CN114181216A - 一种3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3,6‑二氢吡咯并[3,2‑e]吲哚‑2‑甲酸甲酯的制备方法。该制备方法包括：将4‑醛基吲哚与叠氮乙酸乙酯溶解于甲醇中，通过泵1进料到模块1中，将甲醇钠甲醇溶液通过泵2进料到模块1中，控制反应温度为20‑30℃；末端流出的物料倒入冰水中，通过过滤，水洗，乙醇打浆得到2‑叠氮基‑3‑(4‑吲哚基)丙烯酸甲酯；将2‑叠氮基‑3‑(4‑吲哚基)丙烯酸甲酯溶于二甲苯，通入预先加热到140‑150℃的模块1中；末端流出的物料通过气液分离罐分离出液体，通过冷却析晶，过滤，正庚烷打浆得到3,6‑二氢吡咯并[3,2‑e]吲哚‑2‑甲酸甲酯。本发明的制备方法的危险性低，操作方便，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种酯的制备方法，尤其涉及一种3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的制备方法，属于化合物制备技术领域。
背景技术
流动反应器(flow)、微反应器(micro)或中级反应器(meso)都是为了增强化学反应的连续性能而命名的装置。由于人们越对传统的釜式反应中反应体积及容器的限制越发感到不满，因此，连续流技术在这一背景下应运而生。这项技术可以根据具体反应过程和目标，对反应器尺寸及其性能进行很好的优化调整。该技术的关键在于反应系统在满足所需性能的同时要使得其体积尽量小。流动化技术表现出了广泛的使用性能，既可以满足于小试规模下对反应基本调试的需求，也可以满足大规模的工业化生产。因此不管是工艺项目中研发阶段还是生产实施阶段，用户都能够充分感受到连续流技术区别于釜式反应所带来的切切实实的优势和好处。
现有的吲哚环的合成方法包括：
2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环合合成2-羧酸吲哚衍生物：通过叠氮基乙酸酯与芳香醛缩合可以得到2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯，其加热环合生成吲哚2-羧酸酯衍生物，一般而言只有富电子的芳环(带推电子苯环，呋喃，噻吩，吡咯)可通过该方法环合。
Bartoli吲哚合成反应：由邻取代的硝基苯(或亚硝基苯)和烯基格氏试剂制备7-取代吲哚的反应
Batcho–Leimgruber吲哚合成反应：邻硝基甲苯类化合物和甲酰胺缩醛(如DMFDMA)缩合得到trans-β-二烷基胺基-2-硝基苯乙烯，接着还原得到吲哚类化合物的反应。
Cadogan–Sundberg吲哚合成：邻硝基苯乙烯或邻硝基芪类化合物和亚磷酸三酯或三烷基膦反应生成氮宾，接着环化生成吲哚的反应。Sundberg吲哚合成反应则是邻叠氮基苯乙烯通过氮宾中间体合成吲哚的反应。
Fischer吲哚合成反应：苯腙在酸催化下加热重排消除一分子氨得到2-取代或3-取代吲哚衍生物的反应。在实际操作中，常可以用醛或酮与等当量的苯肼在酸中加热回流得到苯腙，其在酸催化下立即进行重排、消除氨而得到吲哚化合物。常用的催化剂有氯化锌、三氟化硼、多聚磷酸，AcOH，HCl,三氟乙酸等。
其中2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环合合成2-羧酸吲哚衍生物的方法具有原料便宜，操作简便等特点。但由于其用到叠氮乙酸乙酯当量数较多，反应放出氮气剧烈，有喷料与爆炸的危险性。
WO2008103693A2公开的3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯合成路线采用了2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环合合成2-羧酸吲哚衍生物的方法，其中第一步用了10当量的叠氮乙酸乙酯和8当量的甲醇钠以及-25℃的低温。其中危险物料叠氮乙酸乙酯用量太大，低温操作繁琐。第二步将全部物料溶于二甲苯直接升温的方法。反应产气剧烈，有相当的喷料甚至是爆炸的危险。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种危险性低，操作方便，有利于工业化生产的3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的制备方法。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
一种3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
将4-醛基吲哚与叠氮乙酸乙酯溶解于甲醇中，通过泵1进料到模块1中，将甲醇钠甲醇溶液通过泵2进料到模块1中，控制反应温度为20-30℃；末端流出的物料倒入冰水中，通过过滤，水洗，乙醇打浆得到2-叠氮基-3-(4-吲哚基)丙烯酸甲酯；
将2-叠氮基-3-(4-吲哚基)丙烯酸甲酯溶于二甲苯，通入预先加热到140-150℃的模块1中；末端流出的物料通过气液分离罐分离出液体，通过冷却析晶，过滤，正庚烷打浆得到所述3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯。
在本发明的一具体实施方式中，4-醛基吲哚与叠氮乙酸乙酯的混合当量比为1eq：1-2eq。
在本发明的一具体实施方式中，甲醇钠甲醇溶液的质量浓度为15％-30％wt。
在本发明的一具体实施方式中，甲醇钠甲醇溶液的流速与叠氮乙酸乙酯的流速相同。其中，甲醇钠甲醇溶液的流速为15ml/min-25ml/min(比如20ml/min)。叠氮乙酸乙酯的流速为15ml/min-25ml/min(比如20ml/min)。
在本发明的一具体实施方式中，2-叠氮基-3-(4-吲哚基)丙烯酸甲酯与二甲苯的混合比为4mol-5mol：50V-60V。
在本发明的一具体实施方式中，2-叠氮基-3-(4-吲哚基)丙烯酸甲酯溶于二甲苯，通入模块1的流速为80ml/min-150ml/min(比如100ml/min)。
在本发明的一具体实施方式中，进料泵的选用各种材质的柱塞杆泵。
本发明的3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的制备方法未采用传统釜式工艺工艺，而是采用微通道连续流反应工艺，且本发明降低了危险物料叠氮乙酸乙酯的用量，将反应温度提高至室温，操作简单，有效降低了反应喷料以及爆炸的风险。与现有技术的合成工艺相比，该方法危险性低，操作方便，有利于工业化生产。
本发明的3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的制备方法中，在步骤一中充分利用了微通道反应器在物料混合和热交换上的优势与本质安全的原则，有效的降低了危险物料叠氮乙酸乙酯的用量，反应温度控制在室温，极大的优化了反应的危险性与可操作性。在步骤二中充分利用了微通道反应器的本质安全的原则，由于储存在反应器中的反应液总量有限，体系耐压性能优异，极大的降低了反应的危险性，提高了可操作性。
附图说明
图1为本发明实施例1的3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的制备方法流程示意图。
图2为本发明实施例1的3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的LC-MS。
图3为本发明实施例1的3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的1H NMR。
具体实施方式
下述实施例中1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式为ESI。
高效液相色谱仪型号：安捷伦1260、赛默飞U3000；色谱柱型号：Waters xbrigeC18(4.6*150mm,3.5μm)；流动相：A:ACN,B:Water(0.1％H3PO4)；流速：1.0mL/min；梯度：5％A for 1min,increase to 20％Awithin 4min,increase to 80％A within 8min,80％Afor 2min,back to 5％Awithin 0.1min；波长：220nm；柱温箱：35℃。
TLC：薄层色谱法。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2mm-0.3mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于国药集团，百灵威科技有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，上海毕得医药科技有限公司和上海迈瑞尔化学科技有限公司等。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系或薄层色谱法的展开剂体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：正己烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
本实施例提供了一种3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的制备方法(如图1所示)，具体包括以下步骤：
步骤一：2-叠氮基-3-(4-吲哚基)丙烯酸甲酯得合成
4-醛基吲哚(500.0g，3.4mol)和叠氮乙酸乙酯(890.0g，6.9mol)溶于甲醇(10L)中,通过不锈钢柱塞杆泵进料，通入模块1，流量20ml/min。30％wt甲醇钠甲醇溶液(1241.0g，6.9mol)用甲醇(10L)稀释，通过不锈钢柱塞杆泵进料，通入模块1，流量20ml/min。反应模块温度设置在20℃，通过5个模块后出料。3个保留时间后末端取样TLC检测反应完全，开始接收反应液。将接收到的反应液倒入冰水中淬灭，搅拌10min后过滤，水洗抽干后乙醇打浆得黄色固体2-叠氮基-3-(4-吲哚基)丙烯酸甲酯581.2g黄色固体，产率69.7％。
步骤二：3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的合成
将2-叠氮基-3-(4-吲哚基)丙烯酸甲酯(1000.0g，5.0mol)溶于二甲苯(60L)中，通过不锈钢柱塞杆泵将物料通入预先加热至140℃的模块1，流量100ml/min。整体反应模块温度设置在140℃，通过5个模块后进入气液分离罐分离出液体后出料。3个保留时间后末端取样TLC检测反应完全，开始接收反应液。将接收到的反应液降至室温析晶，过滤。滤饼用正庚烷打浆后得棕色固体3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯802.3g，产率90.8％，纯度97.9％。
如图2所示，该3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的LC-MS:m/z＝215.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),11.20(s,1H),7.24-7.43(m,3H),7.19(d,J＝8Hz,1H),6.68(s,1H),3.87(s,3H).如图3所示。
对比例1
本对比例提供了一种3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤一：2-叠氮基-3-(4-吲哚基)丙烯酸甲酯得合成
4-醛基吲哚(500.0g，3.4mol)和叠氮乙酸乙酯(890.0g，6.9mol)溶于甲醇(10L)中,通过不锈钢柱塞杆泵进料，通入模块1，流量20ml/min。30％wt甲醇钠甲醇溶液(1241.0g，6.9mol)用甲醇(10L)稀释，通过不锈钢柱塞杆泵进料，通入模块1，流量20ml/min。反应模块温度设置在10℃，通过3个模块后出料。1个保留时间后末端取样TLC检测反应完全，开始接收反应液。将接收到的反应液倒入冰水中淬灭，搅拌10min后过滤，水洗抽干后乙醇打浆得黄色固体2-叠氮基-3-(4-吲哚基)丙烯酸甲酯，产率52.1％。
步骤二：3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的合成
将2-叠氮基-3-(4-吲哚基)丙烯酸甲酯(1000.0g，5.0mol)溶于二甲苯(60L)中，通过不锈钢柱塞杆泵将物料通入预先加热至180℃的模块1，流量100ml/min。整体反应模块温度设置在100℃，通过3个模块后进入气液分离罐分离出液体后出料。5个保留时间后末端取样TLC检测反应完全，开始接收反应液。将接收到的反应液降至室温析晶，过滤。滤饼用正庚烷打浆后得棕色固体3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯，产率76.5％，纯度58.7％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
将4-醛基吲哚与叠氮乙酸乙酯溶解于甲醇中，通过泵1进料到模块1中，将甲醇钠甲醇溶液通过泵2进料到模块1中，控制反应温度为20-30℃；末端流出的物料倒入冰水中，通过过滤，水洗，乙醇打浆得到2-叠氮基-3-(4-吲哚基)丙烯酸甲酯；
将所述2-叠氮基-3-(4-吲哚基)丙烯酸甲酯溶于二甲苯，通入预先加热到140-150℃的模块1中；末端流出的物料通过气液分离罐分离出液体，通过冷却析晶，过滤，正庚烷打浆得到所述3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，4-醛基吲哚与叠氮乙酸乙酯的混合当量比为1eq：1-2eq。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述甲醇钠甲醇溶液的质量浓度为15％-30％wt。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其中，所述甲醇钠甲醇溶液的流速与叠氮乙酸乙酯的流速相同。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述甲醇钠甲醇溶液的流速为15ml/min-25ml/min。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述甲醇钠甲醇溶液的流速为20ml/min。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述2-叠氮基-3-(4-吲哚基)丙烯酸甲酯与二甲苯的混合比为4mol-5mol：50V-60V。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述2-叠氮基-3-(4-吲哚基)丙烯酸甲酯溶于二甲苯，通入模块1的流速为80ml/min-150ml/min。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述2-叠氮基-3-(4-吲哚基)丙烯酸甲酯溶于二甲苯，通入模块1的流速为100ml/min。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述进料通过进料泵进行，所述进料泵的选用各种材质的柱塞杆泵。
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