CN114057662A - 一种Tafamidis的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种由3‑烷基‑6‑氨基苯酚和3,5‑二氯苯甲酸制备Tafamidis的合成方法。以廉价易得的3‑烷基‑6‑氨基苯酚和3,5‑二氯苯甲酸为原料，通过环化和氧化两个步骤即可合成Tafamidis，缩短了反应步骤，提高了反应产率，合成成本低，避免了传统方法中酰化试剂和三甲基甲硅烷基重氮甲烷的使用，解决了反应过程可能存在的安全隐患和环境污染问题，为Tafamidis的合成提供了一种更加经济绿色的路径，具备工业应用价值。
Description
【技术领域】
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种Tafamidis的合成方法。
【背景技术】
人体TTR基因突变会导致转甲状腺素蛋白型淀粉样物质沉积于心脏，临床表现为进行性的周围神经、自主神经病变及不同程度的内脏器官淀粉样蛋白质病变。这一疾病被称为遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(TTR-FAP)，是一种恶性的致死性染色体显性遗传病罕见病。Tafamidis是目前唯一治疗此类疾病的药物，其可将患者的死亡风险降低30％，还能将药物服用者心血管相关疾病住院率降低32％。2020年10月09日，辉瑞在中国提交的氯苯唑酸(Tafamidis)软胶囊上市申请已成功获得国家药监局批准上市；且该药品在2020年的全球销售额已高达12.88亿美元。
目前关于Tafamidis传统的合成是以4-氨基-3-羟基苯甲酸和3,5-二氯苯甲酰氯为原料经酰化、酯化、环化，最后水解生成目标产物。然而该方法在反应过程中需要使用三甲基硅重氮甲烷(TMS-CHN2)、强酸强碱及有毒溶剂，反应存在较大的安全隐患和环境污染问题，且产率仅为8％；这些问题极大限制了其在工业上的应用。【参考文献：(a)Yuan,S.；Yu,B.；Liu,H.-M.Eur.J.Med.Chem.2020,112667.(b)Beyer,P.H.Recueil des TravauxChimiques des Pays-Bas 1921,40,621.(c)G.Said,S.Grippon,P.Kirkpatrick,NatureReviews Drug Discovery 2012,11,185.(d)Razavi,H.；Palaninathan,S.K.；Powers,E.T.；Wiseman,R.L.；Purkey,H.E.；Mohamedmohaideen,N.N.；Deechongkit,S.；Chiang,K.P.；Dendle,M.T.A.；Sacchettini,J.C.；Kelly,J.W.Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,2758.(e)Bulawa,C.E.；Connelly,S.；DeVit,M.；Wang,L.；Weigel,C.；Fleming,J.A.；Packman,J.；Powers,E.T.；Wiseman,R.L.；Foss,T.R.；Wilson,I.A.；Kelly,J.W.；Labaudinière,R.Proceedings of the National Academy of Sciences 2012,109,9629.(f)Said,G.；Grippon,S.；Kirkpatrick,P.；Nature Publishing Group:Tafamidis.2012.(g)Corazza,A.；Verona,G.；Waudby,C.A.；Mangione,P.P.；Bingham,R.；Uings,I.；Canetti,D.；Nocerino,P.；Taylor,G.W.；Pepys,M.B.J.Med.Chem.2019,62,8274.(h)Kumar,D.；Jacob,M.R.；Reynolds,M.B.；Kerwin,S.M.Bioorg.Med.Chem.2002,10,3997.】
针对上述方法的不足，开发在以简单易得的3-烷基-6-氨基苯酚和3,5-二氯苯甲酸为原料合成Tafamidis的有效方法具有重要意义，具有反应步骤少，易操作，产率高等优点，有巨大的工业应用价值。
【发明内容】
本发明的目的是开发一种以3-烷基-6-氨基苯酚和3,5-二氯苯甲酸为原料高转化率地合成Tafamidis的方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种Tafamidis的合成方法，所述Tafamidis的制备原料包括3-烷基-6-氨基苯酚、3,5-二氯苯甲酸。
所述Tafamidis具有以下结构式(I)：
所述3-烷基-6-氨基苯酚具有一下结构式：
R为烷基，可选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、12烷基中的一种。
一种Tafamidis的合成方法，包含以下步骤：(1)在反应器中加入3,5-二氯苯甲酸、3-烷基-6-氨基苯酚、酸、溶剂，加热搅拌，乙酸乙酯萃取，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，最后干燥、过滤和浓缩，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物2；
所述酸选自对甲苯磺酸一水合物、磷酸、聚磷酸、硼酸、三氯异氰尿酸中的一种；
所述溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醇、乙醚中的一种；
所述3-烷基-6-氨基苯酚、3,5-二氯苯甲酸和酸试剂之间的摩尔比为1:(0.9～1.1):(2～5)；
(2)取苯并噁唑类化合物2、高锰酸钾和溶剂置于反应容器中，搅拌，然后加热至沸腾，反应完成后，酸化，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得Tafamidis；
所述苯并噁唑类化合物2和KMnO4之间的摩尔比为1:(4～6)；
所述溶剂为吡啶和水的混合溶剂；
所述反应的温度为90-100℃；
所述反应的时间为5-6h。
根据实验研究，本发明提供了一种由3-烷基-6-氨基苯酚和3,5-二氯苯甲酸制备Tafamidis的合成方法。具体表现为：以廉价易得的3-烷基-6-氨基苯酚和3,5-二氯苯甲酸为原料，反应成本更低，通过环化和氧化两个步骤即可合成Tafamidis，缩短了反应步骤，提高了反应产率，避免了传统方法中酰化试剂和三甲基甲硅烷基重氮甲烷的使用，解决了反应过程可能存在的安全隐患和环境污染问题，为Tafamidis的合成提供了一种更加经济绿色的路径，具备工业应用价值。
【附图简要说明】
图1为制备Tafamidis的反应式。
【具体实施方式】
下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要说明的是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。
一种Tafamidis的合成方法，所述Tafamidis的制备原料包括3-烷基-6-氨基苯酚和3,5-二氯苯甲酸。
所述Tafamidis具有以下结构式(I)：
所述3-烷基-6-氨基苯酚具有一下结构式：
R为烷基，可选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、12烷基中的一种。
在一种实施方式中，一种Tafamidis的合成方法，包含以下步骤：
(1)在反应器中加入3,5-二氯苯甲酸、3-烷基-6-氨基苯酚、酸、溶剂，加热搅拌，乙酸乙酯萃取，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，最后干燥、过滤和浓缩，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物2；
在一种实施方式中，所述酸选自对甲苯磺酸一水合物、磷酸、聚磷酸、硼酸、三氯异氰尿酸中的一种；
在一种实施方式中，所述溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醇、乙醚中的一种；
在一种实施方式中，所述3-烷基-6-氨基苯酚、3,5-二氯苯甲酸和酸试剂之间的摩尔比为1:(0.9～1.1):(2～5)；
(2)取苯并噁唑类化合物2、KMnO4和溶剂置于反应容器中，搅拌，然后加热至沸腾。反应完成后，酸化，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得Tafamidis；
在一种实施方式中，所述苯并噁唑类化合物2和KMnO4之间的摩尔比为1:(4～6)；
在一种实施方式中，所述溶剂为吡啶和水的混合溶剂；
在一种实施方式中，所述反应的温度为90-100℃；
在一种实施方式中，所述反应的时间为5-6h。
根据实验研究，本发明提供了一种由3-烷基-6-氨基苯酚和3,5-二氯苯甲酸制备Tafamidis的合成方法。具体表现为：以廉价易得的3-烷基-6-氨基苯酚和3,5-二氯苯甲酸为原料，反应成本更低，通过环化和氧化两个步骤即可合成Tafamidis，缩短了反应步骤，提高了反应产率，避免了传统方法中酰化试剂和三甲基甲硅烷基重氮甲烷的使用，解决了反应过程可能存在的安全隐患和环境污染问题，为Tafamidis的合成提供了一种更加经济绿色的路径，具备工业应用价值。
下面是具体的合成例。
合成例1
如图1所示，
Tafamidis的合成
(1)制备2-(3,5-二氯苯基)-6-甲基苯并[d]噁唑：在反应器中加入3,5-二氯苯甲酸、3-甲基-6-氨基苯酚、对甲苯磺酸、对二甲苯溶剂，加热搅拌，乙酸乙酯萃取，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，最后干燥、过滤和浓缩，粗产品经柱色谱分离，即得2-(3,5-二氯苯基)-6-甲基苯并[d]噁唑，收率84％；
(2)合成Tafamidis：然后将0.4mmol 2-(3,5-二氯苯基)-6-甲基苯并[d]噁唑和6eq KMnO4添加到吡啶(0.9mL)和水(0.6mL)中的混合溶液中。在室温下将所得溶液搅拌30分钟并加热至沸腾(约100℃)。反应完成后，使用1M HCl溶液将pH调节至pH＝2-3，然后用乙酸乙酯和水萃取产物两次。用1M HCl溶液洗涤有机层，去除多余的吡啶。然后用无水硫酸镁(MgSO4)干燥有机层并在减压蒸去溶剂。用石油醚/乙酸乙酯在硅胶上柱层析法对粗产物进行纯化，得到相应的Tafamidis，收率为65％。
合成例2
Tafamidis的合成
(1)制备2-(3,5-二氯苯基)-6-甲基苯并[d]噁唑：在反应器中加入3,5-二氯苯甲酸、3-甲基-6-氨基苯酚、三氯异氰尿酸、二氯甲烷溶剂，加热搅拌，乙酸乙酯萃取，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，最后干燥、过滤和浓缩，粗产品经柱色谱分离，即得2-(3,5-二氯苯基)-6-甲基苯并[d]噁唑，收率82％；
(2)合成Tafamidis：然后将0.4mmol 2-(3,5-二氯苯基)-6-甲基苯并[d]噁唑和6eq KMnO4添加到吡啶(0.9mL)和水(0.6mL)中的混合溶液中。在室温下将所得溶液搅拌30分钟并加热至沸腾(约100℃)。反应完成后，使用1M HCl溶液将pH调节至pH＝2-3，然后用乙酸乙酯和水萃取产物两次。用1M HCl溶液洗涤有机层，去除多余的吡啶。然后用无水硫酸镁(MgSO4)干燥有机层并在减压蒸去溶剂。用石油醚/乙酸乙酯在硅胶上柱层析法对粗产物进行纯化，得到相应的Tafamidis，收率为65％。
合成例3
Tafamidis的合成
(1)制备2-(3,5-二氯苯基)-6-乙基苯并[d]噁唑：在反应器中加入3,5-二氯苯甲酸、3-乙基-6-氨基苯酚、三氯异氰尿酸、二氯甲烷溶剂，加热搅拌，乙酸乙酯萃取，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，最后干燥、过滤和浓缩，粗产品经柱色谱分离，即得2-(3,5-二氯苯基)-6-乙基苯并[d]噁唑，收率85％；
(2)合成Tafamidis：然后将0.4mmol 2-(3,5-二氯苯基)-6-乙基苯并[d]噁唑和6eq KMnO4添加到吡啶(0.9mL)和水(0.6mL)中的混合溶液中。在室温下将所得溶液搅拌30分钟并加热至沸腾(约100℃)。反应完成后，使用1M HCl溶液将pH调节至pH＝2-3，然后用乙酸乙酯和水萃取产物两次。用1M HCl溶液洗涤有机层，去除多余的吡啶。然后用无水硫酸镁(MgSO4)干燥有机层并在减压蒸去溶剂。用石油醚/乙酸乙酯在硅胶上柱层析法对粗产物进行纯化，得到相应的Tafamidis，收率为60％。
合成例4
Tafamidis的合成
(1)制备2-(3,5-二氯苯基)-6-丁基苯并[d]噁唑：在反应器中加入3,5-二氯苯甲酸、3-丁基-6-氨基苯酚、三氯异氰尿酸、二氯甲烷溶剂，加热搅拌，乙酸乙酯萃取，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，最后干燥、过滤和浓缩，粗产品经柱色谱分离，即得2-(3,5-二氯苯基)-6-丁基苯并[d]噁唑，收率87％；
(2)合成Tafamidis：然后将0.4mmol 2-(3,5-二氯苯基)-6-丁基苯并[d]噁唑和6eq KMnO4添加到吡啶(0.9mL)和水(0.6mL)中的混合溶液中。在室温下将所得溶液搅拌30分钟并加热至沸腾(约100℃)。反应完成后，使用1M HCl溶液将pH调节至pH＝2-3，然后用乙酸乙酯和水萃取产物两次。用1M HCl溶液洗涤有机层，去除多余的吡啶。然后用无水硫酸镁(MgSO4)干燥有机层并在减压蒸去溶剂。用石油醚/乙酸乙酯在硅胶上柱层析法对粗产物进行纯化，得到相应的Tafamidis，收率为58％。
Claims (8)
1.一种Tafamidis的合成方法，所述Tafamidis的制备起始原料为3-烷基-6-氨基苯酚和3,5-二氯苯甲酸，所述Tafamidis具有以下结构式(I)：
所述3-烷基-6-氨基苯酚具有一下结构式：
R为烷基，可选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、12烷基中的一种。
2.如权利要求1所述Tafamidis的合成方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)在反应器中加入3,5-二氯苯甲酸、3-烷基-6-氨基苯酚、酸、溶剂，加热搅拌，乙酸乙酯萃取，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，最后干燥、过滤和浓缩，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物2；
(2)取苯并噁唑类化合物2、高锰酸钾和溶剂置于反应容器中，搅拌，然后加热至沸腾，反应完成后，酸化，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得Tafamidis；
3.如权利要求2(1)所述Tafamidis的合成方法，其特征在于，所述酸选自对甲苯磺酸一水合物、磷酸、聚磷酸、硼酸、三氯异氰尿酸中的一种。
4.如权利要求2(1)所述Tafamidis的合成方法，其特征在于，溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醇、乙醚中的一种。
5.如权利要求2(1)所述Tafamidis的合成方法，其特征在于，所述3-烷基-6-氨基苯酚、3,5-二氯苯甲酸和酸之间的摩尔比为1:(0.9～1.1):(2～5)。
6.如权利要求2(2)所述Tafamidis的合成方法，其特征在于，所述苯并噁唑类化合物2和高锰酸钾之间的摩尔比为1:(4～6)。
7.如权利要求2(2)所述Tafamidis的合成方法，其特征在于，所述溶剂为吡啶和水的混合溶剂。
8.如权利要求2(2)所述Tafamidis的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为90～100℃；所述反应的时间为5～6h。
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