[go: up one dir, main page]

CN114129545A - 一种吸入用药物组合物的制备方法及其产品 - Google Patents

一种吸入用药物组合物的制备方法及其产品 Download PDF

Info

Publication number
CN114129545A
CN114129545A CN202111022248.4A CN202111022248A CN114129545A CN 114129545 A CN114129545 A CN 114129545A CN 202111022248 A CN202111022248 A CN 202111022248A CN 114129545 A CN114129545 A CN 114129545A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lactose monohydrate
pharmaceutically acceptable
inhalation
preparation
production method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111022248.4A
Other languages
English (en)
Inventor
袁建栋
余佳琪
李明
孙娟
刘承
阮晓颖
缪浩
黄仰青
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Brightgene Bio Medical Technology Co Ltd
Original Assignee
Brightgene Bio Medical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Brightgene Bio Medical Technology Co Ltd filed Critical Brightgene Bio Medical Technology Co Ltd
Publication of CN114129545A publication Critical patent/CN114129545A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种吸入用药物组合物的制备方法及其产品。具体而言，本发明的制备方法包括固混步骤，用于将瑞德西韦或其药用盐和药学上可接受的载体混合。优选地，本发明的制备方法还包括气流粉碎步骤、老化步骤以及运输和/或保存步骤等。通过本发明的制备方法制得的吸入用药物组合物具有颗粒稳定性好、粉体流动性好、不会成团等特点，相比于现有的瑞德西韦制剂具有显著优势，适于在临床上使用。并且，本发明的制备方法避免了薄膜冻干法存在的溶剂残留问题，且工艺上无需超低温苛刻条件。

Description

一种吸入用药物组合物的制备方法及其产品
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种吸入用药物组合物的制备方法及其产品，尤其涉及一种针对马尔堡病毒、埃博拉病毒、尼帕病毒、呼吸道合胞病毒、丙肝病毒、人类免疫缺陷病毒、2019新型冠状病毒等感染且包含作为药物活性成分的瑞德西韦的吸入用药物组合物的制备方法及其产品。
背景技术
瑞德西韦(Remdesivir)是一种核苷类似物，具有广谱抗病毒作用机制，尤其已有报道证实其针对马尔堡病毒(Marburg virus，MV)、埃博拉病毒(Ebola virus，EV)、尼帕病毒(Nipah virus，NV)、呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytical virus，RSV)、丙肝病毒(Hepatitis C virus，HCV)、人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)等感染具有一定药效。但是，在通常情况下，将其以静脉注射的方式施用于患者容易引起不良反应(例如过敏反应)，并引起一定的副作用；同时，注射给药会产生局部疼痛，引起患者的排斥感。
近年来，肺部吸入给药提供了一种非侵入式给药方法，即通过呼吸道将药物递送到患者肺部，能够有效地对肺部进行靶向给药，给药迅速。与静脉注射相比，吸入制剂机械损伤少，操作方便患者依从性更好；与口服制剂相比，吸入制剂的生物利用度更高，可直接作用于肺部，避免了肝脏的首过效应。同时，吸入给药所需的药物剂量通常少于口服或注射给药。因此，吸入给药可以单独使用，或可与口服或注射给药配合使用，其目的是增加肺部的局部药物浓度并降低副作用。
通常，吸入给药需要借助药械组合装置，例如雾化喷雾装置(nebulizer)、压力定量吸入装置(pMDI)、干粉吸入装置(DPI)、软雾吸入装置(SMI)等。雾化喷雾装置可以给予高剂量的药物，但是不便携，且治疗过程冗长。压力定量吸入装置便携且应用广泛，但是需要抛射剂以及手和嘴的配合。干粉吸入装置的药物稳定性高，且不需要冷链，但是肺部沉积率往往不高。软雾吸入装置的肺部沉积率很高，但是成本也较高。
通常，药物(例如瑞德西韦)的吸入给药可分为雾化吸入给药和干粉吸入给药。对于重症患者，自主的呼吸压力不够，更适合雾化吸入给药。但对于轻、中症患者，干粉吸入给药更加便携，顺应性更好，无需冷链，成本较低。因此，将药物制备成干粉形式，再与载体和/或辅料混合，并通过特定的给药装置施用，即可实现有效的肺部递送。
美国德克萨斯州大学奥斯汀分校(UT-Austin)的科研团队开发了一种瑞德西韦干粉吸入剂(参见Sahakijpijarn S.,Development of Remdesivir as a Dry Powder forInhalation by Thin Film Freezing[J],Pharmaceutics,2020,12:1002)，但该团队采用薄膜冻干技术(TFF)来制备瑞德西韦干粉吸入剂，产品稳定性较差，且颗粒形态均一性差，相关项目仅处于试验阶段，难以满足于临床需求。
不仅如此，薄膜冻干技术还不可避免地使用极性有机溶剂来溶解瑞德西韦，正如德克萨斯州大学奥斯汀分校的研究团队使用乙腈/水溶液或二氧六环来溶解瑞德西韦。而在药物制剂中，一般是避免使用乙腈和二氧六环等溶剂的，因其存在一定的肝、肾和神经毒性，因此药典对其溶剂残留的要求也非常严苛。2020版药典将乙腈和二氧乙烷均定义为第一类溶剂，乙腈的溶剂残留限量为0.041％，二氧六环的溶剂残留为0.038％(参见《中华人民共和国药典》(2020年版)四部第0861页)；另外，薄膜冻干技术还需要-100℃的严苛冻干条件，对药品生产企业非常不利，不仅工艺难以实现，而且增加了生产成本。上述技术缺陷都导致了薄膜冻干技术制备的瑞德西韦冻干粉不适合作为药品生产企业制备的瑞德西韦吸入剂。另外，德克萨斯州大学奥斯汀分校在研究制剂稳定性时，仅研究了制剂中瑞德西韦的稳定性，未研究瑞德西韦干粉制剂整体的稳定性，而制剂整体的稳定性对药物制剂来说是非常重要的。
因此，如何制备一种稳定性较好的瑞德西韦干粉吸入剂是当前亟待解决的问题。另外，如何开发一种无毒性有机溶剂残留且利于人体给药的瑞德西韦干粉吸入剂也是本领域亟待解决的一个技术问题。
发明内容
发明要解决的问题
鉴于通过静脉注射瑞德西韦来治疗新型冠状病毒感染(COVID-2019)时，全身代谢浓度与疗效无正相关，且肺部的局部药物浓度过低，需要开发出一种新方法来制备适合吸入的、安全且稳定的药物组合物。
用于解决问题的方案
一方面，本发明提供了一种吸入用药物组合物的制备方法，其包括固混步骤。
进一步地，在上述方法中，所述固混步骤将药物活性成分和药学上可接受的载体混合，优选将1wt％-70wt％的药物活性成分和30wt％-99wt％的药学上可接受的载体混合，更优选将1wt％-50wt％的药物活性成分和50wt％-99wt％的药学上可接受的载体混合，或者更优选将20wt％-70wt％的药物活性成分和30wt％-80wt％的药学上可接受的载体混合。
更进一步地，在上述方法中，所述药物活性成分为如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003242301400000031
优选地，所述药物活性成分的粒度分布特征如下：D50在161μm以下，且D90在361μm以下，优选D50在5μm以下，且D90在10μm以下，更优选D10在0.5μm以下。
进一步地，所述药物活性成分的粒度利用粒度分析-激光衍射法测定。
更进一步地，在上述方法中，所述药学上可接受的载体选自糖及糖醇类、氨基酸类、脂类、无机盐类和聚合物类中的一种或多种，其中：所述糖及糖醇类选自乳糖、甘露糖醇、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖及其水合物中的一种或多种；所述氨基酸类选自苯丙氨酸、亮氨酸和甘氨酸中的一种或多种；所述脂类选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、硬脂富马酸钠和卵磷脂中的一种或多种；所述无机盐类选自磷酸钠、氯化钠、磷酸钙和磷酸氢钙中的一种或多种；所述聚合物类选自聚乳糖和乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或两种。
优选地，所述药学上可接受的载体为糖及糖醇类、脂类或其组合。
更优选地，所述糖及糖醇类为乳糖一水合物；所述脂类为硬脂酸镁。
更优选地，所述药学上可接受的载体为糖及糖醇类，优选乳糖一水合物。或者，更优选地，所述药学上可接受的载体为糖及糖醇类和脂类的组合，优选乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合。
进一步地，所述乳糖一水合物为第一乳糖一水合物和第二乳糖一水合物的组合，其中：所述第一乳糖一水合物的粒度分布特征符合条件1：D10在10-50μm之间，D50在40-70μm之间，且D90在60-120μm之间；且所述第二乳糖一水合物的粒度分布特征符合条件2：D10在5μm以下，D50在30μm以下，且D90在70μm以下。
优选地，所述乳糖一水合物为粒度分布特征符合条件1的第一乳糖一水合物和粒度分布特征符合条件2的第二乳糖一水合物的组合，其中：所述第一乳糖一水合物的粒度分布特征还符合条件3：D10在19-43μm之间，D50在53-66μm之间，且D90在75-106μm之间。
或者，优选地，所述乳糖一水合物为粒度分布特征符合条件1的第一乳糖一水合物和粒度分布特征符合条件2的第二乳糖一水合物的组合，其中：所述第二乳糖一水合物的粒度分布特征还符合条件4：D10在1.4-3.3μm之间，D50在10.9-24.9μm之间，且D90在32.6-60.4μm之间。
更优选地，所述乳糖一水合物为粒度分布特征符合条件3的第一乳糖一水合物和粒度分布特征符合条件4的第二乳糖一水合物的组合。
进一步地，所述第一乳糖一水合物的粒径通过筛分控制，所述第二乳糖一水合物的粒径通过粉碎控制。
进一步地，所述乳糖一水合物的粒度利用粒度分析-激光衍射法测定。
更进一步地，所述第二乳糖一水合物和所述第一乳糖一水合物的重量比为50:50至100:0，优选40:40至60:20或60:20至80:0，更优选70:10至75:5。
或者，进一步地，所述乳糖一水合物为第二乳糖一水合物和第三乳糖一水合物的组合，其中：所述第二乳糖一水合物的粒度分布特征符合条件2：D10在5μm以下，D50在30μm以下，且D90在70μm以下；且所述第三乳糖一水合物的粒度分布特征符合条件5：D50在5μm以下，且D90在10μm以下。
优选地，所述乳糖一水合物为粒度分布特征符合条件2的第二乳糖一水合物和粒度分布特征符合条件5的第三乳糖一水合物的组合，其中：所述第二乳糖一水合物的粒度分布特征还符合条件4：D10在1.4-3.3μm之间，D50在10.9-24.9μm之间，且D90在32.6-60.4μm之间。
进一步地，所述第二乳糖一水合物和所述第三乳糖一水合物的粒径通过粉碎控制。
进一步地，所述乳糖一水合物的粒度利用粒度分析-激光衍射法测定。
更进一步地，所述第二乳糖一水合物和所述第三乳糖一水合物的重量比为50:50至100:0，优选40:40至60:20或60:20至80:0，更优选70:10至75:5。
进一步地，所述硬脂酸镁的粒度分布特征如下：D10在1-3μm之间，D50在5-25μm之间，且D90在50-100μm之间。
进一步地，所述硬脂酸镁的粒度利用粒度分析-激光衍射法测定。
更进一步地，所述药学上可接受的载体为乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合，所述硬脂酸镁和所述乳糖一水合物的重量比为0.05:100至5:100，优选0.05:100至1:100，更优选1:100。
优选地，上述方法进一步包括气流粉碎步骤。
进一步地，所述气流粉碎步骤将药物活性成分与部分药学上可接受的载体的混合物粉碎，得到共气粉。
优选地，当所述药学上可接受的载体为糖及糖醇类和脂类的组合时，所述气流粉碎步骤将药物活性成分与脂类(即部分药学上可接受的载体)的混合物粉碎，得到共气粉。
优选地，所述气流粉碎步骤的剪切气流使用氮气或相对湿度低于20％的空气。
优选地，所述气流粉碎步骤的中心环压力为0.5-12bar，优选0.5-6bar；文丘里压力为1-14bar，优选1-6.5bar。
优选地，所述气流粉碎步骤的进料速度为0.1-3g/min。
优选地，上述方法进一步包括老化步骤。
进一步地，所述老化步骤将所述气流粉碎步骤得到的共气粉老化。
优选地，所述老化步骤在通风、温度为5-88℃、相对湿度为10％-95％的条件下进行。
更优选地，所述通风使用空气。
更优选地，所述温度为10-50℃，优选24-50℃。
更优选地，所述相对湿度为30-90％，优选45-90％，更优选50-88％，甚至更优选60-87％。
更优选地，所述老化步骤的时间为10-180分钟，优选30-60分钟。
进一步地，所述固混步骤使用的设备包括低剪切混合器或高剪切混合器。
优选地，所述低剪切混合器为
Figure BDA0003242301400000064
混合机。
优选地，所述高剪切混合器为
Figure BDA0003242301400000065
混合机或
Figure BDA0003242301400000066
混合机。
进一步地，上述方法进一步包括运输和/或保存步骤。
优选地，所述运输和/或保存步骤在温度为-20-25℃、相对湿度为45％-75％的条件下进行。
另一方面，本发明提供了一种通过上述方法制备的吸入用药物组合物。
发明的效果
采用本发明的制备方法制得的吸入用药物组合物(瑞德西韦干粉吸入剂)具有颗粒稳定性好、粉体流动性好、不会成团等特点，相比于UT-Austin的瑞德西韦制剂具有显著优势，适于在临床上使用。并且本发明的制备方法避免了薄膜冻干法存在的溶剂残留问题，且工艺上无需超低温苛刻条件。
另外，本发明的发明人在研发过程中惊奇地发现，硬脂酸镁是保持瑞德西韦干粉吸入剂具有良好稳定性所必需的，不加硬脂酸镁或者用其他脂类替代硬脂酸镁的瑞德西韦制剂的稳定性均显著劣于采用乳糖一水合物和硬脂酸镁混合载体的瑞德西韦制剂。
附图说明
图1表示20μm规格比例尺下实施例1的瑞德西韦/硬脂酸镁微粉的SEM(x2k)；
图2表示10μm规格比例尺下实施例1的瑞德西韦/硬脂酸镁微粉的SEM(x5k)；
图3表示2μm规格比例尺下实施例1的瑞德西韦/硬脂酸镁微粉的SEM(x25k)；
图4表示500μm规格比例尺下实施例1的吸入用药物组合物的SEM(x100)；
图5表示50μm规格比例尺下实施例1的吸入用药物组合物的SEM(x1k)；
图6表示10μm规格比例尺下实施例1的吸入用药物组合物的SEM(x4k)；
图7表示20μm规格比例尺下实施例2的瑞德西韦/硬脂酸镁微粉的SEM(x2k)；
图8表示10μm规格比例尺下实施例2的瑞德西韦/硬脂酸镁微粉的SEM(x5k)；
图9表示2μm规格比例尺下实施例2的瑞德西韦/硬脂酸镁微粉的SEM(x25k)。
具体实施方式
首先，本发明提供了一种适用于吸入给药的药物组合物的制备方法。本发明的制备方法可以包括固混步骤，用于将药物活性成分和药学上可接受的载体混合。
除非另有说明，本发明中的“药物活性成分”可以为瑞德西韦或其药学上可接受的盐。
除非另有说明，本发明中所使用的术语“瑞德西韦”是指如式(I)所示的化合物，其英文名称为Remdesivir，化学名称为(S)-2-乙基丁基2-((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰氨基)丙酸酯，CAS登记号为1809249-37-3，化学式为C27H35N6O8P，分子量为602.58。
Figure BDA0003242301400000081
除非另有说明，本发明中所使用的术语“药学上可接受的盐”的实例包括如下：氢卤酸盐(或称卤化物)，如氢氟酸盐(或称氟化物)、盐酸盐(或称氯化物)、氢溴酸盐(或称溴化物)和氢碘酸盐(或称碘化物)；含氧无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；烷基磺酸盐，如甲磺酸盐、乙磺酸盐和三氟甲烷磺酸盐；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，如醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；氨基酸盐，如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐；碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐和钴盐；有机胺盐或有机铵盐，如铵盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、乙二胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、普鲁卡因盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、哌嗪盐和四甲基铵盐。优选地，在本发明中，药学上可接受的盐为碱金属盐，如锂盐、钠盐或钾盐；有机酸盐，如醋酸盐或三氟醋酸盐；或者无机酸盐，如盐酸盐或硫酸盐。
在本发明的一项实施方案中，以重量百分比(wt％)计，该药物组合物中药物活性成分的含量可以为1wt％-70wt％。例如，药物活性成分的含量可以为1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、30wt％、31wt％、32wt％、33wt％、34wt％、35wt％、36wt％、37wt％、38wt％、39wt％、40wt％、45wt％、50wt％、55wt％、60wt％、65wt％或70wt％。
在本发明的一项优选实施方案中，以wt％计，该药物组合物中药物活性成分的含量可以为1wt％-50wt％。例如，药物活性成分的含量可以为1wt％、5wt％、10wt％、15wt％、20wt％、30wt％、40wt％或50wt％。
在本发明的另一项优选实施方案中，以wt％计，该药物组合物中药物活性成分的含量可以为20wt％-70wt％。例如，药物活性成分的含量可以为20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％或70wt％。
该药物组合物中的药物活性成分可以具有特定的粒径。
除非另有说明，本发明中所使用的术语“D10”、“D50”和“D90”分别表示累积粒度分布曲线中分别为10％、50％和90％处的颗粒粒径。
在本发明的一项实施方案中，该药物活性成分的粒度分布特征可以如下：D50在161μm以下，且D90在361μm以下。
在本发明的一项优选实施方案中，该药物活性成分的粒度分布特征可以如下：D50在5μm以下，且D90在10μm以下。
在本发明的一项更优选实施方案中，该药物活性成分的粒度分布特征还可以如下：D10在0.5μm以下。
另外，上述粒度可以利用粒度分析-激光衍射法测定。
在本发明的一项实施方案中，以wt％计，该药物组合物中载体的含量可以为30wt％-99wt％。例如，载体的含量可以为99wt％、98wt％、97wt％、96wt％、95wt％、94wt％、93wt％、92wt％、91wt％、90wt％、89wt％、88wt％、87wt％、86wt％、85wt％、84wt％、83wt％、82wt％、81wt％、80wt％、79wt％、78wt％、77wt％、76wt％、75wt％、74wt％、73wt％、72wt％、71wt％、70wt％、69wt％、68wt％、67wt％、66wt％、65wt％、64wt％、63wt％、62wt％、61wt％、60wt％、55wt％、50wt％、45wt％、40wt％、35wt％或30wt％。
在本发明的一项实施方案中，以wt％计，该药物组合物中载体的含量可以为50wt％-99wt％。例如，载体的含量可以为99wt％、95wt％、90wt％、85wt％、80wt％、70wt％、60wt％或50wt％。
在本发明的另一项优选实施方案中，以wt％计，该药物组合物中载体的含量可以为30wt％-80wt％。例如，载体的含量可以为80wt％、70wt％、60wt％、50wt％、40wt％或30wt％。
在本发明的一项实施方案中，该药物组合物中的载体可以有多种选择，例如选自糖及糖醇类、氨基酸类、脂类(又称脂质)、无机盐类和聚合物类中的一种或多种。
当该载体为糖及糖醇类时，该糖及糖醇类既可以是糖，也可以是糖醇，还可以是糖和糖醇的组合，例如选自乳糖、甘露糖醇、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖及其水合物中的一种或多种。
当该载体为氨基酸类时，该氨基酸既可以是L-氨基酸，也可以是D-氨基酸，还可以是L-氨基酸和D-氨基酸的组合，例如选自苯丙氨酸(尤其是L型)、亮氨酸(尤其是L型)和甘氨酸(尤其是L型)中的一种或多种。
当该载体为脂类时，该脂类既可以是脂肪酸，也可以是脂肪酸盐(例如碱金属盐或碱土金属盐)，还可以是脂肪酸酯(例如甘油酯或糖酯)，更可以是上述成分的任意组合，例如选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、硬脂富马酸钠和卵磷脂中的一种或多种。
当该载体为无机盐类时，该无机盐类既可以是无机无氧酸盐(例如盐酸盐)，也可以是无机含氧酸盐(例如磷酸盐或酸式磷酸盐)，还可以是无机无氧酸盐和无机含氧酸盐的组合，例如选自磷酸钠、氯化钠、磷酸钙和磷酸氢钙中的一种或多种。
当该载体为聚合物类时，该聚合物既可以是由同一单体获得的均聚物，也可以是由不同单体获得的共聚物，还可以是均聚物和共聚物的组合物，例如选自聚乳糖和乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或两种。
在本发明的一项优选实施方案中，该药物组合物中的载体可以为糖及糖醇类、脂类或其组合。
当该载体为糖及糖醇类时，该糖及糖醇类可以为乳糖水合物，例如乳糖一水合物(或称一水乳糖)。
当该载体为脂类时，该脂类可以为硬脂酸镁。
在本发明的一项更优选实施方案中，该药物组合物中的载体可以为糖及糖醇类，优选乳糖一水合物。
在本发明的另一项更优选实施方案中，该药物组合物中的载体可以为糖及糖醇类和脂类的组合，优选乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合。
当该药物组合物中的载体包含乳糖一水合物时，该乳糖一水合物可以由两部分组成，即第一乳糖一水合物和第二乳糖一水合物。
在本发明的一项实施方案中，该乳糖一水合物中的第一乳糖一水合物的粒度分布特征可以符合条件1：D10在10-50μm之间，D50在40-70μm之间，且D90在60-120μm之间；并且，第二乳糖一水合物的粒度分布特征可以符合条件2：D10在5μm以下，D50在30μm以下，且D90在70μm以下。
在本发明的一项优选实施方案中，该乳糖一水合物可以由符合条件1的第一乳糖一水合物和符合条件2的第二乳糖一水合物组成，其中：该第一乳糖一水合物的粒度分布特征还可以符合条件3：D10在19-43μm之间，D50在53-66μm之间，且D90在75-106μm之间。
在本发明的另一项优选实施方案中，该乳糖一水合物可以由符合条件1的第一乳糖一水合物和符合条件2的第二乳糖一水合物组成，其中：该第二乳糖一水合物的粒度分布特征还可以符合条件4：D10在1.4-3.3μm之间，D50在10.9-24.9μm之间，且D90在32.6-60.4μm之间。
在本发明的一项更优选实施方案中，该乳糖一水合物可以由符合条件3的第一乳糖一水合物和符合条件4的第二乳糖一水合物组成。
另外，该第一乳糖一水合物的粒径可以通过筛分控制，该第二乳糖一水合物的粒径可以通过粉碎控制。并且，二者的粒度可以利用粒度分析-激光衍射法测定。
当该药物组合物中的载体包含乳糖一水合物时，该乳糖一水合物中的第一乳糖一水合物和第二乳糖一水合物可以具有特定的用量比例。
在本发明的一项实施方案中，以100份重量计，该第二乳糖一水合物和该第一乳糖一水合物的重量比可以为50:50至100:0。例如，重量比可以为50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、71:29、72:28、73:27、74:26、75:25、76:24、77:23、78:22、79:21、80:20、85:15、90:10、95:5或100:0。
在本发明的一项优选实施方案中，以80份重量计，该第二乳糖一水合物和该第一乳糖一水合物的重量比可以为40:40至60:20。例如，重量比可以为40:40、45:35、50:30、55:25或60:20。
在本发明的另一项优选实施方案中，以80份重量计，该第二乳糖一水合物和该第一乳糖一水合物的重量比可以为60:20至80:0。例如，重量比可以为60:20、65:15、70:10、75:5或80:20。
在本发明的一项更优选实施方案中，以80份重量计，该第二乳糖一水合物和该第一乳糖一水合物的重量比可以为70:10至75:5。例如，重量比可以为70:10或75:5。
当该药物组合物中的载体包含乳糖一水合物时，该乳糖一水合物还可以由第二乳糖一水合物和第三乳糖一水合物组成。
在本发明的一项实施方案中，该乳糖一水合物中的第二乳糖一水合物的粒度分布特征可以符合条件2：D10在5μm以下，D50在30μm以下，且D90在70μm以下；并且，第三乳糖一水合物的粒度分布特征可以符合条件5：D50在5μm以下，且D90在10μm以下。
在本发明的一项优选实施方案中，该乳糖一水合物可以由符合条件2的第二乳糖一水合物和符合条件5的第三乳糖一水合物组成，其中：该第二乳糖一水合物的粒度分布特征还可以符合条件4：D10在1.4-3.3μm之间，D50在10.9-24.9μm之间，且D90在32.6-60.4μm之间。
另外，该第二乳糖一水合物和第三乳糖一水合物的粒径可以通过粉碎控制。并且，二者的粒度可以利用粒度分析-激光衍射法测定。
当该药物组合物中的载体包含乳糖一水合物时，该乳糖一水合物中的第二乳糖一水合物和第三乳糖一水合物可以具有特定的用量比例。
在本发明的一项实施方案中，以100份重量计，该第二乳糖一水合物和该第三乳糖一水合物的重量比为50:50至100:0。例如，重量比可以为50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、71:29、72:28、73:27、74:26、75:25、76:24、77:23、78:22、79:21、80:20、85:15、90:10、95:5或100:0。
在本发明的一项优选实施方案中，以80份重量计，该第二乳糖一水合物和该第三乳糖一水合物的重量比可以为40:40至60:20。例如，重量比可以为40:40、45:35、50:30、55:25或60:20。
在本发明的另一项优选实施方案中，以80份重量计，该第二乳糖一水合物和该第三乳糖一水合物的重量比可以为60:20至80:0。例如，重量比可以为60:20、65:15、70:10、75:5或80:20。
在本发明的一项更优选实施方案中，以80份重量计，该第二乳糖一水合物和该第三乳糖一水合物的重量比可以为70:10。
当该药物组合物中的载体包含硬脂酸镁时，该硬脂酸镁可以具有特定的粒径。
在本发明的一项实施方案中，该硬脂酸镁的粒度分布特征可以如下：D10在1-3μm之间，D50在5-25μm之间，且D90在50-100μm之间。
另外，上述粒度可以利用粒度分析-激光衍射法测定。
当该药物组合物中的载体为乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合时，该硬脂酸镁和该乳糖一水合物可以具有特定的用量比例。
在本发明的一项实施方案中，该硬脂酸镁和该乳糖一水合物的重量比可以为0.05:100至5:100。例如，重量比可以为0.05:100、0.1:100、0.2:100、0.5:100、1:100、1.5:100、2:100、2.5:100、3:100、3.5:100、4:100、4.5:100或5:100。
在本发明的一项优选实施方案中，该硬脂酸镁和该乳糖一水合物的重量比可以为0.05:100至1:100。例如，重量比可以为0.05:100、0.1:100、0.2:100、0.5:100或1:100。
在本发明的一项更优选实施方案中，该硬脂酸镁和该乳糖一水合物的重量比可以为1:100。
在本发明的制备方法中，固混步骤使用的设备既可以为低剪切混合器，又可以为高剪切混合器。
在本发明的一项实施方案中，该低剪切混合器可以为
Figure BDA0003242301400000144
混合机。
在本发明的另一项实施方案中，该高剪切混合器可以为
Figure BDA0003242301400000145
混合机。
在本发明的再一项实施方案中，该高剪切混合器可以为
Figure BDA0003242301400000146
混合机。
在某些情况下，本发明的制备方法可以进一步包括气流粉碎步骤，用于将药物活性成分与部分药学上可接受的载体(例如助流剂)的混合物粉碎，得到共气粉(或称含药微粉)。
例如，当该药学上可接受的载体为糖及糖醇类(例如乳糖一水合物)和脂类(例如硬脂酸镁)的组合时，该气流粉碎步骤可以将药物活性成分(例如瑞德西韦)与脂类(例如硬脂酸镁)的混合物粉碎，得到共气粉。具体地，该气流粉碎步骤可以包括：对药物活性成分(例如瑞德西韦)和载体中的脂类部分(例如硬脂酸镁)的混合物进行气流粉碎，得到共气粉。随后，再对该共气粉和载体中的糖及糖醇类部分(例如乳糖一水合物)进行混合，最终得到吸入用药物组合物。
在本发明的一项实施方案中，该气流粉碎步骤的剪切气流可以使用氮气或相对湿度低于20％的空气。
在本发明的一项实施方案中，该气流粉碎步骤的中心环压力可以为0.5-12bar。例如，中心环压力可以为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0或12.0bar。
在本发明的一项优选实施方案中，该气流粉碎步骤的中心环压力可以为0.5-6bar。例如，中心环压力可以为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0或6.0bar。
在本发明的一项实施方案中，该气流粉碎步骤的文丘里压力可以为1-14bar。例如，文丘里压力可以为1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5或14bar。
在本发明的一项优选实施方案中，该气流粉碎步骤的文丘里压力可以为1-6.5bar。例如，文丘里压力可以为1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6或6.5bar。
在本发明的一项实施方案中，该气流粉碎步骤的进料速度可以为0.1-3g/min。例如，进料速度可以为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、2.0、2.5或3.0g/min。
在某些情况下，本发明的制备方法可以进一步包括老化步骤，用于将气流粉碎步骤得到的共气粉老化。
例如，当该药学上可接受的载体为糖及糖醇类(例如乳糖一水合物)和脂类(例如硬脂酸镁)的组合时，该老化步骤可以在通风、温度为5-88℃、相对湿度为10％-95％的条件下进行，使药物活性成分(例如瑞德西韦)和脂类(例如硬脂酸镁)的混合物的共气粉在该条件下暴露。随后，再对已老化的共气粉和糖及糖醇类部分(例如乳糖一水合物)进行混合，最终得到吸入用药物组合物。
在本发明的一项优选实施方案中，该老化步骤的通气气氛可以为空气。
在本发明的一项优选实施方案中，该老化步骤的环境温度可以为10-50℃。例如，环境温度可以为10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45或50℃。
在本发明的一项更优选实施方案中，该老化步骤的环境温度可以为24-50℃。例如，环境温度可以为24、25、26、27、28、29、30、35、40、45或50℃。
在本发明的一项优选实施方案中，该老化步骤的环境相对湿度可以为30％-90％。例如，环境相对湿度可以为30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％或90％。
在本发明的一项更优选实施方案中，该老化步骤的环境相对湿度可以为45％-90％。例如，环境相对湿度可以为45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％或90％。
在本发明的一项甚至更优选实施方案中，该老化步骤的环境相对湿度可以为50％-88％。例如，环境相对湿度可以为50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％或88％。
在本发明的一项进一步更优选实施方案中，该老化步骤的环境相对湿度可以为60％-87％。例如，环境相对湿度可以为60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％或87％。
在本发明的一项优选实施方案中，该老化步骤的时间可以为10-180分钟。例如，时间可以为10、20、30、40、50、60、80、100、120、140、160或180分钟。
在本发明的一项更优选实施方案中，该老化步骤的时间可以为30-60分钟。例如，时间可以为30、40、50或60分钟。
在某些情况下，本发明的制备方法可以进一步包括运输和/或保存步骤，用于在特定条件下保持药物组合物的性质稳定。
在本发明的一项实施方案中，该运输和/或保存步骤可以在温度为-20-25℃、相对湿度为45％-75％的条件下进行。
此外，本发明还提供了一种通过上述方法制备的适用于吸入给药的药物组合物。该药物组合物可以用于预防和/或治疗由病毒感染引起的疾病，而引起感染的病毒既可以是丝状病毒科(Filoviridae)病毒，也可以是副粘病毒科(Paramyxoviridae)病毒，还可以是黄病毒科(Flaviviridae)病毒，又可以是逆转录病毒科(Retroviridae)病毒，更可以是冠状病毒科(Coronaviridae)病毒，优选马尔堡病毒、埃博拉病毒、尼帕病毒、呼吸道合胞病毒、丙肝病毒、人类免疫缺陷病毒和新型冠状病毒中的一种或多种，更优选新型冠状病毒。
以下将结合附图和具体的实施例对本发明做出进一步的说明，但这些附图和实施例不应视为对本发明的保护范围做出限制。
实验材料
表1中列出了以下实施例中所使用的乳糖一水合物和硬脂酸镁等物料，物料的粒径均利用粒度分析-激光衍射法测定。其中，三种商品化乳糖一水合物分别被称为乳糖1、乳糖2和乳糖3。
表1.作为载体使用的乳糖一水合物和硬脂酸镁的粒径分布
Figure BDA0003242301400000171
实施例1-16：瑞德西韦干粉吸入剂的制备。
首先，按照表3中的处方量称取各物料；其次，将硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸加入到瑞德西韦中混合，气流粉碎(例如，剪切气流为氮气或RH％低于20％的空气，中心环压力为0.5-12bar，例如0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0或12.0bar，文丘里压力为1-14bar，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、12.5、13、13.5或14bar，进料速度为0.1-3g/min，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.3、1.5、2.0、2.5或3.0g/min)后，获得不同粒径的含药微粉(作为助流剂的硬脂酸镁等成分对于瑞德西韦粒径测量结果几乎没有影响，因此含药微粉的粒径测量结果仍可从一定程度上反映药效成分瑞德西韦的粒径情况)(优选随后对该微粉进行老化处理，例如，在温度为5-88℃、RH％为10％-95％的环境中暴露至少60分钟)，实施例1和2的含药微粉的SEM分别如图1-3和7-9所示；最后，将预先筛分的乳糖以及含药微粉置于固体混合设备(例如，Turbula混合机(Willy A.Bachofen AG))中进行物理混合，获得实施例1至16的吸入用药物组合物，实施例1的吸入用药物组合物的SEM如图4-6所示。上述制备过程在温度为19-27℃、RH％为30％-65％的环境中进行。
表2中列出了各实施例的含药微粉经过粒度分析-激光衍射法测定的D10、D50和D90粒径，表3中列出了各实施例的药物组合物的处方组成。
表2.实施例1、2以及9至16的药效成分的粒径分布
Figure BDA0003242301400000181
表3.实施例1至16的药物组合物的处方组成
Figure BDA0003242301400000182
*1表示药效成分在药物组合物中的含量(wt％，以无水物换算)；以实施例1为例，药效成分在药物组合物中的含量为20wt％，相应地，由乳糖1、乳糖2和硬脂酸镁组成的载体的含量为80wt％。
*2表示以重量份计的载体相对用量；以实施例1为例，作为载体的乳糖1、乳糖2和硬脂酸镁的重量份分别为70份、10份和0.8份，且载体在药物组合物中的含量为80wt％。
实施例17-20：瑞德西韦干粉吸入剂的制备。
首先，按照表5中的处方量称取各物料；其次，参考实施例1-16中的工艺条件，将硬脂酸镁加入到瑞德西韦中混合，气流粉碎后，获得不同粒径的含药微粉；最后，将预先筛分的乳糖以及含药微粉置于固体混合设备中进行物理混合，获得实施例17至20的吸入用药物组合物。
表4中列出了各实施例的含药微粉经过粒度分析-激光衍射法测定的D10、D50和D90粒径，表5中列出了各实施例的药物组合物的处方组成。
表4.实施例17至20的药效成分的粒径分布
Figure BDA0003242301400000191
表5.实施例17至20的药物组合物的处方组成
Figure BDA0003242301400000192
实施例21-22：瑞德西韦干粉吸入剂的制备。
首先，按照表7中的处方量称取各物料；其次，参考实施例1-16中的工艺条件，将硬脂酸镁加入到瑞德西韦中混合，气流粉碎后，获得不同粒径的含药微粉；最后，将预先筛分的乳糖以及含药微粉置于固体混合设备中进行物理混合，获得实施例21至22的吸入用药物组合物。
表6中列出了各实施例的含药微粉经过粒度分析-激光衍射法测定的D10、D50和D90粒径，表7中列出了各实施例的药物组合物的处方组成。
表6.实施例21至22的药效成分的粒径分布
Figure BDA0003242301400000201
表7.实施例21至22的药物组合物的处方组成
Figure BDA0003242301400000202
实施例23-26：瑞德西韦干粉吸入剂的制备。
首先，按照表9中的处方量称取各物料；其次，参考实施例1-16中的工艺条件，将瑞德西韦气流粉碎(实施例23和24)，或者将硬脂酸镁加入到瑞德西韦中混合后气流粉碎(实施例25和26)，获得不同粒径的含药微粉；最后，将预先筛分的乳糖以及含药微粉置于固体混合设备中进行物理混合，获得实施例23至26的吸入用药物组合物。
表8中列出了各实施例的含药微粉经过粒度分析-激光衍射法测定的D10、D50和D90粒径，表9中列出了各实施例的药物组合物的处方组成。
表8.实施例23至26的药效成分的粒径分布
Figure BDA0003242301400000203
表9.实施例23至26的药物组合物的处方组成
Figure BDA0003242301400000211
实施例27-28：瑞德西韦干粉吸入剂的制备。
首先，按照表11中的处方量称取各物料；其次，参考实施例1-16中的工艺条件，将瑞德西韦气流粉碎后，获得不同粒径的含药微粉；最后，将预先筛分的乳糖以及含药微粉置于固体混合设备中进行物理混合，获得实施例27至28的吸入用药物组合物。
表10中列出了各实施例的含药微粉经过粒度分析-激光衍射法测定的D10、D50和D90粒径，表11中列出了各实施例的药物组合物的处方组成。
表10.实施例27至28的药效成分的粒径分布
Figure BDA0003242301400000212
表11.实施例27至28的药物组合物的处方组成
Figure BDA0003242301400000213
实施例29-40：瑞德西韦干粉吸入剂的制备。
首先，按照表13中的处方量称取各物料；其次，将硬脂酸镁加入到瑞德西韦中混合，气流粉碎后，获得不同粒径的含药微粉；最后，将预先筛分的乳糖以及含药微粉置于固体混合设备(例如，Turbula混合机(Willy A.Bachofen AG))中进行物理混合，获得实施例29至40的吸入用药物组合物。上述制备过程在温度为19-27℃、RH％为30％-65％的环境中进行。
表12中列出了各实施例的含药微粉经过粒度分析-激光衍射法测定的D10、D50和D90粒径，表13中列出了各实施例的药物组合物的处方组成。
表12.实施例29至40的药效成分的粒径分布
Figure BDA0003242301400000221
表13.实施例29至40的药物组合物的处方组成
Figure BDA0003242301400000222
效果例：考察瑞德西韦干粉吸入剂的细颗粒百分比(FPF)和细颗粒剂量(FPD)。
当通过体外试验来评价吸入制剂中的药物达到呼吸系统的能力时(检查主要药物粒径与FPF之间的联系)，通常会使用多级撞击取样器来测定细颗粒量(例如，参见USP31，<601>气雾剂/物理测试，以及欧洲药典吸入制剂：细颗粒的空气动力学评价)。
此方法中使用对药物颗粒进行分级的装置，其中通过利用泵吸入至多级撞击取样器而将药物颗粒从吸入器导入。导入的药物颗粒取决于粒径而到达多级撞击取样器的12个部分的任一部分(套管接头、预分离器、吸气口、0-7级和过滤器)。在套管接头、预分离器、吸气口处收集大颗粒(如稀释剂颗粒、未从稀释剂中释放出的药物颗粒、和聚集体)。从稀释剂中释放出来的药物颗粒可到达过滤器中的0至7级中的任一级，其尺寸较小的颗粒到达数字较大的级，在过滤器处收集通过7级的药物颗粒。
已知在临床使用中，到达特定部分的药物的量或者该量在标示量中的比例与药物到达呼吸系统的能力相关(例如，参见USP31，<601>气雾剂/物理测试)。前者称为细颗粒剂量(以下称为FPD)，后者称为细颗粒百分比(以下称为FPF)。关于本发明药物组合物中的标示量，将FPD定义为到达从3级至过滤器的药物的量，将FPF定义为FPD在标示量中的比例。利用这些参数来评价到达呼吸系统的能力。
表14列出了本发明的药物组合物的FPF结果。表15列出了本发明的药物组合物的FPD结果。
表14.实施例1、2以及9至40的药物组合物的FPF
Figure BDA0003242301400000231
表15.实施例1、2以及9至40的药物组合物的FPD
Figure BDA0003242301400000241
在研究过程中，本发明惊奇地发现，选择乳糖1、乳糖2(或用乳糖3代替)和硬脂酸镁作为载体时，制备得到的瑞德西韦吸入剂具有较高的FPF值，而采用硬脂酸和/或硬脂酸钙代替硬脂酸镁或者不加脂类则会使FPF值过低(过低会使吸入剂无法充分沉降在使用者的呼吸道中)或过高(过高会使已吸入使用者的呼吸道中的吸入剂随呼吸排出体外)，说明乳糖1、乳糖2(或用乳糖3代替)和硬脂酸镁作为载体的组合取得了预料不到的技术效果。
选择FPF和FPD结果相对理想的实施例39和40中的样品作为优选药物组合物，并在加速稳定性试验条件(75％RH±5％，40℃)下放置一个月，测定各自的FPF和FPD，结果如表16和表17所示。
表16.实施例39和40的药物组合物经稳定性试验后的FPF
实施例编号 FPF(％)
39 58.55
40 59.40
表17.实施例39和40的药物组合物经稳定性试验后的FPD
实施例编号 FPD
39 8.97
40 8.85
选择乳糖1、乳糖2和硬脂酸镁作为载体时，制备得到的70wt％瑞德西韦吸入剂具有较高的FPF值，并且在加速试验条件(75％RH±5％，40℃)下，放置一个月后FPF值略微降低，表明该制剂的稳定性较好。

Claims (12)

1.一种吸入用药物组合物的制备方法，其包括固混步骤；
所述固混步骤将药物活性成分和药学上可接受的载体混合；
所述药物活性成分为如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003242301390000011
所述药学上可接受的载体选自糖及糖醇类、氨基酸类、脂类、无机盐类和聚合物类中的一种或多种，优选糖及糖醇类、脂类或其组合。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述吸入用药物组合物包含1wt％-70wt％的药物活性成分和30wt％-99wt％的药学上可接受的载体，优选包含1wt％-50wt％的药物活性成分和50wt％-99wt％的药学上可接受的载体或者20wt％-70wt％的药物活性成分和30wt％-80wt％的药学上可接受的载体。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述糖及糖醇类为乳糖一水合物；
所述脂类为硬脂酸镁。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，
其进一步包括气流粉碎步骤；
当所述药学上可接受的载体为糖及糖醇类和脂类的组合时，所述气流粉碎步骤将药物活性成分与脂类的混合物粉碎，得到共气粉。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述气流粉碎步骤的剪切气流使用氮气或相对湿度低于20％的空气。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，
所述气流粉碎步骤的中心环压力为0.5-12bar，优选0.5-6bar；文丘里压力为1-14bar，优选1-6.5bar。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，
所述气流粉碎步骤的进料速度为0.1-3g/min。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，
其进一步包括老化步骤；
所述老化步骤将所述气流粉碎步骤得到的共气粉老化。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
所述老化步骤在通风、温度为5-88℃，优选10-50℃，更优选24-50℃、相对湿度为10％-95％，优选30-90％，更优选45-90％，甚者更优选50-88％，进一步更优选60-87％的条件下进行。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，
所述老化步骤的时间为10-180分钟，优选30-60分钟；
所述通风使用空气。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的制备方法，其特征在于，
其进一步包括运输和/或保存步骤；
所述运输和/或保存步骤在温度为-20-25℃、相对湿度为45％-75％的条件下进行。
12.一种吸入用药物组合物，其通过根据权利要求1至11中任一项所述的制备方法制得。
CN202111022248.4A 2020-09-03 2021-09-01 一种吸入用药物组合物的制备方法及其产品 Pending CN114129545A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2020109169415 2020-09-03
CN202010916941 2020-09-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114129545A true CN114129545A (zh) 2022-03-04

Family

ID=80394420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111022248.4A Pending CN114129545A (zh) 2020-09-03 2021-09-01 一种吸入用药物组合物的制备方法及其产品

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114129545A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12226404B2 (en) Methods for making compositions for pulmonary administration
RU2421209C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие циклоспорин
RU2363449C2 (ru) Водный аэрозольный препарат
EP2739268B1 (en) Method and formulation for inhalation
JP2003513031A (ja) 改良された分散性を有する乾燥粉末組成物
EP3845247A1 (en) Application of amino acid nutrient, and pharmaceutical composition including amino acid nutrient
CN115397417A (zh) 含有噻托溴铵和奥达特罗的可吸入溶液制剂
EP2368548B1 (en) Dry powder pharmaceutical composition for inhalation
US6719994B2 (en) Inhalatory compositions of Formoterol
JP6919093B2 (ja) 配合物の安定性を高めるために噴霧乾燥によって得られる少なくとも１種の乾燥粉末を含む組成物
KR20170102899A (ko) 약학적 조합물
CN114129545A (zh) 一种吸入用药物组合物的制备方法及其产品
CN114129546A (zh) 一种吸入用药物组合物
EP2313114B1 (en) A drug powder for inhalation administration and a process thereof
EP3212212B1 (en) Powder formulation
TWI762449B (zh) 噴霧器用組成物
US20230248722A1 (en) Clofazimine composition and method for the treatment or prophylaxis of viral infections
WO2022166724A1 (zh) 一种福多司坦吸入用溶液制剂及其制备方法和用途
CN1750810A (zh) 低剂量皮质类固醇组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination