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CN114053420B - 一种碳酸钙纳米药物的制备方法 - Google Patents

一种碳酸钙纳米药物的制备方法 Download PDF

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CN114053420B CN202111252898.8A CN202111252898A CN114053420B CN 114053420 B CN114053420 B CN 114053420B CN 202111252898 A CN202111252898 A CN 202111252898A CN 114053420 B CN114053420 B CN 114053420B
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Abstract

本发明提供一种碳酸钙纳米药物的制备方法，所述方法为：将氯化钙水溶液与蛋白质类药物混匀，所得混合液倒入透析袋A中，然后将所述透析袋A装入比透析袋A大的透析袋B中，在所述透析袋A与透析袋B之间充满去离子水，封口后置于碳酸钠水溶液中，搅拌下透析，所得反应液经后处理，得到所述碳酸钙纳米药物；本发明制备碳酸钙纳米颗粒的制备使用双层透析袋控制离子扩散的方法，制备方法简单、粒径均一，不使用表面活性剂，聚合物的等控制碳酸钙晶粒生长的物质，最大程度上保证了纳米碳酸钙的生物相容性。

Description

一种碳酸钙纳米药物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种碳酸钙纳米药物的制备。
背景技术
无机材料中，碳酸钙、磷酸钙、二氧化硅以及氧化铁等材料因其优异的性质可用作药物载体并被广泛应用在医药领域。与其他无机材料相比，CaCO3纳米微粒具有尺寸、孔隙率、结晶和形态的多样性，因此其作为药物载体具有独特的优势。另外，碳酸钙具有pH敏感性，其在中性环境中保持稳定，但在弱酸环境下会产生一定的结构微溶解和破坏，而肿瘤组织微环境的pH要低于正常组织的微环境，因此基于碳酸钙构建的药物载体具有一定的低pH响应性。然而，碳酸钙在常规化学合成中，易发生团聚现象，使之粒径超过纳米级别，不利于细胞的吞噬。为合成小粒径碳酸钙颗粒，通常需要使用表面活性剂或聚合物模板，但生成的碳酸钙纳米颗粒上会有聚合物残留，很大程度上降低了碳酸钙纳米颗粒的生物相容性。同时表面活性剂或聚合物的加入也容易导致携载的生物大分子变性失活，因此探究能稳定合成高活性碳酸钙纳米颗粒的方法迫在眉睫。本发明则提供了一种能制备粒径均一、生物活性高的碳酸钙纳米颗粒的合成方法。
随着对细胞死亡机理的深入探究，最新的研究证明：细胞存在另外一种程序性死亡方式，即焦亡(Pyroptosis)。根据报道，人类许多疾病(尤其是炎症疾病)的发生与正常细胞的焦亡有着密切的联系。虽然焦亡对正常细胞和组织来说是不利的，但若用于癌症治疗，则能解决某些癌细胞天然或后天获得性抗凋亡这一难题，因此是一种潜在的癌症治疗策略。研究人员发现，炎性Caspase的底物GSDMD蛋白是介导细胞焦亡的关键“杀手蛋白”。然而由于易降解，不稳定以及有限的生物利用度等缺点，GSDMD蛋白在癌症治疗领域中的应用仅取得了有限的进展，因此构建能稳定GSDMD蛋白的纳米输送系统迫在眉睫。
发明内容
针对现有技术中碳酸钙纳米药物容易团聚的缺陷，本发明提供一种制备；简单、尺寸均一、稳定性好的碳酸钙纳米药物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种碳酸钙纳米药物的制备方法，所述方法为：
将1.0-5.0mg/mL(优选3mg/mL)氯化钙水溶液与蛋白质类药物(量少，为了方便定量可采用水溶液的形式加入)混匀，所得混合液倒入透析袋A中，然后将所述透析袋A装入比透析袋A大的透析袋B中，在所述透析袋A与透析袋B之间充满去离子水，两个透析袋封口(并保持所述去离子水独立于所述的透析袋A与所述的透析袋B之间的腔室内)后置于0.1-1mg/mL碳酸钠水溶液中(优选0.5mg/mL)，搅拌下透析8-12h(优选12h)，透析袋A中所得反应液经后处理，得到所述碳酸钙纳米药物；所述蛋白质类药物的质量以氯化钙水溶液的体积计为5-20μg/mL(优选5μg/mL，过多会造成浪费)；所述碳酸钠水溶液的体积至少为所述氯化钙水溶液的40倍。
进一步，所述后处理为：将所述透析袋B放入去离子水中继续透析12-48h，每2h至少换一次去离子水(游离的氯化钙、碳酸钠和GSDMD蛋白被完全除去)，将所述透析袋A中溶液取出在-80℃下冷冻干燥24h以上，得到所述碳酸钙纳米药物。
进一步，所述蛋白质类药物以蛋白质类药物水溶液的形式加入，浓度为50-200μg/mL。
优选地，所述蛋白质类药物为带负电的蛋白质，特别优选为GSDMD蛋白(焦亡蛋白)。
优选所述透析袋A或透析袋B的截留分子量均大于所述蛋白质类药物的分子量(方便后续通过透析的方式除去未负载在纳米颗粒上的蛋白)。
进一步优选地，所述透析袋A或透析袋B的截留分子量为100kDa，所述蛋白类药物的分子量为60-70kDa。
氯化钙水溶液与蛋白质类药物混匀时，可以在室温下条件下搅拌5-20min，让带负电的蛋白质充分与正电的钙离子结合。
为了维持渗透压和反应速率，所述碳酸钠水溶液的体积至少为所述氯化钙水溶液的40倍。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
单层透析袋制备碳酸钙颗粒时，透析袋内壁上会很明显生成一种糊状大颗粒无法得到纳米碳酸钙颗粒。本发明制备碳酸钙纳米颗粒使用双层透析袋控制离子扩散，具有制备方法简单、粒径均一，不使用表面活性剂、聚合物等优点，最大程度上保证了碳酸钙纳米药物的生物相容性。较小的纳米尺寸，方便了碳酸钙纳米药物的细胞吞噬，为碳酸钙纳米药物的发展提供了更多的可能。
附图说明
图1为实施例1、2的双层透析袋法制备纳米碳酸钙颗粒示意图；
图2为实施例3、4的双层透析袋法制备碳酸钙焦亡纳米药物颗粒示意图；
图3为实施例1的透析12h时的碳酸钙纳米颗粒的透射电镜图；
图4为实施例2透析24h时的碳酸钙纳米颗粒的透射电镜图；
图5为实施例3的负载牛血清蛋白的碳酸钙纳米药物的透射电镜图；
图6为实施例3的负载牛血清蛋白的碳酸钙纳米药物的热重分析图；
图7为实施例3的负载牛血清蛋白的碳酸钙纳米药物的紫外吸收图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实施例说明发明的技术方案。应理解，本发明提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤；本发明所述纳米颗粒并不仅仅可以负载文中所述蛋白，包括且不限于各种抗体、酶、细胞因子等，其能负载的蛋白结构的生物大分子都在本发明保护的范畴之内。还应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不限制本发明的保护范围。
以下实施例中收率是根据氯化钙和碳酸钠完全反应时作为理论产量计算得。用收集到碳酸钙纳米粒子的量比上理论产量所得(蛋白量小，不计算)。
实施例1：制备一种不负载药物的纳米碳酸钙颗粒包括以下步骤。
(1)将60mg氯化钙溶于20mL去离子水，配制成3mg/mL的氯化钙溶液；将200mg碳酸钠溶于1L去离子水，配制成0.2mg/mL的碳酸钠溶液。
(2)首先把截留分子量为100kDa，MD24的透析袋(美国spectrumlabs，货号131417)套进截留分子量为100kDa，MD31的透析袋内(美国spectrumlabs，货号131420，)，接着在两透析袋之间加入10mL去离子水充盈两透析袋之间的空间，最后把氯化钙的溶液转移到内层透析袋中。将双透析系统放入上述配好的碳酸钠溶液中透析12h。
(3)为了除去游离的氯化钙、碳酸钠，将(2)步骤中透析完成的粗产品连同透析袋一起放入装满去离子水的1L烧杯中继续透析，期间每2h换一次水，共换6次水。除去未反应的离子。透析完成后，从内层透析袋中取出0.5mL溶液，利用透射电镜对纳米颗粒进行表征，将透析袋中的碳酸钙纳米粒子溶液进行冷冻干燥，最终得到碳酸钙纳米粒子2mg，收率3.3％。
如图3所示，用双层透析袋控制离子扩散的方法合成的纳米碳酸钙颗粒，粒径均一，颗粒尺寸在100-200nm，表明使用双层透析袋控制离子扩散的方法且控制反应时间为12h可以得到粒径均一、大小合适的纳米碳酸钙颗粒。
实施例2：制备一种不负载药物的纳米碳酸钙颗粒包括以下步骤。
(1)将60mg氯化钙溶于20mL去离子水，配制成3mg/mL的氯化钙溶液；将200mg碳酸钠溶于1L去离子水，配制成0.2mg/mL的碳酸钠溶液。
(2)首先把截留分子量为100kDa，MD24的透析袋(美国spectrumlabs，货号131417)套进截留分子量为100kDa，MD31的透析袋内(美国spectrumlabs，货号131420)，接着在两透析袋之间加入10mL去离子水3，最后把氯化钙的溶液转移到内层透析袋中。将双透析系统放入上述配好的碳酸钠溶液中透析24h。
(3)为了除去游离的氯化钙、碳酸钠，将(2)步骤中透析完成的粗产品在去离子水中继续透析，期间每2h换一次水，共换6次水。取样进行拍摄透射电镜。透析完成后，将透析袋中的碳酸钙纳米粒子溶液进行冷冻干燥，最终得到碳酸钙纳米粒子3mg，收率5.7％。
如图4所示，用双层透析袋控制离子扩散的方法合成在反应24h时，出现较大颗粒的碳酸钙粒子。与实施例1相比，随着反应时间延长，小颗粒开始吸附堆积形成大颗粒，因此控制时间优选为12h左右。
实施例3：制备一种钙负载牛血清蛋白(牛血清蛋白产自阿拉丁)的碳酸钙那里药物包括以下步骤(由于焦亡蛋白与牛血清蛋白分子量相似、结构相似，在负载焦亡蛋白前使用碳酸钙负载牛血清蛋白做预实验)。该蛋白用FITC进行荧光标记，标记过程：首先分别将2g牛血清蛋白溶于10mL去离子水，10mg的FITC溶于1mL去离子水，接着把FITC溶液缓慢加入牛血清蛋白溶液中，避光搅拌8h。反应完成后，把混合溶液移入截留分子量为1W的透析袋中，在烧杯中进行透析，以除去游离的FITC，透析12h以上。取烧杯中的液体进行紫外吸收测试，如在495nm处无吸收峰则表示透析完成。
(1)将60mg氯化钙溶于20mL去离子水，配制成3mg/mL的氯化钙溶液；将200mg碳酸钠溶于1L去离子水，配制成0.2mg/mL的碳酸钠溶液；将10mg牛血清蛋白溶于10mL去离子水，配制成1mg/mL的牛血清蛋白溶液。(2)将20mL(1)中配制好的氯化钙溶液和100μL牛血清蛋白溶液，依次加入50mL圆底烧瓶中，然后在室温条件下搅拌10min。
(3)首先把截留分子量为100kDa，MD24的透析袋(美国spectrumlabs，货号131417)套进截留分子量为100kDa，MD31的透析袋内(美国spectrumlabs，货号131420)，接着在两透析袋之间加入10mL去离子水，最后把20mL牛血清蛋白与氯化钙的混合溶液转移到内层透析袋中。将双透析系统放入上述配好的碳酸钠溶液中透析12h。
(4)为了除去游离的氯化钙、碳酸钠和牛血清蛋白，将(3)步骤中透析完成的粗产品在去离子水中继续透析，期间每2h换一次水，共换6次水。透析完成后，将透析袋中的碳酸钙纳米粒子溶液进行冷冻干燥，最终得到负载牛血清蛋白的碳酸钙纳米粒子2.9mg，收率5.3％。
实施例4：制备一种负载焦亡蛋白(焦亡蛋白GSDMD产自艾博抗)的碳酸钙纳米药物包括以下步骤。
(1)将60mg氯化钙溶于20mL去离子水，配制成3mg/mL的氯化钙溶液；将200mg碳酸钠溶于1L去离子水，配制成0.2mg/mL的碳酸钠溶液；将1mg GSDMD蛋白溶于1mL去离子水，配制成1mg/mL的GSDMD蛋白溶液。
(2)将20mL(1)中配制好的氯化钙溶液和100μL GSDMD蛋白溶液，依次加入50mL圆底烧瓶中，然后在室温条件下搅拌10min。
(3)首先把截留分子量为100kDa，MD24的透析袋(美国spectrumlabs，货号131417)套进截留分子量为100kDa，MD31的透析袋内(美国spectrumlabs，货号131420)，接着在两透析袋之间加入10mL去离子水，最后把20mL GSDMD蛋白与氯化钙的混合溶液转移到内层透析袋中。将双透析系统放入上述配好的碳酸钠溶液中透析12h。
(4)为了除去游离的氯化钙、碳酸钠和GSDMD蛋白，将(3)步骤中透析完成的粗产品在去离子水中继续透析，期间每2h换一次水，共换6次水。透析完成后，将透析袋中的碳酸钙纳米粒子溶液冷冻干燥24h，最终得到负载GSDMD焦亡蛋白的碳酸钙纳米粒子2.7mg，收率4.9％。收率是按照收集的纳米颗粒的量比上按加入氯化钙的100％生成碳酸的质量。
钙形成的纳米颗粒形貌发生变化，从不加入蛋白时，形成完善的结晶，形状规则。加入蛋白后形成的颗粒形貌发生变化，蛋白分子的插入导致结晶不完善所致。
图5和图6为用双层透析袋控制离子扩散的方法合成的负载牛血清蛋白的碳酸钙纳米药物的透射电镜和热重分析图；图7是负载荧光标记的牛血清蛋白的碳酸钙纳米药物的紫外吸收曲线图，纳米药物在495nm处有紫外吸收，证明含荧光标记的牛血清蛋白，被负载到纳米药物上。证明了使用双层透析袋法合纳米碳酸钙负载药物的方法是可行的。
本发明用实施例证明了用双层透析袋法控制离子扩散合成碳酸钙纳米颗粒的方式是可行的，不仅证实了可以合成高生物活性的碳酸钙纳米颗粒，也证实了使用该方法也能很好合成负载药物的碳酸钙纳米颗粒。

Claims (10)

1.一种碳酸钙纳米药物的制备方法，其特征在于所述方法为：
将1.0-5.0 mg/mL氯化钙水溶液与蛋白质类药物混匀，所得混合液倒入透析袋A中，然后将所述透析袋A装入比透析袋A大的透析袋B中，在所述透析袋A与透析袋B之间充满去离子水，两个透析袋封口后置于0.1-1 mg/mL碳酸钠水溶液中，搅拌下透析8-12 h，透析袋A中所得反应液经后处理，得到所述碳酸钙纳米药物；所述蛋白质类药物的质量以氯化钙水溶液的体积计为5-20 μg/mL；所述碳酸钠水溶液的体积至少为所述氯化钙水溶液的40倍；所述蛋白质类药物以蛋白质类药物水溶液的形式加入；所述蛋白质类药物为带负电的蛋白质，分子量为60-70 kDa。
2.如权利要求1所述的碳酸钙纳米药物的制备方法，其特征在于所述后处理为：将所述透析袋B放入去离子水中继续透析12-48 h，每2 h至少换一次去离子水，将所述透析袋A中溶液取出在-80℃下冷冻干燥24 h以上，得到所述碳酸钙纳米药物。
3.如权利要求1所述的碳酸钙纳米药物的制备方法，其特征在于：所述蛋白质类药物水溶液的浓度为50-200 μg/mL。
4.如权利要求1所述的碳酸钙纳米药物的制备方法，其特征在于：所述蛋白质类药物为GSDMD 蛋白。
5.如权利要求1所述的碳酸钙纳米药物的制备方法，其特征在于：所述透析袋A或透析袋B的截留分子量均大于所述蛋白质类药物的分子量。
6.如权利要求5所述的碳酸钙纳米药物的制备方法，其特征在于：所述透析袋A或透析袋B的截留分子量为100 kDa。
7.如权利要求1所述的碳酸钙纳米药物的制备方法，其特征在于：所述氯化钙水溶液的浓度为3 mg/mL。
8.如权利要求1所述的碳酸钙纳米药物的制备方法，其特征在于：所述碳酸钠水溶液的浓度为0.5 mg/mL。
9.如权利要求1所述的碳酸钙纳米药物的制备方法，其特征在于：所述蛋白质类药物的质量以氯化钙水溶液的体积计为5 μg/mL。
10.如权利要求1所述的碳酸钙纳米药物的制备方法，其特征在于：所述透析的时间为12 h。
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