CN1140712A - 三嗪衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种三嗪衍生物的简便、高产率的制备方法。制备式(III)表示的1，2，4-三嗪-3-酮衍生物的方法，包括将化学式(II)表示的缩氨基脲衍生物进行闭环反应，式(II)、式(III)中取代基的含义见说明书。
Description
本发明涉及制备三嗪衍生物的新的方法，也涉及可用于本发明该方法的新的缩氨基脲衍生物。本发明也涉及新的三嗪衍生物。
2-位有取代基的1，2，4-三嗪衍生物被广泛地用作医药、兽药及农药领域控制害虫的试剂。例如，作为农药，JPA H2(1990)-240003报告此类化合物用于控制鱼和昆虫的寄生虫，另外JPAH5(1993)-1047报告此类化合物可有效控制寄生的原生动物，特别是球虫。作为农药，WO-A-86/0072(1986年1月3日；FMCCo.)报告了此类化合物可有效地用作除莠剂。
如上所述，2-位有取代基的1，2，4-三嗪衍生物，特别是-3，5-二酮衍生物及-3-酮衍生物，是可极其有效地控制害虫的化合物。本发明者意识到寻找一种制备这些化合物的简便的方法会为公益事业作出贡献，便开始了本研究工作。
合成2-位有取代基的1，2，4-三嗪-3，5-二酮衍生物的多种方法中，已知的一种方法包括腙衍生物与酮-羧酸反应〔WO-A-86/00072〕及另一种方法包括活性亚甲基化合物(如氰基乙酰基尿烷)与重氮盐反应然后将反应混合物进行闭环脱羧基反应得到目的化合物〔Journal of Medicinal hemistry，Vol.22，p.1483，1977〕。但是，这些方法有反应步骤比较多并需要较剧烈的反应条件等缺点，因此难于以工业规模实施。
特别是还没有制备2-位有取代基的1，2，4-三嗪衍生物的可行的已知方法。
本发明旨在提供高产率制备可用作医药、兽药及农药的三嗪衍生物的简便方法。
基于上述背景技术，本发明者进行了多种广泛的研究以建立制备例如三嗪环的5位未取代的2-取代-1，2，4-三嗪-3-酮衍生物的方法。结果发现通过将通式(I)代表的腙衍生物与异氰酸2，2-二烷氧乙基酯在碱性条件下反应，然后将反应混合物进行闭环反应制备2-取代-1，2，4-三嗪-3-酮衍生物(III)可高产率地制备2-取代-1，2，4-三嗪3，5-二酮衍生物，再将这样制备的2-取代-1，2，4-三嗪-3，5-二酮衍生物氧化。他们进行了深入的研究努力完成了本发明。
更具体地讲，本发明旨在提供通式(II)代表的缩氨基脲衍生物：其中R1表示任意取代的烃残基；R2和R3表示氢、任意取代的烃残基或吸电子基团；且R4表示任意取代的烷基，提供制备下式代表的1，2，4-三嗪-3-酮衍生物(III)的方法。其中R1与上述定义相同；X表示羰基、硫代羰基、任意取代的亚甲基；虚线表示双键可任意形成，其特征是所述缩氨基脲衍生物(II)进行闭环反应。
在上述式中，R1表示的任意取代的烃残基是，例如，芳香环，特别是至少有一个取代基任意取代的芳香碳环基及5至6员芳香杂环基。
任意取代的芳香碳环的实例包括C6-14芳基如苯基、1-或2-萘基。其中，优选苯基。特别优选的实例是3-及4-位取代的苯基及3-，4-及5-位取代的苯基。
5至6员芳香杂环基的实例包括除碳原子外含1至4个杂原子如氧原子、硫原子及氮原子5，6员环基，如除碳原子外含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5员环，例如，2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基、2-、4-或5-恶唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异恶唑基、3-、4-或5-异噻唑基、3-或5-(1，2，4-恶二唑基)、1，3，4-恶二唑基、3-或5-(1，2，4-噻二唑基)、1，3，4-噻二唑基、4-或5-(1，2，3-噻二唑基)、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基及1H或2H-四唑基，以及除碳原子外含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的6员环，例如，2-，3-或4-吡啶基、N-氧桥-2，3-或4-吡啶基、2-，4-或5-嘧啶基、N-氧桥-2-，4-或5-嘧啶基、二氧代三嗪基、吡喃基、噻喃基、1，3-恶嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻嗪基、三嗪基、氧代三嗪基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基及N-氧桥-3-或4-哒嗪基。其中，含有一个杂原子的6员环是优选的，并且特别优选，例如，含氮杂环。
上述此类芳香碳环或杂环基可在任何可能位置具有1至5(优选1至3)个取代基，它们选自，例如，(1)C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基，(2)C2-4链烯基如乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基及烯丙基，(3)C7-11芳烷基如苄基、α-甲基苄基、α-氰基苄基、α-羟基苄基及苯乙基，(4)苯基，(5)C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基，(6)苯氧基，(7)C1-6链烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基及异丁酰基，(8)苯甲酰基，(9)羧基，(10)C2-7烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基及叔丁氧基羰基，(11)氨基甲酰基，(12)N-单-C1-4烷基氨基甲酰基如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基及N-丁基氨基甲酰基，(13)N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基及N，N-二丁基氨基甲酰基，(14)卤原子如氟、氯、溴及碘，(15)单、二或三卤代-C1-4烷基如氯甲基、二氯甲基、三氟甲基及三氟乙基，(16)任意保护的氨基，(17)单-C1-4烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基及丁基氨基，(18)C1-6链烷酰基氨基如甲酰基氨基、乙酰基氨基、三氟乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基及异丁酰基氨基，(19)苯甲酰基氨基如苯甲酰氨基，(20)氨基甲酰基氨基，(21)N-C1-4烷基氨基甲酰基氨基如N-甲基氨基甲酰基氨基、N-乙基氨基甲酰基氨基、N-丙基氨基甲酰基氨基、N-异丙基氨基甲酰基氨基及N-丁基氨基甲酰基氨基，(22)N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基氨基如N，N-二甲基氨基甲酰基氨基、N，N-二乙基氨基甲酰基氨基、N，N-二丙基氨基甲酰基氨基及N，N-二丁基氨基甲酰基氨基，(23)C1-3亚烷基二氧基如亚甲二氧基及亚乙二氧基，(24)羟基，(25)硝基，(26)氰基，(27)巯基，(28)磺基，(29)亚磺基，(30)膦酰基，(31)氨磺酰，(32)C1-6单烷基氨磺酰如N-甲基氨磺酰、N-乙基氨磺酰、N-丙基氨磺酰、N-异丙基氨磺酰及N-丁基氨磺酰，(33)二-C1-4烷基氨磺酰如N，N-二甲基氨磺酰、N，N-二乙基氨磺酰、N，N-二丙基氨磺酰和N，N-二丁基氨磺酰，(34)C1-6烷基硫基如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、及叔丁基硫基，(35)苯基硫基，(36)C1-6烷基亚硫酰基如甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基及丁基亚硫酰基，(37)苯基亚硫酰基，(38)C1-6烷基磺酰基如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基及丁基磺酰基，(39)苯基磺酰基，(40)除碳原子外含有1至4个选自氧原子、硫原子及氮原子的杂原子的5或6员芳香杂环，它可通过1至4个碳原子、氧原子、氮原子以及组成芳香链的(如氧原子)原子链任意连接至上述芳香环上，例如，2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基或3-吡咯基、2，3，或4-吡啶基、2-、4-或5-恶唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异恶唑基、3-、4-或5-异噻唑基、3或5-(1，2，4-恶二唑基)、1，3，4-恶二唑基、3-或5-(1，2，4-噻二唑基)、1，3，4-噻二唑基、4-或5-(1，2，3-噻二唑基)、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H或2H-四唑基、N-氧桥-2，3-或4-吡啶基、2-，4-或5-嘧啶基、N-氧桥-2-，4-或5-嘧啶基、恶咪哒嗪基(oxoimidazinyl)、二氧代三嗪基、吡喃基、噻喃基、1，4-恶嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻嗪基、三嗪基、氧代三嗪基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基及N-氧桥-3-或4-哒嗪基。
R1表示的上述烃残基中，优选任意取代的苯基。这样的取代基的特别优选的实例包括任意取代的C7-11芳烷基(3)和/或卤原子(14)。3-或/和5-位及4位含有取代基的苯基，以及3和/5-位及4-位含有取代基的苯基是特别优选的。
这些基团中，含有两个或更多个碳原子的碳链或碳环基可在任何可能的位置任意含有另外1至4个(优选1至2个)取代基，它们选自，例如，(a)卤原子如氟、氯、溴及碘，(b)羟基，(c)C1-4烷氧基如甲氧基、乙氧基或氧代，(d)二-C1-4烷基氨基如二甲基氨基、二乙基氨基，(e)卤代C1-4烷基如氯甲基、1-氯乙基、1-氟乙基、氟甲基、三氟甲基及三氟乙基，(f)C1-7酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、三氟乙酰基及苯甲酰基，(g)羟基-C1-4烷基如羟基甲基、1-羟基乙基及2-羟基乙基，(h)C1-4烷氧基-C1-4烷基如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、乙酸基乙基及2-乙氧基乙基，(i)C1-5氨磺酰如氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基及吗啉代磺酰基，(j)C1-7氨基甲酰基如氨基羰基、甲基氯基羰基、二甲基氨基羰基及苯基氨基羰基，(k)C2-4烷基如乙基及异丙基，(l)羧基，(m)C1-7烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基及苯氧基羰基。
例如，在C7-11芳烷基(3)是苄基时，在4-位取代有(f)或(g)取代基的苄基是优选的。
在上述式中，R2或R3表示的任意取代烃残基是，例如，任意取代的烷基及任意取代的芳香碳环基或5至6员芳杂环基。
其中，烷基优选C1-4的低级烷基(如甲基)，芳香碳环基优选苯基，而芳杂环基优选2-，3-或4-吡啶基。
R2或R3表示的吸电子基团的例子包括氰基，C1-6烷氧基-羰基如甲氧基羰基和乙氧基羰基、羟基羰基，C6-10芳氧基羰基如苯氧基羰基及萘氧基羰基，除碳原子外含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5或6员杂环氧基羰基如吡啶氧基羰基及噻吩氧基羰基，由1至3个选自如氯、溴和氟的卤原子任意取代的C1 -6烷基磺酰基如甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基及乙基磺酰基，氨基磺酰基，二-C1-4烷氧基磷酰基如二甲氧基磷酰基、二乙氧基磷酰基及二丙氧基磷酰基，由1至3个选自如氯、溴和氟的卤原子任意取代的C1-6酰基如乙酰基及丙酰基，氨基甲酰基，以及C1-6烷基-磺酰基硫代氨基甲酰基如甲基磺酰基硫代氨基甲酰基及乙基磺酰基硫代氨基甲酰基。
R2和R3优选的实例是R2和R3之中的一个是氢另一个是苯基。
此外，R2和R3可任意互相结合成4至7员环如环烷基。
R4表示的任意取代的烷基的实例包括C1-4烷基，并且特别优选甲基和乙基。一个R4和另一个R4可任意互相结合成亚烷基链(如(-CH2-)2)。
本发明的制备方法中，中间化合物缩氨基脲衍生物(II)可通过如下所示制备。
通过将腙衍生物(I)与异氰酸2，2-二烷氧基乙基酯反应制备此中间体缩氨基脲衍生物(II)，以如下反应式表示：
其中R1、R2、R3和R4与上述定义相同，反应通常任选在碱性条件下在惰性溶剂中或无溶剂的条件下进行。而反应温度随所用溶剂的种类变化，通常在约-20℃至110℃，特别优选约0至50℃。反应时间随所用溶剂的种类变化，通常在约10分钟至5小时，优选30分钟至2小时。
几乎所有的惰性溶剂，即一般化学反应普遍使用的溶剂都可用作此反应的溶剂，例如苯、石油醚(ligroin)、汽油、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯乙烯、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、醚(如乙醚、异丙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃及二恶烷)、酮(如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮及甲基异丙基酮)、酯(如乙酸乙酯)、腈(如乙腈及丙腈)、酰胺(如二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺及六甲基磷酸三酰胺)、二甲基亚砜及吡啶。
相对于腙衍生物(I)，异氰酸2，2-二烷氧基乙基酯的量通常为1.0至3.5mol.，优选1.0至1.5mol.。
为使反应顺利进行，可任意加入碱。为此目的所用的碱的实例包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠和氢氧化钾，有机碱如三乙胺、吡啶、二甲基苯胺、甲基吡啶、1，5-二氮杂二环〔4，3，0〕壬-5-烯、1，4-二氮杂二环〔2，2，2〕辛烷、1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕-7-十一碳烯(DBU)。相对于起始物质(I)，所用碱的量为0.001％至30％，优选0.01至5.0％。
在上述方法制得的缩氨基脲衍生物(II)中，衍生物(II′)含有残基：其中Ra是酰基、任意取代的氨磺酰、任意取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、任意取代的烷基或任意取代的氨基；A是-CH-或氮原子，Y′是亚甲基、氰基亚甲基、羰基、羟基亚甲基、硫原子、亚硫酰基、磺酰基或氧原子；Hal是卤素(如氯)；Rb与符号R1相同是氢、卤素(如氯)或低级烷基，此衍生物为新的化合物及制备有用的1，2，4-三嗪-3-酮衍生物(III)的重要的中间体。
将通过上述反应合成的缩氨基脲衍生物(II)按常规方法进行闭环反应转化成2-取代1，2，4-三嗪-3-酮衍生物(III)。
此衍生物(III)包括衍生物(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)和(III-e)。可通过下面的步骤制备每个衍生物。
〔符号与上述定义相同〕
2-取代-1，2，4-三嗪-3-酮衍生物(III-a)是通过缩氨基脲衍生物(II)的闭环反应制备的，2-取代-1，2，4-三嗪-3，5-二酮衍生物(III-b)是通过衍生物(III-a)的氧化反应制备的。2-取代-1，2，4-三嗪-3-酮-5-硫酮是通过衍生物(III-b)的硫化反应制备的。2-取代-5-单(或二)取代-1，2，4-三嗪-3-酮(III-d)是由衍生物(III-c)或(III-b)制备的。将这样制得的衍生物(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)进行还原反应得到高产率的衍生物(III-e)。
反应(II)→(II-a)通常在惰性溶剂中或不存在溶剂的条件下在任意的酸性条件下进行。而反应温度随所用溶剂的种类变化，通常在约-20℃至150℃，特别优选约0至80℃。反应时间随所用溶剂的种类变化，通常在约10分钟至5小时，优选30分钟至2小时。
几乎所有的惰性溶剂，即一般化学反应普遍使用的溶剂都可用作此反应的溶剂，例如苯、石油醚、汽油、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯乙烯、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、醚(如乙醚、异丙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃及二恶烷)、酮(如丙酮、甲基乙基酮及甲基异丙基酮)、酯(如乙酸乙酯)、腈(如乙腈及丙腈)、酰胺(如二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺及六甲基磷酸三酰胺)、醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)、吡啶和二甲基亚砜。
在将缩氨基脲(II)转化成2-取代-1，2，4-三嗪-3-酮衍生物的闭环反应中，为了使反应顺利进行可加入酸或Lewis酸。为此目的所用酸的实例包括三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸、磷酸及聚磷酸，Lewis酸的实例是三氟化硼合乙醚。
在本发明的制备方法中，目的物1，2，4-三嗪3-酮衍生物(III)可通过将反应混合物进行闭环反应而不从上述反应a)的反应混合物中分离缩氨基脲衍生物(II)高产率地制备。在工业规模制备目的化合物(III)时优选使用这个一系列步骤(一批反应，one-potreaction)。
通过上述反应步骤制备的1，2，4-三嗪-3-酮衍生物(III-a)本身可用作控制寄生虫的农药及药物。通过将这些化合物进行按常规方法进一步反应如氧化反应、还原反应或取代反应，可简便地、高产率地制备多种三嗪衍生物如1，2，4-三嗪-3，5-二酮衍生物、1，2，4-三嗪-3氧代-5-硫酮衍生物、1，2，4-三嗪-3酮-5-氨基衍生物及六氢-1，2，4-三嗪-3-酮衍生物。例如，使用上述反应步骤合成的2-取代-1，2，4-三嗪-3-酮衍生物，通过常规的氧化反应可高产率地制备2-取代-1，2，4-三嗪-3，5-二酮衍生物。可通过使用描述于，例如，I&II of ShinJikken Kagaku Koza Vol.15(The Chemcal Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1976出版)的氧化剂进行此氧化反应。
此反应通常在惰性溶剂中在任意的酸性或碱性条件下进行。而反应温度随所用溶剂的种类变化，通常在约20至180℃，特别优选约50至100℃。反应时间随所用溶剂的种类变化，通常在约1小时至15小时，优选3小时至8小时。几乎所有的惰性溶剂，即一般化学反应普遍使用的溶剂都可用作此反应的溶剂，例如苯、石油醚、汽油、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯乙烯、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、醚(如丁醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃及二恶烷)、酮(如甲基乙基酮、甲基异丙基酮及甲基异丙基酮)、酯(如乙酸乙酯)、腈(如乙腈及丙腈)、酰胺(如二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺及六甲基磷酸三酰胺)、二甲基亚砜、巯基乙酸、乙酸和吡啶。
在本发明方法制备的1，2，4-三嗪衍生物(III)中，下列衍生物(III′)对控制寄生的原生动物特别有效。
其中Ra是酰基、任意取代的氨磺酰、任意取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、任意取代的烷基或任意取代的氨基且X′是亚甲基或羰基。
酰基指C1-7酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、三氟乙酰基及苯甲酰基。任意取代的氨磺酰指氨基磺酰基及C1-5氨磺酰如甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基及吗啉代磺酰基。任意取代的氨基甲酰基指氨基羰基及C1-7氨基甲酰基如甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基及苯基氨基羰基。烷氧基羰基指C1-7烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基和苯氧基羰基。任意取代的烷基指C2-4烷基如乙基和异丙基及卤代-C1-4烷基如氯甲基、1-氯乙基、1-氟乙基、三氟甲基及三氟乙基和羟基-C1-4烷基如羟基甲基、1-羟基乙基及2羟基乙基以及C1-4烷氧基-C1-4烷基如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-乙酸基乙基及2-乙氧基乙基。任意取代的氨基指二-C1-4烷基氨基如二甲基氨基和二乙基氨基。
特别地，2-〔4-(4-乙酰基苄基)-3，5-二氯苯基〕-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(实施例6)及2-{3，5-二氯-4-〔4-(1-羟基乙基)苄基〕苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(实施例16)特别有用，因为它们能高效控制寄生的原生动物并且残留量很低。
实施例参考实施例1合成α-(3，4-二氯苯基)α-(2，6-二氯-4-硝基苯基)乙腈
向150ml 20％水合DMSO中，加入6.15g 3，4-二氯苯甲腈、8.13g 4-溴-3，5-二氯硝基苯及1.50g氢氧化钠。反应在60至70℃进行1小时。反应完成后，除去DMSO，并将残余物溶于50ml甲苯中。将此溶液用水洗涤、干燥并浓缩。向浓缩物中加入乙醇结晶得到标题化合物，产率67％，m.p.171-172℃。
1H-NMR(CDCl3)；6.21(s，1H)，7.13-7.52(m，3H)，8.29(s，2H)参考实施例2合成3，5-二氯-4-(3，4-二氯-α-氰基苄基)苯胺
在100ml甲醇中溶解7.6g α-(3，4-二氯苯基)-α-(2，6-二氯-4-硝基苯基)乙腈和0.8g(50％)阮内镍。将溶液用三倍摩尔数的氢气还原。从反应混合物中除去不溶物，任何将剩余的溶液浓缩得到标题化合物，产率95％，m.p.191-194℃。
1H-NMR(CDCl3)；3.97(br，2H)，5.98(s，1H)，6.67(s，2H)，
7.12-7.47(m，3H)参考实施例3合成3，5-二氯-4-(3，4-二氯-α-氰基苄基)苯肼
在40ml乙酸中溶解3.0g 3，5-二氯-4-(3，4-二氯-α-氰基苄基)苯胺。然后向溶液中加入3ml 35％盐酸。在10-12℃的温度范围内，边冷却边向混合物滴加在3ml水中的0.8g 98.5％亚硝酸钠溶液。反应混合物在相同的条件下搅拌40分钟，然后向其中加入溶于10ml的35％盐酸中的7.0g氯化锡。将反应混合物倾到如冰水中，然后加入碱，随后用200ml乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，并浓缩得到标题化合物，产率96％，m.p.183-185℃。
1H-NMR(DMSO-d6)；4.26(br，2H)，6.25(s，1H)，6.87(s，2H)，
7.11-7.72(m，4H)参考实施例4合成1-〔3，5-二氯-4-(3，4-二氯-α-氰基苄基)苯基〕-2-亚苄基肼·乙酸乙酯
在50ml乙酸乙酯溶液中溶解3.0g 3，5-二氯-4-(3，4-二氯-α-氰基苄基)苯肼。向溶液中加入等摩尔的苯甲醛，并在室温搅拌反应混合物3小时。用无水硫酸镁干燥，然后浓缩得到标题化合物，产率68％，m.p.75-90℃。
1H-NMR(CDCl3)；1.25(t，3H)，2.04(s，3H)，4.12(q，2H)，
6.03(s，1H)，7.13(s，2H)，7.24-7.81(m，10H)参考实施例5合成α-(4-氯苯基)-α-(2，6-二氯-4-硝基苯基)甲烷
向50ml 20％水合DMSO中，加入1.9g 4-氯苯乙酸甲酯、2.7g 4-溴-3，5-二氯硝基苯及0.50g氢氧化钠。反应在60至70℃进行1小时，然后在130至135℃进行8小时。反应完成后，除去DMSO，并将残余物溶于50ml甲苯中。将此溶液用水洗涤、干燥并浓缩。向浓缩物中加入乙醇结晶得到标题化合物，产率91％，m.p.80-81℃。
1H-NMR(CDCl3)；4.36(s，2H)，7.17(q，4H)，8.20(s，2H)参考实施例6合成α-(4-氯苯基)-α-(2，6-二氯-4-氨基苯基)甲烷
在30ml甲醇中溶解1.6g α-(4-氯苯基)-α-(2，6-二氯-4-硝基苯基)甲烷和0.2g(50％)阮内镍。将溶液用三倍摩尔数的氢气还原。从反应混合物中除去不溶物，任何将剩余的溶液浓缩得到标题化合物，产率95％，m.p.141-142℃。
1H-NMR(CDCl3)；3.72(br，2H)，4.14(s，2H)，6.65(s，2H)，
6.95-7.44(m，4H)参考实施例7合成α-(4-氯苯基)-α-(2，6-二氯-4-肼基苯基)甲烷
在20ml乙酸中溶解1.5g α-(4-氯苯基)-α-(2，6-二氯-4-氨基苯基)甲烷。然后向溶液中加入3ml 35％盐酸。在10-12℃的温度范围内，边冷却边向混合物滴溶于1ml水中的0.4g98.5％亚硝酸钠溶液。反应混合物在相同的条件下搅拌40分钟，然后向其中加入溶于10ml的35％盐酸中的4.0g氯化锡。将反应混合物倾到如冰水中，然后将溶液pH调至碱性，随后用50ml乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，并浓缩得到标题化合物，产率95％，m.p.129-130℃。
1H-NMR(CDCl3)；3.57(br，2H)，4.17(s，2H)，5.23(br，1H)，6.83(s，2H)，7.03-7.27(q，4H)参考实施例8合成α-(4-氯苯基)-α-(2，6-二氯-4-亚苄基肼基苯基)甲烷
在50ml二氯甲烷中溶解0.7g α-(4-氯苯基)-α-(2，6-二氯-4-肼基苯基)甲烷。向溶液中加入等摩尔的苯甲醛，并在室温搅拌反应混合物3小时。用无水硫酸镁干燥反应混合物，然后浓缩得到标题化合物，产率98％，m.p.149-150℃。
1H-NMR(CDCl3)；4.20(s，2H)，7.09-7.68(m，13H)参考实施例9合成苯甲醛4-(4-氯-α-氰基苄基)-3，5-二氯苯基腙
在30ml乙酸乙酯溶液中溶解3.26g 4-(4-氯-α-氰基苄基)-3，5-二氯苯肼。向溶液中加入等摩尔的苯甲醛和三倍摩尔数的无水硫酸镁，并在室温反应进行1小时。反应完成后，浓缩溶液，用乙腈重结晶上述3.3g标题化合物，为无色结晶，m.p.162-163℃。
1H-NMR(CDCl3)；6.05(s，1H)，7.09(s，2H)，7.30(s，4H)，
7.30-8.00(m，7H)参考实施例10合成4-(4-乙酰基苄基)3，5-二氯苯胺
在11ml乙酸乙酯中溶解1.1g 4-(4-乙酰基苄基)-3，5-二氯硝基苯和3.8g氯化锡(II)二水合物。在40-50℃的温度范围内溶液反应1小时。反应完成后，将反应混合物到入冰水中，然后用150ml乙酸乙酯萃取。用水和25％氨水溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并浓缩得到标题化合物，产率100％，m.p.97-98℃。
1H-NMR(CDCl3)；2.55(s，3H)，3.75(br，2H)，4.24(s，2H)，
6.67(s，2H)，7.25(d，2H)，7.85(d，2H)参考实施例11合成2-〔4-(4-乙酰基苄基)-3，5-二氯苯基〕-1-亚苄基肼
在10ml乙酸中溶解1.0g 4-(4-乙酰基苄基)-3，5-二氯苯胺。然后向溶液中加入1ml 35％盐酸。在8-10℃的温度范围内，边冷却边向混合物滴加在1.0ml水中的0.3g 98.5％亚硝酸钠溶液。反应混合物在相同的条件下搅拌1小时，然后向其中加入溶于2.0ml的35％盐酸中的2.0g氯化锡。室温搅拌反应混合物3小时。然后向混合物中加入20ml水和20ml氯仿。在5-10℃的温度范围内边冷却边向将反应混合物中滴加0.36g苯甲醛。在相同条件下搅拌混合物30分钟。反应完成后，用20ml氯仿萃取。用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，并浓缩得到0.88g标题化合物，为无水结晶，m.p.137-139℃。
1H-NMR(CDCl3)；2.56(s，3H)，4.29(s，2H)，7.11-7.90(m，13H)实施例1合成1-亚苄基-2-〔4-(4-氯苄基)-3，5-二氯苯基〕-4-(2，2-二乙氧基乙基)-缩氨基脲
在5ml乙腈中溶解0.5g α-(4-氯苯基)-α-(2，6-二氯-4-亚苄基肼基苯基)甲烷。向溶液中加入0.3g 2，2-二乙氧基乙基异氰酸和0.015g DBU。混合物在室温搅拌1小时。冷却反应混合物，然后过滤收集所得结晶沉淀得到标题化合物，产率97％，m.p.138-139℃。
1H-NMR(CDCl3)；1.27(t，6H)，3.46-3.90(m，6H)，4.33(s，2H)，
6.92-7.63(m，13H)实施例2合成1-亚苄基-2-〔4-(4-氯-α-氰基苄基)-3，5-二氯苯基〕-4-(2，2-二甲氧基乙基)缩氨基脲
在20ml乙腈中加入3.2g苯甲醛4-(4-氯-α-氰基苄基)-3，5-二氯苯基腙。向悬液中加入1.5g异氰酸2，2-二甲氧基乙基酯和20mg DBU。反应在室温进行1小时，通过过滤收集所得结晶沉淀，用正己烷洗涤，然后干燥得到3.7g标题化合物，为无色结晶，m.p.190-191℃。
1H-NMR(CDCl3)；3.46(s，6H)，3.53(t，2H)，4.50(t，1H)，
6.21(s，1H)，6.80-7.10(m，1H)，7.20-7.70(m，12H)实施例3合成2-〔4-(3-乙酰基苄基)-3，5-二氯苯基〕-1-亚苄基-4-(2，2-二甲氧基乙基)缩氨基脲
在8ml乙腈中溶解0.8g 2-〔4-(4-乙酰基苄基)-3，5-二氯苯基〕-1-亚苄基肼。向溶液中加入0.4g异氰酸2，2-二甲氧基乙基酯和0.015g DBU。混合物室温搅拌1小时。将反应混合物到入30ml冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过柱色谱(Merck silica60；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化得到0.73g标题化合物，为淡黄色油。
1H-NMR(CDCl3)；2.58(s，3H)，3.47(s，6H)，3.53(5，2H)，
4.15(5，1H)，4.43(s，2H)，6.90-7.90(m，13H)实施例4
用基本与实施例1-3相同的方法制备的化合物及其物理常数列于表1。
表1
实施例5合成2-〔3，5-二氯-4-(4-氯苄基)苯基〕-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
在5ml乙腈中溶解0.4g 1亚苄基-2-〔4-(4-氯苄基)-3，5-二氯苯基〕-4-(2，2-二乙氧基乙基)-缩氨基脲。向溶液中加入1滴35％盐酸。混合物在室温搅拌1小时。冷却反应混合物，然后过滤收集所得结晶沉淀得到标题化合物，产率95％，m.p.199-200℃。
1H-NMR(CDCl3)；4.05(t，2H)，4.25(s，2H)，6.50(br，1H)，
7.05(t，1H)，7.19(s，4H)，7.60(s，2H)实施例6合成2-〔4-(4-乙酰基苄基)-3，5-二氯苯基〕-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
在7ml乙酸乙酯中，溶解0.7g 2-〔4-(3-乙酰基苄基)-3，5-二氯苯基〕-1-亚苄基-4-(2，2-二甲氧基乙基)缩氨基脲。向溶液中加入0.27g 35％的盐酸。混合物在室温基本1小时。将反应混合物用水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过注色谱(MerckSilica Gel60；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化得到0.24g标题化合物。m.p.189-190℃
1H-NMR(CDCl3)；2.56(s.3H)，4.14(5，2H)，4.35(s，2H)，
5.60(br，1H)，7.11(m，1H)，7.28(d，2H)，7.62(s，2H)，
7.85(d，2H)实施例7
用基本与实施例5相同的方法制备的化合物及其物理常数列于表2。
表2
实施例8合成2-〔3，5-二氯-4-(4-氯苄基)苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮
在2ml乙酸中溶解0.2g 2-〔3，5-二氯-4-(4-氯苄基)苯基〕-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮和0.2ml过氧化氢(30％)。反应在温度100-110℃进行3小时。向反应混合物中加入水引起标题化合物沉淀，为结晶产品。此产品通过过滤收集。产率为85％。
m.p.175-176℃
1H-NMR(DMsO-d6)；4.30(s，2H)，7.25(q，4H)，7.70(s，1H)，
7.74(s，2H)，12.46(br，1H)实施例9
用基本与实施例8相同的方法制备的化合物及其物理常数列于表3。
表3
实施例10制备2-〔4-(4-氯-α-氰基苄基)-3，5-二氯苯基〕-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
在30ml乙腈中加入3.5g实施例制备1-亚苄基-2-〔4-(4-氯-α-氰基苄基)3，5-二氯苯基〕-4-(2，2-二甲氧基乙基)缩氨基脲。向悬液中加入0.7g 35％的盐酸，反应在室温进行1小时。反应完成后，在0至10℃将反应混合物冷却30分钟，然后过滤收集所得结晶沉淀得到2.3g标题化合物，为无色结晶，m.p.166-167℃。
1H-NMR(CDCl3)；4.09(t，2H)，6.11(s，1H)，6.52(br，1H)，
7.12(t，1H)，7.30(s，4H)，7.70(s，2H)实施例11制备2-〔4-(4-氯-α-氰基苄基)-3，5-二氯苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮
在20ml乙酸中溶解2.0g 2-〔4-(4-氯-α-氰基苄基)-3，5-二氯苯基〕-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮。向溶液中加入3倍摩尔数的30％过氧化氢。反应在温度100℃进行3小时。反应结束后，将反应混合物到入冰水中。过滤收集所得结晶沉淀得到1.8g标题化合物，为无色结晶，m.p.290-292℃。
1H-NMR(DMSO-d6)；6.53(s，1H)，7.40(q，4H)，7.72(s，1H)，
7.85(s，2H)，12.50(s，1H)实施例12合成2-〔4-(4-氯苄基)-3，5-二氯苯基〕-1，2，4-三嗪-3(2H)-氧-5(4H)-硫酮
在50ml甲苯中加入1.9g 2-〔4-(4-氯苄基)-3，5-二氯苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮。向悬液中加入1.2g2，4-二(甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二膦-2，4-二硫化物并回流1小时。反应完成后，除去不溶物并将溶液浓缩。浓缩物中加入乙醚后，过滤得到1.8g标题化合物结晶。m.p.173-175℃。实施例13使用与实施例12基本相同的方式制备的化合物及其物理常数列于表4。
表4
实施例14合成2-〔4-(4-氯苄基)-3，5-二氯苯基〕-六氢-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮
在100ml乙酸中溶解2.3g 2〔4-(4-氯苄基)-3，5-二氯苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮并与3.1g锌粉一起回流3小时。反应完成后，除去不溶物并将溶液浓缩。浓缩后加入20ml冰水，然后过滤收集所得结晶沉淀，将其用甲醇洗涤，随后干燥得到2.1g标题化合物，为无色结晶，m.p.267-268℃实施例15
使用与实施例14基本相同的方式制备的化合物及其物理常数列于表5。
表5
实施例16合成2-{4-〔4-(1-羟基乙基)苄基〕-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
在1.5ml乙醇中加入0.15g 2-〔4-(4-乙酰基苄基)-3，5-二氯苯基〕-4，5-二氢1，2，4-三嗪-3(2H)-酮。向悬液中加入0.1g硼氢化钠。混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物到入10ml冰水中，随后用10ml乙酸乙酯萃取。将萃取物用无水硫酸镁干燥并浓缩。此残余物通过柱色谱(Merck Silica Gel60；正己烷∶丙酮＝1∶1)纯化得到0.13g标题化合物，为无色结晶，m.p.119-120℃。
1H-NMR(CDCl3)；1.52(d，3H)，2.58(br，1H)，4.12(m，2H)，
4.29(s，2H)，4.81-4.96(m，1H)，5.29(br，1H)，7.05-
7.33(m，5H)，7.59(s，2H)实施例17合成2-{4-〔4-(1-羟基乙基)苄基〕-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪酮基-3(2H)-酮
标题化合物按照与实施例16基本相似的方式合成，m.p.148-149℃。
1H-NMR(CDCl3)；0.89(t，3H)，1.57-1.84(m，2H)，
2.56(br，1H)，4.11(m，2H)，4.29(s，2H)，4.54(m，1H)，
5.56(br，1H)，7.05-7.20(n，5H)，7.59(s，2H)实施例18合成2-〔4-(4-乙酰基苄基)-3，5-二氯苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮
在30ml四氢呋喃中溶解2.6g 2-〔4-(4-乙酰基苄基)-3，5-二氯苯基〕-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮。向溶液中加入4.5g氯铬酸吡啶鎓。混合物在室温搅拌过夜后，滤掉不溶物。浓缩滤液。残余物通过柱色谱(Merck Silica Gel60；氯仿-乙醇＝20∶1)得到2.2g标题化合物，为无色结晶，m.p.175-176℃。
本发明的制备方法旨在简便地、高产率地制备多种2-取代-1，2，4-三嗪-3-酮衍生物，它们可用作，例如，除莠剂及控制寄生虫的试剂。这些有用的化合物以工业规模制备，为可用作如医药、兽药或农药的三嗪衍生物低成本地引入市场作出了重大贡献。此外，本发明对有用的、新的2-取代-1，2，4-三嗪-3-酮衍生物的设计开发作出了重大贡献。
Claims (17)
1.制备1，2，4-三嗪-3-酮衍生物的方法，该衍生物表示为化学式：其中R1表示任意取代的烃残基；X表示羰基、硫代羰基、任意取代的亚甲基；虚线表示双键可任意形成，其中包括将化学式
表示的缩氨基脲衍生物进行闭环反应，其中R1与上述定义相同；R2和R3表示氢、任意取代的烃残基或吸电子基团；R4表示任意取代的烷基。
2.权利要求1的制备1，2，4-三嗪-3-酮衍生物的方法，其中R1是任意取代的苯基。
3.权利要求2的制备1，2，4-三嗪-3-酮衍生物的方法，其中任意取代苯基是3和4位取代的苯基，或3，4和5位取代的苯基。
4.权利要求1的制备1，2，4-三嗪-3-酮衍生物的方法，其中R4是C1-4烷基；且R2和R3其中之一是氢而另一个是苯基。
5.权利要求4的制备1，2，4-三嗪-3-酮衍生物的方法，其中R4是甲基或乙基。
6.制备权利要求1的1，2，4-三嗪-3-酮衍生物的方法，其中包括下面化学式表示的腙衍生物：其中R1表示任意取代的烃残基；R2和R3表示氢、任意取代的烃残基或吸电子基团，与(R4O)2CHCH2NCO表示的异氰酸二烷氧基酯反应得到权利要求1所述的缩氨基脲衍生物，然后将缩氨基脲衍生物进行闭环反应，其中R4表示任意取代的烷基。
7.权利要求1的方法，其中包括制备1，2，4-三嗪-3-酮衍生物。
8.权利要求1的方法，其中包括制备1，2，4-三嗪-3，5-二酮衍生物。
9.权利要求1的方法，其中包括制备六氢-1，2，4-三嗪-3-酮衍生物。
10.权利要求1的方法，其中包括制备2-〔4-(4-乙酰基苄基)-3，5-二氯苯基〕-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮。
11.权利要求1的方法，其中包括制备2-{3，5-二氯-4-〔4-(1-羟基乙基)苄基〕苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮。
12.下式表示的缩氨基脲衍生物：其中R1表示任意取代的烃残基；R2和R3表示氢、任意取代的烃残基或吸电子基团；R4表示任意取代的烷基。
13.权利要求12的缩氨基脲衍生物，其中R1是化学式：
其中Ra是酰基、任意取代的氨磺酰、任意取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、任意取代的烷基或任意取代的氨基；A是-CH-或氮原子，Y′是亚甲基、氰基亚甲基、羰基、羟基亚甲基、硫原子、亚硫酰基、磺酰基或氧原子；Hal是卤素；Rb是氢、卤素或低级烷基。
14.权利要求1的方法，其中R1是化学式：
其中Ra是酰基、任意取代的氨磺酰、任意取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、任意取代的烷基或任意取代的氨基；A是-CH-或氮原子；Y′是亚甲基、氰基亚甲基、羰基、羟基亚甲基、硫原子、亚硫酰基、磺酰基或氧原子；Hal是卤素；Rb是氢、卤素或低级烷基。
15.一种1，2，4-三嗪-3-酮衍生物，表示为化学式：
其中Ra是酰基、任意取代的氨磺酰、任意取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、任意取代的烷基或任意取代的氨基；且X′是亚甲基或羰基。
16.权利要求15的1，2，4-三嗪-3-酮衍生物，其中1，2，4-三嗪-3-酮衍生物是2-〔4-(4-乙酰基苄基)-3，5-二氯苯基〕-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮。
17.权利要求15的1，2，4-三嗪-3-酮衍生物，其中1，2，4-三嗪-3-酮衍生物是2-{3，5-二氨-4-〔4-(1-羟基乙基)苄基〕苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮。
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