CN114057770B - 靶向egfr蛋白降解的双功能化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新的双功能化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐及其在制备药物中的用途。本发明的双功能化合物是一种蛋白靶向联合体，能够选择性促进EGFR蛋白泛素化并降解，可用于多种癌症/肿瘤的治疗。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种靶向EGFR蛋白降解的双功能化合物及其在制备药物中的用途。
背景技术
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此EGFR被认为是抗癌药物开发的靶点。
泛素蛋白(Ubiquitin)自身由76个氨基酸残基所组成，分子量约8.5kDa，以“泛素”为名是因为它在真核生物体中广泛存在。泛素化(Ubiquitination)是指泛素分子在一系列特殊的酶作用下，将细胞内的蛋白质分类，从中选出靶蛋白分子，对靶蛋白进行特异性修饰的过程，形成靶蛋白多聚泛素链。这些特殊的酶包括泛素活化酶(E1)，泛素结合酶(E2)、泛素连结酶(E3)等。泛素化与肿瘤、心血管、自身免疫等疾病的发病密切相关。泛素-蛋白酶体系统降解蛋白是蛋白质选择性降解的重要途径，可以简单地分为三个步骤：首先由一种连接酶给目标蛋白加上泛素标签，然后经过多轮泛素化后就有了多个泛素标签，多聚泛素化之后的蛋白会被一种蛋白酶体识别并被降解。通过构建双功能化合物，一头是靶向目标蛋白的结构；另一头是可以结合蛋白降解体系比如E3连结酶，中间通过合适的连接链连接，可以有效促进靶点蛋白的降解。
已上市的EGFR抑制剂药物在治疗后大多会产生对小分子抑制剂的抗药性。其耐药机制包括EGFR继发突变、旁通路激活等。目前还没有通过构建双功能化合物降解EGFR蛋白的药物上市。开发能够泛素化降解EGFR蛋白的双功能化合物可能成为一种新的治疗肿瘤或癌症的方法，具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明提供了一种式I所示的双功能化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐：
其中，
R1选自氢、卤素、＝O、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
X1、X2分别独立选自O、S、NRx1、CRx1Rx2；
Rx1、Rx2分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
Y选自N或CRY1；
RY1选自氢、C1～10烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
A环选自苯环、5～6元芳杂环；其中苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA取代；
每个RA分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
R4、R5分别独立有0、1、2或3个；
R4、R5分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
Z1、Z2、Z3、Z4分别独立选自CH或N；
B环选自5～6元环烷基、5～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RB取代；
每个RB分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
L为-(LA)q-；
q为大于或等于1的整数，小于等于100的整数；
每个LA分别独立选自CRR、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、NR、-CR＝CR-、-C≡C-、P(O)R、P(O)OR、3～10元环烷烃、3～10元杂环烷烃、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个RLA取代；
每个RLA分别独立选自氢、卤素、＝O、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
每个R分别独立选自氢、C1～10烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)。
进一步地，
B环选自
或
进一步地，
L为-LA1-LA2-LA3-LA4-LA5-LA6-LA7-；
其中，LA1一端与
相连，另一端与LA2相连；
LA7一端与LA6相连，另一端与
相连；
LA1选自-(C0～2亚烷基)-；
LA2选自-NR-、-(5～6元杂环烷基)-或无；
LA3选自-(5～6元杂环烷基)-、-(5～10元桥杂环)-、-(6～9元螺杂环)-、-(C1～10亚烷基)-NR-、-(5～6元杂环烷基)-NR-、-(5～10元桥杂环)-NR-、-(6～9元螺杂环)-NR-、-(C0～10亚烷基)-；
LA4选自-C(O)-、-(5～6元杂环烷基)-或无；
LA5选自-(C0～10亚烷基)-或-C(O)-；
LA6选自-O-、-NR-或无；
LA7选自-(CH≡CH)-、-(3～6元环烷烃)-、-(3～6元杂环)-、-(5～6元芳杂环)-、-(6～9元螺环)-、-(6～9元螺杂环)-、-(C0～10亚烷基)-或无；
每个R分别独立选自氢、C1～10烷基。
更进一步地，
LA3选自
LA7选自-(CH≡CH)-、-(C0～10亚烷基)-、
或无。
进一步地，
R1选自甲基；R2选自甲基；X1选自O；X2选自CH2；Y选自N；
A环选自吡唑或吡啶；其中吡唑或吡啶可进一步被一个、两个或三个RA取代；每个RA分别独立选自氢、甲基；
R4、R5分别独立选自氢。
进一步地，所述式I的化合物如式IIa所示：
其中，
R1选自氢、卤素、＝O、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
X1、X2分别独立选自O、S、NRx1、CRx1Rx2；
Rx1、Rx2分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
Y选自N或CRY1；
RY1选自氢、C1～10烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
A环选自苯环、5～6元芳杂环；其中苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA取代；
每个RA分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
R4、R5分别独立有0、1、2或3个；
R4、R5分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
Z1、Z2、Z3、Z4分别独立选自CH或N；
L为-(LA)q-；
q为大于或等于1的整数；
每个LA分别独立选自CRR、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、NR、-CR＝CR-、-C≡C-、P(O)R、P(O)OR、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个RLA取代；
每个RLA分别独立选自氢、卤素、＝O、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
每个R分别独立选自氢、C1～10烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)。
进一步地，所述式I的化合物如式IIb所示：
其中，
R1选自氢、卤素、＝O、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
X1、X2分别独立选自O、S、NRx1、CRx1Rx2；
Rx1、Rx2分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
Y选自N或CRY1；
RY1选自氢、C1～10烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
A环选自苯环、5～6元芳杂环；其中苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA取代；
每个RA分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
R4、R5分别独立有0、1、2或3个；
R4、R5分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
Z1、Z2、Z3、Z4分别独立选自CH或N；
RB选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
L为-(LA)q-；
q为大于或等于1的整数；
每个LA分别独立选自CRR、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、NR、-CR＝CR-、-C≡C-、P(O)R、P(O)OR、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个RLA取代；
每个RLA分别独立选自氢、卤素、＝O、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
每个R分别独立选自氢、C1～10烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)。
进一步地，所述式I的化合物如式IIc所示：
其中，
R1选自氢、卤素、＝O、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
X1、X2分别独立选自O、S、NRx1、CRx1Rx2；
Rx1、Rx2分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
Y选自N或CRY1；
RY1选自氢、C1～10烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
A环选自苯环、5～6元芳杂环；其中苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA取代；
每个RA分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
R4、R5分别独立有0、1、2或3个；
R4、R5分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
Z1、Z2、Z3、Z4分别独立选自CH或N；
W选自C(O)、CRR、NR；
L为-(LA)q-；
q为大于或等于1的整数；
每个LA分别独立选自CRR、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、NR、-CR＝CR-、-C≡C-、P(O)R、P(O)OR、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个RLA取代；
每个RLA分别独立选自氢、卤素、＝O、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
每个R分别独立选自氢、C1～10烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)。
进一步具体地，
L选自如下基团：
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(CH≡CH)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(3～6元环烷烃)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(3～6元杂环)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-O-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-O-(3～6元环烷烃)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-O-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(6～9元螺杂环)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(CH≡CH)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～2亚烷基)-O-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(3～6元环烷烃)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(3～6元杂环)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-。
更进一步具体地，
R1选自甲基；R2选自甲基；X1选自O；X2选自CH2；Y选自N；
A环选自吡唑或吡啶；其中吡唑或吡啶可进一步被一个、两个或三个RA取代；每个RA分别独立选自氢、甲基；
R4、R5分别独立选自氢；
W选自C(O)、CH2、NH；
RB选自甲基；
L选自如下连接基团：
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-(CH≡CH)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-(吡唑)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～2亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-(吡唑)-、
-(C0～1亚烷基)-哌嗪)-(环丁烷)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(环丁胺)-、
-(C0～1亚烷基)-(1.2.5.6-四氢吡啶)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌啶)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-(哌啶)-
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(哌嗪)-C(O)-(C0～10亚烷基)-
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-(四氢吡咯)-C(O)-(C0～10亚烷基)-O-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(CH≡CH)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-C(O)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-(吡唑)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(吡唑)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-O-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-O-(C1～10亚烷基)、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-O-(3～4元环烷烃)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-(2-氮杂螺[3.3]庚烷)-。
更具体地，L选自如下连接基团：
上述结构中的1端与
相连；上述结构中的2端与
相连。
在本发明的一些具体实施方案中，所述化合物具体为：
本发明还提供了上述的双功能化合物，或者其立体异构体、药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
本发明还提供了一种组合物，包含上述任一的双功能化合物，或者其立体异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
“可进一步被取代”是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1～6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～6烷氧基。
本发明中所述的“亚烷基”是指具有1至10个碳原子和在一些实施方案中1至6个碳原子的二价饱和脂族烃基。“(Ca～Cb)亚烷基”是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，“(C1～C6)亚烷基”意在包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、二甲基亚乙基、亚戊基等等。因此，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：
同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：
或
此外，术语“(C1～C6)亚烷基”意在包括此类支链烃基基团，诸如环丙基亚甲基，其可以通过下列结构例举：
本发明中所述的“环烷基”、“环烷烃”是指具有多个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连、螺环和金刚烷体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
双环己基和
双环己基。金刚烷基包括但不限于以下结构：
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
本发明中所述的“亚烯基”是指具有2至10个碳原子、至少一个双键和两个不饱和化学价的烃链。例如，(C3-C6)亚烯基包括>C＝CH-CH2-、-CH-CH＝CH-CH2-等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
本发明中所述的“亚炔基”是指具有2至10个碳原子和至少一个三键的二价烃链。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”、“卤素取代的烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
本发明中所述的“-OR”、“-NRR”等是指R基团与氧原子或氮原子以单键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O)2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连。
本发明中所述的“羰基”是指氧原子通过双键取代，即“＝O”。
本发明中所述的“杂环”、“杂环烷基”、“杂环烷烃”是指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环系统、优选3至9个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。二环表示由共有两个环原子的两个环组成的，即将两个环分开的桥是单键或是一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、
硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、
部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。
本发明中所述的“芳环”、“芳基”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有5-20个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
本发明中所述的“芳杂环”、“芳杂环基”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自O、N、S的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“药学上可接受的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
附图说明
图1为本发明化合物形成EGFR-PROTAC-CRBN/DDB1三元复合物的荧光检测结果图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中所述试剂缩写如下：AIBN：偶氮二异丁氰；NBS：N-溴代丁二酰亚胺；DMP：DESS-MARTIN PERIODINANE戴斯-马丁氧化剂；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物；MTBE：甲基叔丁基醚；NaHMDS：双(三甲基硅基)氨基钠；DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；DPPA：叠氮磷酸二苯酯；TBTU：2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯；TEA：三乙胺；SEMCl：2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯；BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；X-Phos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DCM：二氯甲烷；DCE：1,2-二氯乙烷；TFA：三氟醋酸；EA：乙酸乙酯；PE：石油醚；BPO：过氧化苯甲酰。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
中间体Z-1的合成
步骤1、1-a的合成
向2-甲基-3-溴苯甲酸甲酯(51g,222.64mmol)的1,2-二氯乙烷(560mL)溶液中加入AIBN(3.66g,22.26mmol)和NBS(47.55g,267.17mmol)。反应液加热至85℃反应4小时。反应完成后，浓缩反应液得到1-a(65g，211.06mmol,94.80％收率，粗品)，未经纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/z＝306[M+1]+。
步骤2、1-b的合成
向1-a(42g,136.38mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(17.47g,136.38mmol)的乙腈(210mL)溶液中加入DIPEA(21.15g,163.65mmol,28.51mL)，反应液升温至90℃并在此温度搅拌3小时，反应完成后，浓缩混合液得到粗品，粗品经水洗后过滤得到化合物1-b(35.6g,110.17mmol,80.78％收率)。MS(ESI)m/z＝324[M+1]+。
步骤3、1-c的合成
向1-b(3g,9.28mmol)的DMF(30mL)溶液中依次加入4-戊炔-1-醇(1.56g,13.93mmol)，碘化亚铜(265.22mg,1.39mmol)，Pd(Ph3P)2Cl2(488.10mg,696.29μmol)和DIPEA(2.82g,27.85mmol,3.88mL)。反应液在N2保护下于80℃搅拌18小时，用水稀释，乙酸乙酯萃取，分离的有机相用水和食盐水洗涤，干燥后旋干。粗品加入乙酸乙酯，有棕色固体析出，过滤后收集滤饼，得目标化合物1-c(1.6g,4.51mmol,48.65％收率)。MS(ESI)m/z＝355[M+1]+。
步骤4、1-d的合成
向1-c(200mg，0.61mmol)的MeOH(80mL)/THF(20mL)/EtOAc(20mL)的混合溶液中加入Pd/C(200mg)。混合液用氢气置换后，在氢气保护下于室温搅拌18小时。反应完成后，过滤除掉Pd/C，滤液浓缩得到1-d(162mg，0.49mmol，80％收率，粗品)。
步骤5、中间体Z-1的合成
向化合物1-d(300mg,881.39μmol)的DCM(3mL)和DMF(3mL)的混合溶液中加入戴斯马丁试剂(560.75mg,1.32mmol)。悬浊液在室温下搅拌1小时。反应完成后，混合液过滤，滤液浓缩旋干，粗品加入乙酸乙酯稀释，有棕色固体析出，过滤收集固体，用反相C18柱分离纯化，得到中间体化合物Z-1(200mg,591.09μmol,67.06％收率)。MS(ESI)m/z＝339[M+1]+。
中间体Z-2的合成
按照中间体Z-1的合成方法中的步骤2至步骤5，步骤1使用的2-溴甲基-4-溴苯甲酸甲酯为原料，其余条件不变，得到Z-2。MS(ESI)m/z＝339[M+1]+。
中间体Z-3的合成
按照中间体Z-1的合成方法中的步骤1至步骤5，将步骤1中的2-甲基-3-溴苯甲酸甲酯替换为2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯，其余条件不变，得到Z-3。MS(ESI)m/z＝339[M+1]+。
中间体Z-4到Z-12的合成
按照中间体Z-1的合成方法中的步骤1至步骤5，分别将步骤1中的2-甲基-3-溴苯甲酸甲酯替换为表中SM-Br，将步骤3中的4-戊炔-1-醇替换为表中对应的SM-ene，其余条件不变，得到表中相应的Z-4搭配Z-12的结构。
中间体Z-13的合成
零度下，向中间体化合物1-c(500mg,1.53mmol)的DMF(4mL)/DCM(40mL)混合溶液中加入DMP(974.75mg,2.30mmol)，反应混合液缓慢升至室温并搅拌3小时，反应完成后，加入1mL甲醇，旋干反应混合液，残留物用m-HPLC分离纯化得到中间体化合物Z-13(133mg,410.08μmol,26.77％收率)。MS(ESI)m/z＝325[M+1]+。
中间体Z-14的合成
参照化合物Z-13的合成方法，将其中的原料1-c替换为2-c，其余方法不变，得到Z-14。MS(ESI)m/z＝325[M+1]+。
中间体Z-15的合成
参照化合物Z-13的合成方法，将其中的原料1-c替换为3-c，其余方法不变，得到Z-15。MS(ESI)m/z＝325[M+1]+。
中间体Z-16到Z-27的合成
按照中间体Z-13的合成方法，将其中的原料1-c替换为对应的原料中间体编号，其余方法不变，得到表中对应的Z-16到Z-27。
中间体Z-25的合成
向1-c(1g,3.06mmol)的乙腈(66.67mL)/水(133.33mL)混合溶液中加入TEMPO(191.51mg,1.23mmol)和碘苯二乙酸(3.95g,12.26mmol)。反应混合液于室温搅拌过夜，反应完成后，浓缩反应液，粗品用正相硅胶柱分离纯化(DCM:MEOH＝33:1)得到中间体化合物Z-25(248mg,728.71μmol,23.78％收率)。MS(ESI)m/z＝341[M+1]+。
中间体Z-26的合成
向中间体Z-25(160mg,0.47mmol)的MeOH(10mL)的溶液中，加入Pd/C(30mg)。反应液用氢气置换，然后在氢气保护下室温搅拌1小时，反应完成后，滤除Pd/C，滤液旋干，得中间体化合物Z-26(150mg，93％收率)。MS(ESI)m/z＝345[M+1]+
中间体Z-27的合成
步骤1、27-a的合成
向delta-戊内酯(10g,99.88mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入BnBr(68.32g,399.54mmol)和KOH(16.81g,299.65mmol)的水(100mL)，混合液升温至115℃反应过夜。反应完成后，降至室温，加入7g KOH，分液，分离的水相用MTBE洗2次，然后用浓盐酸调pH＝2-3，乙酸乙酯萃取，得到的有机相经干燥后浓缩，得到中间体化合物27-a(5.4g,25.93mmol,25.96％收率)，MS(ESI)m/z＝207[M+1]+
步骤2、27-b的合成
零度下，向27-a(2g,9.60mmol)的DCM(100mL)溶液中加入1滴DMF，然后缓慢滴加(COCl)2(2.44g,19.21mmol)，升至室温反应一小时，反应完成后，将反应液浓缩，得到化合物27-b(2.1g,9.26mmol,96.46％收率)。
步骤3、27-c的合成
将(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮(5.77g,32.55mmol)溶于THF(80mL)中，氮气保护下降温至-78℃，加入n-BuLi(16mL)，保温反应30分钟，然后加入27-b(7.38g,32.55mmol)的THF溶液，滴毕，保温反应1小时。反应完成后，将反应倒入饱和氯化铵水溶液中淬灭，分液，
有机相浓缩干，残余物用正相硅胶柱分离纯化(PE/EA＝3/1)得到27-c(7.04g,19.16mmol,58.85％收率)。MS(ESI)m/z＝368[M+1]+
步骤4、27-d的合成
-78℃，氮气保护下，向27-c(7.04g,19.16mmol)的THF(50mL)中，逐滴加入NaHMDS(12.5mL)，保温反应30分钟，然后滴入MeI(16.32g,114.96mmol)的THF溶液，滴毕，撤去外浴，室温反应1小时，反应完成后，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中淬灭，分液，有机相浓缩，残余物用正相硅胶柱分离纯化(MTBE/PE＝1/1)得到27-d(5.4g,14.16mmol,73.88％收率)。MS(ESI)m/z＝382[M+1]+
步骤5、27-e的合成
零度下，向27-d(5.4g,14.16mmol)的THF(100mL)中，加入LiAlH4(15mL)，升至室温反应2小时。反应完成后，将反应液浓缩干，残余物用正相硅胶柱分离纯化(MTBE/PE＝1/2)得到27-e(2.4g,11.52mmol,81.39％收率)，MS(ESI)m/z＝209[M+1]+
步骤6、27-f的合成
将27-e(2.4g,11.52mmol)溶于THF(100mL)中，氮气保护下依次加入PPh3(6.04g,23.04mmol)，DIAD(4.65g,23.04mmol)和DPPA(6.34g,23.04mmol)，室温搅拌过夜，反应完成后，将反应液浓缩干，残余物用正相硅胶柱分离纯化(8％MTBE in PE)得到27-f(1.97g,8.44mmol,73.28％收率)。MS(ESI)m/z＝234[M+1]+
步骤7、27-g的合成
向27-f(2g,8.57mmol)的MeOH(50mL)中加入2滴浓盐酸，再加入Pd/C(0.5g)。氢气置换后，室温搅拌2小时。反应完成后，滤除Pd/C，滤液浓缩干，得到27-g(1g,8.53mmol,99.54％收率)。MS(ESI)m/z＝118[M+1]+
步骤8、27-h的合成
向27-g(1g,8.53mmol)的DMF(20mL)溶液中，依次加入K2CO3(2.36g,17.07mmol)和2-氟-4-溴硝基苯(1.88g,8.53mmol)，升温至60℃并搅拌过夜，反应完成后，浓缩反应液，残余物用正相硅胶柱分离纯化(PE/EA＝5/1)得到27-h(2g,6.31mmol,73.89％收率)。MS(ESI)m/z＝318[M+1]+
步骤9、27-i的合成
零度下，向27-h(465mg,1.47mmol)的DCM(10mL)溶液中，依次加入TEA(222.52mg,2.20mmol,306.72μL)和MsCl(201.52mg,1.76mmol)，零度下搅拌1小时，反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，分液，分离的有机相依次用水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，经浓缩，得到27-i(0.57g,1.44mmol,98.36％收率)，粗品未经纯化直接用以下一步反应。MS(ESI)m/z＝397[M+1]+
步骤10、27-j的合成
将27-i(579mg,1.46mmol)，甲基2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-yl)-6-甲基异烟酸酯(362.18mg,1.46mmol)和K2CO3(505.37mg,3.66mmol)溶于DMF(15mL)中，反应升至60℃反应搅拌过夜，反应完成后，冷却至室温，加入MTBE，混合液用水洗2次，分离的有机相浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(60％EA in PE)，得到27-j(254mg,464.85μmol,31.73％收率)。MS(ESI)m/z＝548[M+1]+
步骤11、27-k的合成
零度下，向27-j(254mg,464.85μmol)的MeOH(10mL)中，依次加入NH4OH(3mL)和Na2S2O4(404.42mg,2.32mmol)，室温搅拌1小时，反应完成后，加水洗石，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后得到27-k(170mg,329.18μmol,70.81％收率)，粗品未经纯化，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝518[M+1]+
步骤12、27-l的合成
向27-k(170mg,329.18μmol)的DCM(10mL)/t-BuOH(3mL)混合溶液中，加入CNBr(41.87mg,395.02μmol)，室温搅拌过夜。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟，分液，有机相用依次用户饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到27-l(177mg,326.91μmol,99.31％收率)。MS(ESI)m/z＝541[M+1]+
步骤13、27-m的合成
向27-l(177mg,326.91μmol)的THF(5mL)/H2O(5mL)中，加入NaOH(52.31mg,1.31mmol)，室温搅拌1小时，反应完成后，浓缩反应液，加水稀释，用1M HCl调pH＝4-5，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得27-m(172mg,326.12μmol,99.76％收率)。MS(ESI)m/z＝541[M+1]+
步骤14、Z-27的合成
向27-m(172mg,326.12μmol)的DCM(5mL)中，依次加入TEA(132.00mg,1.30mmol,181.94uL)和TBTU(100.14mg,391.34μmol)，室温搅拌15分钟，反应完成后，加水稀释，分液，浓缩有机相，所得残余物用硅胶柱分离纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到中间Z-27(113mg,221.83μmol,68.02％收率)。MS(ESI)m/z＝511[M+1]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.49–8.33(m,1H),7.92(d,J＝1.4Hz,2H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),4.35(dt,J＝9.7,4.9Hz,1H),4.14(dd,J＝13.7,3.2Hz,1H),4.04–3.90(m,2H),3.73(s,3H),2.79(s,1H),2.69(s,1H),2.55(s,3H),2.28–2.13(m,1H),1.95(d,J＝14.5Hz,1H),1.22(s,1H),0.81(d,J＝6.5Hz,3H).
中间体Z-28的合成
步骤1、28-a的合成
向中间体27(493.00mg,967.81μmol)的DMF(30mL)溶液中加入DIPEA(375.24mg,2.90mmol,505.71μL)和SEMCl(242.44mg,1.45mmol)，反应混合液升温至在60℃搅拌过夜，反应完成后，浓缩反应液，残余物用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，残余物用正相硅胶柱分离纯化(100％EA)得到28-a(373mg,583.13μmol,60.25％收率)。MS(ESI)m/z＝639[M+1]+。
步骤2、28-b的合成
向28-a(718mg,1.12mmol)的二氧六环(20mL)/水(2mL)混合溶液中，加入4-N-Boc哌嗪1-甲基三氟化硼钾盐(515.51mg,1.68mmol)、X-Phos(106.86mg,224.50μmol)、Pd(OAc)2(25.14mg,112.25μmol)和Cs2CO3(1.10g,3.37mmol)，混合液用氮气置换几次，然后在氮气保护下升温至100℃并搅拌15h。反应完成后，浓缩反应液，残余物用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后残余物用正相硅胶柱分离纯化(100％EA)得到28-b(607mg,799.71μmol,71.25％收率)。MS(ESI)m/z＝759[M+1]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.49–8.33(m,1H),7.92(d,J＝1.4Hz,2H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),4.35(m,1H),4.14(dd,J＝13.7,3.2Hz,1H),4.04–3.90(m,2H),3.73(s,3H),2.79(s,1H),2.69(s,1H),2.55(s,3H),2.28–2.13(m,1H),1.95(d,J＝14.5Hz,1H),1.43-1.47(m,1H),1.22(s,1H),0.81(d,J＝6.5Hz,3H).
步骤3、Z-28的合成
向28-b(671mg,884.03μmol)的DCM(5mL)中，加入TFA(5mL)，反应液室温搅拌1小时。反应完成后，浓缩干反应液，得到Z-28(452mg,855.01μmol,96.72％收率)，未经纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝529[M+1]+。
中间体Z-29的合成
参照Z-27的合成方法中的步骤8到步骤14，仅在步骤8中用2-氟-5-溴硝基苯代替2-氟-4-溴硝基苯，其余方法相同，即可得Z-29。MS(ESI)m/z＝509[M+1]+。
中间体Z-30的合成
参照Z-28的合成方法步骤1到步骤3的方法，用Z-29替代步骤1中Z-27，其余方法步骤相同，得到Z-30。MS(ESI)m/z＝529[M+1]+。
中间体Z-31的合成
步骤1、中间体31-a的合成
向Z-27(493.00mg,967.81μmol)的DMF(30mL)溶液中依次加入DIPEA(375.24mg,2.90mmol,505.71μL)和SEMCl(242.44mg,1.45mmol)，反应混合液升温至60℃并搅拌12h，反应完成后，浓缩反应液，残余物加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后用正相硅胶柱分离纯化(100％乙酸乙酯)，得31-a(373mg,583.13μmol,60.25％收率)。MS(ESI)m/z＝639[M+1]+。
步骤2、中间体31-b的合成
向31-a(50mg,78.17μmol)的甲苯(3mL)溶液中加入1-叔丁氧羰基哌嗪(14.56mg,78.17μmol)，BINAP(9.73mg,15.63μmol)，Pd(OAc)2(1.75mg,7.82μmol)和Cs2CO3(50.81mg,156.33μmol)。氮气保护，升温至120℃并在此温度下搅拌反应15小时。反应完成后，混合液用乙酸乙酯稀释，加水洗涤，浓缩有机相得粗品，粗品用反相硅胶柱分离纯化得31-b(30mg,40.27μmol,51.52％收率)，MS(ESI)m/z＝745[M+1]+。
步骤3、中间体Z-31的合成
向31-b(30mg,40.27μmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(2mL)，混合液室温搅拌1小时。然后浓缩反应液，用油泵旋除残余的TFA，得到Z-31(50mg,43.8％纯度)，未经纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝515[M+1]+。
中间体Z-32的合成
参照Z-31合成方法中的步骤1到步骤3，用Z-29替代步骤1中的Z-27，经相同的方法得Z-32。MS(ESI)m/z＝515[M+1]+。
中间体Z-33的合成
步骤1、中间体33-a的合成
室温下，向4-溴-2-甲基氨基苯胺(7.6g,37.8mmol)的THF(200mL)溶液中加入CDI(7.4g,45.6mmol)。混合液回流16小时，反应液冷却至室温，加水(500mL)稀释，室温搅拌30分钟。产生的沉淀经过滤收集，并用水洗涤，滤饼干燥后得6-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，即33-a(7g,72％收率)黄色固体，MS(ESI)m/z＝227.10,229.10[M+1]+。
步骤2、中间体33-b的合成
冰浴且氮气保护下，向3-溴哌啶-2,6-二酮(10g,52.08mmol)，4-甲氧基苄醇(7.92g,57.29mmol)和PPh3(13.66g,52.08mmol)的混合溶液中滴加DEAD(9.06g,52.08mmol)，反应混合液在零度下搅拌2小时，反应完成后，加水淬灭反应，混合液用乙酸乙酯萃取，合并的有机相浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE/EA＝3/1和DCM/PE＝1/1，v/v)得到中间体33-b(4.88g,15.63mmol,30.02％收率)。MS(ESI)m/z＝312,314[M+1]+。
步骤3、中间体33-c的合成
将33-a(4.0g,17.7mmol)的THF(50mL)溶液冷却至0℃，加入t-BuOK(2.38g,21.2mmol)，混合液零度下搅拌30分钟，然后加入33-b(8.26g,26.5mmol)，混合液室温搅拌过夜，旋除溶剂，粗品用硅胶柱分离纯化(EtOAc:DCM＝1:1)得到33-c(2.9g，6.33mmol，收率:36％)，MS(ESI)m/z＝458[M+1]+。
步骤4、中间体Z-33的合成
室温下，向33-c(2.0g，4.37mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入MeSO3H(10mL)，反应混合液升温至110℃并在此温度下搅拌2h。冷却至室温，混合液减压浓缩，粗品用冰水稀释，析出的固体经过滤收集，然后正己烷洗涤，干燥后得中间体Z-33(0.8g,收率54％)，MS(ESI)m/z＝339[M+1]+。
中间体Z-34的合成
步骤1、中间体34-a的合成
参照中间体Z-33步骤1中33-a的合成方法，将原料4-溴-2-甲基氨基苯胺替换为5-溴-2-甲基氨基苯胺，其余操作不变，可得中间体34-a。MS(ESI)m/z＝227.10,229.10[M+1]+。
步骤2、中间体34-b的合成
零度下，向四氢-5-氧代-2-呋喃羧酸(12g,92mmol)中缓慢加入SOCl2(25g,207mmol)。混合液升温至85℃，并搅拌3小时，然后反应液冷却至室温，继续搅拌6小时。原料反应完全后，混合液减压浓缩。氮气保护下，粗品溶解在零度干燥的DCM中，然后加入Et3N(18.7g,184mmol)和4-甲氧基苄胺(10.1g,74mmol)，混合液室温搅拌3小时。完成后，加水稀释，混合液用DCM萃取，合并的有机相依次用0.5M HCl(50mL)水溶液和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干后，粗品用硅胶柱分离纯化，得到34-b(10.5g,45.6％收率)，MS(ESI)m/z＝272.0[M+Na]+。
步骤3、中间体34-c的合成
34-b(10.5g,47.9mmol)的无水THF(120mL)冷却至-78℃，然后氮气保护且-78℃下，逐滴加入t-BuOK(5.4g,48.4mmol)的无水THF(100mL)，反应混合液在-40℃搅拌反应1小时，反应完成后，混合液用饱和NH4Cl溶液淬灭，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，醋瓶用硅胶柱分离纯化得到中间体34-c(10.9g,43.73mmol，77.7％收率)。MS(ESI)m/z＝250.0[M+1]+。
步骤4、中间体34-d的合成
零度下，向34-c(10.9g,43.73mmol)和吡啶(6.92g,87.46mmol)的DCM(100mL)溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(18.51g,65.59mmol)，氮气保护下，混合液在0-10℃搅拌1.5小时。反应完成后，浓缩混合液，粗品用硅胶柱分离纯化得到34-d(8.17g,21.43mmol，49％收率)，MS(ESI)m/z＝382[M+1]+。
步骤5、中间体34-e的合成
零度下，向34-a(4.86g,21.43mmol)的THF(100mL)溶液中加入t-BuOK(2.89g,25.7mmol)，混合液0℃下搅拌0.5h，然后，逐滴加入34-d(8.17g,21.43mmol)的THF(50mL)溶液,反应液在氮气保护下室温搅拌0.5h。反应完成后，反应液用饱和NH4Cl(40mL)淬灭，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，粗品用mHPLC分离纯化，得到34-e(4.91g,10.71mmol，55％收率)。MS(ESI)m/z＝459[M+1]+。
步骤6、中间体Z-34的合成
参照中间体Z-33的步骤4，将步骤中的底物33-c换成34-e，其余操作步骤相同，可得到中间体Z-34，MS(ESI)m/z＝338,340[M+1]+。
中间体Z-35的合成
参照中间体Z-33的合成路线中，步骤1到步骤4的方法，在步骤1中用3-溴-2-甲基氨基苯胺代替4-溴-2-甲基氨基苯胺为起始原料，其余操作相同，经历相同的步骤，即可得中间体Z-35，MS(ESI)m/z＝338,340[M+1]+。
中间体Z-36的合成
步骤1、中间体36-a的合成
4-吡唑硼酸频哪醇酯(5g,25.77mmol)和3-苄氧基溴丙烷(8.86g,38.65mmol)混溶于DMF(20mL)溶液中，然后加入K2CO3(8.90g,64.42mmol)，KI(427.76mg,2.58mmol)。反应混合液升温至80℃，并搅拌17小时。反应完成后，浓缩反应液得到的粗品，用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝8:1,v/v)，得到中间体36-a(6.4g,18.70mmol,72.57％收率)，MS(ESI)m/z＝343[M+H]+。
步骤2、中间体36-b的合成
36-a(2g,5.84mmol)和1-b(1.89g,5.84mmol)混溶于DMF(20mL)中，加入Na2CO3(1.86g,17.53mmol)和Pd(dppf)Cl2(213.80mg,292.19umol)，混合液用氮气置换几次，然后在氮气的保护下升温至100℃，并搅拌过夜。反应完成后，冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤后，浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(100％EA)，得到中间体36-b(1.6g,3.49mmol,59.71％收率)，MS(ESI)m/z＝459[M+H]+。
步骤3、中间体36-c的合成
向36-b(840mg,1.83mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入10％Pd/C(840mg,1.83mmol)，混合液氢气置换，在氢气保护下，室温下搅拌24小时。反应完成后，滤除Pd/C，滤液浓缩得到36-c(367mg,996.24μmol,54.38％收率)。MS(ESI)m/z＝369[M+H]+。
步骤4、中间体Z-36的合成
向36-c(100mg,271.45μmol)的DCM(30mL)溶液中加入DMP(230.19mg,542.91μmol)，反应混合液室温下搅拌2小时。反应完成后，过滤反应液，滤液浓缩，得到的粗品经硅胶柱分离纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到Z-36(85mg,232.01μmol,85.47％收率)。MS(ESI)m/z＝367[M+H]+。
中间体Z-37的合成
步骤1、中间体37-a的合成
向4-吡唑硼酸频哪醇酯(6.0g,30.92mmol)的乙腈(60ml)中加入CsF(470mg,3.09mmol)和丙烯酸叔丁酯(5.82mL,40.2mmol)。反应混合液升温至80℃，并在此温度下搅拌过夜。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩，粗品加水和乙酸乙酯萃取，合并分离的有机相，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗品经硅胶柱分离纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1，v/v)得到37-a(9.37g,29.07mmol，收率94％)。MS(ESI)m/z＝323[M+H]+。
步骤2、中间体37-b的合成
向37-a(500mg,1.55mmol)和1-b(455.86mg,1.41mmol)的DMF(12mL)/H2O(3mL)溶液中加入K3PO4(416.73mg,1.98mmol),S-phos(69.41mg,169.29μmol)和Pd(OAc)2(22.61mg,98.75μmol)，混合液氮气置换后在氮气的保护下升温至100℃，并在此温度下搅拌15小时，反应完成后。冷却至室温，过滤，浓缩滤液，粗品加水稀释，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(PE/EA＝0/1，v/v)，得到37-b(100mg,228.06μmol,16.17％收率)淡黄色固体。MS(ESI)m/z＝439[M+H]+。
步骤3、中间体Z-37的合成
室温下，向37-b(100mg,228.06μmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(1.54g,13.51mmol,1mL)，混合液室温下搅拌2小时。反应完成后，浓缩干燥反应液得到Z-37(92mg,185.34μmol,81.27％收率)，未经纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝383[M+H]+。
中间体Z-38的合成
步骤1、中间体38-a的合成
向2-甲基5-碘苯甲酸甲酯(10g,36.22mmol)的CCl4(100mL)溶液中加入NBS(6.77g,38.03mmol)和过氧化苯甲酰(4.38g,18.11mmol)，混合液升温至80℃并搅拌反应4小时。反应完成后，冷却至室温，过滤，浓缩滤液得到38-a(12g,33.81mmol,93.33％收率)，橙色油状物，未经进一步的纯化直接用于下一步反应。
步骤2、中间体38-b的合成
向38-a(12g,33.81mmol)的DMF(150mL)溶液中加入3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(6.12g,37.19mmol)和K2CO3(14.02g,101.42mmol)。反应混合液升温至70℃并搅拌反应18h。反应完成后，冷却反应液至室温，加水稀释，搅拌10min，过滤，滤饼经石油醚和乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，干燥后得38-b(6.5g,17.56mmol,51.95％收率).MS(ESI)m/z＝371[M+H]+。
步骤3、中间体38-c的合成
向38-b(400mg,1.08mmol)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(366.34mg,1.19mmol)的二氧六环(5mL)/H2O(0.5mL)溶液中加入K3PO4(320.74mg,1.51mmol),S-phos(53.17mg,129.68μmol)和Pd(OAc)2(17.32mg,75.65μmol)，混合液氮气置换几次，然后在氮气保护下升温至100℃，搅拌过夜。反应完成后，冷却至室温，加水稀释，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品，经DMF/H2O的混合液重结晶得到38-c(200mg,471.20μmol,43.60％收率)，浅黄色固体。MS(ESI)m/z＝425[M+H]+。
步骤4、中间体Z-38的合成
室温下，向38-c(200mg,471.20μmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(53.73mg,471.20μmol,35.12μL)，反应混合液室温下搅拌2小时。反应完成后，浓缩反应液，粗品干燥后得Z-38(200mg,414.62μmol,87.99％收率,TF)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体Z-39的合成
步骤1、中间体39-a的合成
向中间体38-b(1g,2.70mmol)和36-a(1.02g,2.97mmol)在二氧六环(20mL)/H2O(1mL)的混合液中加入Na2CO3(400.93mg,3.78mmol)，S-phos(132.92mg,324.20μmol)和Pd(OAc)2(43.31mg,189.12μmol)，混合液氮气置换几次，在氮气的保护下反应混合液升温至60℃，在60℃搅拌反应过夜。反应完成后，过滤反应液，浓缩滤液，所得粗品加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后得粗品用pre-HPLC分离纯化得到中间体39-a(130mg,283.53μmol,10.49％收率)白色固体。MS(ESI)m/z＝284[M+H]+。
步骤2、中间体39-b的合成
向39-a(410mg,894.20μmol)的MeOH(150mL)和THF(30mL)混合液中加入Pd/C(1.09g,894.20μmol,10％纯度)，反应液氢气置换几次，然后在氢气的保护下室温搅拌15h，反应完成后，过滤，滤液浓缩干燥得中间体39-b的粗品(310mg)，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤3、中间体Z-39的合成
室温下，向39-b(150mg,0.41mmol)的DCM(3mL)/DMF(1mL)的混合液中加入DMP(345mg，0.81mmol)，反应混合液室温下搅拌反应1小时。反应完成后，过滤反应液，滤液浓缩，得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到Z-39(110mg,0.3mmol,73％收率)。MS(ESI)m/z＝367[M+H]+。
中间体Z-40的合成
步骤1、中间体40-a的合成
冰浴下，向2-b(10.0g,30.9mmol)和DBU(10.4mL,69mmol)的DMF(95mL)溶液中加入SEMCl(9.9mL,56mmol)，混合液缓慢升至室温并搅拌反应6h。反应完成后，反应液用饱和NH4Cl(250mL)淬灭，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品用乙酸乙酯/乙醚/正己烷的混合液重结晶，得中间体40-a(9.5g,30.95mmol,67.7％收率)类白色固体。
步骤2、中间体40-b的合成
向40-a(1g,2.21mmol)和36-a(830.31mg,2.43mmol)的二氧六环(5.00mL)/H2O(5.00mL)混合液中加入Na2CO3(327.30mg,3.09mmol)，S-phos(108.51mg,264.67μmol)和Pd(OAc)2(35.35mg,154.39μmol)，混合液氮气置换几次，然后在氮气保护下升温至60℃，并在此温度下搅拌反应15h，反应完成后，过滤反应液，浓缩滤液，所得粗品加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后得粗品用硅胶柱分离纯化(PE/EA＝1/1)得到中间体40-b(200mg,339.69μmol,15.40％收率)白色固体。MS(ESI)m/z＝589[M+H]+。
步骤3和步骤4、中间体Z-40的合成
参照中间体Z-39合成方法中步骤2和步骤3的方法，以40-b为原料，经Pd/C还原，DMP氧化可得中间体Z-40，MS(ESI)m/z＝497[M+H]+。
中间体Z-41的合成
步骤1、中间体41-a的合成
向中间体40-a(469.02mg,1.46mmol)和37-a(600mg,1.32mmol)的DMF(8mL)/H2O(2mL)混合液中加入K3PO4(393.32mg,1.85mmol),S-phos(65.19mg,159.01μmol)和Pd(OAc)2(21.21mg,92.63μmol)，混合液氮气置换几次，在氮气的保护下升温至100℃，并在此温度下搅拌反应15h。反应完成后，过滤反应液，滤液浓缩，所得粗品加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后得粗品用硅胶柱分离纯化(PE/EA＝2/1)得到中间体41-a(130mg,228.58μmol,17.27％收率)白色固体。MS(ESI)m/z＝383[M+H]+。
步骤2、中间体Z-41的合成
室温下，向41-a(90mg,158.25μmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(18.04mg,158.25μmol)，混合液室温下搅拌反应2小时，反应完成后，浓缩反应液，粗品重新溶解在DCM(5mL)中，然后室温加TEA(16.01mg,158.25μmol,22.07μL)，混合液室温下搅拌30分钟。再次浓缩反应液并用pre-HPLC分离纯化，得到中间体Z-41(50mg,130.76μmol,82.63％收率)白色固体。
中间体Z-42的合成
步骤1、中间体42-a的合成
向3-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(500mg,1.92mmol)的DMF(8mL)溶液中加入4-溴丁基氧基-叔丁基二甲基硅烷(514mg,1.92mmol),KHCO3(570mg,5.76mmol)和催化量的KI，混合液升温至70℃，在此温度下搅拌反应15h。反应完成后，反应液加水稀释，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品，粗品用mHPLC分离纯化，得到中间体42-a(160mg,0.48mmol,25％收率)。MS(ESI)m/z＝333[M+H]+。
步骤2、中间体Z-42的合成
向42-a(80mg,240.71μmol)的DCM(10mL)溶液中加入DMP(204.12mg,481.42μmol)，混合液室温搅拌反应1小时。反应完成后，过滤反应液，滤液浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到中间体Z-42(75mg,227.04μmol,94.32％收率)。MS(ESI)m/z＝331[M+H]+。
中间体Z-43的合成
步骤1、中间体43-b的合成
向43-a(5.0g,50.94mmol)溶于DMF(100mL)溶液中，氮气保护下降温至0℃，加入NaH(2.04g,50.94mmol)，保温反应30分钟，加入3-苄氧基溴丙烷(9.34g,40.76mmol)，反应混合液升温至25℃并搅拌2h，反应完成后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加水稀释，用EA萃取，合并的有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后用硅胶柱分离纯化(PE/EA＝20/1)，得43-b(2.5g,10.15mmol,19.92％收率)。MS(ESI)m/z＝247[M+1]+。
步骤2、中间体43-c的合成
向1-b(20.0g,61.89mmol)溶于DMF(500mL)溶液中，氮气保护下降温至0℃，加入NaH(2.72g,68.08mmol)，保温反应30分钟，加入SEMCl(12.66g,75.83mmol)，反应混合液升温至25℃并搅拌12h，反应完成后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加水稀释，用EA萃取，合并的有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后得粗品43-c(28g,61.76mmol,99.78％收率)。MS(ESI)m/z＝453[M+1]+，直接用于下一步。
步骤3、中间体43-d的合成
向43-c(6.91g,15.24mmol)的DMF(100mL)溶液中依次加入43-b(4.13g,16.76mmol)，CuI(435.38mg,2.29mmol)，Pd(Ph3P)2Cl2(801.24mg,1.14mmol)和TEA(4.63g,45.72mmol,6.37mL)。反应液在N2保护下于85℃搅拌12小时，用水稀释，EA萃取，分离的有机相用水和食盐水洗涤，干燥后旋干。粗品用硅胶柱分离纯化(PE/EA＝1/1)，得到中间体43-d(6.66g,10.76mmol,70.62％收率)。MS(ESI)m/z＝619[M+H]+。
步骤4、中间体43-e的合成
向43-d(1000mg,1.62mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(0.1g,10％纯度)，反应液氢气置换后，在氢气的保护下室温搅拌12h，反应完成后，过滤，滤液浓缩干燥得中间体43-e的粗品(600mg，1.13mmol,69.70％收率)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝533[M+H]+。
步骤5、中间体Z-43的合成
向43-e(200mg,375.42μmol)的DCM(10mL)溶液中加入DMP(238.76mg,563.12μmol)，混合液室温搅拌反应1小时。反应完成后，过滤反应液，滤液浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到中间体Z-43(199mg,374.96μmol,99.88％收率)。MS(ESI)m/z＝531[M+H]+。
中间体Z-44的合成
参照中间体Z-43的合成路线中，步骤1到步骤5的方法，在步骤1中用4-戊炔基-1-醇代替5-己炔基-1-醇基苯胺为起始原料，其余操作相同，经历相同的步骤，即可得中间体Z-44，MS(ESI)m/z＝517[M+1]+。
中间体Z-45的合成
步骤1、中间体45-b的合成
向28-a(50mg,78.17μmol)的DMF(5mL)/H2O(0.5mL)溶液中依次加入45-a(24.17mg,78.17mmol)，K2CO3(32.36mg,234.5μmol)，Pd(dppf)Cl2(5.71mg,7.82μmol)。反应液在N2保护下于90℃搅拌12小时，用水稀释，乙酸乙酯萃取，分离的有机相用水和食盐水洗涤，干燥后旋干。粗品用pre-TLC分离纯化(100％EA)，得到中间体45-b(57mg,76.82mmol,98.28％收率)。MS(ESI)m/z＝742[M+H]+。
步骤2、中间体Z-45的合成
室温下，向45-b(32mg,43.13μmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(18.04mg,158.25μmol)，混合液室温下搅拌反应2小时，反应完成后，浓缩反应液，得到粗品中间体Z-45(22mg,43.00μmol,99.71％收率)，直接用于下一步。
中间体Z-46的合成
步骤1、中间体46-a的合成
向45-b(32mg,43.13μmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Pd/C(3mg,10％纯度)，反应液氢气置换几次，然后在氢气的保护下室温搅拌12h，反应完成后，过滤，滤液浓缩干燥得中间体46-a的粗品(32mg，43.01μmol,99.73％收率)，未经纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝744[M+H]+。
步骤2、中间体Z-46的合成
室温下，向46-a(33mg,44.35μmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(18.04mg,158.25μmol)，混合液室温下搅拌反应2小时，反应完成后，浓缩反应液，得到粗品中间体Z-46(22mg,42.83μmol,96.57％收率)，直接用于下一步。
中间体Z-47的合成
步骤1、中间体Z-47的合成
向47-a(200mg,431.35μmol)的DCM(10mL)溶液中加入DMP(267.98mg,632.03μmol)，混合液室温搅拌反应1小时。反应完成后，过滤反应液，滤液浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(PE/EA＝1/2)，得到中间体Z-47(198mg,418.92μmol,99.42％收率)。MS(ESI)m/z＝473[M+H]+。
中间体Z-48的合成
步骤1、中间体48-c的合成
向48-a(200mg,724.06μmol)的NMP(10mL)溶液中加入48-b(100.07mg,838.87μmol)，DIPEA(280.73mg,2.17mmol,378.35μL)，混合液氮气保护下升温至90℃反应12小时。反应完成后，加水，EA萃取，有机相浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(PE/EA＝1/4)，得到中间体48-c(200mg,538.52μmol,74.38％收率)。MS(ESI)m/z＝372[M+H]+。
步骤2、中间体Z-48的合成
向48-c(200mg,538.52μmol)的DCM(10mL)溶液中加入DMP(342.50mg,807.78μmol)，混合液室温搅拌反应1小时。反应完成后，过滤反应液，滤液浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(PE/EA＝1/4)，得到中间体Z-48(134mg,362.78μmol,67.37％收率)。MS(ESI)m/z＝370[M+H]+。
中间体Z-49的合成
步骤1、中间体49-a的合成
向2-b(3.0g,9.28mmol)溶于DMF(50mL)溶液中，氮气保护下降温至0℃，加入NaH(445.63mg,11.14mmol)，保温反应30分钟，加入SEMCl(1.86g,11.14mmol)，反应混合液升温至25℃并搅拌12h，反应完成后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品用硅胶柱分离纯化(PE/EA＝1/1)，得到中间体49-a(2.97g,6.55mmol,70.56％收率)。MS(ESI)m/z＝453[M+1]+。
步骤2、中间体49-c的合成
将49-a(0.2g,441.11μmol)，49-b(127.97mg,529.33μmol)，Pd(OAc)2(3.96mg,17.64μmol)，BINAP(21.97mg,35.29μmol)，Cs2CO3(286.72mg,882.22μmol)溶于甲苯(10mL)和t-BuOH(1mL)的混合溶剂中，氮气置换后，加热至100℃反应12小时。反应完成后，加水，EA萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品用硅胶柱分离纯化(100％EA)，得到中间体49-c(40mg,69.23μmol,15.69％收率)。MS(ESI)m/z＝578[M+1]+。
步骤3、中间体49-d的合成
向49-c(45mg,77.88μmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Pd/C(5mg,10％纯度)，反应液氢气置换几次，然后在氢气的保护下室温搅拌4h，反应完成后，过滤，滤液浓缩干燥得中间体49-d的粗品(36mg，73.82μmol,94.87％收率)，未经纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝488[M+H]+。
步骤4、中间体Z-49的合成
向49-d(36mg,73.82μmol)的DCM(3mL)溶液中加入DMP(46.95mg,110.73μmol)，混合液室温搅拌反应1小时。反应完成后，过滤反应液，滤液浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(100％EA)，得到中间体Z-49(31mg,63.83μmol,86.47％收率)。MS(ESI)m/z＝486[M+H]+。
中间体Z-50的合成
步骤1、50-a的合成
零度下，向27-g(3.0g,25.64mmol)的THF(100mL)/H2O(50mL)溶液中，依次加入碳酸钾(10.62g,76.92mmol)和Cbz-OSu(12.82g,51.28mmol)，室温搅拌1小时，反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，加入EA萃取分液，分离的有机相依次用水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(50％EA in PE)，得到50-a(5.1g,20.29mmol,79.13％收率)。MS(ESI)m/z＝252[M+1]+
步骤2、50-b的合成
零度下，向50-a(5.1g,20.29mmol)的DCM(100mL)溶液中，依次加入TEA(6.16g,60.88mmol,8.49mL)和MsCl(3.49g,30.44mmol)，零度下搅拌1小时，反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，分液，分离的有机相依次用水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，经浓缩，得到50-b(6.66g,20.22mmol,99.63％收率)，粗品未经纯化直接用以下一步反应。MS(ESI)m/z＝330[M+1]+
步骤3、50-d的合成
将50-b(6.68g,20.28mmol)，50-c(5.52g,22.31mmol)，NaI(303.96mg，2.03mmol)和K2CO3(8.40g,60.84mmol)溶于DMF(100mL)中，反应升至80℃反应搅拌过夜，反应完成后，冷却至室温，加入EA，混合液用水洗2次，分离的有机相浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(50％EA in PE)，得到50-d(3.3g,6.87mmol,33.86％收率)。MS(ESI)m/z＝481[M+1]+
步骤4、中间体50-e的合成
向50-d(3.3g,6.87mmol)的MeOH(60mL)溶液中加入Pd/C(1.0g,10％纯度)，反应液氢气置换几次，然后在氢气的保护下室温搅拌4h，反应完成后，过滤，滤液浓缩干燥得中间体50-e的粗品(2.16g，6.24mmol,90.80％收率)，未经纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝347[M+H]+。
步骤5、50-g的合成
冰浴下，向50-e(2.16g,6.24mmol)的DCM(50mL)溶液中，依次加入DIPEA(2.42g,18.71mmol)和50-f(1.20g,6.24mmol)，室温搅拌过夜，反应完成后，浓缩反应液，残余物用正相硅胶柱分离纯化(PE/EA＝1/1)得到50-g(3.0g,5.96mmol,95.66％收率)。MS(ESI)m/z＝503[M+1]+
步骤6、50-h的合成
向50-g(3.82g,7.60mmol)的EtOH(60mL)/H2O(10mL)中，依次加入NH4Cl(4.03g，75.95mmol)和Fe(2.55g,45.57mmol)，80℃搅拌12小时，反应完成后，过滤，滤液用EA淋洗，浓缩后得到50-h(3.15g,6.66mmol,87.69％收率)，粗品未经纯化，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝473[M+1]+
步骤7、50-i的合成
向50-h(100mg,211.43μmol)的EtOH(3mL)混合溶液中，加入CNBr(111.06mg,1.06mmol)，60℃搅拌过夜。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟，分液，有机相用依次用户饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，所得残余物用硅胶柱分离纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到50-i(90mg,180.73μmol,85.48％收率)。MS(ESI)m/z＝498[M+1]+
步骤8、50-j的合成
向50-i(2.0g,4.02mmol)的THF(50mL)/H2O(50mL)中，加入NaOH(642.60mg,16.07mmol)，室温搅拌1小时，反应完成后，浓缩反应液，加水稀释，用1M HCl调pH＝4-5，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得50-j(1.2g,2.48mmol,61.74％收率)。MS(ESI)m/z＝484[M+1]+。
步骤9、50-k的合成
向50-j(1.23g,2.54mmol)的DCM(5mL)中，依次加入TEA(1.03g,10.17mmol,1.42mL)和TBTU(979.02mg,3.05mmol)，室温搅拌15分钟，反应完成后，加水稀释，分液，浓缩有机相，所得残余物用硅胶柱分离纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到中间50-k(1.0g,2.15mmol,84.44％收率)。MS(ESI)m/z＝466[M+1]+。
步骤10、中间体50-l的合成
向50-k(1.0g,2.15mmol)的DMF(30mL)溶液中依次加入DIPEA(832.12mg,6.44mmol,1.12mL)和SEMCl(358.42mg,2.15mmol)，反应混合液升温至60℃并搅拌12h，反应完成后，浓缩反应液，残余物加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后用正相硅胶柱分离纯化(100％乙酸乙酯)，得50-l(630mg,1.06mmol,49.24％收率)。MS(ESI)m/z＝596[M+1]+。
步骤11、中间体50-m的合成
向50-l(300mg,503.19μmol)的甲苯(4mL)/叔丁醇(1mL)溶液中加入1-叔丁氧羰基哌嗪(140.58mg,754.79μmol)，BINAP(25.07mg,40.26μmol)，Pd(OAc)2(4.51mg,20.13μmol)和Cs2CO3(327.07mg,1.01mmol)。氮气保护，升温至120℃并在此温度下搅拌反应15小时。反应完成后，混合液用乙酸乙酯稀释，加水洗涤，浓缩有机相得粗品，粗品用反相硅胶柱分离纯化得50-m(370mg,495.99μmol,98.57％收率)，MS(ESI)m/z＝746[M+1]+。
步骤12、中间体Z-50的合成
向50-m(390mg,522.80μmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(10mL)，混合液室温搅拌1小时。然后浓缩反应液，用油泵旋除残余的TFA，得到Z-50(269mg,521.71μmol,99.79％收率)，未经纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝516[M+1]+。
中间体Z-51的合成
步骤1、中间体51-a的合成
零度下，向1-b(16g,49.51mmol)的DMF(470mL)溶液中加入NaH(1.43g,59.42mmol)，混合液零度下搅拌反应1小时，然后加入SEMCl(9.08g,54.47mmol)。滴毕，混合液室温反应12h。反应完成后，加水稀释，加EtOAc萃取，合并的有机相用水，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得51-a粗品(22g,48.52mmol,98.00％收率)。MS(ESI)m/z＝425[M-27]+。
步骤2到步骤4、中间体Z-51的合成
参照中间体Z-1的合成路线步骤3、4和5的操作,用中间体51-a替代中间体1-b，其余操作相同，可得中间体Z-51。MS(ESI)m/z＝445[M+1]+。
中间体Z-52的合成
参照中间体Z-42的合成方法，在步骤1中用4-溴戊基氧基-叔丁基二甲基硅烷替代4-溴丁基氧基-叔丁基二甲基硅烷，其余操作相同，可得中间体Z-52。MS(ESI)m/z＝345[M+1]+。
中间体Z-53的合成
参照中间体Z-50合成路线中步骤11和12的方法，在步骤11中用1-Boc-4-(哌啶-4-基)-哌嗪代替1-叔丁氧羰基哌嗪，其余操作相同，可得中间体Z-53，MS(ESI)m/z＝599[M+1]+。
中间体Z-54的合成
参照中间体Z-50合成路线中步骤11和12的方法，在步骤11中用中间体28-a替代中间体50-l，同时用4-哌嗪-1-基哌啶-1-羧酸叔丁酯替代1-叔丁氧羰基哌嗪，其余操作相同，可得中间体Z-54，MS(ESI)m/z＝598[M+1]+。
中间体Z-55的合成
参照中间体Z-50路线中步骤5到步骤12的操作，步骤5中用2,4-二氯-5-硝基吡啶替换2,6-二氯-3-硝基吡啶，在步骤11中用4-哌嗪-1-基哌啶-1-羧酸叔丁酯替换1-叔丁氧羰基哌嗪，其余操作相同，可得中间体Z-55。MS(ESI)m/z＝598[M+1]+。
中间体Z-56的合成
参照中间体Z-50的合成路线中步骤11和步骤12的方法，在步骤11中用4-哌嗪-1-基哌啶-1-羧酸叔丁酯替换1-叔丁氧羰基哌嗪，其余操作相同，可得中间体Z-56。MS(ESI)m/z＝599[M+1]+。
中间体Z-57的合成
参照中间体Z-50的合成路线中步骤11和步骤12的操作，用中间体28-a替换中间体50-l，同时用4-[(哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯替换1-叔丁氧羰基哌嗪，其余操作相同，可得中间体Z-57。MS(ESI)m/z＝612[M+1]+。
中间体Z-58的合成
参照中间体Z-55的合成路线中步骤7和步骤8的操作，用1-叔丁氧羰基哌嗪替换4-哌嗪-1-基哌啶-1-羧酸叔丁酯，其余操作相同，可得中间体Z-58。MS(ESI)m/z＝516[M+1]+。
中间体Z-59的合成
步骤1、中间体59-a的合成
参照中间体Z-25的合成方法,用4-c替代中间体1-c，其余操作条件相同，可得中间体59-a。
步骤2、中间体Z-59的合成
参照中间体Z-26的合成方法，用59-a替代Z-25做起始原料，相同的操作和条件，可得中间体Z-59。
中间体Z-60的合成
参照中间体Z-43合成路线步骤1到步骤4的方法，在步骤1中用7辛炔醇替换43-a为起始原料，其余操作步骤相同，可得中间体Z-60，MS(ESI)m/z＝559[M+1]+。
中间体Z-61的合成
参照实施例Z-1合成路线步骤2到步骤4的方法，在起始步骤中用10-十一炔醇替换4-戊炔-1-醇，其余操作步骤相同，可得中间体Z-61。MS(ESI)m/z＝543[M+1]+。
中间体Z-62的合成
参照中间体Z-50合成路线中步骤11和步骤12，在起始步骤中用3-(哌嗪-1-基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替换1-叔丁氧羰基哌嗪，其余操作步骤相同，可得中间体Z-62。MS(ESI)m/z＝599[M+1]+。
中间体Z-63的合成
步骤1
Z-63-1a(2g，9.2mmol)和吡唑(755mg，11mmol)混溶于乙腈(20ml)，冰水浴降温(0℃-5℃)滴加入乙酰氯(872mg，11mmol)，然后室温反应17h，次日直接向反应液中加入Z-63-1b(1.5g，9.2mmol)，吡唑(1.4g，19.3mmol)和亚磷酸三苯酯(3.4g，11mmol)，然后加热85℃反应17h，反应完成后，冷却至室温，向反应液中加入水，有固体析出，过滤出固体并用水洗1次，乙酸乙酯洗1次，然后固体过滤，旋干，直接用于下一步。
步骤2
Z-63-1c(1.58g，4.5mmol)溶于DMF，冰水浴降温(0℃-5℃)，加入氢化钠(130mg，5.4mmol)，保持该温度反应1h，随后缓慢滴加入SEMCl(906mg，5.4mmol)，升至室温反应3h，反应完后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，直接用于下一步。
步骤3
Z-63-1d(500mg，1.04mmol)和4-戊炔-1-醇(105mg，1.25mmol)混溶于DMF,然后加入Pd(pph3)2Cl2(55mg，0.078mmol)，CuI(30mg，0.156mmol)和TEA(315mg，3.12mmol)，加热80℃反应17小时，反应完成后，加入水，加入EA萃取分液，分离的有机相依次用水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(50％EA in PE)，得到Z-63-1e(240mg，0.496mmol，47.8％收率)。MS(ESI)m/z＝484[M+1]+
步骤4
Z-63-1e(240mg，0.496mmol)溶于甲醇，加入10％钯碳(35mg)，在氢气保护下室温反应17h，反应完后过滤，滤液旋干直接用于下一步，得到Z-63-1f(220mg，0.451mmol，90.1％收率)MS(ESI)m/z＝488[M+1]+
步骤5
Z-63-1f(220mg，0.451mmol)溶于二氯甲烷，冰浴降温，加入DMP(229mg，0.54mmol)，然后升至室温反应4h，反应完成后，滤出固体，滤液旋干，粗品过柱纯化(PE:EA＝2:1),得到化合物Z-63(120mg，0.246mmol，52％收率)，MS(ESI)m/z＝486[M+1]+
中间体Z-64的合成
向2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羟基-异吲哚-1,3-二酮(1.57g，5.7mmol)的DMF(50mL)溶液中加入碳酸钾(1.19g，8.58mmol)和溴乙酸叔丁酯(1.1g，5.71mmol)。室温反应2h后，旋蒸除掉DMF，乙酸乙酯溶解后加水洗，有机相旋干。粗品经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到中间体2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羟基乙酸叔丁酯-异吲哚-1,3-二酮(2g，5.1mmol)。将其溶解在二氯甲烷(15mL)中,加入三氟乙酸(10mL),室温反应1h，然后旋干溶剂得到目标化合物Z-64(1.6g)。
中间体Z-65的合成
按照Z-63的合成方法，将起始原料2-胺基6-溴苯甲酸更换成2-胺基-5-溴苯甲酸，其它试剂及操作方法相同，得到中间体Z-65。
中间体Z-66的合成
参照中间体Z-1合成路线中步骤3到步骤5的方法，在起始步骤中用3-丁炔-1-醇替换4-戊炔-1-醇，其余操作步骤相同，可得中间体Z-66。MS(ESI)m/z＝315[M+1]+。
中间体Z-67的合成
参照中间体Z-36合成路线步骤1到步骤4的方法，在起始步骤中用2-苄氧基溴乙烷替换3-苄氧基溴丙烷，其余操作步骤相同，可得中间体Z-67。MS(ESI)m/z＝353[M+1]+。
中间体Z-68的合成
参照中间体Z-25的合成方法，用3-c代替1-c，其余试剂和操作相同，可得中间体Z-68。MS(ESI)m/z＝341[M+1]+。
实施例1、化合物1的合成
向Z-28(30mg,56.75μmol)的MeOH(2mL)中，加TEA至pH＝9-10，然后加入Z-2(18.63mg,56.75μmol)，室温搅拌30分钟，然后加醋酸调pH＝4-5。搅拌5分钟后，一次性加入NaBH3CN(10.73mg,170.25μmol)，反应混合液室温过夜。反应完成后，过滤反应液，滤液经Pre.HPLC分离纯化，得到实施例1(1.42mg,1.59μmol,2.80％收率,94％纯度)。MS(ESI)m/z＝837[M+1]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.96(s,1H),7.69–7.62(m,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.53–7.45(m,4H),7.44(s,1H),7.39–7.31(m,2H),7.23–7.15(m,1H),5.12–5.01(m,1H),4.49–4.25(m,3H),4.25–4.15(m,2H),4.09–3.85(m,3H),3.73(s,4H),3.56(s,2H),2.97–2.82(m,2H),2.82–2.72(m,1H),2.73–2.59(m,4H),2.56(s,3H),2.49–2.29(m,5H),2.30–2.16(m,3H),2.08–1.89(m,4H),1.69–1.55(m,2H),1.44(t,J＝7.4Hz,3H),1.26(dd,J＝14.6,7.1Hz,2H),0.80(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例2、化合物2的合成
Z-28(46.60mg,88.15μmol)和Z-25(30mg,88.15μmol)混溶于DMF(5mL)中，然后依次加入DIPEA(56.96mg,440.75μmol,76.77μL)和HATU(40.22mg,105.78μmol)。反应液在室温下搅拌4小时，反应完成后，加入1mL MeOH，浓缩反应液得到的粗品经Pre.HPLC分离纯化得到实施例2(1.32mg,1.37μmol,1.55％收率)。MS(ESI)m/z＝851[M+1]+，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(s,1H),8.24(s,1H),8.01(s,1H),7.78–7.68(m,2H),7.62–7.55(m,2H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.57–4.29(m,6H),4.13(s,1H),3.96–3.76(m,6H),2.99–2.71(m,10H),2.50(m,1H),2.33(m,1H),2.24–2.12(m,1H),2.06(m,2H),1.57(m,1H),0.90(d,J＝5.4Hz,3H).
实施例3、化合物3的合成
参照实施例1的合成方法，用中间体化合物Z-28和Z-16为原料经还原胺化，得到实施例3。MS(ESI)m/z＝851[M+1]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.95(s,1H),7.76–7.69(m,1H),7.67–7.60(m,1H),7.58(s,1H),7.58–7.51(m,1H),7.54–7.45(m,4H),7.23–7.15(m,2H),5.12(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.52–4.42(m,2H),4.40–4.27(m,3H),4.25–4.15(m,2H),4.05–3.96(m,1H),3.73(s,3H),3.57(s,4H),2.82–2.67(m,1H),2.56(s,4H),2.47–2.28(m,16H),2.27–2.12(m,1H),2.10–1.87(m,5H),1.67–1.52(m,9H),1.53–1.40(m,2H),1.32–1.18(m,7H),0.90–0.81(m,1H),0.80(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例4、化合物4的合成
参照实施例1的合成方法，以中间体Z-14和中间体Z-28为原料，经还原胺化得到实施例4。MS(ESI)m/z＝837[M+1]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.95(s,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.55–7.45(m,4H),7.19(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),5.08(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.50–4.40(m,2H),4.40–4.28(m,2H),4.25–4.15(m,1H),4.04–3.87(m,2H),3.73(s,3H),3.61(s,1H),3.57(s,3H),2.97–2.82(m,1H),2.82–2.72(m,2H),2.71–2.57(m,2H),2.56(s,3H),2.52–2.43(m,4H),2.44–2.30(m,10H),2.26–2.15(m,2H),2.10–1.85(m,4H),1.79–1.65(m,3H),1.52–1.41(m,2H),0.81(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例5、化合物5的合成
参照实施例2的合成方法，以中间体Z-26和Z-28为原料用HATU为缩合剂，经缩合反应得到实施例5。MS(ESI)m/z＝855[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.71(s,1H),11.00(s,1H),8.43(s,1H),7.92(s,1H),7.64–7.31(m,5H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46(d,J＝17.1Hz,1H),4.33(dd,J＝23.3,11.0Hz,2H),4.20(d,J＝11.2Hz,1H),4.10–3.87(m,6H),3.73(s,4H),3.57(s,2H),3.43(s,5H),3.00–2.85(m,2H),2.80(s,2H),2.71–2.61(m,3H),2.56(s,3H),2.38–2.25(m,6H),2.21(s,1H),2.09–1.87(m,3H),1.67–1.42(m,5H),0.81(d,J＝6.4Hz,2H).
实施例6、化合物6的合成
参照实施例1的合成方法，以Z-1和Z-28为原料，经还原胺化得到实施例6，MS(ESI)m/z＝841[M+1]+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.70(s,1H),10.99(s,1H),8.42(s,1H),7.92(s,1H),7.65–7.52(m,2H),7.51–7.35(m,4H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),5.13(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝17.2Hz,1H),4.33(dd,J＝25.6,10.8Hz,2H),4.19(d,J＝11.0Hz,1H),3.98(d,J＝16.6Hz,2H),3.73(s,3H),3.54(s,2H),3.01–2.85(m,1H),2.79(s,1H),2.63(m,3H),2.56(s,3H),2.44–2.27(m,7H),2.28–2.12(m,4H),2.06–1.85(m,3H),1.67–1.53(m,2H),1.44(m,3H),1.37–1.25(m,2H),0.80(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例7～27、化合物7～27的合成
参照实施例1的还原胺化方法，同时以表中相应的SM-醛替代步骤中的Z-2。以SM-胺替代步骤中的Z-28，其余方法相同，即可得下表实施例7至27：
实施例27、化合物27的合成
步骤1、中间体27-1的合成
向中间体Z-35(0.9g,2.66mmol)的DMF(10mL)溶液中加入4-戊炔-1-醇(448mg,5.32mmol)，TEA(806mg,7.98mmol)，CuI(101mg,0.5mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(187mg,0.27mmol)，混合液氮气置换几次，然后在N2的保护下升温至90℃，并再次温度下搅拌反应12h。反应完成后，浓缩反应液，粗品加水稀释，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品用硅胶柱分离纯化(100％EA)，得到27-1(190mg,0.56mmol,21％收率)，MS(ESI)m/z＝342[M+1]+。
步骤2、中间体27-2的合成
向27-1(190mg,0.56mmol)的DCM(30mL)溶液中加入DMP(476mg,1.12mmol)，反应混合液室温下搅拌2小时。反应完成后，过滤反应液，滤液浓缩，得到的粗品经硅胶柱分离纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到27-2(134mg,0.39mmol,71％收率)。MS(ESI)m/z＝340[M+H]+。
步骤3、化合物27的合成
向中间体Z-28(70mg,0.13mmol)的DCM(7mL)中加入27-2(58.4mg,0.17mmol)和催化量的醋酸，混合液室温搅拌1h，然后加入NaBH(OAc)3(84mg,0.397mmol),继续室温搅拌反应4h。反应完成后，浓缩反应液，粗品用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品用mHPLC分离纯化得到化合物27(45mg,0.05mmol,收率40％)。MS(ESI)m/z＝852[M+H]+。
实施例28、化合物28的合成
参照实施例27合成中步骤1到步骤3的方法，在步骤1中用中间体Z-33代替中间体Z-35，其余方法不变，可得化合物28。MS(ESI)m/z＝852[M+H]+。
实施例29、化合物29的合成
参照实施例27合成中步骤1到步骤3的方法，在步骤1中用中间体Z-34代替中间体Z-35，其余方法不变，可得化合物29。MS(ESI)m/z＝852[M+H]+。
实施例30至实施例38、化合物30～化合物38的合成
参照实施例27合成中步骤3还原胺化的方法，同时以表中相应的SM-醛替代步骤中的27-2。以SM-胺替代步骤中的Z-30，其余方法相同，即可得下表实施例30至38：
实施例39、化合物39的合成
步骤1、中间体39-1的合成
向27-1(230mg，0.67mmol)的MeOH(15mL)/THF(5mL)的混合溶液中加入Pd/C(200mg)。混合液用氢气置换后，在氢气保护下于室温搅拌反应16小时。反应完成后，过滤除掉Pd/C，滤液浓缩得到39-1(181mg，0.52mmol，78％收率，粗品)。
步骤2、中间体39-2的合成
向化合物39-1(181mg,0.52mmol)的DCM(6mL)溶液中加入DMP(331mg,0.78mmol)。悬浊液在室温下搅拌1.5小时。反应完成后，混合液过滤，滤液浓缩旋干，粗品加入乙酸乙酯稀释，有棕色固体析出，过滤收集固体，用反相C18柱分离纯化，得到中间体化合物39-2(116mg,0.34mmol,65％收率)。MS(ESI)m/z＝344[M+1]+。
步骤3、化合物39的合成
参照实施例27步骤3的方法,用中间体39-2代替27-2，其余操作方法一致(即在NaBH(AcO)3为试剂，DCM加催化量醋酸为溶剂，还原胺化)，可得化合物39。MS(ESI)m/z＝856[M+1]+。
实施例40、化合物40的合成
参照实施例39合成中步骤1到步骤3的方法，在步骤1中用中间体40-2代替中间体39-2，其余方法不变，可得化合物28。MS(ESI)m/z＝856[M+H]+。
实施例41、化合物41的合成
参照实施例39合成中步骤1到步骤3的方法，在步骤1中用中间体29-1代替中间体27-1，其余方法不变，可得化合物41。MS(ESI)m/z＝856[M+H]+。
实施例42至实施例50、化合物42～化合物50的合成
参照实施例27合成中步骤3还原胺化的方法，同时以表中相应的SM-醛替代步骤中的27-2。以SM-胺替代步骤中的Z-30，其余方法相同，即可得下表实施例42至50：
实施例51、化合物51的合Z-28成
步骤1、中间体51-1的合成
向Z-28(42.58mg,80.54μmol)和Z-40(42.58mg,80.54μmol)的DCM(2mL)混合液中滴加TFA，调节pH至5～6，搅拌30min后，然后加入NaBH(OAc)3(51.21mg,241.63μmol)，混合液室温搅拌反应15小时。反应完成后，加水稀释反应液，DCM萃取，合并的有机相用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品用pre-HPLC分离纯化，得到51-1(12mg,11.89μmol,14.76％收率)黄色固体。
步骤2、化合物51的合成
室温下，向51-1(12mg,11.89μmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(1.36mg,11.89μmol,2mL)，混合液室温搅拌1小时。反应完成后，浓缩反应液，所得粗品重新溶解于DCM(2mL)中，室温加TEA(725.50mg,7.17mmol,1mL)，搅拌反应30分钟。浓缩混合液，粗品用pre-HPLC分离纯化得51(1.14mg,1.14umol,9.56％收率,99％纯度,TF)黄色固体。MS(ESI)m/z＝879[M+H]+。核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),10.99(s,1H),8.46(s,1H),8.34(s,1H),8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J＝3.1Hz,2H),7.57(d,J＝30.4Hz,3H),7.25(s,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.46(d,J＝17.2Hz,1H),4.34(d,J＝17.4Hz,2H),4.29–4.15(m,3H),4.02(s,1H),3.74(s,4H),3.43(s,28H),2.80(s,3H),2.58(s,7H),2.17(s,4H),1.96(d,J＝36.6Hz,4H),1.46(s,1H),1.06(t,J＝7.0Hz,2H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例52、化合物52的合成
参照化合物51合成步骤1和步骤2，用中间体Z-30替代步骤1中的Z-28为起始原料，其余操作方法相同，可得化合物52。MS(ESI)m/z＝879[M+H]+。核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.48(s,1H),8.34(s,1H),8.02(d,J＝20.8Hz,2H),7.86–7.50(m,6H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.47(d,J＝17.2Hz,1H),4.41–4.30(m,2H),4.22(q,J＝5.7,5.2Hz,3H),4.08–3.90(m,4H),3.75(s,5H),2.92(ddd,J＝18.2,13.8,5.6Hz,4H),2.80(s,2H),2.60(s,5H),2.40(td,J＝13.3,4.7Hz,2H),2.19(d,J＝28.0Hz,3H),2.06–1.90(m,3H),1.46(s,1H),1.23(s,1H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例53、化合物53的合成
参照实施例51步骤1的合成方法，以Z-28和Z-36为原料进行还原胺化，可得化合物53，MS(ESI)m/z＝879[M+H]+。核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),11.04(s,1H),8.50(s,1H),8.26(s,1H),8.03(d,J＝4.5Hz,2H),7.89(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.64–7.59(m,2H),7.59–7.52(m,2H),7.30–7.24(m,1H),5.26–5.15(m,1H),4.65–4.54(m,3H),4.46–4.32(m,5H),4.30–4.18(m,5H),4.07–3.97(m,3H),3.94–3.82(m,2H),3.75(s,4H),3.05–2.89(m,4H),2.86–2.73(m,2H),2.70–2.62(m,1H),2.62(s,3H),2.29–2.09(m,5H),2.09–1.84(m,4H),1.51–1.38(m,1H),0.82(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例54到实施例62、化合物54至化合物62的合成
参照实施例51步骤1的方法，以下表中的SM-醛和SM-胺为原料，经还原胺化可得表中相应实施例化合物。
实施例63、化合物63的合成
向Z-28(30mg,56.75μmol)的DMF(2mL)溶液中加入Z-37(21.70mg,56.75μmol)，DIPEA(36.67mg,283.74μmol,49.42μL)和HATU(21.56mg,56.75μmol)，反应混合液室温搅拌过夜。
反应完成后，过滤反应液，滤液浓缩后经pre-HPLC分离纯化得到化合物63(9.38mg,0.009mmol,16％收率,99.4％纯度,TF)黄色固体，MS(ESI)m/z＝893[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.89(s,1H),8.27(s,1H),8.06(d,J＝13.1Hz,2H),7.78(t,J＝6.6Hz,2H),7.70–7.59(m,3H),7.51(t,J＝7.3Hz,1H),7.39(d,J＝6.9Hz,1H),5.25–5.16(m,1H),4.67–4.39(m,8H),4.31(d,J＝13.8Hz,1H),3.90(d,J＝11.8Hz,1H),3.85(d,J＝1.3Hz,4H),3.05(s,4H),2.83(s,4H),2.77(s,2H),2.58(tt,J＝13.3,6.7Hz,2H),2.32(s,1H),2.23–2.15(m,1H),2.03(d,J＝12.2Hz,2H),1.55(d,J＝10.3Hz,1H),0.85(t,J＝6.5Hz,3H).
实施例64到实施例74、化合物64至化合物74的合成
参照实施例63的方法，以下表中的SM-胺和SM-酸为原料，经相同条件缩合反应可得表中相应实施例化合物。
实施例75、化合物75的合成
向Z-30(50mg,94.58μmol)的DCM(4mL)溶液中加入Z-42(31.24mg,94.58μmol)，反应混合液室温搅拌30min，然后滴入AcOH调节反应液pH至3到4。再加入NaBH(AcO)3(60.14mg,283.74μmol),混合液室温搅拌5小时。反应完成后，反应液加水稀释，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品用Pre.HPLC分离纯化，得到化合物75(33.8mg,35.32μmol,37.34％收率,TF)，MS(ESI)m/z＝843[M+H]+。核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.86(s,1H),10.99(s,1H),8.50(s,1H),8.01(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(dd,J＝19.0,11.2Hz,2H),7.33(d,J＝7.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.37(dd,J＝11.1,6.1Hz,5H),4.30–4.11(m,10H),3.98(dd,J＝27.2,16.7Hz,7H),3.75(s,4H),3.01–2.86(m,3H),2.80(s,2H),2.71–2.55(m,5H),2.23(s,2H),2.06–1.88(m,4H),1.79(s,5H),1.46(s,1H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例76至实施例78、化合物76至化合物的合成
参照实施例75的方法，以下表中的SM-胺和Z-42为原料，经相同条件还原胺化反应可得表中相应实施例化合物。
实施例79至实施例81，化合物79至化合物81的合成
参照实施例75的方法，以中间体Z-28为原料分别和下表中相应结构的醛为原料，经相同条件的还原胺化反应可得表中相应实施例化合物。
实施例82，化合物82的合成
参照实施例63的方法，以中间体Z-28和下表中的SM-酸为原料，经相同条件缩合反应可得实施例化合物82。
实施例83至实施例85，化合物83至化合物85的合成
参照实施例75的方法，以中间体Z-30为原料分别和下表中相应结构的醛为原料，经相同条件的还原胺化反应可得表中相应实施例化合物。
实施例86至实施例91，化合物86至化合物91的合成
参照实施例75的方法，以中间体Z-31为原料分别和下表中相应结构的醛为原料，经相同条件的还原胺化反应可得表中相应实施例化合物。
实施例91，化合物91的合成
参照实施例63的方法，以中间体Z-31和下表中的SM-酸为原料，经相同条件缩合反应可得实施例化合物91。
实施例92、实施例93，化合物92、化合物93的合成
参照实施例75的方法，以中间体Z-32为原料分别和下表中相应结构的醛为原料，经相同条件的还原胺化反应可得表中相应实施例化合物。
实施例94、化合物94的合成
步骤1、中间体94-a的合成
向Z-31(36mg,67.83μmol)的DCM(2mL)中，加TEA至pH＝9-10，然后加入Z-43(41.89mg,81.40μmol)，室温搅拌30分钟，然后加醋酸调pH＝4-5。搅拌5分钟后，一次性加入NaBH(OAc)3(43.13mg,203.49μmol)，反应混合液室温过夜。反应完成后，加水，加入DCM萃取，有机相水洗，盐水洗，干燥，浓缩，粗品经过Pre-TLC(DCM/MeOH＝10/1)分离纯化，得到中间体94-a(69mg,67.03μmol,98.82％收率)。MS(ESI)m/z＝1029[M+1]+。
步骤2、化合物94的合成
室温下，向94-a(70mg,68.00μmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(18.04mg,158.25μmol)，混合液室温下搅拌反应2小时，反应完成后，浓缩反应液，粗品用pre-HPLC分离纯化得94；(30.88mg,28.96μmol,42.58％收率,95％纯度,TF)黄色固体。MS(ESI)m/z＝899[M+H]+。核磁数据：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.86(s,1H),8.24(s,1H),8.01(s,1H),7.65–7.58(m,1H),7.47–7.41(m,3H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),5.20–5.12(m,1H),4.56–4.44(m,3H),4.35–4.26(m,1H),4.16–4.08(m,1H),3.95–3.86(m,2H),3.84(s,3H),3.79–3.67(m,2H),3.57(t,J＝5.6Hz,2H),3.46(t,J＝6.3Hz,2H),3.18–3.04(m,2H),2.96–2.80(m,2H),2.80(s,3H),2.73–2.66(m,2H),2.57–2.49(m,1H),2.37–2.29(m,1H),2.20–2.13(m,1H),2.11–1.99(m,4H),1.74–1.64(m,2H),1.63–1.56(m,2H),1.46–1.37(m,4H),0.87(dd,J＝6.6,3.2Hz,3H).
实施例95到实施例101、化合物95至化合物101的合成
参照实施例94步骤1到步骤2的方法，以下表中的SM-醛和SM-胺为原料，经还原胺化可得表中相应实施例化合物。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例1、EGFR激酶活性检测
EGFR激酶活性通过检测底物的磷酸化水平来表征，磷酸化抗体和生物素标记的多肽底物之间FRET信号强度与酶活性成正比。检测所需试剂除蛋白外均包含在
KinEASETM试剂盒(CISBIO)中，具体操作如下：在384孔板中加入125pM EGFR(T790M/C797S/L858R)激酶蛋白，300nM TK Substrate-biotin，0.8μM ATP，反应总体积10μL，混匀后室温孵育40分钟；再加入37.5nM Streptavidin-XL665和5μL/孔TK Antibody-Cryptate，反应终体积20μL，混匀后室温孵育60分钟，用酶标仪检测激发波长320nM发射波长620nM和665nM的荧光强度，计算FRET信号强度(665nM荧光强度/620nM荧光强度*10000)。检测化合物对激酶活性抑制时，化合物先与激酶蛋白室温预孵育15～60分钟，再加入底物和ATP进行反应。活性数据如下表：
试验例2、EGFR-PROTAC-CRBN/DDB1三元复合物形成检测
在384孔板中加入系列浓度实施例化合物和EGFR(T790M/C797S/L858R)重组蛋白以及CRBN/DDB1重组蛋白复合物，反应缓冲液为1×PBS pH 7.4，室温孵育120分钟，再加入5nM Anti GST-Eu cryptate和6.67nM，Ant 6His-XL665，混匀后室温孵育60分钟，用酶标仪检测激发波长320nM发射波长620nM和665nM的荧光强度，计算FRET信号强度(665nM荧光强度/620nM荧光强度*10000)。实验结果如附图1所示，本发明化合物能够形成三元复合物。
试验例3、细胞水平EGFR降解检测
96孔透明底黑板经胶原蛋白和纤连蛋白包被处理后，接种Ba/F3-EGFR(T790M/C797S/L858R)过表达细胞(2*10^4个细胞每孔)并于37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。次日，移除细胞中的培养基，先加入150μL新鲜培养基，再加入50μL含有4倍终浓度实施例化合物的培养基，放入培养箱中，在37℃及5％CO2条件下继续培养16小时。之后，移除细胞中的培养基，使用4％多聚甲醛固定细胞，每孔150μL，室温孵育15min。细胞固定后使用0.1％(v/v)Triton X-100通透细胞，每孔150μL，室温孵育15min。细胞使用1％封闭试剂(罗氏，货号：11096176001)封闭，每孔100μL，室温孵育60min。封闭后每孔加入50μL使用1％(w/v)封闭试剂稀释后的EGFR抗体(CST，货号：4267S，稀释比例为1:250)，室温孵育2小时。移除孔中的EGFR抗体，使用0.05％(v/v)PBST洗细胞，每孔200μL，重复4次。然后加入1％(w/v)封闭试剂稀释的羊抗兔荧光二抗(Invitrogen，货号：A32731)和DAPI染液(Thermofisher，货号：62247)(荧光二抗稀释比例为1:250，DAPI的稀释比例为1:2000)，每孔50μL，室温环境下于振荡器上300rpm避光孵育2小时。然后移除孔中的抗体，使用0.05％(v/v)PBST洗细胞，每孔200μL，重复4次(最后一次保留孔内的洗液)。使用高内涵成像分析系统(GE，In CellAnalyzer，型号：2200)获取数据，每孔扫描9个视野，FITC通道曝光时间设置为0.5s，DAPI通道曝光时间设置为0.05s。使用In cell analyzer workstation软件分析数据，获得细胞内的EGFR荧光信号值和细胞周围的背景值。使用Excel对获得的数据进行后续的处理，首先将细胞内的EGFR荧光信号值减去细胞周围的背景值获得标准化后的细胞内的EGFR荧光信号值。其次，计算化合物处理后相对于DMSO对照的EGFR相对水平(DMSO处理计为100％)，使用GraphPad Prism软件对EGFR相对水平进行分析，并得到DC50值和拟合曲线。
实验结果表明，本发明化合物能够抑制和降解EGFR蛋白，可能成为一种靶向EGFR蛋白降解的药物。
Claims (9)
1.一种式I所示的双功能化合物，或药学上可接受的盐：
其中，
R1选自甲基；R2选自甲基；X1选自O；X2选自CH2；
A环选自吡唑；其中吡唑可进一步被一个RA取代；RA分别独立选自氢、甲基；
Y选自N；
R4、R5分别独立选自氢；
Z1、Z2、Z3、Z4分别独立选自CH或N；
B环选自5～6元杂环烷基、5～6元芳杂环；其中杂环烷基、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RB取代；
每个RB分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、甲基；
L选自如下基团：
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(CH≡CH)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(C0～10亚烷基)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(3～6元环烷烃)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(3～6元杂环)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-O-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-O-(3～6元环烷烃)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-O-(C0～10亚烷基)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(CH≡CH)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～2亚烷基)-O-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(3～6元环烷烃)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(3～6元杂环)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-。
2.根据权利要求1所述的双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：
B环选自
3.根据权利要求1所述的双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I的化合物如式IIa所示：
其中，
R1选自甲基；R2选自甲基；X1选自O；X2选自CH2；
Y选自N；
A环选自吡唑；其中吡唑可进一步被一个RA取代；RA分别独立选自氢、甲基；
R4、R5分别独立选自氢；
Z1、Z2、Z3、Z4分别独立选自CH或N；
L选自如下基团：
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(CH≡CH)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(C0～10亚烷基)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(3～6元环烷烃)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(3～6元杂环)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-O-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-O-(3～6元环烷烃)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-O-(C0～10亚烷基)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(CH≡CH)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～2亚烷基)-O-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(3～6元环烷烃)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(3～6元杂环)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-。
4.根据权利要求1所述的双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I的化合物如式IIb所示：
其中，
R1选自甲基；R2选自甲基；X1选自O；X2选自CH2；
Y选自N；
A环选自吡唑；其中吡唑可进一步被一个RA取代；RA分别独立选自氢、甲基；
R4、R5分别独立选自氢；
Z1、Z2、Z3、Z4分别独立选自CH或N；
L选自如下基团：
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(CH≡CH)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(C0～10亚烷基)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(3～6元环烷烃)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(3～6元杂环)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-O-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-O-(3～6元环烷烃)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-O-(C0～10亚烷基)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(CH≡CH)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～2亚烷基)-O-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(3～6元环烷烃)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(3～6元杂环)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-；
RB选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、甲基。
5.根据权利要求1所述的双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I的化合物如式IIc所示：
其中，
R1选自甲基；R2选自甲基；X1选自O；X2选自CH2；
Y选自N；
A环选自吡唑；其中吡唑可进一步被一个RA取代；RA分别独立选自氢、甲基；
R4、R5分别独立选自氢；
Z1、Z2、Z3、Z4分别独立选自CH或N；
W选自C(O)、CH2、NH；
L选自如下基团：
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(CH≡CH)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(C0～10亚烷基)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(3～6元环烷烃)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(3～6元杂环)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-O-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-O-(3～6元环烷烃)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～10亚烷基)-O-(C0～10亚烷基)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(CH≡CH)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～2亚烷基)-O-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(3～6元环烷烃)-、
-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(3～6元杂环)-、-(C0～2亚烷基)-(5～6元杂环烷基)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(5～6元芳杂环)-。
6.根据权利要求1所述的双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：其特征在于：
L选自如下连接基团：
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-(CH≡CH)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-(吡唑)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～2亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-(吡唑)-、
-(C0～1亚烷基)-哌嗪)-(环丁烷)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(环丁胺)-、
-(C0～1亚烷基)-(1.2.5.6-四氢吡啶)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌啶)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-(哌啶)-
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(哌嗪)-C(O)-(C0～10亚烷基)-
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-(四氢吡咯)-C(O)-(C0～10亚烷基)-O-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(CH≡CH)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-C(O)-(C0～10亚烷基)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-(吡唑)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-C(O)-(C0～10亚烷基)-(吡唑)-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-O-、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-O-(C1～10亚烷基)、
-(C0～1亚烷基)-(哌嗪)-(C0～10亚烷基)-O-(3～4元环烷烃)-。
7.根据权利要求1～6任一项所述的双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物具体为：
8.权利要求1～7任一所述的双功能化合物，或者其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
9.一种组合物，包含权利要求1～7任一项所述的双功能化合物，或者其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
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