CN114129722B - 注射用人免疫球蛋白在制备预防或治疗辐照损伤的药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了注射用人免疫球蛋白在制备预防或治疗辐照损伤的药物中的用途，属于生物制品领域。本发明的用途是静注人免疫球蛋白的全新用途，在人体或动物体经受辐照前或辐照后，注射静注人免疫球蛋白，可以预防或治疗射线引起的机体损伤，在肿瘤放疗和核泄漏致伤抢救中具有重要应用价值。

Description

注射用人免疫球蛋白在制备预防或治疗辐照损伤的药物中的 用途

技术领域

本发明属于生物制品领域。

背景技术

在全球范围内，癌症是人类第二大死因。放射治疗(简称“放疗”)作为一种有效的治疗手段，广泛应用于肿瘤治疗。放射治疗主要依赖高能射线或粒子束，用于治疗几乎所有类型的肿瘤。而对于部分肿瘤(如鼻咽癌)而言，放射治疗是首选的治疗方案。在全球范围内，有大约70％的肿瘤患者需要在其治疗的进程中接受放射治疗作为主要或辅助的治疗手段，约有40％的可以用放疗根治。放射治疗对于肿瘤治疗的贡献率高达18％，仅次于手术治疗而明显高于化学治疗和生物治疗，由此可见放疗在肿瘤患者的治疗过程中至关重要。

不可回避的是，放射治疗给机体带来不同程度的辐照损伤，主要表现为以炎症为代表的急性损伤和以纤维化为代表的慢性器官损伤。具体而言，头颈部肿瘤的放射治疗往往导致口腔粘膜炎；胸部肿瘤放射治疗往往导致慢性肺炎；盆腹部肿瘤放射治疗往往导致腹泻、慢性肠炎、肠梗阻等。而以白细胞下降、髓系偏移为代表的造血损伤和以肠炎和肠梗阻为代表的消化道损伤在多部位的放射治疗均十分常见。这些副作用将导致放射治疗提前终止，严重的降低了患者的生活质量甚至造成患者死亡。急性和慢性损伤表现出一定的递进关系，即器官以及系统性的慢性炎症将导致器官纤维化的发生。增加放射治疗的剂量也将不可避免的增加健康器官发生急慢性辐照损伤的风险。因此，降低放射治疗伴随的急慢性辐照损伤，将更大限度的促进放射治疗的临床应用，提高肿瘤患者预后的生活质量。

核技术、核工业的迅猛发展，使核能在工农业生产、科学技术研究和国防民生中的应用日益广泛。“核”的和平使用已成为全球各国不能回避的发展动力。核设施或核活动中发生偏离运行工况的状态即核事故的发生(如切尔诺贝利事件和福岛事件)，将对放射性工作人员以及周边民众产生意外的、非自愿的照射，导致辐照损伤。其危害持续时间长、波及范围广，将引起民众极大的心理恐慌和社会经济秩序的紊乱。如何快速救治受到辐照损伤的人，不仅关系到个人健康，还关乎社会稳定和国家战略。

注射用人免疫球蛋白是由健康人血浆，经分离纯化，去除抗补体活性并经病毒灭活处理、冻干制成免疫球蛋白产品，主要活性成分是针对各种外源性抗原和自身抗原的多克隆免疫球蛋白组合。注射用人免疫球蛋白以给药方式可分为：静注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)、肌注人免疫球蛋白(intramuscularimmunoglobulin，IMIg)和皮下注射人免疫球蛋白(subcutaneous immunoglobulin，SCIg)。注射用人免疫球蛋白是治疗原发性免疫缺乏症、继发性免疫缺陷病、自身免疫性疾病(川崎病、特发性血小板减少性紫瘫)的有效药物，临床使用广泛。

目前尚未见注射用人免疫球蛋白用于治疗辐照损伤的报道。

发明内容

本发明要解决的问题是：提供IVIg在制备预防或治疗辐照损伤的药物中的用途。

本发明的技术方案如下：

注射用人免疫球蛋白在制备预防或治疗辐照损伤的药物中的用途。

如前述的用途，所述注射用人免疫球蛋白为静注人免疫球蛋白、肌注人免疫球蛋白或皮下注射人免疫球蛋白。

如前述的用途，所述注射用人免疫球蛋白是静注人免疫球蛋白。

如前述的用途，所述静注人免疫球蛋白的IgG含量占蛋白含量的95％以上。

如前述的用途，所述辐照损伤为辐照导致胸腺萎缩、脾脏萎缩、感染、炎症、组织损伤或肠道长度缩短。如前述的用途，所述药物是女性用药物或雌性动物用药物。

一种治疗肿瘤的联合用药物，所述联合用药物包括放射治疗药物和注射用人免疫球蛋白。

如前述的联合用药物，所述注射用人免疫球蛋白是静注人免疫球蛋白、肌注人免疫球蛋白或皮下注射人免疫球蛋白。

如前述的联合用药物，所述注射用人免疫球蛋白是静注人免疫球蛋白；优选地，所述静注人免疫球蛋白的IgG含量占蛋白含量的95％以上。

如前述的联合用药物，所述联合用药物为女性用药物或雌性动物用药物。

本发明的有益效果如下：

注射用人免疫球蛋白可缓解辐照对胸腺和脾脏造成的损伤，帮助维持其造血功能，维持淋巴细胞数量，减少体内感染、炎症或组织损伤，减轻或逆转辐照引起的大肠缩短(大肠缩短是肠炎的一种表现形式)等症状，进而预防或治疗辐照产生的损伤，促进机体恢复，显著提高致死量辐照后机体的生存率。

将注射用人免疫球蛋白用于制备预防或治疗辐照损伤的药物，对接受放疗的肿瘤患者以及遭受辐照的伤者而言具有重要意义。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1：IVIg干预对致死量辐照小鼠30天生存率的影响。

图2：IVIg干预对致死量辐照的雄性和雌性小鼠30天生存率的影响；A，雄性；B，雌性。

图3：IVIg对小鼠辐照后的胸腺的影响；A，雄性；B，雌性。

图4：IVIg对小鼠辐照后脾脏的影响；A，总体；B，雌性；C，雄性。

图5：IVIg对辐照后淋巴细胞的影响；A，Pre组；B，Post组。

图6：IVIg对辐照后中性粒细胞的影响；A，pre组；B，post组。

图7：IVIg治疗对辐照损伤小鼠的肠道的影响；A，雌性；B，雄性。

具体实施方式

实施例中使用的IVIg由山东泰邦生物制品有限公司馈赠，其IgG含量占总蛋白含量的98％以上。

实施例1IVIg干预可显著提高致死性辐照小鼠(模拟意外辐照)的30天生存率

1.方法

将72只小鼠分成TBI组、Pre组和Post组，每组24只(其中雌性小鼠12只，雄性小鼠12只)。对三组均进行剂量为7.2Gy的致死量全身辐照，不同的是：

TBI组仅进行辐照，不注射IVIg；

Pre组(预防组)在辐照前30min内注射IVIg 1次，之后每周2次给药；

Post组(治疗组)在辐照后30min内给药1次，之后每周2次给药。

所述给药为：注射，IVIg剂量为0.3g/Kg体重。

2.结果

(1)IVIg干预显著提高致死量辐照小鼠30天生存率

如图1所示，受致死量全身辐照后，TBI组24只小鼠30天后存活2只，生存率为8.33％；Pre组24只小鼠存活4只，生存率为16.67％；Post组24只小鼠存活17只，生存率为70.83％。无论是Pre(预防)组还是Post(治疗)组，30天生存率都显著高于TBI组。

(2)IVIg干预对雌性小鼠的效果优于雄性小鼠

雄性小鼠受致死量辐照后(图2A)，TBI组和Pre组各12只小鼠30天后存活0只，生存率为0；Post组12只小鼠存活5只，生存率为41.67％。IVIg预防用药(Pre组)对雄性小鼠无效果，但治疗用药(Post组)可显著提高30天生存率。

雌性小鼠受致死量辐照后(图2B)，TBI组12只小鼠30天后存活2只，生存率为16.67％；Pre组12只小鼠存活4只，生存率为33.33％；Post组12只小鼠存活12只，生存率100％。IVIg预防用药(辐照前注射)和治疗用药(辐照后注射)都可提高雌性小鼠的30天生存率，尤其是治疗用药(Post组)对雌性小鼠效果极佳。

本实施例结果表明：在致死量辐照前后注射IVIg均能提高机体的生存率，说明IVIg能有效预防或治疗辐照损伤，并足以用于致死量辐照后的急救。另外，IVIg对雌性小鼠的效果比对雄性小鼠更为显著，可推知其用人类时，对女性的效果比对男性的效果更好。

实施例2IVIg对辐照损伤小鼠(模拟意外辐照)的治疗

1.方法

将52只小鼠分成Con组(对照组，不辐照，不加药)、TBI组、Pre组和Post组，每组13只(其中雌性小鼠7只，雄性小鼠6只)。对三组均进行剂量为4Gy的全身辐照，15天后分析血象，处死、解剖后分析胸腺和脾脏。不同的是：

Con组不进行辐照、不注射IVIg；

TBI组仅进行辐照，不注射IVIg；

Pre组(预防组)在辐照前30min内注射IVIg 1次，之后每周2次给药；

Post组(治疗组)在辐照后30min内给药1次，之后每周2次给药。

所述给药为：注射，IVIg剂量为0.3g/Kg体重。

2.结果

(1)胸腺观察

与Con组比较，4Gy剂量的全身辐照15天后，无论是雄性小鼠(图3A)还是雌性小鼠，TBI组胸腺明显萎缩，Pre组和Post组胸腺大小恢复(图3B)。

(2)脾脏观察

与Con组比较，4Gy剂量的全身辐照15天后，TBI组脾脏重量显著降低(图4A)。与TBI组比较，Pre组和Post组脾脏重量都升高。

在雌性小鼠(图4B)中，与TBI组比较，Pre组和Post组脾脏重量都显著升高。在雄性小鼠(图4C)中，与TBI组比较，Pre组和Post组脾脏重量虽然都有升高的趋势，但尚无统计学差异。

(3)淋巴细胞观察

与Con组比较，4Gy剂量的全身辐照15天后，TBI组淋巴细胞数量显著降低(图5)。与TBI组比较，Pre组(图5A)和Post组(图5B)的淋巴细胞数量都显著上升。

胸腺和脾脏都是人体重要的免疫器官和造血器官，淋巴细胞最初来源均为造血器官，淋巴细胞数量越多表明造血功能越强。

上述(1)～(3)部分结果表明：

IVIg可以预防和治疗辐照导致的胸腺、脾脏损伤(外形萎缩，造血功能受损)。

(4)中性粒细胞观察

与Con组比较，4Gy剂量的全身辐照15天后，TBI组中性粒细胞数量显著升高(图6)。与TBI组比较，Pre组(图6A)和Post组(图6B)的中性粒细胞数量都显著下降，尤其Post组，几乎达到正常水平。

中性粒细胞具趋化作用、吞噬作用和杀菌作用，其数量升高往往表明体内存在感染、炎症或组织损伤等症状。

上述(4)部分的结果表明：给予IVIg预防或治疗可以显著改善辐照对小鼠(尤其是雌性小鼠)带来的感染、炎症或组织损伤症状。

本实施例结果表明：辐照损伤后，给予IVIg预防或治疗可以显著改善小鼠(尤其是雌性小鼠)胸腺、脾脏等免疫和造血器官，可以保护造血功能，减少辐照相关的感染、炎症、组织损伤。

实施例3IVIg对腹部辐照损伤小鼠(模拟放射治疗)的治疗

1.方法

将30只小鼠分成Con组(对照组，不辐照，不加药)、TBI组、IVIg组(治疗组)，每组10只(其中雌性小鼠5只，雄性小鼠5只)。对三组均进行总剂量为12Gy的腹部局部辐照，21天后处死、解剖分析肠道长度变化。不同的是：

Con组不进行辐照、不注射IVIg；

TBI组仅进行辐照，不注射IVIg；

IVIg组(治疗组)在辐照后30min内给药1次，之后每周2次给药。

所述给药为：注射，IVIg剂量为0.3g/Kg体重。

2.结果

无论对雌性小鼠还是雄性小鼠，给予总剂量12Gy的腹部局部辐照后，其大肠长度明显缩短，给予IVIg治疗后，可显著改善此状况(图6)。

本实施例的结果表明，IVIg可缓解辐照导致的大肠长度缩短症状。

综上，IVIg可以减少辐照对脾脏、胸腺的损伤，保证其造血功能，维持淋巴细胞数量，减少辐照导致的感染、炎症、组织损伤，缓解辐照导致的大肠长度缩短症状，可用于预防或治疗辐照损伤，并提高致死量辐照下的存活率。其他注射用人免疫球蛋白，例如肌注人免疫球蛋白与皮下注射人免疫球蛋白，基本成分与IVIg成分相同，均为人免疫球蛋白，因此，注射用人免疫球蛋白均具有与IVIg类似的预防和治疗辐照损伤的功能。

Claims (4)

1.注射用人免疫球蛋白在制备预防或治疗辐照损伤的药物中的用途；所述辐照损伤为辐照导致的肠道长度缩短。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于：所述注射用人免疫球蛋白为静注人免疫球蛋白、肌注人免疫球蛋白或皮下注射人免疫球蛋白。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于：所述注射用人免疫球蛋白是静注人免疫球蛋白。

4.如权利要求3所述的用途，其特征在于：所述静注人免疫球蛋白的IgG含量占蛋白含量的95%以上。