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CN114129675B - 一种中药组合物及其应用 - Google Patents

一种中药组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种中药组合物及其应用，属于中药技术领域。中药组合物，其特征在于包括黄柏生物碱部分、苍术挥发油部分、牛膝甾酮皂苷部分、薏苡仁脂肪油部分、萆薢皂苷部分或萆薢提取物部分，所述黄柏生物碱部分、苍术挥发油部分、牛膝甾酮皂苷部分、薏苡仁脂肪油部分、萆薢皂苷部分/萆薢提取物部分的质量比约为2.8:1:2.8:3:3.9/8.7。本发明采用中药现代分离技术，结合大孔树脂层析技术，提取黄柏、苍术、牛膝、薏苡仁、萆薢抗痛风的有效组分。本发明提供的组分中药成分明确、质量可控、疗效确切、制备可行。本发明有利于中药传统复方的优化改良，在抗痛风方面具有良好的应用前景。

Description

一种中药组合物及其应用
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种中药组合物及其制备方法。
背景技术
随着社会经济发展，生活水平提高，饮食结构变化，人体内嘌呤代谢紊乱所致血尿酸含量增高，血尿酸过饱和引起尿酸盐晶体在组织、关节等中沉积，继而刺激关节组织病理损伤及炎症性反应，表现为受累关节及周围组织出现红、肿、热、痛，即为痛风(Gout)。痛风的发生可能与高嘌呤饮食、酗酒、剧烈运动、突然受凉、作息不规律、肥胖以及利尿剂等药物使用有关，具有反复发作性，呈现高流行、年轻化的趋势。此外，痛风还常常与高血压、糖尿病、高血脂、代谢综合征、慢性肾病等慢性复杂性疾病相互依存促进、反复发作、病情顽固、迁延难愈，导致痛风性关节炎、痛风结节肿、尿酸性肾病等并发症，已成为严重威胁人类健康的重要代谢性疾病之一。
目前针对痛风的临床治疗，主要依赖痛风发作阶段的抗炎镇痛药治疗和非急性发作期的降尿酸治疗。但在长期治疗过程中发现，化学药物虽然能够在较短时间内改善患者的临床症状，但存在一定的不良反应和副作用，如别嘌醇存在皮疹及消化道反应等，非甾体抗炎药对有肾功能损坏、心血管疾病或有胃肠道疾病的患者不适用，非布司他因其心血管风险被美国FDA发布了黑盒警告。这些都限制了现有抗痛风药物的长期应用，寻找效果好、副作用小的抗痛风药物是目前临床上亟待解决的问题。
痛风属于中医“湿热痹证”范畴，临床上一般采用活血化瘀、清利湿热、通络止痛等法治疗，针对痛风急性发作期疗效明显，且能够延长间歇期，预防疾病复发，长期使用不良反应较少。四妙丸，出自清代张秉成所著《成方便读》，由黄柏、苍术、牛膝、薏苡仁四味药组成，是治疗湿热下注所致痹病的经典方。其中，黄柏苦寒清热燥湿，善除下焦湿热；苍术性温，具有清热燥湿、祛风湿的功效；牛膝性平，能活血化瘀通络、益肝肾、引血下行；薏苡仁性微寒，具有利水渗湿、健脾除痹的功效。此外，萆薢入药历史悠久，其味苦、平，归肾、胃经，具有利湿去浊、祛风除痹的功效，用于膏淋、白浊、白带过多、风湿痹痛、关节不利、腰膝疼痛等症。现代药理学表明，萆薢有抗肿瘤、降尿酸、抗炎、免疫调节、抗动脉粥样硬化和抗心肌缺血作用等作用，它是治疗痛风古方中常用药材，因此本发明选用它来增加四妙丸抗痛风的药效。
中药方剂遵循中医药理论指导，以饮片配伍来组方是传统中医应用的主要模式，具有配伍理论优势和丰富的临床应用经验。但由于其成分复杂，存在药效物质和作用机制等科学研究基础较薄弱的问题，影响了中药疗效的稳定发挥，也阻碍了中药产品质量的提升。以中医药理论为指导，遵循方剂配伍理论与原则，吸收现代药物研制方法与技术，由有效组分配伍而成的组分中药，是创新中药研究的一种途径。在明确方剂的组方中药活性组分的基础上，进行组分配比优化设计，开发源于经方，高于经方的组分中药，是现代中药开发的方向之一。《中国药典》2020版一部规定，四妙丸由黄柏、苍术、牛膝、薏苡仁按2:1:1:2的比例粉碎成细粉，过筛，混匀，用水泛丸，干燥制成。该传统制备方法存在药物成分复杂，药效物质基础不明确，质量难以控制等问题。通过对四妙丸的系统研究，在阐明其有效部位的基础上，对有效组分进行提取和制备，去除四妙丸中的无效杂质，服用量更小，可提升产品质量，提高四妙丸抗痛风的疗效。
发明内容
发明目的
本发明在明确四妙丸有效组分的基础上，提供了一种中药组合物的制备方法，本发明第一个目的是对一种中药组合物的各组分进行制备；本发明的第二个目的是对四妙丸有效组分进行配伍优化，获得优于原方的疗效；本发明的第三个目的是对该中药组合物在抗痛风方面的活性进行评价，证明其在治疗痛风方面的应用价值。
技术方案
基于上述目的，本发明提供了一种中药组合物的制备方法，其由黄柏生物碱部分、苍术挥发油部分、牛膝甾酮皂苷部分、薏苡仁脂肪油部分和萆薢皂苷部分或萆薢提取物部分组成，其中黄柏生物碱部分、苍术挥发油部分、牛膝甾酮皂苷部分、薏苡仁脂肪油部分和萆薢皂苷部分/萆薢提取物部分的质量比约为2.8:1:2.8:3:3.9/8.7。具体制备步骤如下：
(1)所述黄柏生物碱部分通过以下步骤制得：黄柏药材用10倍量75％乙醇加热回流提取4次，每次1h，过滤，滤液减压浓缩，调pH为酸性，沉淀，过滤，滤液调pH至中性，经大孔树脂，吸附12h，依次用蒸馏水、20％乙醇溶液、50％乙醇溶液洗脱，收集50％乙醇洗脱液，浓缩，干燥，即得黄柏生物碱部分；
(2)所述苍术挥发油部分通过以下步骤制得：苍术药材加12倍量蒸馏水，水蒸气蒸馏提取，即得苍术挥发油部分；
(3)所述牛膝甾酮皂苷部分通过以下步骤制得：牛膝药材用10倍量70％乙醇加热回流提取2次，每次90min，过滤，滤液减压浓缩，浸膏加水溶解，等量石油醚除杂，用水饱和正丁醇萃取，萃取液浓缩，干燥，即得牛膝甾酮皂苷部分；
(4)所述薏苡仁脂肪油部分通过以下步骤制得：将薏苡仁药材粉碎，装入超临界萃取装置的萃取釜中，用柱塞泵将CO2注入萃取釜达到所需压力，进行萃取，分离，即得薏苡仁脂肪油部分。超临界CO2萃取薏苡仁脂肪油的条件：薏苡仁药材的水分控制在9％以下，萃取釜压力控制在20MPa左右，萃取釜温度40℃，分离柱压力10MPa，分离柱46℃，解析釜温度30℃，萃取时间3h，流体量25L/h；
(5)所述萆薢皂苷部分通过以下步骤制得：萆薢药材用10倍量70％乙醇加热回流提取，提取2次，每次90min，过滤，滤液减压浓缩，浸膏加水溶解，等量石油醚除杂，用水饱和正丁醇萃取，萃取液浓缩，干燥，即得萆薢皂苷部分；
(6)所述萆薢提取物部分通过以下步骤制得：萆薢药材用10倍量70％乙醇加热回流提取2次，每次90min，减压浓缩，干燥，即得萆薢提取物部分。
本发明还保护上述中药组合物在制备预防和/或治疗痛风相关疾病的药物中的应用。
有益效果
本发明提供的中药组合物，与现有技术相比，具有如下有益效果：
(1)本发明首先为四妙丸中主要成分重新组方，即将有效部位代替原先的药材，结果发现形成的有效组分配伍后，与原四妙丸的药效产生显著性差异，即优于原方。实现了中药现代化的要求，用有效部位代替药材，其质量更可控，服用量更小，同时药效增加。
(2)本发明的制备方法条件温和、高效、环保，本发明将四妙丸各药材中有效组分进行制备和配伍优化，去除了四妙丸中许多杂质，利于提高四妙丸治疗痛风的药效，具有很强的推广应用价值。
(3)为了获得更好疗效，本发明在原有效组分配伍组方的基础上增加了萆薢皂苷部分或萆薢提取物，即四妙丸加味萆薢皂苷组或四妙丸加味萆薢提取物组，其药效明显优于四妙丸，说明加味萆薢皂苷组或加味萆薢提取物组对急性痛风关节炎有明显的增效作用。本发明的中药组合物的配方具有显著的抗急性痛风关节炎能力，具有广泛的应用价值。
附图说明
图1本发明实施例4中四妙丸有效组分配伍优化实验的大鼠踝关节肿胀度(A)及曲线下面积AUC(B)。
图2本发明实施例5中四妙丸有效组分配伍优化的药效验证的大鼠踝关节肿胀度(A)及曲线下面积AUC(B)。
图3为本发明实施例6中四妙丸优化组分配伍萆薢的药效评价的大鼠踝关节肿胀度(A)及曲线下面积AUC(B)。
图4本发明实施例7中中药组合物的药效评价的大鼠踝关节肿胀度(A)及曲线下面积AUC(B)。
图中，####代表p<0.0001，*代表p<0.05，**代表p<0.01，***代表p<0.001，****代表p<0.0001，n.s.代表差异无统计学意义。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步详细说明。以下所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护范围。
实施例1中药组合物中各组分的制备
(1)黄柏药材用10倍量75％乙醇加热回流提取4次，每次1h，过滤，滤液减压浓缩，调pH为酸性，沉淀，过滤，滤液调pH至中性，经大孔树脂，吸附12h，依次用蒸馏水、20％乙醇溶液、50％乙醇溶液洗脱，收集50％乙醇洗脱液，浓缩，干燥，即得黄柏生物碱部分。
(2)苍术药材加12倍量蒸馏水，水蒸气蒸馏提取，即得苍术挥发油部分。
(3)牛膝药材用10倍量70％乙醇加热回流提取2次，每次90min，过滤，滤液减压浓缩，浸膏加水溶解，等量石油醚除杂，用水饱和正丁醇萃取，萃取液浓缩，干燥，即得牛膝甾酮皂苷部分。
(4)薏苡仁药材粉碎，装入超临界萃取装置的萃取釜中，用柱塞泵将CO2注入萃取釜达到所需压力，进行萃取，分离，即得薏苡仁脂肪油部分。超临界CO2萃取薏苡仁脂肪油的条件：薏苡仁药材的水分控制在9％以下，萃取釜压力控制在20MPa左右，萃取釜温度40℃，分离柱压力10MPa，分离柱46℃，解析釜温度30℃，萃取时间3h，流体量25L/h。
(5)萆薢药材用10倍量70％乙醇加热回流提取，提取2次，每次90min，过滤，滤液减压浓缩，浸膏加水溶解，等量石油醚除杂，用水饱和正丁醇萃取，萃取液浓缩，干燥，即得萆薢皂苷部分。
(6)萆薢药材用10倍量70％乙醇加热回流提取2次，每次90min，减压浓缩，干燥，即得萆薢提取物部分。
实施例2萆薢剩余部分的制备，具体包括：
萆薢提取物加水溶解，采用等体积石油醚除杂，用同体积水饱和的正丁醇萃取，萃取剩下的水部减压浓缩，干燥，即得萆薢剩余部分。
实施例3四妙丸提取物的制备
四妙丸中黄柏、苍术、牛膝、薏苡仁药材以2:1:1:2的比例混合均匀，加入10倍量70％乙醇加热回流提取2次，每次90min，过滤，减压浓缩，干燥，即得四妙丸提取物。
实施例4本发明中四妙丸有效组分配伍优化实验
4.1实验动物
SPF级SD雄性小鼠96只，体重200-220g，购买于杭州医学院实验动物中心，饲养于中国药科大学SPF级动物实验中心。饲养条件：湿度40-60％，温度24-26℃，12h光照/黑暗循环采光环境，自由饮水。动物饲养及处理均按照江苏省《实验动物管理条例》进行。
4.2药物配制
分别称取四妙丸各组成药材分离部位，溶于0.5％羧甲基纤维素钠溶液，超声溶解，使最终动物给药浓度如下表1-2，以大鼠踝关节肿胀度的曲线下面积(AUC)为评价指标，设计四因素三水平正交设计表L9(34)。
表1因素水平表
Figure BDA0003441496720000041
表2L9(34)正交试验设计表
Figure BDA0003441496720000042
4.3抗急性痛风关节炎实验
动物给药4天。第一天给药后，测量动物0h的踝关节肿胀度。第二天，动物给药，麻醉，给每只动物踝关节注射0.2mL尿酸钠，并测量2h、4h、6h、8h、10h踝关节肿胀度、第三天动物给药，测量24h踝关节肿胀度。第四天，动物给药后，测量48h踝关节肿胀度。并以时间为横轴，踝关节肿胀度为纵坐标，做不同处理组大鼠的踝关节肿胀度变化曲线，并量化计算曲线下面积(AUC)。
4.4数据分析方法
采用GraphPadPrism 9.0统计软件进行分析处理，实验数据用平均值±标准差(Mean±SD)表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析(one-wayANOVA)。通过正交直观分析和方差分析对结果进行统计学分析，P＜0.05则组间差异具有统计学意义。
4.5实验结果
如图1所示，模型组大鼠与空白组相比，模型组大鼠的踝关节肿胀度有显著差异，表示急性痛风关节炎模型造模成功；与模型组相比，正交1组、正交2组、正交5组大鼠踝关节肿胀度AUC显著降低。如表3所示，其中A为黄柏生物碱部分、B为苍术挥发油部分、C为牛膝甾酮皂苷部分、D为薏苡仁脂肪油部分，从四个因素来看，结合R值(因素极差值)的大小对比可知，极差由大到小为A>C>D>B，这表示各因素影响大小为黄柏生物碱部分>牛膝甾酮皂苷部分>薏苡仁脂肪油部分>苍术挥发油部分；如表4所示，从正交试验结果的方差分析来看，P值均小于0.01，这表明A、B、C、D四因素都对大鼠肿胀度有明显的作用。
基于抗痛风的功效，结合直观分析表，可以得出A黄柏生物碱部分的K值最小为K1＝199.5，这表明一水平时它治疗急性痛风关节炎踝关节肿胀的能力最强，黄柏生物碱部分的最优水平是一水平为67.5mg/kg；B苍术挥发油部分的K1值最小，它的最优水平是一水平为24mg/kg；C牛膝甾酮皂苷部分的K1值最小，它的最优水平是一水平为68.4mg/kg；D薏苡仁脂肪油部分的K1值最小，它的最优水平是一水平为76.5mg/kg。本实验可以得出理论的四妙丸各组分最佳组合为：黄柏生物碱部分67.5mg/kg、苍术挥发油部分24mg/kg、牛膝甾酮皂苷部分68.4mg/kg、薏苡仁脂肪油部分76.5mg/kg，其质量比约为2.8:1:2.8:3。
表3正交试验直观分析表
Figure BDA0003441496720000051
表4方差分析表
Figure BDA0003441496720000052
实施例5本发明中四妙丸有效组分配伍优化的药效验证
5.1实验动物
SPF级SD雄性小鼠48只，体重200-220g，购买于杭州医学院实验动物中心，饲养于中国药科大学SPF级动物实验中心。饲养条件：湿度40-60％，温度24-26℃，12h光照/黑暗循环采光环境，自由饮水。动物饲养及处理均按照江苏省《实验动物管理条例》进行。
5.2药物配制
分别称取四妙丸各组成药材分离部位，溶于0.5％羧甲基纤维素钠溶液，超声溶解，使各组最终动物给药浓度为：四妙丸优化组分组(含黄柏生物碱部分67.5mg/kg、苍术挥发油部分24mg/kg、牛膝甾酮皂苷部分68.4mg/kg、薏苡仁脂肪油部分76.5mg/kg)、四妙丸原方组(含四妙丸提取物1008mg/kg)、阳性药组(含秋水仙碱0.4mg/kg)。
5.3抗急性痛风关节炎实验
同4.3。
5.4数据分析方法
同4.4。
5.5实验结果
如图2所示，与空白组相比，模型组大鼠踝关节肿胀度AUC明显增大，表示急性痛风关节炎模型建立成功。同时，与模型组相比，四妙丸优化组分组、四妙丸原方组的大鼠踝关节肿胀度AUC均有显著性降低，四妙丸优化组分组效果更加明显。此结果验证了之前四妙丸有效组分配伍优化实验的四妙丸各组分最佳组合具有显著的药效，并且高于四妙丸原方组的实验结果。四妙丸各组分最佳组合的比例为黄柏生物碱部分:苍术挥发油部分:牛膝甾酮皂苷部分:薏苡仁脂肪油部分＝2.8:1:2.8:3。
实施例6本发明中四妙丸优化组分配伍萆薢的药效评价
6.1实验动物
SPF级SD雄性大鼠40只，体重200-220g，购买于杭州医学院实验动物中心，饲养于中国药科大学SPF级动物实验中心。饲养条件：湿度40-60％，温度24-26℃，12h光照/黑暗循环采光环境，自由饮水。动物饲养及处理均按照江苏省《实验动物管理条例》进行。
6.2药物配制
分别称取四妙丸各组成药材分离部位，溶于0.5％羧甲基纤维素钠溶液，超声溶解，使最终动物给药浓度为四妙丸优化组分组(含黄柏生物碱部分67.5mg/kg、苍术挥发油部分24mg/kg、牛膝甾酮皂苷部分68.4mg/kg、薏苡仁脂肪油部分76.5mg/kg)、加味萆薢组(含黄柏生物碱部分67.5mg/kg、苍术挥发油部分24mg/kg、牛膝甾酮皂苷部分68.4mg/kg、薏苡仁脂肪油部分76.5mg/kg、萆薢提取物部分208.26mg/kg)。
6.3抗急性痛风关节炎实验
同4.3。
6.4数据分析方法
同4.4。
6.5实验结果
如图3所示，模型组注射MSU后，它的踝关节开始逐渐肿胀，造模2h模型组的关节肿胀程度与空白组相比急速增加，在10-24h达到峰值，表明造模成功。与模型组相比，两个给药组大鼠的踝关节肿胀度均有所下降，其中加味萆薢组抗急性痛风关节炎的药效最明显。与四妙丸优化组分组相比，加味萆薢组的抗急性痛风关节炎能力明显更强，产生明显的配伍增效作用，表明加味萆薢能显著增强四妙丸治疗痛风的能力。该组各药材的质量比约为黄柏生物碱部分:苍术挥发油部分:牛膝甾酮皂苷部分:薏苡仁脂肪油部分:萆薢提取物部分＝2.8:1:2.8:3:8.7。
实施例7本发明中中药组合物的药效评价
7.1实验动物
SPF级SD雄性大鼠70只，体重200-220g，购买于杭州医学院实验动物中心，饲养于中国药科大学SPF级动物实验中心。饲养条件：湿度40-60％，温度24-26℃，12h光照/黑暗循环采光环境，自由饮水。动物饲养及处理均按照江苏省《实验动物管理条例》进行。
7.2药物配制
分别称取四妙丸各组成药材分离部位，溶于0.5％羧甲基纤维素钠溶液，超声溶解，使最终动物给药浓度为：阳性药组(含秋水仙碱0.4mg/kg)，其它给药组给药浓度如下表5。
表5各组给药剂量
Figure BDA0003441496720000061
Figure BDA0003441496720000071
7.3抗急性痛风关节炎实验
同4.3。
7.4数据分析方法
同4.4。
7.5实验结果
如图4所示，与模型组相比，各给药组大鼠踝关节肿胀度均有所下降，其中加味萆薢皂苷组和加味萆薢组下降最明显。与四妙丸优化组分组相比，加味萆薢剩余组没有表现出增效作用，表明萆薢剩余部分对复方抗急性痛风关节炎的作用基本没有贡献；加味萆薢皂苷组与四妙丸优化组分组相比，其药效远优于四妙丸优化组分组，加味萆薢皂苷组对抗急性痛风关节炎有明显的增效作用。加味萆薢组与加味萆薢皂苷组相比，两组无显著性差异，表明两组的药效基本相当。以上实验结果表明萆薢皂苷部分为萆薢抗急性痛风关节炎的有效部分，并且萆薢皂苷部分具有增强四妙丸抗急性痛风关节炎活性的作用。本发明提供的中药组合物能显著提高四妙丸抗急性痛风关节炎的能力，在治疗痛风方面有显著的药效，该组各组成药材质量比约为黄柏生物碱部分:苍术挥发油部分:牛膝甾酮皂苷部分:薏苡仁脂肪油部分:萆薢皂苷部分分/萆薢提取物部分＝2.8:1:2.8:3:3.9/8.7，其在治疗痛风方面具有广泛的应用价值。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。凡在本说明书实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种治疗痛风的中药组合物，其特征在于，由黄柏生物碱部分、苍术挥发油部分、牛膝甾酮皂苷部分、薏苡仁脂肪油部分组成， 所述黄柏生物碱部分、 苍术挥发油部分、牛膝甾酮皂苷部分和薏苡仁脂肪油部分的质量比为 2.8:1:2.8:3；或由黄柏生物碱部分、 苍术挥发油部分、牛膝甾酮皂苷部分、薏苡仁脂肪油部分和萆薢皂苷部分/萆薢提取物部分组成，所述黄柏生物碱部分、 苍术挥发油部分、牛膝甾酮皂苷部分、薏苡仁脂肪油部分和萆薢皂苷部分/萆薢提取物部分的质量比为 2.8:1:2.8:3:3.9/8.7； 其中： （1） 所述黄柏生物碱部分通过以下步骤制得：黄柏药材用 10 倍量 75%乙醇 加热回流提取 4 次，每次 1 h，过滤， 滤液减压浓缩，调 pH 为酸性，沉淀， 过滤， 滤液调 pH 至中性，经大孔树脂，吸附12 h， 依次用蒸馏水、 20%乙醇溶液、50%乙醇溶液洗脱，收集 50%乙醇洗脱液，浓缩，干燥，即得黄柏生物碱部分； （2） 所述苍术挥发油部分通过以下步骤制得： 苍术药材加12倍量蒸馏水， 水蒸气蒸馏提取， 即得苍术挥发油部分； （3） 所述牛膝甾酮皂苷部分通过以下步骤制得：牛膝药材用10倍量70% 乙醇加热回流提取 2 次， 每次 90 min，过滤，滤液减压浓缩， 浸膏加水溶解， 等量石油醚除杂， 用水饱和正丁醇萃取，萃取液浓缩，干燥，即得牛膝甾酮皂苷部分； （4） 所述薏苡仁脂肪油部分通过以下步骤制得： 将薏苡仁药材粉碎 装入 超临界萃取装置的萃取釜中，用柱塞泵将 CO2 注入萃取釜达到所需压力， 进行萃取，分离，即得薏苡仁脂肪油部分；超临界 CO2萃取薏苡仁脂肪油的条件： 薏苡仁药材的水分控制在 9%以下，萃取釜压力控制在 20 MPa，萃取釜温度 40℃， 分离柱压力 10 MPa，分离柱 46℃， 解析釜温度 30℃，萃取时间 3 h，流体量 25 L/h； （5） 所述萆薢皂苷部分通过以下步骤制得：萆薢药材用 10 倍量 70%乙醇加 热回流提取，提取 2 次，每次 90 min，过滤，滤液减压浓缩，浸膏加水溶解， 等量石油醚除杂，用水饱和正丁醇萃取，萃取液浓缩，干燥，即得萆薢皂苷部分； （ 6） 所述萆薢提取物部分通过以下步骤制得：萆薢药材用 10 倍量 70%乙醇加热回流提取 2 次，每次 90 min，减压浓缩，干燥，即得萆薢提取物部分。
2.根据权利要求1的中药组合物在制备治疗痛风的药物中的应用。
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