CN114163375B

CN114163375B - 6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的合成方法

Info

Publication number: CN114163375B
Application number: CN202111509182.1A
Authority: CN
Inventors: 张玉红; 于洋; 张庭兰; 陈军伟; 李啸风; 袁金桃; 胡瑞君; 方向
Original assignee: Zhejiang University ZJU; Zhejiang NHU Co Ltd; Shangyu NHU Biological Chemical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang University ZJU; Zhejiang NHU Co Ltd; Shangyu NHU Biological Chemical Co Ltd
Priority date: 2021-12-10
Filing date: 2021-12-10
Publication date: 2023-09-05
Anticipated expiration: 2041-12-10
Also published as: CN114163375A

Abstract

本发明提供了一种6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的合成方法。本发明中，所述合成方法主要包括环化反应的步骤、胺化处理的步骤、内酰胺化反应的步骤，以及根据需要进行任选的还原反应的步骤。本发明通过分子间环化反应提供了一种制备6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的新思路，并且有利于规模化的工业生产，为后续的药物工业提供了质量可靠、产量稳定的中间原料的来源。

Description

6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的合成方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及一种医药中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的制备方法。

背景技术

药物中间体化合物是制药工业中重要的供应链环节，该供应链的产量和质量的稳定性越来越受到整个行业的重视，尤其是在传染性疾病的流行导致药品需求量猛增的时期。

已知的是，6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(6,6-Dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane；CAS号:943516-54-9)是一种重要的医药中间体，它是很多药物如丙肝蛋白酶抑制剂博赛泼维(Boceprevir)和治疗新冠病毒的口服药(PF-07321332)合成过程中所使用的重要原料。

它们分子式如下：

常见的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成途径主要是以菊酸乙酯、功夫酸或异戊烯醇酯作为原料，先合成中间体卡龙酸酐，卡龙酸酐再经过胺化和还原反应即可制备出6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。

文献1公开了一种以卡龙酸酐为起始原料制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成路线如下：

文献1使用卡龙酸酐作为起始原料，通过胺化、还原得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。一方面，该方法中卡龙酸酐是以菊酸乙酯、功夫酸为原料，这些原料难以制备，生产厂家少，且生产规模有限，造成原料成本高，无法满足日益增长的用量需求；另一方面，该方法需要使用大量昂贵的氢化铝锂还原剂，造成生产成本高，环境污染严重。

另外，文献2公开了一种以异戊烯醇酯和重氮乙酸乙酯为原料的新型制备卡隆酸酐的方法，其主要步骤如下：

该方法提供了一种改进的卡隆酸酐合成路线，以异戊烯醇酯为原料，经过环化、水解、氧化制备卡隆酸酐，反应步骤长，原子经济性低。一方面，反应原料需要使用重氮盐化合物，对反应条件要求较高；另一方面，反应需先使用大量氧化剂将蒈醛酸氧化成卡隆酸酐，将产生大量废水、废盐，造成严重的环境污染；此外，由于该工艺制备的关键三元环中间体dr值(顺反比)偏低，而反式异构体不利于后续的环合，后续需要进一步高温异构获得顺式环化产物，导致反应收率低，反应能耗高。

现有技术已经对6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷及其前体卡龙酸(酐)的合成路线进行了一定探讨，但考虑到目前以及未来丙肝以及新冠肺炎治疗带来的迅猛需求，如何得到一种原子经济性、环境友好型、能耗节约型的氮杂双环及衍生物制备的新方法是本领域技术人员亟需解决的技术难题。

引用文献：

文献1：CN101384551B

文献2：CN104163759B

发明内容

发明要解决的问题

如前所述，现有技术提供了一些6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷及其前体卡龙酸(酐)的制备合成路线，但在长期的工业合成实践中也发现了如下的问题：

(1)原料卡隆酸酐合成过程中需要使用大量的氧化剂，产生大量的废水、废盐，造成严重的环境污染；

(2)为了得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，制备原料卡隆酸酐时需要先氧化成环，后续氧杂双环需胺化还原，且需要还原两个羰基，使价格昂贵的氢化铝锂还原剂用量大幅增加，造成生产成本居高不下；

(3)制备得到的三元环中间体dr(顺反比)值偏低，而反式异构体不利于后续的环合，需要将反式在高温条件下发生异构转化为顺式结构，增加步骤的同时能耗巨大，导致收率降低，从而无法得到高产率的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷产物。

因此，基于现有技术存在的上述不足，本发明提供了一种新的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的合成方法，本发明在有机膦存在下，利用分子间的环合反应，得到了高顺式选择性的三元环中间体，之后经胺化、内酰胺化、还原得到上述氮杂双环。提供了一种极大的缩短了反应路线的合成方法，避开了卡隆酸酐制备所需的氧化、水解操作，提高了原子经济性，大幅降低了废水废盐的产生；有机膦化合物作为催化剂，能够有效控制三元环中间体的立体构型，dr值大于40:1，确保了氮杂双环产物的高产率，故本发明不仅具有原子经济性以及环境友好性，为合成下游产品如丙肝蛋白酶抑制剂类药物化合物或治疗新型冠状病毒(COVID-19)的药物化合物等提供更多的灵活性，并适合于工业化大规模生产。

用于解决问题的方案

经过本发明发明人长期研究，发现通过如下的技术方案的实施能够解决上述技术问题：

本发明首先提供了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的合成方法，包括：

环化反应的步骤，将异戊烯醛与通式(1)所示的卤代乙酸酯在有机膦化合物的存在下进行环化反应以得到通式(2)所示的化合物；

胺化处理的步骤，以将通式(2)所示的化合物中的醛基转化为包含氨基的基团而得到通式(3)所示的化合物；

内酰胺化反应的步骤，以将通式(3)所示的化合物转化为通式(4)所示的化合物；

其中，

所述X表示卤素原子；

所述R表示含羟基化合物除去羟基之后的残基部分；

R₀表示氢、氰基、羧基、羧酸盐基或羧酸酯基。

在上述环化反应的步骤中，所述有机膦化合物具有如下通式(P)的结构：

其中，R₁和R₂相同或不同，相互独立地表示烷基、芳基或杂芳基，并且任选地具有取代基；

n表示0～3的整数，并且两个n不同时为0，

Q表示直接键或者二价连接基团。

进一步地，在所述环化反应的步骤中，所述有机膦化合物具有如下通式(P’)的结构：

其中R₁和R₂相同或不同，相互独立地表示芳基或杂芳基，并且任选地具有取代基，所述取代基包括烷基、芳基或极性基团。

在通式(P)和通式(P’)中，所述R₁和R₂相同或不同，相互独立的选自以下所定义的结构：

在环化反应的步骤中，所述有机膦化合物用量为所述异戊烯醛用量的1～10摩尔％。

更进一步地，通式(3)和(4)中R₀为氢原子，并且所述胺化处理的步骤包括：

在金属催化剂的存在下，经过一步氢化-胺化反应而进行；或者经过氢化反应以及胺化反应两步骤。

本发明中，内酰胺化反应的步骤之后还包括羰基还原的步骤。

在通过本发明的方法制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的基础上，可进一步制备丙肝蛋白酶抑制剂类药物化合物或治疗新型冠状病毒(COVID-19)的药物化合物。

发明的效果

通过上述技术方案的实施，本发明能够获得如下的技术效果：

1)本发明的制备方法提供了新的合成路线，以有机膦化合物作为催化剂，能够有效控制三元环中间体的立体构型，dr值大于40:1，倾向于得到顺式结构的三元环中间体，确保了氮杂双环产物的高产率，特别利于工业化大规模生产，以满足终端药物生产的充沛需求；

2)本发明的制备氮杂双环的路线相对于现有技术缩短了制备路线，避开了卡隆酸酐制备过程中的氧化、水解步骤，提高了原子经济性，大幅度降低了废水废盐的产生；

3)本发明制备三元环中间体时避免使用重氮化合物，降低了反应的风险，反应操作更安全；

4)本发明提供的合成方法可以灵活地得到多种结构的药物中间体，进而满足不同的药物合成需求。

附图说明

图1：本发明一些具体实施方案中合成反应路线图。

具体实施方式

以下，针对本发明的内容进行详细说明。以下所记载的技术特征的说明基于本发明的代表性的实施方案、具体例子而进行，但本发明不限定于这些实施方案、具体例子。需要说明的是：

本说明书中，使用“数值A～数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。

本说明书中，使用“以上”或“以下”表示的数值范围是指包含本数的数值范围。

本说明书中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。

本说明书中，使用“任选”或“任选的”表示某些物质、组分、执行步骤、施加条件等因素使用或者不使用，并且对使用的具体方式没有限制。

本说明书中，“卤素”、“卤原子”或“卤代”中设计的卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

本说明书中，所使用的单位名称均为国际标准单位名称，并且如果没有特别声明，所使用的“％”均表示重量或质量百分含量。

本说明书中，所提及的“一些具体/优选的实施方案”、“另一些具体/优选的实施方案”、“实施方案”等是指所描述的与该实施方案有关的特定要素(例如，特征、结构、性质和/或特性)包括在此处所述的至少一种实施方案中，并且可存在于其它实施方案中或者可不存在于其它实施方案中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方案中。

本发明首要的提供了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的合成方法。本发明中，所述合成方法主要包括环化反应的步骤，胺化处理的步骤，内酰胺化反应的步骤，以及根据需要任选进行羰基的还原反应的步骤。

本发明通过对双分子环化反应合成方法的实践，提供了一种制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的新的思路，并且有利于规模化的工业生产，为后续的药物工业提供了质量可靠、产量稳定的中间原料的来源。

(环化反应的步骤)

本发明的环化反应的步骤中，将异戊烯醛与通式(1)所示的卤代乙酸酯在有机膦化合物的存在下进行环化反应以得到通式(2)所示的化合物。

通式(1)化合物结构如下所示：

其中，X表示卤素原子，其可选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选地，可以为氯原子或溴原子，更优选地，X为氯原子。

R表示含羟基的化合物去除羟基之后的残基部分，对于R的具体结构，本发明中没有特别要求。在本发明一些具体的实施方案中，R可以为碳原子数为1～30的直链、支链或脂环结构的烷基，或碳原子数为6～40的芳基，并且这些烷基或芳基可以任选的具有取代基、或任选的具有杂原子。对于可用的其取代基，可以列举的为碳原子数为1～5的烷基、卤素原子、卤素原子取代的碳原子数为1～5的烷基、羧基、羟基、腈基、氨基、磺酸基等中的一种或多种；对于所述的杂原子，可以为氧、硫或氮，其可以替代所述烷基或芳基的主链或芳香环上的碳原子。

在本发明一些优选的实施方案中，所述R选自碳原子数为1～10的直链、支链或脂环结构的烷基、碳原子数为6～40的芳基，并且任选地具有一个或多个上文所描述的取代基或杂原子。在一些更优选的实施方案中，R可以为甲基、乙基、异丙基、异丁基、环戊基、甲基环丙基、环己基或苯基。

另外，对于本发明中环化反应中使用的异戊烯醛与通式(1)所示的卤代乙酸酯化合物的具体来源，没有特别限制，可以为商购或自制合成。

在本发明一些具体的实施方案中，对于本发明中所述的环化反应为在溶剂以及有机膦化合物的存在下进行。

对于环化反应中可使用的溶剂，没有特别限制，可以选自一种或多种的非质子有机溶剂，例如，可以为脂肪或脂环烃类溶剂、卤代脂肪或脂环烃类溶剂、芳香烃类溶剂、具有取代基的芳香烃类溶剂、杂环类溶剂、酯类溶剂、脂肪醚类溶剂、环状醚类溶剂等。在本发明一些优选的实施方案中，所述溶剂可以为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或者多种，进一步优选地，有机溶剂可以选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿中的一种或它们几种任意比例的混合溶剂。

对于环化反应中可使用的有机膦化合物，其可以作为环化反应的催化剂而被使用。在本发明一些具体的实施方案中，所述有机膦化合物具有如下通式(P)所定义的结构，因此，本发明的有机膦化合物为手性磷酸(酯)化合物：

其中，R₁和R₂每次出现时相同或不同，相互独立地表示烷基、芳基或杂芳基，并且任选地具有取代基。

对于所述烷基，优选为碳原子数为1～30的直链、支链或脂环结构的烷基，进一步优选为碳原子数为5～20的具有支链或脂环结构的烷基；对于所述芳基，可以为碳原子数为6～40的芳基，优选为碳原子数为6～20的芳基，典型地，可以为苯基、联苯基、萘基、芴基等；对于杂芳基，可以为碳原子数为6～40的杂芳基，优选为碳原子数为6～20的杂芳基，所述杂原子可以选自氧、硫或氮原子中的一种或多种，并且优选地，这些杂原子处于芳香环的芳香骨架结构中，典型地，所述杂芳基可以选自呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶等。此外，对于上述这些烷基、芳基或杂芳基，还可以任选的具有取代基，对于可用的其取代基，可以列举的为烷基、芳基或极性基团，优选地，这些取代基可以为碳原子数为1～5的烷基、卤素原子、卤素原子取代的碳原子数为1～5的烷基、羧基、羟基、腈基、氨基、硝基、磺酸基等中的一种或多种。

进一步，对于n，其表示R₁或R₂基团的个数，在本发明一些具体的实施方案中，n每次出现时相同或不同，均独立的表示0～3的整数，并且，两个n不同时为0，优选地，每个n表示1或2，更优选地，每个n均为1。

Q表示直接键或者二价连接基团。对于所述二价连接基团没有特别限制，通常可以为硫原子、氧原子、含氮基团、羰基、取代或未取代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或他们这些基团的任意组合。在本发明一些优选的实施方案中，Q表示直接键、氧原子或硫原子。

进一步，在从催化合成效率角度考虑，本发明环化反应中的有机膦化合物具有如下通式(P’)所述定义的结构：

其中，粗黑色线条表示该结构在空间构型上突出或朝向纸面之上。

R₁和R₂每次出现时相同或不同，相互独立地表示芳基或杂芳基，并且任选地具有取代基，所述取代基包括上文所定义的取代基中的烷基、芳基或极性基团。在一些优选的实施方案中，所述R₁和R₂每次出现时相同或不同，相互独立地表示碳原子数为6～20的具有或不具有取代基的芳基或杂芳基，更优选地，R₁和R₂相同或不同，选自以下式所定义的结构：

更具体的，在本发明一些优选的实施方案中，本发明的有机膦化合物具有如下(P1～P10)的结构：

进一步，对于本发明的环化反应中的有机膦化合物的用量，原则上没有特别限定，可以以催化剂用量量级而使用。在本发明一些优选的实施方案中，所述有机膦化合物的用量为异戊烯醛用量的1～10摩尔％，优选为2～6摩尔％，更优选为2.5～4.5摩尔％。

另外，对于本发明的环化反应中反应条件，在一些具体的实施方案中，该环化反应的反应温度可以为60～150℃，优选为70～140℃，更优选为80～130℃。对于反应时间，没有特别限制，但通常可以为24小时以下，优选为6～15小时，更优选为8～10小时。

通过上述环化反应，可以得到本发明如下通式(2)所表示结构的化合物：

其中，R与通式(1)的定义相同。

并且，作为反应的结果，可以通过蒸馏等方式提纯产物，并且，在一些具体的实施方案中，所述产物的纯度可以为95％以上，优选为96％以上，进一步优选为97％以上。反应收率可以为85％以上，优选为87％以上，进一步优选为90％以上。

另外，本发明中上述环化反应得到的产物具有较高的顺式和反式比例。在一些具体的实施方案中，所述环化反应产物的顺反比(dr值)可以为40:1以上，优选为45:1以上，更优选为50:1以上。

(胺化处理的步骤)

本发明在上述环化反应后，进行胺化处理的步骤。需要说明的是，本发明中使用“胺化处理的步骤”仅仅指的是该步骤总的结果表现为化合物的“胺化”，而并非是指在化学反应过程中仅包含“胺化”的化学过程。

本发明中通过所述胺化处理的步骤以将通式(2)所示的化合物中的醛基转化为含有氨基的基团而得到通式(3)所示的化合物。

其中，R的定义与通式(1)相同，R₀表示氢、氰基、羧基、羧酸盐基或羧酸酯基。

进一步，本发明的胺化处理的步骤可以通过以下三种方式进行，其中第一方式和第二方式尤其适合于通式(3)中R₀为氢的情况，而第三方式，尤其适合于通式(3)R₀为氰基、羧基、羧酸盐基或羧酸酯基的情况：

第一方式

在第一方式中，本发明的所述胺化处理的步骤可以在金属、氢气和氨气的存在下通过一步反应完成对通式(2)中醛基的氢化反应和胺化反应而直接得到本发明通式(3)的化合物。

进一步，对于所述金属，可以使用催化加氢或氢化反应常规的金属催化剂，在本发明一些具体的实施方案中，所述金属可以包括镍或镍的合金，优选地可以使用镍和铝的合金，对于这样的合金，其表面具有微孔结构以增加催化活性位点是有利的。典型地，可以采用市售的雷尼镍类型的金属催化剂。

对于氢化反应和胺化反应的过程，可以借助溶剂体系并在一定的氨气和氢气的压力下进行。对于有机溶剂，从最终胺化的效率角度考虑，可以使用醇类溶剂，典型地，可以使用碳原子数为1～5的低级醇，优选地，可以使用甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或它们的混合物。另外，也可以将氨气直接溶解于所述醇类溶剂中，并在一定的氢气的存在下同时进行氢化和胺化的反应。

对于第一方式中，金属催化剂、氢气或氨气的用量，在本发明一些具体的实施方案中，所述金属催化剂的用量与通式(2)化合物用量的摩尔比为0.02～0.6:1，优选地为0.05～0.5:1，更优选为0.1～0.4:1；所述氨气的用量可以为通式(2)化合物用量的2～10倍(摩尔)，优选为3～7倍。另外，对于氢气的用量/压力，没有特别限制，通常可以在反应体系中保持氢气的分压为5～7MPa。

进一步，对于反应的温度，没有特别限制，从氢化以及胺化效率的角度考虑，所述反应温度为60～80℃，进一步优选地，反应温度为70～75℃。

第二方式

在执行胺化处理的第二方式中，对于所述胺化处理的步骤可以以分步骤反应方式进行，其步骤分别包括：

i)氢化反应的步骤；以及

ii)胺化反应的步骤；

在i的步骤中，可以通过在与第一方式中相同的金属催化剂存在下进行与氢气进行加成反应而得到相应的醇类化物；并且在步骤ii中，将该醇类化合物溶解于(醇类)溶剂中，再在氨气的存在下进行胺化反应处理，同样，氨气也可以以溶解于醇类溶剂中的方式而使用。另外对于所述(醇类)溶剂与上述第一方式可以相同。

第三方式

在执行胺化处理的第三方式中，首先将通式(2)的化合物与HCN在碱性条件下进行醛基的亲核加成反应(迈克尔加成反应)，即通式(2)中的醛基转变为具有α-CN的醇而得到如下通式(3a)结构的化合物：

进而，可以与上述第二方式中步骤ii相同的方式将通式(3a)中的羟基进行胺化反应以转换为-NH₂得到通式(3b)结构的化合物：

另外，需要说明的是，尽管在一些优选的实施方案中，可以将通式(3b)结构的化合物进行下文将述的内酰胺化反应，但根据实际需求，尤其是目标产物的需求，也可以先将通式(3a)或(3b)结构的化合物中-CN基团进行水解而转化为甲酸(盐)基或甲酸酯(在任意必要时可以对通式(3a)的羟基进行保护)基然后进行后续的其他反应。

对于上述三种方式得到的产物，可以通过蒸馏等方式进行提纯，并且在需要时，可以借助过滤等方法分离固体催化剂。

(内酰胺化反应)

本发明中，在得到通式(3)的化合物后，可以在碱性条件下进一步进行内酰胺化反应以得到通式(4)的化合物：

对于内酰胺化的所述的碱性条件，优选地，可以使用强碱，所述强碱包括碱金属的氢氧化物或醇盐，更优选地，可以使用碱金属的碳原子数为1～5优选为1～3的烷基醇的盐，例如甲醇钠、乙醇钠等。对于所述强碱的用量，在本发明一些具体的实施方案中，所述强碱与通式(3)的化合物的用量摩尔比为0.05～0.5:1，优选为0.1～0.3:1。

进一步，所述内酰胺化反应可以使用的溶剂，没有特别限制，通常可以使用醇类溶剂，例如碳原子数为1～5的烷基醇或它们的任意种类、任意比例的混合溶剂，优选地，溶剂可以为甲醇、乙醇或它们的混合溶剂。

另外，对于内酰胺化的反应，没有特别限制，通常可以为60～90℃，在一些优选的实施方案中，反应温度可以为70～80℃。

进一步，内酰胺化结束后，可以通过例如减压蒸馏等方式对产物进行提纯。

(其他的步骤)

通过上述内酰胺化得到通式(4)之后，可以通过针对羰基的还原反应而得到通式(5)所表示的本发明的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物。

需要说明的是，通过针对羰基的还原反应以得到目标产物应当视为本发明一种优选的实施方案，由于通式(4)中的R₀和羰基后续可以经由其他的化学反应而得到另外的目标基团，因此，根据实际需求，通过对通式(4)的其他化学处理可以灵活的得到任意所需要的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]及其烷衍生物。

进一步，对于将通式(4)的羰基结构进行还原反应的具体方式可以在借助溶剂和还原剂而进行。对于溶剂，可以使用非质子类溶剂，例如酯类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂、环醚类溶剂、酮类溶剂、砜类溶剂、芳香烃类溶剂等中的一种或多种；优选地，可以使用四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、苯、甲苯、乙二醇二甲醚中的一种或多种。对于还原剂，选自氢化铝锂、硼氢化钠/三氟化硼乙醚、硼烷、2-氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠中的至少一种，进一步优选地，还原剂为氢化铝锂或硼氢化钠/三氟化硼乙醚。另外，对于还原反应的其他反应条件，没有特别限制，可以采用本领域常用的还原反应的条件。例如，还原反应中氢化铝锂与通式(4)化合物的摩尔比为1～4:1；反应时间为2～3小时；反应温度为-5～10℃，优选为-5～5℃。

待反应结束后，可以通过分相萃取、减压蒸馏而得到通式(5)表示最终的产物。

进一步，通过本发明通式(3)或通式(4)中的R₀的调整，本发明可以得到不同的药物中间体，典型地：

当R为氢时，可以得到以下式(A)的化合物；当R为羧酸酯基时，例如可以得到以下式(B)的化合物。并且，不言而喻的，当变化R为其他的极性基团时(例如-CN，如式(C)化合物)。还可以通过后续任意的化学过程将R改变为所要的其他的基团R₁(R₁可以为药学活性基团)，其变化的种类和方式没有特别限制，例如也可以通过式C的化合物中-CN基团的后续处理而得到式B的化合物。

进一步，基于本发明的上述所提供的新的合成方法，可以高效率的提供相关药物中间体的生产，可以作为药物合成中的中间合成步骤。

同时，本发明的合成方法，也可以提供改进的环保型和合成灵活性，特别适用于稳定、高产量的提供药物合成工业的原料供应。

此外，通过本发明合成方法所提供的药物中间体，可以用于包括丙肝蛋白酶抑制剂类药物化合物或治疗新冠病毒(COVID-19)的药物化合物的制备。

实施例

以下，将通过具体的实施例对本发明做出进一步的说明。

实施例1

(制备通式(2)化合物)

称取异戊烯醛15g和氯代乙酸甲酯24.19g，溶于200mL甲苯中，向其中加入有机膦化合物(手性磷酸)催化剂2.61g(2.5mol％)，升温至120℃反应6h，反应结束后蒸馏出通式(2)化合物23.27g，纯度为95.7％，dr(顺式反式比)值为45:1，反应收率为87.3％。

顺式结构：

反式结构：

实施例2～10

(不同有机膦化合物催化剂制备通式(2)化合物)

与实施例1区别在于反应参数控制不同，具体反应参数及反应效果如表1所示。

实施例11

(通式(2)化合物经加氢氨化制备通式(3)化合物)

称取实施例1得到的三元环中间体通式(2)化合物20g，雷尼镍0.85g，置于不锈钢高压釜中，加入100mL 7M的氨甲醇溶液，盖好高压釜，先用氮气置换三次排净空气，再用氢气置换置换三次，关闭出气阀门，冲入氢气至釜内压力7.0MPa，加热至75℃反应，至没有压降时结束反应。降至室温，放出氢气，过滤出催化剂，蒸馏得中间体通式(3)化合物17.8g，纯度为96.4％，收率约为85.3％。

实施例12

(通式(3)化合物经内酰胺化环合制备通式(4)化合物)

将实施例9得到的中间体通式(3)化合物15g溶于50mL无水甲醇中，加入甲醇钠0.54g，加热至75℃回流反应6h，反应完毕，加入自来水淬灭反应，减压蒸馏得中间体通式(4)化合物11.29g，纯度为98.3％，收率约为94.5％。

实施例13

(中间体通式(4)化合物经还原制备通式(5)化合物)

称取实施例10得到的中间体通式(4)化合物5.0g中加入无水四氢呋喃150mL，0℃下加入氢化铝锂1.5g，加入完毕后升至室温搅拌反应6h，反应结束后加入乙酸乙酯100mL淬灭反应，加入水50mL,萃取分层并合并有机相，有机相通过减压蒸馏即可获得产品通式(5)化合物(即，式A化合物)4.1g。

表1：

需要说明的是，尽管以具体实例介绍了本发明的技术方案，但本领域技术人员能够理解，本公开应不限于此。

以上已经描述了本公开的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术的改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。

产业上的可利用性

本发明提供的合成方法可以在工业上制备医药中间体化合物。

Claims

1.一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括：

环化反应的步骤，在有机膦化合物的存在下，将异戊烯醛与通式(1)所示的卤代乙酸酯进行环化反应以得到通式(2)所示的化合物；

其中，

所述X表示卤素原子；

所述R选自碳原子数为1～10的直链、支链或脂环结构的烷基，或者，碳原子数为6～40的芳基；

R₀表示氢或氰基，

所述环化反应的步骤中，所述有机膦化合物具有如下通式(P)的结构：

其中，

所述R₁和R₂相同或不同，相互独立的选自以下所定义的结构：

n表示0～3的整数，并且两个n不同时为0，

Q表示直接键、硫原子或氧原子。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环化反应的步骤中，所述有机膦化合物具有如下通式(P’)的结构：

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述环化反应的步骤中，所述有机膦化合物用量为所述异戊烯醛用量的1～10摩尔％。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述R₀为氢原子，并且所述胺化处理的步骤包括：

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法在内酰胺化反应的步骤之后还包括羰基还原的步骤。

6.一种药物中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括根据权利要求1～5任一项所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的合成方法。

7.一种药物化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括根据权利要求6所述的方法。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述药物化合物包括丙肝蛋白酶抑制剂类药物化合物或治疗新型冠状病毒的药物化合物。