[go: up one dir, main page]

CN114159384B - 一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液 - Google Patents

一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液 Download PDF

Info

Publication number
CN114159384B
CN114159384B CN202110179099.6A CN202110179099A CN114159384B CN 114159384 B CN114159384 B CN 114159384B CN 202110179099 A CN202110179099 A CN 202110179099A CN 114159384 B CN114159384 B CN 114159384B
Authority
CN
China
Prior art keywords
injection
ketorolac tromethamine
brown
ketorolac
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110179099.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114159384A (zh
Inventor
孙蕴哲
尹德燕
张倩颖
叶仕春
沙向阳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Ruizhi Biomedical Co ltd
Original Assignee
Nanjing Ruizhi Biomedical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Ruizhi Biomedical Co ltd filed Critical Nanjing Ruizhi Biomedical Co ltd
Priority to CN202110179099.6A priority Critical patent/CN114159384B/zh
Publication of CN114159384A publication Critical patent/CN114159384A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114159384B publication Critical patent/CN114159384B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液。通过使用棕色内包装材料、以及进一步加入抗氧化剂，提高产品化学稳定性，尤其为光稳定性；并避免使用现有技术中的有机溶剂、表面活性剂等具有严重刺激性的物质，缓解注射部位疼痛。本发明生产工艺简单可控，药液理化性质稳定，提高患者用药安全性及依从性。

Description

一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液。
背景技术
酮咯酸氨丁三醇是一种强力非甾体抗炎药，能够抑制前列腺素生物合成，从而产生镇痛作用，适用于需要用阿片水平镇痛药的急性中重度疼痛的短期治疗(成人治疗期一般不超过5天)。该产品很少发生呼吸抑制等中枢神经不良反应，且不作用于阿片受体或激发体内阿片肽的释放，因此，它的安全性较高、在一定程度上可替代阿片类药物。
酮咯酸氨丁三醇已上市产品包括口服片剂/胶囊、注射液、滴眼液、鼻喷剂等多种剂型，其中注射剂起效最快，不存在生物利用度问题，在术后镇痛方面得到广泛应用。
酮咯酸氨丁三醇注射剂最早由罗氏公司开发，规格为10mg:1mL及30mg:1mL，无色透明安瓿包装，可静脉或肌肉给药，该化合物配制成溶液后，遇光极易降解，说明书中明确指出，注射前禁止从包装盒内取出。为增加化学稳定性，尤其光照稳定性，罗氏产品配方中使用10％(w/v)乙醇，但发挥保护作用的同时，作为有机溶剂，该浓度乙醇也带来了强烈的注射部位血管刺激性，尤其是肌肉注射。为避免对患者注射有机溶剂、以及使用有机溶剂产生的额外的生产工艺控制与质量控制，永信药品工业(昆山)有限公司将乙醇更换为磷酸二氢钾，但钾盐同样存在刺激性。此外，现有技术中也存在使用表面活性剂提高产品质量，如CN201210365740.6中的胆固醇、油酸、油酸钠、甘油或泊洛沙姆，WO2008013822A2中的磷脂等，但这些功能性辅料成分复杂，本身存在一定的质控难度，且并没有解决刺激性问题，至今未见成熟产品上市销售。
因此，光稳定性更好的、刺激性更低的、生产工艺简单质量可控的酮咯酸氨丁三醇注射液存在明确的临床需求。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中存在的问题，提供一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法，具体涉及通过使用棕色内包装材料及进一步加入抗氧化剂来增加药液化学稳定性；并通过避免使用有机溶剂、表面活性剂等来降低刺激性。通过该方法制备得到的酮咯酸氨丁三醇注射液除化学性质更加稳定、安全性更高外，疗效仍然显著，可满足临床应用。
本发明主要是通过如下技术方案实现的：
本发明提供一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液，
a.所述注射液处方中包含酮咯酸氨丁三醇、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水；
b.所述注射液内包装容器为棕色玻璃材质；
c.所述注射液处方中不含乙醇或其他有机溶剂、表面活性剂等对血管产生较强刺激性的物质。
本发明中所述酮咯酸氨丁三醇，包括其外消旋体、左旋同分异构体、右旋同分异构体。
根据本发明实施方案，所述棕色玻璃材质的内包装容器包括但不限于棕色安瓿、棕色卡式瓶、棕色管制注射剂瓶，优选棕色安瓿。
根据本发明实施方案，所述注射液中酮咯酸氨丁三醇的含量为1～60mg/mL，优选10～30mg/mL。
根据本发明实施方案，所述pH调节剂用于调节酮咯酸氨丁三醇注射液pH为6.5～8.0之间，优选pH为7.0～7.5之间；所述pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、氨丁三醇、醋酸、盐酸、乳酸、马来酸、磷酸、酒石酸中的一种或多种，优选氢氧化钠和/或盐酸。
根据本发明实施方案，所述渗透压调节剂包括但不限于甘油、葡萄糖、蔗糖、乳糖、果糖、甘露醇、山梨醇、氯化钠中的一种或多种，优选氯化钠。
根据本发明实施方案，还包含抗氧化剂，所述抗氧化剂包括但不限于亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸中的一种或多种，优选柠檬酸。
酮咯酸为酸性化合物，经检索，其固有溶解度为0.084mg/mL，pKa约为4.3，与氨丁三醇成盐后，pKa约为3.5，溶解在水中的酮咯酸氨丁三醇自身即具有较强缓冲能力，根据酸碱平衡理论，当pH大于pKa 2个单位时，化合物的溶解度会增加100倍，市售酮咯酸氨丁三醇注射液pH范围为6.9～7.9，高于酮咯酸氨丁三醇pKa约3.5～4.5个单位，因此，在酮咯酸氨丁三醇浓度为60mg/mL下，只要溶剂系统pH维持在市售产品质控范围，即不存在活性成分析出风险，治疗效果可得到保障。
基于上述分析，本发明提供一种配方简单的酮咯酸氨丁三醇注射液，内包装容器为棕色玻璃材质，处方中包含酮咯酸氨丁三醇、pH调节剂、渗透压调节剂、注射用水，其中酮咯酸氨丁三醇的含量为1～60mg/mL；注射液中进一步包含抗氧化剂，但不含乙醇或其他有机溶剂、表面活性剂等强刺激性物质。
本发明优选实施方案中，所述注射液中内包装容器为棕色玻璃安瓿；酮咯酸氨丁三醇的含量为10～30mg/mL；pH调节剂为氢氧化钠和/或盐酸，pH为7.4；渗透压调节剂为氯化钠；抗氧化剂为柠檬酸。
本发明酮咯酸氨丁三醇注射液，一个优选的实施方案中，其组成为：
酮咯酸氨丁三醇 30mg
氯化钠 4.35mg
柠檬酸 5mg
氢氧化钠 调节pH至7.4
注射用水 加至1mL
内包装容器 棕色玻璃安瓿
本发明还提供上述酮咯酸氨丁三醇注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量渗透压调节剂、抗氧化剂、部分处方量注射用水，溶解；
(2)加入处方量酮咯酸氨丁三醇，溶解；
(3)加入pH调节剂，将溶液pH调至7.0～8.0范围内；
(4)加入剩余注射用水，定容；
(5)过滤，降低生物负载；
(6)灌装；
(7)湿热灭菌；
(8)目检；
(9)包装。
本发明酮咯酸氨丁三醇注射液的制备方法，一个优选的实施方案中，具体包括以下步骤：
(1)室温下，在配液容器中加入冷却至室温的约90％处方量注射用水，再加入处方量氯化钠、柠檬酸，搅拌至溶解；
(2)向步骤(1)溶液中加入处方量酮咯酸氨丁三醇，搅拌至溶解；
(3)向步骤(2)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液适量，将pH调至7.4；
(4)向步骤(3)溶液中加入剩余注射用水，定容至目标浓度；
(5)步骤(4)溶液经孔径不超过0.45μm的过滤器过滤；
(6)氮气保护下，将药液灌装至1mL棕色安瓿，熔封；
(7)湿热灭菌，F0≥12；
(8)灭菌后色水检漏、灯检，剔除不合格品；
(9)将合格品贴签外包。
本发明酮咯酸氨丁三醇注射液使用棕色玻璃内包装容器，该容器对药液的光保护作用显著优于现有市售产品中的乙醇。在化学稳定性得到保障的基础上，配方中不含有机溶剂、不含表面活性剂，完全避免使用刺激性成分，大幅降低静脉炎风险，患者用药安全性得到显著增加。本发明产品易于工业化生产，且质量稳定。
本发明所述酮咯酸氨丁三醇注射液可以皮下注射、鞘内注射、肌肉注射、静脉推注或稀释后静脉滴注。
本发明获得了出乎意料地效果，现有技术相比，本发明酮咯酸氨丁三醇注射液具有如下显著优点：
(1)酮咯酸氨丁三醇溶解后光稳定性较差，市售产品说明书中明确指出：为患者注射前，禁止从包装盒内取出，但为节约生产成本及医院管理成本，该产品并非单支包装，其较差的光稳定性为临床使用增加了额外的时间约束及管理负担。本发明使用棕色玻璃容器，在其保护下，使用简单的配方即可实现优于现有市售产品的化学稳定性，在室内自然光或白炽灯下，可提前为患者备药，由于活性成分含量具有保障、降解产物可控，本发明酮咯酸氨丁三醇注射液的治疗效果可与市售产品相同。
(2)本发明使用棕色玻璃容器提供光保护作用，抗氧化剂可协同增效，在配方上可以彻底避免有机溶剂的血管刺激性，以及成分复杂的表面活性剂(如磷脂、泊洛沙姆、聚山梨酯)的刺激性、溶血性等安全隐患，注射期间患者不适感降低，顺应性得到显著提高。
(3)本发明的酮咯酸氨丁三醇注射液不含挥发性较强的物质，不含容易氧化降解的物质，生产过程中无需增加严格的中间体控制步骤，工艺稳定且易于放大，可重现性较好；且注射液成品无需增加额外的检测项目，如乙醇含量、溶血磷脂、过氧化物、醛类物质等，质量可控性更好。
附图说明
图1为本发明实施例2酮咯酸氨丁三醇注射液光照12天的高效液相色谱图。
图2为对比例2酮咯酸氨丁三醇注射液光照12天的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
试验例1：乙醇作用的研究
有机溶剂具有较强的血管刺激性，不为注射液最优选溶媒，但酮咯酸氨丁三醇注射液市售产品配方中却使用浓度高达10％(w/v)的乙醇，肌肉注射期间该浓度会产生强烈的疼痛感。按照如下方法考察乙醇在酮咯酸氨丁三醇注射液中的功能性。
试验方法：
1.按照1mL:30mg规格已上市产品
Figure BDA0002940933660000052
配方制备酮咯酸氨丁三醇注射液，同时将10％乙醇更换为同比例注射用水，作为阴性对照；
2.上述两个样品分别121℃加热1小时、从溶液内部向容器中通入氧气后密封4小时、光照1天，检测有关物质，比较两样品之间关键杂质差异。
表1含乙醇/无乙醇样品破坏试验
Figure BDA0002940933660000051
上述数据表明：酮咯酸氨丁三醇在高温下较稳定，在氧化及光照条件下，乙醇具有增加化学稳定性的作用。
试验例2：不同颜色包装材料的研究
按照试验例1方法配制样品，分别装入1mL无色玻璃安瓿及1mL棕色玻璃安瓿，熔封，121℃湿热灭菌15min。由于表1数据显示光照条件下含乙醇/无乙醇样品有关物质差异程度高于氧化条件，因此使用光照条件考察不同颜色内包装容器对样品化学稳定性的影响。
表2玻璃内包装容器颜色对含乙醇/无乙醇样品光照稳定性的影响
Figure BDA0002940933660000061
上述数据表明：内包装容器为棕色玻璃安瓿时，可以抑制产品光降解。棕色安瓿的保护作用强于乙醇。
试验例3：抗氧化剂性能的研究
在不含乙醇配方中加入0.5％抗氧化剂，使用无色玻璃安瓿为内包装容器，考察光照下抗氧化剂对样品化学稳定性的影响。
表3抗氧化剂对无乙醇样品光照稳定性的影响
Figure BDA0002940933660000062
Figure BDA0002940933660000071
上述数据表明：不含乙醇配方使用无色安瓿，加入抗氧化剂具有提高酮咯酸氨丁三醇注射液化学稳定性的作用，其中柠檬酸的保护作用最优。
下述实施例进一步描述本发明，且均能实现上述试验例所述的效果，但所述的实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1
(1)处方组成
酮咯酸氨丁三醇 30g
氯化钠 4.35g
氢氧化钠 适量，调至pH约为7.4
注射用水 至1L
批量 1000支
内包装容器 1mL棕色玻璃安瓿
(2)制备方法：
1.在冷却至室温的90％处方量注射用水中加入氯化钠，搅拌至完全溶解；
2.加入酮咯酸氨丁三醇，搅拌至完全溶解；
3.加入2M氢氧化钠水溶液，将药液pH调至约为7.39；
4.使用剩余量注射用水将酮咯酸氨丁三醇浓度调整至30mg/mL；
5.药液经0.2μm滤芯过滤；
6.在氮气保护下灌装，熔封；
7.湿热灭菌，121℃15min；
8.目检，剔除不合格品；
9.将合格产品贴签外包。
实施例2
(1)处方组成
酮咯酸氨丁三醇 30g
氯化钠 4.35g
氢氧化钠 适量，调至pH约为7.4
柠檬酸 5g
注射用水 至1L
批量 1000支
内包装容器 1mL棕色玻璃安瓿
(2)制备方法：
1.在冷却至室温的90％处方量注射用水中加入氯化钠、柠檬酸，搅拌至完全溶解；
2.加入酮咯酸氨丁三醇，搅拌至完全溶解；
3.加入2M氢氧化钠水溶液，将药液pH调至约为7.40；
4.使用剩余量注射用水将酮咯酸氨丁三醇浓度调整至30mg/mL；
5.药液经0.2μm滤芯过滤；
6.在氮气保护下灌装，熔封；
7.湿热灭菌，121℃15min；
8.目检，剔除不合格品；
9.将合格产品贴签外包。
实施例3
(1)处方组成
酮咯酸氨丁三醇 15g
氯化钠 6.68g
氢氧化钠 适量，调至pH约为7.4
柠檬酸 5g
注射用水 至1L
批量 1000支
内包装容器 2mL棕色玻璃管制注射剂瓶，溴化丁基胶塞
(2)制备方法：
1.在冷却至室温的90％处方量注射用水中加入氯化钠、柠檬酸，搅拌至完全溶解；
2.加入酮咯酸氨丁三醇，搅拌至完全溶解；
3.加入2M氢氧化钠水溶液，将药液pH调至约为7.40；
4.使用剩余量注射用水将酮咯酸氨丁三醇浓度调整至15mg/mL；
5.药液经0.2μm滤芯过滤；
6.在氮气保护下灌装、加塞，轧盖；
7.湿热灭菌，121℃15min；
8.目检，剔除不合格品；
9.将合格产品贴签外包。
试验例4不含外包装样品光照稳定性试验
将实施例1样品、实施例2样品，及市售产品
Figure BDA0002940933660000092
(配方中含有乙醇，无色透明安瓿)、
Figure BDA0002940933660000093
(配方中无乙醇，无色透明安瓿)置光照箱，安瓿暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，光源总照度不低于1.2×106lux·h，近紫外灯能量不低于200W·hr/m2。于12天取样观察样品外观是否发生变化，并检测有关物质。
表4本发明产品与对比例样品光照12天有关物质
Figure BDA0002940933660000091
Figure BDA0002940933660000101
上述数据表明：棕色安瓿具有显著的光保护作用。在棕色包装容器的基础上加入柠檬酸，样品光照下化学稳定性更具优势。
对比例1
按照市售产品
Figure BDA0002940933660000102
配方制备样品。
(1)处方组成
酮咯酸氨丁三醇 30g
氯化钠 4.35g
乙醇 100g
氢氧化钠 适量，调至pH约为7.4
注射用水 至1L
批量 1000支
内包装容器 1mL无色玻璃安瓿
(2)制备方法
1.在冷却至室温的90％处方量注射用水中加入氯化钠、乙醇，搅拌至完全溶解；
2.加入酮咯酸氨丁三醇，搅拌至完全溶解；
3.加入2M氢氧化钠水溶液，将药液pH调至约为7.42；
4.使用剩余量注射用水将酮咯酸氨丁三醇浓度调整至30mg/mL；
5.药液经0.2μm滤芯过滤；
6.在氮气保护下灌装，熔封；
7.湿热灭菌，121℃15min；
8.目检，剔除不合格品；
9.将合格产品贴签外包。
对比例2
按照市售产品
Figure BDA0002940933660000111
配方制备样品。
(1)处方组成
酮咯酸氨丁三醇 30g
氯化钠 4.35g
磷酸二氢钾 5g
氢氧化钠 适量，调至pH约为7.4
注射用水 至1L
批量 1000支
内包装容器 1mL无色玻璃安瓿
(2)制备方法
1.在冷却至室温的90％处方量注射用水中加入氯化钠、磷酸二氢钾，搅拌至完全溶解；
2.加入酮咯酸氨丁三醇，搅拌至完全溶解；
3.加入2M氢氧化钠水溶液，将药液pH调至约为7.38；
4.使用剩余量注射用水将酮咯酸氨丁三醇浓度调整至30mg/mL；
5.药液经0.2μm滤芯过滤；
6.在氮气保护下灌装，熔封；
7.湿热灭菌，121℃15min；
8.目检，剔除不合格品；
9.将合格产品贴签外包。
试验例5含外包装样品加速试验及中间条件试验
将实施例1、实施例2、对比例1、对比例2样品外包白色纸盒，置稳定性试验箱，分别在30±2℃、65±5％RH及40±2℃、75±5％RH条件下留样6个月，分别于3、6个月取样检测，并与0时比较。
Figure BDA0002940933660000112
Figure BDA0002940933660000121
Figure BDA0002940933660000122
Figure BDA0002940933660000123
Figure BDA0002940933660000131
Figure BDA0002940933660000132
基于本专业人员从业经验，上述实施例1样品、实施例2样品、
Figure BDA0002940933660000133
虽然光照试验中化学稳定性存在显著差异，但在包装盒内长期储存期间，化学稳定性趋势一致，且均可满足质量要求。
对比例1、对比例2所述产品在密封后的生产工序中(灭菌、目检、外包装)存在光降解风险；在临床用药时需要注射前再从包装盒内取出，如需提前准备，则必须增加额外的保护措施，如深色保护袋、或另外分装至其他小盒。而实施例1、实施例2所述产品，密封后的生产工序无需增加额外的控制措施，且临床护士可根据患者实际情况灵活进行药品发放。
本发明在不降低酮咯酸氨丁三醇疗效的基础上，增加其化学稳定性、用药安全性、备药灵活性，降低多方风险，属临床上一种更优的解决方案。

Claims (7)

1.一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于：
a.所述注射液处方中包含酮咯酸氨丁三醇、pH调节剂氢氧化钠、渗透压调节剂氯化钠、抗氧化剂柠檬酸和注射用水；
b.所述注射液内包装容器为棕色玻璃材质；
c.所述注射液处方中不含乙醇或其他有机溶剂、表面活性剂对血管产生较强刺激性的物质；
所述棕色玻璃材质的内包装容器选自棕色安瓿、棕色卡式瓶；
所述注射液中酮咯酸氨丁三醇的含量为1~60mg/mL；
所述pH调节剂用于调节酮咯酸氨丁三醇注射液pH为6.5~8.0之间。
2.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述棕色玻璃材质的内包装容器为棕色安瓿。
3.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述注射液中酮咯酸氨丁三醇的含量为10~30mg/mL。
4.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述pH调节剂用于调节酮咯酸氨丁三醇注射液pH为7.0~7.5之间。
5.根据权利要求1~4任一所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述注射液用于皮下注射、鞘内注射、肌肉注射、静脉推注或稀释后静脉滴注。
6.一种酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，其组成为：
酮咯酸氨丁三醇 30mg 氯化钠 4.35mg 柠檬酸 5mg 氢氧化钠 调节pH至7.4 注射用水 加至1mL 内包装容器 棕色玻璃安瓿
。
7.权利要求6所述酮咯酸氨丁三醇注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
室温下，在配液容器中加入冷却至室温的约90%处方量注射用水，再加入处方量氯化钠、柠檬酸，搅拌至溶解；
向步骤（1）溶液中加入处方量酮咯酸氨丁三醇，搅拌至溶解；
向步骤（2）溶液中加入2M氢氧化钠水溶液适量，将pH调至7.4；
向步骤（3）溶液中加入剩余注射用水，定容至目标浓度；
步骤（4）溶液经孔径不超过0.45μm的过滤器过滤；
氮气保护下，将药液灌装至1mL棕色安瓿，熔封；
湿热灭菌，F0≥12；
灭菌后色水检漏、灯检，剔除不合格品；
将合格品贴签外包。
CN202110179099.6A 2021-02-07 2021-02-07 一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液 Active CN114159384B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110179099.6A CN114159384B (zh) 2021-02-07 2021-02-07 一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110179099.6A CN114159384B (zh) 2021-02-07 2021-02-07 一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114159384A CN114159384A (zh) 2022-03-11
CN114159384B true CN114159384B (zh) 2023-04-07

Family

ID=80476259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110179099.6A Active CN114159384B (zh) 2021-02-07 2021-02-07 一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114159384B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101167722A (zh) * 2007-10-22 2008-04-30 鲁南制药集团股份有限公司 注射用酮咯酸氨丁三醇冻干粉针及其制备方法
WO2009087658A2 (en) * 2007-11-07 2009-07-16 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Composition suitable for parenteral administration
WO2012127497A1 (en) * 2011-03-04 2012-09-27 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions of ketorolac or salts thereof
CN108703948A (zh) * 2010-10-21 2018-10-26 Rtu制药有限责任公司 即用型酮咯酸注射液
CN111481501A (zh) * 2020-05-19 2020-08-04 南京锐志生物医药有限公司 一种降低刺激性、不含有机溶剂的酮咯酸氨丁三醇注射液

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101167722A (zh) * 2007-10-22 2008-04-30 鲁南制药集团股份有限公司 注射用酮咯酸氨丁三醇冻干粉针及其制备方法
WO2009087658A2 (en) * 2007-11-07 2009-07-16 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Composition suitable for parenteral administration
CN108703948A (zh) * 2010-10-21 2018-10-26 Rtu制药有限责任公司 即用型酮咯酸注射液
WO2012127497A1 (en) * 2011-03-04 2012-09-27 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions of ketorolac or salts thereof
CN111481501A (zh) * 2020-05-19 2020-08-04 南京锐志生物医药有限公司 一种降低刺激性、不含有机溶剂的酮咯酸氨丁三醇注射液

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
成都倍特药业股份有限公司."酮咯酸氨丁三醇注射液说明书".《https://zy.yaozh.com/instruct/sms20220809/wh202207051039》.2019, *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114159384A (zh) 2022-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12083087B2 (en) Aqueous formulation comprising paracetamol and ibuprofen
KR102762473B1 (ko) 안정한 ast-3424 주사액 제제 및 이의 제조 방법
CN111481501B (zh) 一种降低刺激性、不含有机溶剂的酮咯酸氨丁三醇注射液
US20180028498A1 (en) A pharmaceutical composition for the parenteral administration of melatonin, and a process for its preparation
CN107412152B (zh) 一种盐酸右美托咪定注射液组合物
TW201936191A (zh) 持續釋放輸送丁基原啡因之藥學組合物
AU2018255376A1 (en) Method for preparing a composition with a low dissolved oxygen content, comprising acetaminophen, and optionally one or more NSAIDS, and a composition obtained thereof
WO2020248648A1 (zh) 一种奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液
CN104840418B (zh) 一种盐酸法舒地尔注射液组合物及其制备方法
CN114159384B (zh) 一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液
US6849655B2 (en) Aqueous liquid formulations
JP2016528261A (ja) クロロゲン酸粉末注射剤及びその製造方法
EP4422692A1 (en) Phytonadione for parenteral administration
CN113509564B (zh) 一种醋酸奥曲肽注射液的灭菌及制备方法
TWI244922B (en) OCT preparation with 1alpha,25-dihydroxy-22-oxavitamin D3 (OCT)
JP2016537364A (ja) ラキニモドを用いた緑内障の治療
CN110812325B (zh) 一种提高酮咯酸氨丁三醇注射液存储稳定性的方法
JP2015189739A (ja) アスコルビン酸含有液剤
US11097023B1 (en) Pre-filled syringe containing sugammadex
CN106937944A (zh) 一种注射用甲硝唑冻干粉针制剂及其制备方法
CN117838984A (zh) 一种含肾上腺素药液的预灌封装置、组合物及其制备方法
JP2023535037A (ja) スキサメトニウム組成物およびその予め充填された注射器
JP2022155560A (ja) スガマデクスの光分解抑制方法
CN119607215A (zh) 一种增溶剂在左奥硝唑衍生物脂肪乳注射液中的应用
AU2022329224A1 (en) Pharmaceutical composition, preparation method therefor and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant