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CN114099765A - 一种光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球及其制备方法 - Google Patents

一种光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球及其制备方法 Download PDF

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CN114099765A CN202111434868.9A CN202111434868A CN114099765A CN 114099765 A CN114099765 A CN 114099765A CN 202111434868 A CN202111434868 A CN 202111434868A CN 114099765 A CN114099765 A CN 114099765A
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Abstract

本发明提出了一种光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球及其制备方法，属于医用材料技术领域。包括：S1.将聚乙烯醇经过酸催化法或碱催化法反应得到可光交联的聚乙烯醇中间体；S2.将可光交联的聚乙烯醇中间体、2‑丙烯酰胺‑2‑甲基丙磺酸钠盐、水溶性光引发剂，在避光条件下，溶解于水中，再将上述溶液加入乙酸丁酯和醋酸丁酸纤维素的混合溶液中，搅拌形成悬浮液后，使用光源照射下引发交联反应，反应结束后，洗涤，得到光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球。本发明可以减少聚合反应时间和能耗，只需要5分钟至2小时反应完全，且室温就可以反应，并使用环境友好的光引发剂，更适合大规模生产。

Description

一种光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球及其制备方法。
背景技术
栓塞微球已成为肿瘤疾病，尤其是肝肿瘤的重要临床治疗手段。微球可通过导管选择性、有控制地注入到瘤体的供血血管内，实现闭塞、阻断肿瘤血供。同时，微球还可负载化疗药物，从而将动脉灌注化疗和局部动脉栓塞有机结合在一起，在不同水平上栓塞肿瘤血管及阻断肿瘤血供，还可通过微球缓慢释放化疗药物，起到较长时间、较高药物浓度的局部化疗作用，并且可以显著降低体循环中的化疗药物浓度，减轻全身化疗毒性。
目前，聚乙烯醇微球是市场上较为常见的一种栓塞微球，一般通过热引发聚合或戊二醛等交联剂交联制备得到。热引发聚合反应时间长、能耗高，而戊二醛等交联剂毒性较大，影响微球的生物相容性。
CN 111417459B介绍了一种聚乙烯醇载药微球的制备方法，采用液体石蜡和失水山梨糖醇脂肪酸酯混合液为油相，采用聚乙烯醇的水溶液与羟基磷灰石微粒混合作为水相，以浓盐酸为催化剂，戊二醛为交联剂进行反应。该方法仍需在50-60℃下反应至少3小时，并使用毒性较大的戊二醛作为交联剂。
CN 110327300B介绍了一种负载药物的聚乙烯醇微球的制备方法，所得聚乙烯醇微球具有较好形态、较高分散性，及较均匀的粒径分布。但该方法使用毒性较大的过硫酸钾和四乙基乙二胺作为热引发剂，并需在55℃下反应3小时。
CN 110201215A公开了一种梯度交联聚乙烯醇栓塞微球的制备工艺，该微球可在压缩后迅速回弹恢复球形形态。但该方法使用毒性较大的过硫酸钾和四甲基乙二胺为引发体系，并使用戊二醛为聚合物交联剂，并需在60℃下反应至少6小时。
发明内容
本发明的目的在于提出一种光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球及其制备方法，可以减少聚合反应时间和能耗，只需要5分钟至2小时反应完全，且室温就可以反应，并使用环境友好的光引发剂，更适合大规模生产。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球的制备方法，包括：
S1.可光交联的聚乙烯醇中间体的制备：由重均分子量为30000-80000的聚乙烯醇经过酸催化法或碱催化法，与丙烯酰胺或丙烯酸类单体反应得到含有双键的可光交联的聚乙烯醇中间体；
S2.光引发交联制备聚乙烯醇栓塞微球：将可光交联的聚乙烯醇中间体、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐、水溶性光引发剂，在避光条件下，溶解于水中，再将上述溶液加入乙酸丁酯和醋酸丁酸纤维素的混合溶液中，搅拌形成悬浮液后，使用光源照射下引发交联反应，反应结束后，洗涤，得到光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述酸催化法的具体步骤为：将聚乙烯醇加入水中，在80-100℃下溶解完全，再加入N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和酸，在10-30℃下反应4-8小时，反应结束后，将反应体系pH调至7-8，然后将溶液浓缩至粘度大于等于1800cps，得到可光交联的聚乙烯醇中间体。
作为本发明的进一步改进，所述聚乙烯醇、N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和酸的质量比为1：(0.01-0.5)：(0.5-5)。
作为本发明的进一步改进，所述酸为浓盐酸，质量分数为36-38％。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述碱催化法的具体步骤为：将聚乙烯醇加入二甲基亚砜中，在40-90℃下溶解完全，再加入甲基丙烯酸缩水甘油酯和碱性催化剂，在20-80℃下搅拌反应2-24小时，反应结束后，向反应体系中加入沉淀剂，使反应得到的改性聚乙烯醇析出，再将改性聚乙烯醇重新溶解在水中，使得聚乙烯醇质量分数为10％-30％，得到可光交联的聚乙烯醇中间体。
作为本发明的进一步改进，所述聚乙烯醇、甲基丙烯酸缩水甘油酯和碱性催化剂的质量比为1：(0.01-0.5)：(0.01-1)。
作为本发明的进一步改进，所述碱性催化剂为四甲基乙二胺或4-二甲氨基吡啶。
作为本发明的进一步改进，所述沉淀剂为乙醇或丙酮。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述水溶性光引发剂选自2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐、曙红Y中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中还添加了光交联加速剂。
作为本发明的进一步改进，所述光交联加速剂为N-乙烯基吡咯烷酮。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述可光交联的聚乙烯醇中间体、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐、水溶性光引发剂、光交联加速剂、乙酸丁酯和醋酸丁酸纤维素的质量比为1：(0.001-0.5)：(0.001-0.05)：(0-0.01)：(1-10)：(0.001-0.05)。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述反应温度为室温；所述反应时间为5-120分钟。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述洗涤为依次用乙酸乙酯和丙酮洗涤。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述光源波长为250-650nm，光强为10-1000mW/cm2。
本发明进一步保护一种上述的制备方法制得的光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球。
作为本发明的进一步改进，所述微球的粒径范围为1-2000微米。
本发明具有如下有益效果：
本发明提供一种光引发交联制备聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，通过在紫外光或可见光的辐射能量下光引发剂产生自由基使聚合物单体快速发生交联反应。与传统的热聚合相比利用光引发交联技术制备聚乙烯醇栓塞微球，降低了聚合反应温度，缩短了聚合反应时间，节约了能源，同时避免了使用毒性较大的热引发剂和交联剂，只需要5分钟至2小时反应完全，且室温就可以反应，并使用环境友好的光引发剂，设备简单，更适合大规模生产。由于反应速率高，光引发交联制备的微球成球性好，微球的粒径范围为1-2000微米，微球内部结构更加均匀，载药效果更佳。
附图说明
图1为实施例1制得的光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球显微镜图片；
图2为实施例3制得的光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球显微镜图片；
图3为对比例1制得的热引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球显微镜图片。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
S1.酸催化法合成可光交联的聚乙烯醇中间体
在反应瓶中加入100g纯化水和重均分子量为67000的聚乙烯醇12g，加热至95℃使聚乙烯醇完全溶解。加入1.5g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和20mL浓盐酸，在30℃下反应4小时，反应结束后，用2mol/L氢氧化钠溶液将反应体系pH调至7。最后将溶液浓缩至粘度为1800cps，得到微球中间体约40g。
S2.光引发交联制备聚乙烯醇栓塞微球
在避光条件下向反应瓶中加入9g微球中间体，0.6g 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐，0.09g 2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮，再加入5mL水溶解完全。再加入60mL乙酸丁酯和0.4g醋酸丁酸纤维素，搅拌形成悬浮液后，在室温下，使用波长在365nm的LED灯照射反应瓶引发交联反应，光强为20mW/cm2，反应2h。反应结束后，使用乙酸乙酯和丙酮洗涤产物，得到光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球。图1为实施例1制得的光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球显微镜图片，由图可知，光引发交联制备的聚乙烯醇载药栓塞微球颗粒圆润，表面光滑，具有良好的分散性。
实施例2
S1.酸催化法合成可光交联的聚乙烯醇中间体
在反应瓶中加入1000g纯化水和重均分子量为35000的聚乙烯醇300g，加热至85℃使聚乙烯醇完全溶解。加入100g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和150mL浓盐酸，在20℃下反应5小时，反应结束后，用1mol/L氢氧化钠溶液将反应体系pH调至7.5。最后将溶液浓缩至粘度为2000cps，得到微球中间体900g。
S2.光引发交联制备聚乙烯醇栓塞微球
在避光条件下向反应瓶中加入100g微球中间体，20g 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐，2g 2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮，0.3g N-乙烯基吡咯烷酮，再加入20mL水溶解完全。将溶液加入1000mL乙酸丁酯和2g醋酸丁酸纤维素混合液中，搅拌形成悬浮液后，在室温下，使用波长在320nm的汞灯照射反应瓶引发交联反应，光强为200mW/cm2，反应20分钟。反应结束后，使用乙酸乙酯和丙酮洗涤产物，得到光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球。
实施例3
S1.碱催化法合成可光交联的聚乙烯醇中间体
在反应瓶中加入600mL二甲基亚砜和重均分子量为78000的聚乙烯醇100g，加热至80℃使聚乙烯醇完全溶解。加入5g甲基丙烯酸缩水甘油酯和10mL四甲基乙二胺，在60℃下搅拌反应5小时。反应结束后，向反应体系中加入沉淀剂乙醇，使改性后的聚乙烯醇析出。过滤后得到改性聚乙烯醇，并重新溶解形成质量分数为23％的聚乙烯醇水溶液，作为可光交联的聚乙烯醇中间体。
S2.光引发交联制备聚乙烯醇栓塞微球
在避光条件下将20g上述聚乙烯醇中间体，0.34g 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐和0.052g苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐在5mL去离子水中完全溶解。再加入100mL乙酸丁酯和0.9g醋酸丁酸纤维素，搅拌形成悬浮液后，在室温下，用波长为405nm的LED灯照射反应瓶引发交联反应，光强为300mW/cm2，反应1h。反应结束后，用乙酸乙酯和丙酮洗涤，得到光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球。图2为实施例3制得的光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球显微镜图片，由图可知，光引发交联制备的聚乙烯醇载药栓塞微球颗粒圆润，表面光滑，具有良好的分散性。
实施例4
S1.碱催化法合成可光交联的聚乙烯醇中间体
将60g重均分子量为50000的聚乙烯醇加入1000mL二甲基亚砜中，在60℃下溶解完全。再加入18g甲基丙烯酸缩水甘油酯和1g 4-二甲氨基吡啶，在25℃下反应24小时。反应结束后，向反应体系中加入沉淀剂丙酮，使改性后的聚乙烯醇析出。过滤后得到改性聚乙烯醇，并重新溶解形成质量分数为15％的聚乙烯醇水溶液，作为可光交联的聚乙烯醇中间体。
S2.光引发交联制备聚乙烯醇栓塞微球
在避光条件下将10g上述聚乙烯醇中间体，0.9g 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐，0.3g曙红Y和0.09g N-乙烯基吡咯烷酮在10mL去离子水中完全溶解。再加入100mL乙酸丁酯和0.02g醋酸丁酸纤维素，搅拌形成悬浮液后，在室温下，用波长范围为400-600nm的氙灯照射反应瓶引发交联反应，光强为800mW/cm2,反应30分钟。反应结束后，用乙酸乙酯和丙酮洗涤，得到光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球。
对比例1热引发交联制备聚乙烯醇载药栓塞微球
S1.合成聚乙烯醇中间体
将60g重均分子量为50000的聚乙烯醇加入400mL纯化水中，在90℃下溶解完全。再加入1.596g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和20mL浓盐酸，在30℃下反应6小时。反应结束后，用氢氧化钠溶液将反应体系pH调至7.5。最后将溶液浓缩至粘度等于1800cps得到微球中间体。
S2.热引发交联制备聚乙烯醇载药栓塞微球
将10g上述微球中间体，0.85g 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐和0.139g过硫酸钾或过硫酸铵引发剂在15mL去离子水中完全溶解。再加入100mL乙酸丁酯和0.034g醋酸丁酸纤维素，最后在惰性气体气氛下加入0.16mL四甲基乙二胺，在55℃反应6小时。反应结束后，用乙酸乙酯和丙酮洗涤，得到聚乙烯醇载药栓塞微球。图3为对比例1制得的热引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球显微镜图片。由图可知，热引发交联制备的聚乙烯醇载药栓塞微球球形良好，但微球边缘较不清晰。
测试例1载药性能测试
取实施例1-4制备的光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球和对比例1制备的热引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球，用滤纸吸干微球表面明水，称量1g微球至西林瓶中，加入20mg/mL盐酸阿霉素水溶液4mL，将西林瓶封口并置于平板振荡器上以180rpm速度振荡，分别在预先设置好的时间点吸取10μL样品并稀释至2mL。使用紫外分光光度计在480nm处测试盐酸阿霉素溶液的浓度，计算栓塞微球药物吸附量及载药率，载药率数据如表1所示。
表1光引发交联制备聚乙烯醇栓塞微球载药率测试数据
Figure BDA0003381299680000091
由上表可知，采用本发明方法制得的光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球在30min内的载药率可以达到90％以上，120min载药率最高可达到99.38％，均略优于热引发交联制备的聚乙烯醇载药栓塞微球，具有良好的载药性能。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (17)

1.一种光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括：
S1.可光交联的聚乙烯醇中间体的制备：由重均分子量为30000-80000的聚乙烯醇经过酸催化法或碱催化法，与丙烯酰胺或丙烯酸类单体反应得到含有双键的可光交联的聚乙烯醇中间体；
S2.光引发交联制备聚乙烯醇栓塞微球：将可光交联的聚乙烯醇中间体、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐、水溶性光引发剂，在避光条件下，溶解于水中，再将上述溶液加入乙酸丁酯和醋酸丁酸纤维素的混合溶液中，搅拌形成悬浮液后，使用光源照射下引发交联反应，反应结束后，洗涤，得到光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述酸催化法的具体步骤为：将聚乙烯醇加入水中，在80-100℃下溶解完全，再加入N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和酸，在10-30℃下反应4-8小时，反应结束后，将反应体系pH调至7-8，然后将溶液浓缩至粘度大于等于1800cps，得到可光交联的聚乙烯醇中间体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇、N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和酸的质量比为1：(0.01-0.5)：(0.5-5)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸为浓盐酸。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述碱催化法的具体步骤为：将聚乙烯醇加入二甲基亚砜中，在40-90℃下溶解完全，再加入甲基丙烯酸缩水甘油酯和碱性催化剂，在20-80℃下搅拌反应2-24小时，反应结束后，向反应体系中加入沉淀剂，使反应得到的改性聚乙烯醇析出，再将改性聚乙烯醇重新溶解在水中，使得聚乙烯醇质量分数为10％-30％，得到可光交联的聚乙烯醇中间体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇、甲基丙烯酸缩水甘油酯和碱性催化剂的质量比为1：(0.01-0.5)：(0.01-1)。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱性催化剂为四甲基乙二胺或4-二甲氨基吡啶。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述沉淀剂为乙醇或丙酮。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述水溶性光引发剂选自2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐、曙红Y中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中还添加了光交联加速剂。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述光交联加速剂为N-乙烯基吡咯烷酮。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述可光交联的聚乙烯醇中间体、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐、水溶性光引发剂、光交联加速剂、乙酸丁酯和醋酸丁酸纤维素的质量比为1：(0.001-0.5)：(0.001-0.05)：(0-0.01)：(1-10)：(0.001-0.05)。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述反应温度为室温；所述反应时间为5-120分钟。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述洗涤为依次用乙酸乙酯和丙酮洗涤。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述光源波长为250-650nm，光强为10-1000mW/cm2。
16.一种如权利要求1-15任一项所述的制备方法制得的光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球。
17.根据权利要求16所述的光引发交联聚乙烯醇载药栓塞微球，其特征在于，所述微球的粒径范围为1-2000微米。
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