CN1140509C - 新的维生素d类似物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物，其中X为氢或羟基或保护羟基；R1和R2代表氢，甲基或乙基，或者，R1和R2可以与带有基团X的碳原子形成C3-C5碳环；Q为C3-C6亚烃基，亚烃基表示从直链或支链，饱和或不饱和烃基上移去两个氢原子后得到的基团，其中任何一个CH2基团可以任意地被氧原子或羰基基团所取代，因此与C-20碳原子直接相连的碳原子(C-22)为sp2或sp3杂化的碳原子，即与2或3个其它原子相连；并且其中另一个CH2基团可以被亚苯基取代，其中Q可以任意地被一或多个羟基或C1-C4烷氧基团取代。已发现这些化合物具有异常高的免疫抑制活性及很高的肿瘤细胞增殖抑制活性。
Description
本发明涉及一类迄今为止未知的化合物，它们在诱导一些细胞分化和抑制其不期望的增殖方面显示出很强的活性，上述细胞包括皮肤细胞和癌细胞，这类化合物还具有免疫抑制和抗炎作用。本发明还涉及含有这些化合物的药物制剂，这类制剂的剂量单位以及它们在治疗和/或预防以异常细胞分化和/或细胞增殖为特征疾病方面的用途，例如牛皮癣和角化的其它失调、HIV有关的皮肤病、伤口愈合、癌，包括皮肤癌，以及免疫系统方面的疾病或失衡，象宿主对移植物和移植物对宿主的反应以及移植排斥，自身免疫疾病，例如盘状和系统红班狼疮，糖尿病和自身免疫型的慢性皮肤病，例如硬皮病和普通天疱疮以及炎症疾病，象风湿性关节炎以及涉及甲状旁腺机能亢进的一些其它疾病状态，尤其是与肾衰有关的次级甲状旁腺机能亢进，识别损伤或老年性痴呆(Alzheimer’s疾病)以及其它神经变性疾病，高血压，痤疮，脱发，皮肤萎缩，例如类固醇导致的皮肤萎缩，皮肤老化，包括光老化，本发明还涉及它们在促进骨生成及治疗/预防骨质疏松和骨软化方面的用途。
本发明化合物由一类新维生素D类似物构成，它们由下列通式I代表：其中X为氢或羟基或保护羟基；R1和R2代表氢，甲基或乙基，或者，R1和R2可以与带有基团X的碳原子形成C3-C5碳环；Q为C3-C6亚烃基，亚烃基表示从直链或支链，饱和或不饱和烃基上移去两个氢原子后得到的基团，其中任何一个CH2基团可以任意地(选择性地)被氧原子或羰基基团所取代，因此与C-20碳原子直接相连的碳原子(C-22)为sp2或sp3杂化的碳原子，即与2或3个其它原子相连；并且其中另一个CH2基团可以被亚苯基取代，其中Q可以任意地被一或多个羟基或C1-C4烷氧基团取代。
式I实施例(说明性的，不是限定性的)包括表1中的横向条目，为了方便起见，将Q视为片段Qa至Qf的集合，空白处应理解为直键。除非另有说明，Qa直接与C-20连接，R1与R2的含义相同。因此，Q中的片段，例如亚甲基、甲烯基(methene)(在相邻对中(in contiguouspairs)，即与双键相连的碳原子)、甲炔基(在相邻对中)，即与三键相连的碳原子)、亚苯基(用间亚苯基代表)、亚烷基(由1，1-亚丙基代表)，羟基亚甲基、烷氧基亚甲基(由乙氧基-亚甲基代表)、酮以及氧杂可以组合产生侧链，这些侧链在实质上与从许多已知的活性维生素D类似物中得知的那些化合物是一致的(除了17，20-双键之外)。
本发明化合物可以包含一种以上的非对映体形式(例如，17，20-双键的E或Z构型以及存在于基团Q中的任何非环双键的E或Z构型；Q中存在羟基基团或烷氧基团或支链原子时的R和S构型)。本发明包括所有这些非对映体的纯化形式和它们的混合物。另外也包括其中一或多个被保护的羟基基团可以在体内转化为羟基基团的式I前药。
结晶形式的化合物I既可以直接通过浓缩有机溶剂获得，也可以通过从有机溶剂或所述溶剂与助溶剂(其可以是有机的或无机的，例如水)的混合物中结晶或重结晶获得。结晶可以不含溶剂的形式分离出来，也可以溶剂化物的形式存在，例如水合物。本发明包含所有的结晶修饰体和形式以及它们的混合物。
已对一系列维生素D类似物进行了描述，与在体内对钙代谢的影响相比(正如测定到的增加的血清钙浓度和/或增加的尿钙分泌，这种影响不利地限制了其可以安全给药的剂量)，它们在体外选择性地显示出一定程度的细胞分化诱导/细胞繁殖抑制活性。在这一选择性的基础上，首先出现了这类药物之中的一个，即Calcipotrol(INN)或calcipotriene(USAN)，并且，现在它们是一种世界公认的既有效又安全的牛皮癣局部治疗药物。
对在此基础上选择的另一个类似物的研究也支持这样一个观点：在体内实验中，于亚剂量下系统地给予维生素D类似物可以抑制乳腺癌细胞的增殖(Colston，K.W.等人，Biochem.Pharmacol.44，2272-2280(1992))。
文献综述了维生素D类似物确定的免疫抑制活性(Binderup，L.，Biochem.Pharmacol.
43，1885-1892(1992))。于是，一系列20-表-维生素D类似物在体外实验中被鉴定为T-淋巴细胞活化的强抑制剂(Binderup，L.等人，Biochem.Pharmacol.
42，1569-1575(1991))。系统地给予这些类似物中的两个化合物，MC 1288和KH1060，在实验动物模型的体内实验中可以显示出免疫抑制活性。在与低剂量的环胞菌素A合用时，可以观察到有附加或协同作用。在糖尿病型的NOD小鼠(非肥胖的糖尿病小鼠)中，KH 1060单独使用或与环胞菌素A合用时也显示出可以防止移植胰岛的自身免疫破坏作用(Bouillon，R.等人，Vitamin D，Proceedings of the Ninth Workshopon Vitamin D，Orlando，Florida，Walter de Gruyter，Berlin，1994，pp 551-552)。MC 1288可以延长心脏和小肠移植大鼠的存活时间(Johnsson，C等人：Vitamin D，Proceedings of the NinthWorkshop on Vitamin D，Orlando，Florida，Walter de Gruyter，Berlin，1994，pp 549-550)。然而，在所有这些研究中，能够产生显著免疫抑制作用的类似物剂量同时也引起了血清钙水平的增高，因此，仍然需要寻找新的具有较高效力的类似物，它们应能在延长的治疗活性和最小的毒性作用两者之间获得最佳组合。
本发明提供了-系列迄今为止未公开的维生素D类似物，它们的特征是在C-17和C-20之间存在双键。
EP 0 717 034中描述了21-去甲-17(20)烯维生素D类似物，但是先前所描述的带有C-17，20双键以及C-21甲基保护基团的维生素D类似物仅仅是那些带有C-22，23三键的化合物(WO 94/01398)。本发明化合物扩大了侧链的类型范围，其可以在先前已知的维生素D类似物的侧链中进行更广泛的选择。
已发现这些化合物具有异常高的免疫抑制活性及很高的肿瘤细胞增殖抑制活性。
本发明还提供了式I化合物的制备方法，其包括a)从1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯中或1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(E)-四烯或它们相应的5(Z)异构体可以合成得到化合物I中与C-20相连的侧链或其醇保护形式，或
(i)与侧链结构单元的锂盐HC≡C(CH2)nCR2-OPG，PG＝保护基团，进行反应，其中n为0，1或2，R为甲基或乙基，且PG为三甲基甲硅烷基或四氢吡喃基，上述产物是与丁基锂在溶剂中进行反应得到的，或
(ii)在溶剂中与格氏试剂BrMg(CH2)nC(R)O-Si(CH3)3进行反应，其中n为2，3或4，且R为甲基或乙基，且b)将得自上述步骤a)中的化合物任意地(i)从非对映异构体中分离出来，(ii)经三重敏化光-异构作用生成5(Z)异构体，(iii)在碱和相转移催化剂的存在下，于溶剂中用C1-C3烷基溴或烷基碘使22-羟基基团烷基化，并且，(iv)脱甲硅烷化。本发明还提供了另一种制备式I化合物的方法，其包括：a)在溶剂中，使1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-甲酰基-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯或其相应的17(20)(E)异构体与Wittig型试剂(C6H5)3P＝CH-CH＝CH-COOR，其中R为甲基或乙基，进行反应，可以制备得到与C-20相连的侧链，并且b)将得自上述步骤a)中的化合物与有机金属试剂R1Li，R1＝甲基或乙基，进行反应，再进行脱甲硅烷化。本发明还提供了另一种制备式I化合物的方法，其包括：
从1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯或1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(E)-四烯或它们相应的5(Z)异构体合成得到化合物I中与C-20相连的侧链，其通过a)还原20-CHO基团至相应的20-CH2OH基团，或者b)在碱和相转移催化剂存在下，于溶剂中使用侧链结构单位Hal-(CH2)n-CR2-OSi(CH3)3使20-CH2OH基团进行烷基化，其中Hal为Cl，Br或I，n为2，3或4，并且R为甲基或乙基，或c)将上述步骤a)中的20-CH2OH化合物的羟基基团转化为离去基团，或
(i)在二氯甲烷中，与新戊酰氯、吡啶和4-二甲基氨基吡啶进行反应，转化为低级链烷酸酯；在四氢呋喃中，于Li2CuCl4存在下，该低级链烷酸酯与格氏试剂HalMg(CH2)nCR2X进行反应，其中Hal为Cl，Br，I，n为2，3或4，且R为甲基或乙基，X为H或OSi(CH3)3，接着，如果X为Osi(CH3)3，在乙醇中用对甲苯磺酸盐吡啶盐使之进行部分脱甲硅烷化反应，除去侧链甲硅烷基基团，或者，
(ii)在二氯甲烷中与N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺以及二甲基硫化物进行反应，生成氯化物和溴化物；其中的氯化物和溴化物在N，N-二甲基甲酰胺中与3-(2-羟基-2-丙基)-苯酚钠进行反应，并且
d)上述步骤b)或c)中的化合物(i)经三重敏化光-异构作用生成5(Z)异构体，且(ii)用四正丁基铵氟化物进行脱甲硅烷化反应。在本发明的通篇文章中使用了下列标准缩写：18C6＝18-冠-6AIBN＝2，2’-偶氮双异丁腈b.p.＝沸点Bu＝正丁基But＝叔丁基DIBAH＝二异丁基氢化铝DMAP＝4-二甲基氨基吡啶DMF＝二甲基甲酰胺DMR＝Dess-Martin-试剂＝1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并-iodoxol-3(1H)-酮Et＝乙基Ether＝乙醚Fg＝功能基LDA＝二异丙基氨化铝Lg＝离去基团Me＝甲基m.p.＝熔点PCC＝氯代重铬酸吡啶鎓PDC＝二重铬酸吡啶鎓Ph＝苯基PPTS＝对甲苯磺酸吡啶鎓Py＝吡啶r.o.s.＝“其余步骤”TBABr＝四正丁基溴化铵TBAF＝四正丁基氟化铵TBAOH＝四正丁基氢氧化铵TBAHSO＝四正丁基硫酸氢铵TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基Tf＝三氟甲磺酰基TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃THP＝四氢-4H-吡喃-2-基TMS＝三甲基甲硅烷基Tol＝甲苯Ts＝4-甲苯磺酰基
如表1中所说明的，式I化合物可用路线1和3所述的通用方法来制备。在路线1中，维生素D核结构单元醛1a经过中间体2，3或4被转化为类型II关键中间体(路线2)。
路线1 N＝NE或NZ或NCD 
路线1注释(a)HCN(b)1)POCl3/Py→IIf；2)DIBAH→IIa(c)W.von Daehne等人，poster at X vit.D workshop，Stfasbourg1997；WO 98/24762(d)NaOH，CH2Cl2，TBABr→IIa(e)Cf.N.Ohmori等人，Tetr.Lett.1986，27，71(f)对于IIb，IIc，IId以及IIe：参见路线2(g)参见路线3，表1以及“合成方法1-7”(h)1b(N＝NCD)：B.Fernandez等人，J.Org.Chem.1992，57，3173
1b(N＝NE)：K.Hansen等人，在维生素D：基因调节，结构-功能分析以及临床应用；Norman，A.W.，Bouillon，R.，Thomasset，M.，Eds.；de Gruyter，Berlin，1991，pp 161-162(i)Fernandez等人，J.Org.Chem.1992，57，3173
在路线2中，给出了从化合物2，3或4制备每一种类型化合物II(即IIa，IIb，IIc，IId和IIe)的方法。在表2和制备1-6，10，18，31和34中，更为详细地描述了一些类型IIa，IIb和IIc化合物的合成。
路线2 
路线2注释(a)参见表2，制备1-4和31。(b)NaBH4/CeCl3(c)Lg＝离去基团，例如卤素(Cl，Br，I)，低级链烷酸酯，对甲苯磺酸酯(盐)，甲磺酸酯(盐)或三氟甲磺酸酯(盐)。(d)按照标准方法，采用相应于所需的Lg的合适的酸衍生物，可以从IIb制备得到化合物IIc。(e)1)PhS-K+，2)H2O2，NaWO4(M.J.Calverley：药物化学的趋势’90；S.Sarel等人，Eds.，Blackwell Scientific Publ.Oxford 1992，pp 299-306)。(f)B(SeMe)3，TFA，CH2Cl2，(WO 89/10351；M.J.Calverley，Tetr.Lett.1987，28，1337)
在路线3中用通用的方式给出了从关键中间体合成式I化合物的方法。有关表I中所列出的优选化合物合成的详细描述在“合成1-7的方法”中给出，还可以进一步参见制备(表3)和实施例(表4)。
路线3
首先使化合物II与侧链结构单元Fg-Z-W进行反应，得到中间体J-Qp-Z-W。Fg为活性功能基团，其类别在合成1-7的方法中给出；Z为连接基团，其与Qp一起形成侧链基团，该侧链基团或与化合物I中的Q一致，或为在随后合成的任意步骤中可以转化为Q的基团；Qp为Q的一部分，根据所用的合成方法，其或与Qa或与Qa，Qb或与Qa，Qb，Qc一致，或在以后的合成过程中，Qp可以相似地转化为Qa或Qa，Qb或与Qa，Qb，Qc；W或与化合物I中的基团CX(R1)(R2)一致，或可以在以后的合成过程中相似地转化成上述基团。
合成的其余步骤包括下面提到的操作1-4，在下文中称为“其余的步骤”，缩写为“r.o.s.”，这些操作可以根据将要制备的特定化合物I的合成需要，以所需的任意顺序进行操作。1 基团Qp-Z至Q的任意(选择性)转化；2 基团W至C(R1)(R2)(X)的任意(选择性)转化。3 基团NE/NCD至基团NZ的任意(选择性)转化，通过：a 维生素D三烯的三重敏化的光异构作用(5E至5Z)；或b 脱甲硅烷化，氧化至酮，并与路线3中的A-环结构单元5进行Horner偶连(参见WO 94/14766)；4 通过去除维生素D核甲硅烷基保护基团，将基团NZ转化为基团M。表I
优选的化合物IQa Qb Qc Qd Qe Qf R1/R2 X 方法CH2 CH2 CH2 Me H 1CH2 CH2 CH2 Me OH 1CH CH CH2 Et OH 5CH2 O CH2 Et OH 7CH(OH) CH2 CH2 Me OH 2CH(OH) CH CH Me OH 3CH CH CH(OH) (CH2)2 H 5CH(OH) C C Et OH 4CH(OC2H5) CH2 CH2 Et OH 2CH(OC2H5) CH CH Me OH 3CH(OC2H5) C C Et OH 4C(＝O) CH2 CH2 Me OH 2C(＝O) CH CH Me OH 3C(＝O) C C Et OH 4CH2 CH2 CH2 CH2 Et OH 1CH CH CH2 CH2 Me OH 5CH CH CH CH Et OH 6CH CH C C Et OH 5CH2 O CH2 CH2 Et OH 7CHOH CH2 CH2 CH2 H H 2CH(OH) CH2 CH2 CH2 Et OH 2CH(OH) CH CH CH2 Et OH 3CH(OH) C C CH2 Et OH 4CH(OC2H5) CH2 CH2 CH2 Et OH 2CH(OC2H5) CH CH CH2 Et OH 3CH(OC2H5) C C CH2 Et OH 4CH(OC2H5) C C CH2 Et OTHP 4C(＝O) CH2 CH2 CH2 Et OH 2C(＝O) CH CH CH2 Et OH 3C(＝O) C C CH2 Et OH 4CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 Me OH 1CH CH CH2 CH2 CH2 Me OH 5CH CH CH CH CH2 Me OH 6CH2 O CH2 CH2 CH2 Me OH 7CH2 O CH2 CH2 CH2 Et OH 7CH CH CH2 O CH2 Me OH 5CH(OH) CH2 CH2 CH2 CH2 Me OH 2CH(OH) CH CH CH2 CH2 Me OH 3CH(OH) C C CH2 CH2 Me OH 4CH(C2H5) O CH2 CH2 CH2 Et OH 7CH(OC2H5) CH2 CH2 CH2 CH2 Me OH 2CH(OC2H5) CH CH CH2 CH2 Me OH 3CH(OC2H5) C C CH2 CH2 Me OH 4C(＝O) CH2 CH2 CH2 CH2 Me OH 2C(＝O) CH CH CH2 CH2 Me OH 3C(＝O) C C CH2 CH2 Me OH 4CH2 O m-C6H4 Me OH 7CH2 O CH2 m-C6H4 Me OH 7CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 Me OH 1表I注释
化合物可以有17(20)E或17(20)Z构型，两种构型均包括在内。对于带有22-OH或22-OR3取代基的化合物，包括22R和22S构型。对于在C-22，C-23或C-24带有双键的化合物来说，包括E和Z构型。合成方法：1-7
下述方法基于具有17β，20-单键并带有“20-正常“或”20-表”构型(取代本发明17，20-双键)的维生素D类似物的制备方法。
给出了先前工艺的参考，在其中可以找到实验细节。使用了下列定义：R3＝C1-C5烷基；Y＝卤素。其它符号和缩写同上含义。本文提到的文献摘要收集于Tenth Workshop有关Vitamin O，Strasbourg，France May 24-29，1997，并出版于：a)Bretting，C.等人，pp.77-78；b)Calverley，M.等人，pp.30-31；c)Hansen，K.等人，pp.87-88d)von Daehne，W.等人，pp.81-82在维生素D中：甾体激素的化学、生物学及临床应用(Editors Norman，A.W.；Bouillon，R.；Thomasset，M.)，加利福尼亚大学，Riverside，1997。方法1
1＝D-(CH2)3-6CR1R2X1.1 WO 91/00271 1.2 WO 89/10351 1.3 WO 91/00271；WO 97/46522；M. Robins et al.，JACS 1983，
105，4059；D. Schummer et al.，Synlett 1990，705 方法2
I＝D-C22(H，OH/H，OR3/O)-(CH2)2-5-CR1R2-XWO 91/00271；WO 97/46522；C. Bretting et al.，posterat X vit. D workshop，Strasbourg，1997 方法3
1＝D-C22(H，OH/H，OR3/O)-CH＝CH-(CH2)0-2-CR1R2-X3.1.1 WO 98/18759 3.1.2.见3.1.1.，但在步骤2中，用
注释(a)中所描述的方法，使C22OH烷基化成C22OR3或氧化成C22O来替代该基团的甲硅烷化，得到最终的I(C22-OR3或C22O；(CH2)o；X＝OH)
3.2.
3.3
方法4
I＝D-C22(H，OH/H，OR3/O)C≡C-(CH2)0-2-CR1R2-XWO 93/19044 方法5
I＝D-C22H＝CH-Z-CR1R2-X5.1.1 WO 87/00834 5.1.2 (e.g.WO 95/02577) 5.2 WO 91/00271 5.3 M.J.Calverley，in：Trends in Medicinal Chemistry ′90；S.Sarelet al.Eds.；Blackwell Scientific Publ.，Oxford 1992，p.299-306. 5.4 5.5 WO 94/10139 方法6 
6.1.1 WO 91/00855 6.1.2 WO 91/00855 6.2 A.Fürstner，Synth.1989，571；Y.Shen et al.，Tetr.Lett.1988，29，6119 方法7
I＝D-CH(H/R3)-O-Z-CR1R2-X7.1 WO 91/15475 7.2 7.2.1 G.Neef et al.，Tetr.Lett.1991，32，5073；M.Calvedey，
paper at X vit.D workshop，Strasbourg 1997 7.2.2 N.Kubodera et al.，Chem.Pharm.Bull.1992，40，1494 1＝D-CH2-O-(CH2)2-CR1 2-OH7.3 K.Hansen et al.，poster at X vit.D workshop，Strasbourg，1997 合成方法注释：1-7(a)例如按照WO 93/19044或WO/46522中所述的用R3Y+KH+18C6将C22-OH选择性烷基化为C22-OR3化，或按照WO 97/20811中所述的方法，用PCC或DMR使C22-OH氧化成为或C22＝O。(b)也可以采用任意其它的Wittig-型试剂，例如(EtO)2PO-CH2-Z-W+碱或Ph2PO-CH2-Z-W+碱。(c)任意地使C22-OSiMe3脱甲硅烷化成为C22-OH，接着按照注释(a)所描述的进行烷基化或氧化。(d)标准的脱水方法，例如酸催化脱水作用，或用POCl3/吡啶进行处理，或用“Martin Sulfurane脱水剂”进行处理。(e)另外，不包括三苯基膦，生成22-醇。这可在一个单独的步骤中，通过标准方法，脱水形成22，23-烯，参见M.W.Rathke，Org.React.1975 22，432。
本发明化合物应以药物组合物的形式使用，它们可用于上述人类或牲畜失调的局部或系统治疗。
本发明化合物可与其它药物或治疗方式联合使用。在牛皮癣的治疗中，本发明化合物可与甾体或其它治疗方法(例如UV-光-治疗或合并的PUVA-治疗)相结合。在癌症的治疗中，本发明化合物可以与其它抗癌药物或抗癌治疗方法(例如放疗)结合使用。在预防移植物的排斥和移植物对宿主的反应或自身免疫疾病的治疗中，本发明化合物可以具有优势地与其它免疫抑制和免疫调节药物或其它治疗方法(例如环胞菌素)联合使用。
当然，得到治疗效果所需的式I化合物(下文中称为活性成分)的量可以根据特定的化合物以及给药途径和接受治疗的哺乳动物来决定。本发明化合物可以通过非肠道、关节内、肠道或局部等途径进行给药。当经肠道给药时它们吸收良好，因此在治疗系统失调时，这是一条优选的给药途径。在治疗皮肤失调(例如牛皮癣或眼疾)时，局部或肠道剂型是优选的。
虽然活性成分可以以单一的化学品单独进行给药，其优选的是以药物制剂的形式提供。通常在制剂中活性成分占0.1ppm-0.1％(重量比)。
因此，无论是人用或兽用的本发明制剂均包含活性成分，药用载体以及任意的其它治疗成分。“可接受载体”的含义是可以与制剂中的其它成分配伍并不对接受者产生损害。
制剂包括那些适合口服、眼部、直肠、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、皮透、关节内和局部、鼻腔或颊给药的剂型。
术语“剂量单位”是指单元，即可以给予患者的单一剂量，其易处理和包装、并保持了物理和化学稳定性的单位剂量，其中包含活性物质或活性成分与固态或液态药用稀释剂或载体的混合物。
制剂可方便地以剂量单位形式提供，并可以用制药领域内已知的任何方法来制备。全部的方法包括将活性成分与一或多辅助成分构成的载体进行混合。通常，将活性成分与液态载体或细分的固体载体或上述两种物质均一并适宜地进行混合来制备制剂，然后根据需要将此产品加工成型为所需的制剂。
适合于口服给药的本发明制剂可以制成单一单位(例如胶囊、小药囊、片剂或锭剂，每一种含有预定量的活性成分)；可以制成粉剂或颗粒剂形式；可以制成水性或非水性的溶液或悬浮液形式；或可以制成水包油乳剂或油包水乳剂形式；也可以以大药丸、药糖剂或膏剂等形式给予活性成分。
用于直肠给药的制剂可以通过含有活性成分和载体的栓剂或灌肠剂的形式给药。
常规地，适合于非肠道给药的制剂含有活性成分的无菌油性或水性制剂，优选的它与接受者的血液应是等渗的。皮透制剂可以采取膏药的形式进行给药。
适合于关节内或眼部给药的制剂可以采用活性成分的无菌水合制剂，其可以微晶形式，例如水合微晶悬浮液的形式存在。对于关节内或眼部给药来说，还可以采用脂质体或可生物降解的聚合体系统进行给药。
适合局部或眼部给药的制剂包括液体或半液体制剂，例如擦剂、洗液、凝胶、敷剂、水包油乳剂或油包水乳剂，例如霜剂、软膏剂或膏剂；或溶液或悬浮液，例如滴剂。
适合于鼻腔或颊腔给药的制剂包括粉剂、自推进剂和喷雾剂制剂，例如气溶胶和喷雾剂。
除了前述的成分外，本发明制剂还包含一或多种其它成分，例如稀释剂、粘合剂、防腐剂等。
组合物可以进一步含有其它常用于治疗上述病理状态的活性化合物，例如治疗免疫疾病的其它免疫抑制剂或治疗皮肤疾病的甾类化合物。
本发明进一步涉及治疗患有上述疾病患者的方法，所述的方法包括给予需要治疗的患者治疗有效剂量的一或多种式I化合物，这些化合物或单独使用或与一或多种其它常用于上述病理状况的治疗活性化合物联合使用。采用本发明化合物和/或进一步用其它治疗活性化合物的治疗可以同时进行，也可以间隔进行。
在系统治疗中，每日的剂量为0.001-2μg/kg体重，优选的是0.002-0.3μg式I化合物/kg哺乳动物体重，例如给予0.003-0.2μg式I化合物/kg，典型地，成年人的每日剂量相当于0.2-15μg。在皮肤病的局部治疗中，给予含有0.1-500μg式I化合物，优选的是0.1-100μg式I化合物/g的软膏剂、霜剂或洗液。在眼部疾病的局部治疗中，给予含有0.1-500μg式I化合物，优选的是0.1-100μg式I化合物/g的软膏剂、滴剂或凝胶剂。用于口服的组合物优选地组配成片剂、胶囊或滴剂，其每剂量单位含有0.05-50μg式I化合物，优选的是含有0.1-25μg式I化合物。
下列非限定性的通用操作、制备例和实施例将进一步说明本发明：通用操作、制备例和实施例
实施例化的化合物I列于表4，通式II中间体列于表2，其它中间体列于表3。一些通用的规定：
THF经钠/二苯酮干燥。除非另有说明，反应通常在氩气下进行。在
标准处理操作中，分出有机层，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到
产品，其经层析或重结晶纯化。
对于1H核磁共振光谱(300MHz)以及13C NMR(75.6MHz)而言，引用了氘代氯仿溶液中相对于内标物四甲基硅烷(δ＝0)或氯仿(δ＝7.25)或氘代氯仿(在13C NMR中δ＝76.81)的化学位移值(δ)(单位为ppm)。多重峰的值或定义为(双峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q))，或不给定(m)，除了给出一个范围外，大约取在中点(s＝单峰，b＝宽峰)。表2一些类型II化合物通式 N 17，20 化合物 化合物 制备
位的构型 类型 序号 序号J-CHO NE Z IIa 201 1，2J-CHO NE E IIa 202 1，2，4J-CH2OH NE Z IIb 203 5J-CH2OH NE E IIb 204 6J-CH2OOCC(CH3)3 NE Z IIc 205 10J-CH2OOCC(CH3)3 NE E IIc 206 18J-CN NF E IIf 211 3J-CN NF Z IIf 212 3J-CHO NZ Z IIa 207 31J-CH2Cl NE Z IIc 208 34J；参见路线2N(NE/NZ)：参见路线1表3一些中间体产品通式 N 17(20) C22的构型 化合物 制备
位的构型 (A或B) 序号 序号J-CHOH-C4H9 NE Z A 301 7J-CHOH-C4H9 NE Z B 302 7J-CHOH-C4H9 NZ Z A 401 8J-CHOH-C4H9 NZ Z B 402 9J-(CH2)3CH(CH3)2 NE Z 303 11J-(CH2)3CH(CH3)2 NZ Z 403 12J-CHOH-C≡C-CH2- NE Z A 304 13C(C2H5)2OTHPJ-CHOH-C≡C-CH2- NE Z B 305 13C(C2H5)2OTHPJ-CHOH-C≡C-CH2- NZ Z A 404 14C(C2H5)2OTHPJ-CHOH-C≡C-CH2- NZ Z B 405 15C(C2H5)2OTHPJ-CHOC2H5-C≡C- NZ Z A 406 16CH2C(C2H5)2OTHPJ-CHOC2H5-C≡C- NZ Z B 407 17CH2C(C2H5)2OTHPJ-(CH2)3C(CH3)2- NE Z 308 19OTMSJ-(CH2)3C(CH3)2- NE E 309 20OTMSJ-(CH2)3C(CH3)2OH NE Z 408 21J-(CH2)3C(CH3)2OH NE E 409 22表3(续)通式 N 17(20) C22的构型 化合物 制备
的构型 (A或B) 序号 序号J-(CH2)3C(CH3)2OH NZ Z 508 23J-(CH2)3C(CH3)2OH NZ E 509 24HC≡C-CH2- 25C(C2H5)2-OSiMe3J-CHOH-C≡C-CH2- NE Z A 310 26C(C2H5)2-OSiMe3J-CHOH-C≡C-CH2- NE Z B 311 26C(C2H5)2-OSiMe3J-CHOH-C≡C-CH2- NZ Z A 410 27C(C2H5)2-OSiMe3J-CHOH-C≡C-CH2- NZ Z B 411 28C(C2H5)2-OSiMe3J-CHOEt-C≡C-CH2- NZ Z A 510 29C(C2H5)2-OSiMe3J-CHOEt-C≡C-CH2- NZ Z B 511 30C(C2H5)2-OSiMe3JC22H＝CHC24H＝CH- NZ Z 312 32COOEt，22E，24EJC22H＝CHC24H＝CH- NZ Z 412 33CEt2-OH，22E，24EJ-CH2O-(m)-C6H4- NE Z 313 35C(CH3)2-OHJ-CH2O-(m)-C6H4- NZ Z 413 36C(CH3)2-OH通式 N 17(20) C22的构型 化合物 制备
位的构型 (A或B) 序号 序号J-CH2-O-(CH2)3- NE Z 314 37C(C2H5)2-OSiMe3J-CH2-O-(CH2)3- NZ Z 414 38C(C2H5)2-OSiMe3J-CH2OH-(CH2)3- NE Z A 315 39C(C2H5)2-OSiMe3J-CH2OH-(CH2)3- NE Z B 316 39C(C2H5)2-OSiMe3J-CH2OH-(CH2)3- NZ Z A 415 40C(C2H5)2-OSiMe3J-CH2OH-(CH2)3- NZ Z B 416 41C(C2H5)2-OSiMe3J-CH22＝CH23-CO- NZ Z 317 42C(CH2)2，22EJ-CH22＝CH23CHOH- NZ Z 417 43C(CH2)2，22EJ；参见路线2N(NE/NZ)：参见路线1C22构型：异构体A为或衍生自NE-中间体步骤中极性较小的A异构体；异构体B为或衍生自NE-中间体步骤中相应的极性较大的B异构体。表4实施例化的化合物I通式 C22 化合物 实施例 通用合
的构型 序号 序号 成方法DZ-CHOH-C4H9 A 101 1 2DZ-CHOH-C4H9 B 102 2 2DZ-(CH2)3CH(CH3)2 103 3 1DZ-CHOH-C≡C-CH2-C(C2H5)2OH A 104 4 4DZ-CHOH-C≡C-CH2-C(C2H5)2OH B 105 5 4DZ-CHOC2H5-C≡C-CH2-C(C2H5)2OTHP A 106 6 4DZ-CHOC2H5-C≡C-CH2-C(C2H5)2OTHP B 107 7 4DZ-(CH2)3C(CH3)2OH 108 8 1DE-(CH2)3C(CH3)2OH 109 9 1DZ-CHOC2H5-C≡C-CH2-C(C2H5)2OH A 110 10 4DZ-CHOC2H5-C≡C-CH2-C(C2H5)2OH B 111 11 4DZ-C22H＝CHC24H＝CH-C(C2H5)2OH， 112 12 622E，24EDZ-CH2-O-(m)C6H4-C(CH3)2OH 113 13 7DZ-CH2-O-(CH2)3-C(C2H5)2OH 114 14 7DZ-CH2OH-(CH2)3-C(C2H5)2OH A 115 15 2DZ-CH2OH-(CH2)3-C(C2H5)2OH B 116 16 2DZ-CH22＝CH23CHOH-C(CH2)2，22E 117 17 5D(DZ/DE)：参见路线3C22构型：异构体A为化合物I的22异构体，其衍生自NE-中间体步骤中极性较小的A异构体；异构体B为化合物I的22异构体，其衍生自NE-中间体步骤中相应的极性较大的B异构体，(见表3)。通用操作1光异构化
将合适的化合物(N＝NE)(0.28mmol)，蒽(0.1g) 以及三乙胺(0.20ml，1.4mmol)的二氯甲烷溶液(16ml)置于25ml的圆底Pyrex烧瓶中，搅拌下于约10℃，用来自高压紫外灯(型号TQ760Z2)(Hanau)的UV光在700W下对其照射30分钟(在0.08mmol的规模下照射15分钟)。真空蒸发反应混合物，残渣用石油醚(2×2ml)处理并过滤。浓缩滤液，层析纯化，得到化合物，其中N＝NZ。替换方法：通用操作1a
按照通用方法1进行操作，除了用9-乙酰基蒽代替蒽，用TQ150Z2灯(Hanau)照射45分钟，代替通用操作1中的灯和照射时间外。替换方法：通用操作1b
按照通用方法1进行操作，除了用9-乙酰基蒽(25mg)代替蒽，甲苯(20ml)代替二氯甲烷，500W照射10分钟(在0.05mmol的规模下照射5分钟)代替700W照射30分钟。通用操作2用HF脱保护
搅拌下，向合适的甲硅烷基保护的化合物(0.25mmol)的乙酸乙酯(1.5ml)溶液中加入乙腈(6ml)，再加入5％氟氢酸的乙腈-水(7∶1)(20ml)溶液。继续搅拌45-60分钟后，加入1M的碳酸氢钾(10ml)溶液，用乙酸乙酯处理混合物。残渣用层析纯化(以30％戊烷乙酸乙酯溶液进行洗脱)，得到所需的化合物I。通用操作3用TBAF脱保护
向合适的甲硅烷基保护的化合物(0.18mmol)的THF(4.5ml)溶液中加入TBAF三水合物(0.29g，0.9mmol)，搅拌下将混合物加热回流1h。加入0.2M的碳酸氢钠(5ml)溶液后，用乙酸乙酯处理混合物。残渣用层析纯化(以30％戊烷乙酸乙酯溶液进行洗脱)，得到所需的化合物I。通用操作4
化合物IIa与炔侧链(见方法4)
结构单元的反应
将合适的炔侧链结构单元(3.0mmol)的干燥THF(5ml)溶液冷却至-78℃，并在氩气下进行搅拌，在2分钟内，向其中滴加正丁基锂(1.6M的己烷溶液；1.5ml)。继续于-78℃下搅拌15分钟，再于20℃下搅拌15分钟。将混合物再次冷却至-78℃，在4分钟内，向其中滴加合适的醛，化合物IIa(1.5mmol)的无水THF(5ml)溶液，再于-78℃下搅拌30分钟。用乙醚处理混合物，得到含有异构的22-羟基化合物A(极性较小)和B(极性较大)的粗品。它们经层析分离后得到化合物的纯品(乙酸乙酯和石油醚的混合物进行洗脱)。通用操作5
炔C-22-羟基化合物(R 3＝H)(c.f.方法4)
烷基化成相应的化合物，其
中
R 3
＝C1-C5
在20℃氩气搅拌下，向合适的22-羟基化合物(R3＝H)(0.5mmol)的无水THF(5ml)溶液中加入20％氢化钾无机油(0.2ml)的悬浮液，再加入烷基化试剂R3Y(1.5mmol)。5分钟内，加入18-冠(醚)-6(0.13g)的无水THF(2ml)溶液。20℃下继续搅拌2小时。之后，用乙醚处理反应混合物。粗品经层析纯化(乙醚和石油醚的混合物洗脱)，得到所需烷氧基化合物。制备实施例1 化合物201和202
搅拌下，向1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，16-四烯(W.vonDaehne等人，poster at X vit.D workshop，Strasbourg 1997；WO98/24762)(3；N＝NE，20S异构体)(2.28g，4mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入TBABr(258mg，0.8mmol)，再加入2N氢氧化钠水溶液(10ml)。室温搅拌40分钟后，用二氯甲烷(20ml)和水(30ml)稀释混合物。分出有机相，水层用二氯甲烷(40ml)进行提取，合并的有机提取物用水(4×25ml)和盐水(25ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发，得到化合物201(Z型)和202(E型)的混合物，摩尔比大约为95∶5。用硅胶柱层析分离两种化合物(洗脱：2.5-5％乙醚石油醚溶液)，得到极性较小的Z异构体201和极性较大的E异构体202，它们均为无色结晶(用乙醚-甲醇重结晶)。化合物201 1H NMR δ0.06(m，12H)，0.85(s，9H)，0.90(s，9H)，0.95(s，3H)，1.70(bs，3H)，1.50-2.70(m，14H)，2.87(m，1H)，4.23(m，1H)，4.53(m，1H)，4.96(m，1H)，4.99(m，1H)，5.92(d，1H)，6.43(d，1H)，10.2(s，1H).M.p.113-114℃元素分析：C34H58O3Si2：理论值：C 71.52％，H 10.24％；实测值：C 71.51％，H 10.19％。UV(EtOH，nm)：λmax265(ε35900)IR(KBr)1665，1620cm-1 化合物202 1H NMR δ0.06(m，1 2H)，0.83(s，3H)，0.84(s，9H)，0.89(s，9H)，1.80(bs，3H)，1.50-2.0(m，8H)，2.23(dd，1H)，2.33(m，2H)2.57(dd，1H)，2.88(m.2H)，3.09(dd，1H)，4.22(m，1H)，4.53(m，1H)，4.96(m，1H)，4.99(m，1H)，5.91(d，1H)，6.44(d，1H)，9.99(s，1H).M.p.109-110℃EIMS：C34H58O3Si2+570.3925，实测值570.39UV(EtOH，nm)：λmax268(ε37500)IR(KBr)1670，1620cm-1制备实施例2化合物201和202
用1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，16-四烯(W.von Daehne等人，poster at X vit.D workshop，Strasbourg 1997；WO 98/24762)(3；N＝NE，20R异构体)取代制备实施例1中相应的20S异构体，可以得到相似的化合物201和202的混合物(比例大约为95∶5)。制备实施例3 化合物211和212
将氰化钾(7.0g)(毒性)于1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-氧-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯，1b(N＝NE)(K.Hansen等人，在维生素D：基因调节，结构-功能分析以及临床应用；Norman，A.W.，Bouillon，R.，Thomasset，M.，Eds.；de Gruyter，Berlin，1991，pp 161-162)(3.0g)的冰冷乙醇(30ml)和乙酸(15ml)混合溶液中搅拌30分钟。室温搅拌21小时后，过滤混合物。滤液中加水(45ml)，滤集沉淀，真空干燥。将沉淀溶于干燥吡啶(5ml)中，0℃下加入氯化氧磷(1.3g)。室温搅拌22小时后，反应混合物在水(150ml)和乙醚(150ml)之间进行分配。有机相用水(150ml)和盐水(100ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发至干。硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚＝2∶1洗脱)，得到分离的化合物211(E型)和212(Z型)，摩尔比大约为3∶1。化合物211 13C NMR δ169.7，153.3，140.1，136.5，121.0，120.0，1 17.6，106.7，99.8，69.9，67.0，55.9，48.8，43.7，36.4，36.2，32.7，28.2，25.6，25.6，22.9，22.5，18.0，17.9，15.8，15.3，-5.0，-5.1，-5.1化合物212 13C NMR δ170.4，153.3，140.6，136.3，121.1，119.2，117.3，106.8，97.2，70.0，67.0，55.5，48.4，43.7，36.5，35.2，30.5，28.4，25.6，25.6，22.9，22.0，18.0，17.9，17.8，16.7，-5.0，-5.1，-5.1制备实施例4 化合物202
将化合物211(50mg)的甲苯(2ml)溶液冷却至-78℃，加入DIBAH(83μl，20％的己烷溶液)。在-78℃下搅拌30分钟，然后于室温下再搅拌27h，使混合物与饱和氯化铵水溶液(4ml)一起搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯(30ml)提取。有机相用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发至干。硅胶柱层析(乙醚/石油醚＝1∶10洗脱)，得到标题化合物。13C NMR δ193.4，171.9，153.3，140.6，136.3，127.9，121.1，117.5，106.7，70.0，67.0，54.6，49.8，43.7，36.5，36.4，28.3，28.2，25.7，25.6，23.0，18.0，17.9，15.4，10.0，-5.0，-5.1，-5.1.制备实施例5 化合物203
0℃下，向搅拌着的化合物201(366mg，0.64g)的THF(3ml)溶液中依次加入0.4M甲醇铈(III)氯化物七水合物(1.6ml)，甲醇(3ml)以及硼氢化钠(60.8mg，1.6mmol)。搅拌40分钟后，用乙酸乙酯(40ml)和水(15ml)稀释。分出有机相，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发至干。残渣用硅胶柱层析纯化(5％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，得到标题化合物，其为无色油状物。1H NMR δ0.05(m，12H)，0.75(s，3H)，0.85(s，9H)，0.89(s，9H)，1.69(bs，3H)，2.46-0.60(m，14H)，2.56(dd，1H)，2.84(dd，1H)，3.95(d，1H)，4.22(m，1H)，4.34(d，1H)，4.53(m，1H)，4.94(m，1H)，4.98(m，1H)，5.87(d，1H)，6.44(d，1H).制备实施例6 化合物204
用化合物202代替制备实施例5中的化合物201，得到异构的化合物204。1H NMR δ6.44(d，1H)，5.86(d，1H)，4.98(m，1H)，4.94(m，1H)，4.53(m，1H)，4.22(m，1H)，4.04(s，2H)，2.84(m，1H)，2.56(dd，1H)，2.60-0.60(m，14H)，1.79(bs，3H)，0.89(s，9H)，0.85(s，9H)，0.75(s，3H)，0.05(m，12H)制备实施例7 化合物301和化合物302
将化合物201(17.1mg，0.03mmol)的无水THF(2ml)溶液冷却至-78℃，用注射器加入1.6M的丁基锂己烷溶液(0.04mmol)。在-78℃下再搅拌20分钟，滴加几滴水终止反应，使之升温至室温。混合物用乙醚(20ml)稀释，水(4×5ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发至干，得到化合物301(极性较小，异构体A)和302(极性较大，异构体B)的混合物，摩尔比例大约为1∶2。硅胶柱层析分离后得到两种异构体(10％乙醚的石油醚溶液洗脱)。化合物301 1H NMR δ0.05(m，12H)，0.80(s，3H)，0.85(s，9H)，0.89(s，9H)，1.55(bs，3H)，2.45-0.62(m，23H)，2.57(m，1H)，2.85(m，1H)，4.22(m，1H)，4.53(m，1H)，4.70(m，1H)，4.94(m，1H)，4.98(m，1H)，5.87(d，1H)，6.44(d，1H).化合物302 1H NMR δ0.05(m，12H)，0.73(s，3H)，0.85(s，9H)，0.89(s，9H)，1.55(bs，3H)，2.45-0.62(m，23H)，2.57(m，1H)，2.85(m，1H)，4.22(m，1H)，4.53(m，1H)，4.70(m，1H)，4.94(m，1H)，4.98(m，1H)，5.87(d，1H)，6.44(d，1H).制备实施例8 化合物401方法：通用方法1起始原料：化合物301制备实施例9 化合物402方法：通用方法1起始原料：化合物302制备实施例10 化合物205
向温度保持在5℃左右的吡啶(0.2ml)，DMAP(15mg)和化合物203(0.070g，0.12mmol)的无水二氯甲烷溶液(2ml)中一次性加入新戊酰氯(0.060g，0.5mmol)。在同样的温度下搅拌1h，用水终止反应，溶液在乙醚和5％的碳酸氢钠水溶液之间进行分配。分出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，真空蒸发至干，得到油状物。经硅胶(15g)柱层析纯化(5％乙醚的石油醚溶液洗脱)，得到标题化合物，其为泡沫状。13C NMR δ178.6，153.4，150.4，142.0，135.7，121.4，120.3，116.8，106.5，70.0，67.0，64.8，56.3，47.3，43.8，38.6，38.0，36.4，30.1，28.4，27.0，25.7，25.6，23.4，22.7，18.1，18.1，18.0，17.9，-5.0，-5.1，-5.1制备实施例11 化合物303
用注射器向温度保持在5℃左右的由镁(1.1原子当量)制得的格氏试剂和侧链3-甲基-1-溴代丁烷(0.300g，2mmol)的无水THF(3ml)溶液中加入四氯铜酸锂(1ml 0.1M的无水THF溶液)，随后加入化合物205(0.055g，0.083mmol)的无水THF(2ml)溶液。室温下搅拌16h，用水终止反应，溶液在乙醚和饱和氯化铵水溶液之间进行分配。分出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，真空蒸发至干，得到油状物。经硅胶(15g)柱层析纯化(2％乙醚的石油醚溶液洗脱)，得到标题化合物，其为油状物。13C NMR δ153.5，142.8，142.8，135.3，126.0，121.5，116.4，106.4，70.1，67.1，56.7，46.9，43.8，39.3，38.3，36.4，34.2，29.9，28.6，27.8，26.8，25.7，25.6，23.6，22.9，22.5，22.4，19.8，18.1，17.9，17.7，-4.9，-5.1制备实施例12 化合物403方法：通用方法1a起始原料：化合物303层析洗脱：2％乙醚的石油醚溶液。制备实施例13 化合物304和305方法：通用方法4起始原料：化合物201炔侧链结构单元：3-乙基-3-(四氢-4H-吡喃-2-基-氧)-5-己炔(WO93/19044)层析洗脱：0％-10％乙酸乙酯石油醚溶液。化合物304(异构体22A) 1H NMR δ6.42(d，1H)，5.86(d，1H)，5.44(m，1H)，4.98(m，1H)，4.94(m，1H)，4.81(m，1H)，4.53(m，1H)，4.21(m，1H)，3.96(m，1H)，3.44(m，1H)，2.83(m，1H)，2.56(dd，1H)，2.46(m，2H)，1.70(bs，3H)，2.42-1.37(m，24H)，0.89(s，9H)，0.84(s，9H)，0.93-0.80(t，6H)，0.80(s，3H)，0.05(m，12H)化合物305(异构体22B) 1H NMR δ6.42(d，1H)，5.86(d，1H)，5.49(m，1H)，4.98(m，1H)，4.94(m，1H)，4.80(m，1H)，4.52(m，1H)，4.21(m，1H)，3.95(m，1H)，3.43(m，1H)，2.83(m，1H)，2.56(dd，1H)，2.46(m，2H)，1.72(bs，3H)，2.41-1.36(m，24H)，0.89(s，9H)，0.84(m，9H)，0.93-0.80(t，6H)，0.75(s，3H)，0.05(m，12H)制备实施例14 化合物404方法：通用方法1起始原料：化合物304层析洗脱：0％-5％乙酸乙酯的石油醚溶液。13C NMRδ148.1，147.4，139.5，135.4，125.1，122.7，118.3，111.1，93.0，82.4，81.8，79.9，71.9，67.3，62.8，61.8，56.3，46.9，45.9，44.6，38.8，32.0，30.3，28.4，28.3，26.8，25.7，25.6，25.3，23.4，22.7，20.1，18.0，17.9，13.8，7.7，7.6，-4.9，-5.0，-5.3制备实施例15 化合物405方法：通用方法1起始原料：化合物305层析洗脱：0％-5％乙酸乙酯的石油醚溶液。13C NMRδ148.6，148.1，139.5，135.4，124.8，122.8，118.4，111.1，93.0，82.4，81.6，79.8，72.0，67.3，62.8，61.3，56.3，47.0，45.9，44.6，38.3，32.0，30.4，28.4，28.3，26.7，25.7，25.6，25.3，23.3，22.7，20.1，18.3，18.0，17.9，14.5，7.7，7.6，-4.9，-5.0，-5.3制备实施例16 化合物406方法：通用方法5起始原料：化合物404烷基化试剂：溴乙烷层析洗脱：0％-2.5％乙酸乙酯的石油醚溶液。13C NMR δ148.1，147.6，139.6，135.4，124.4，122.8，118.4，111.2，93.1，93.0，82.3，80.3，80.0，72.0，68.6，67.3，63.0，62.9，56.4，46.9，45.9，44.6，38.9，32.1，30.2，28.5，28.4，28.3，26.8，25.7，25.6，25.4，23.4，22.7，20.2，20.2，18.0，17.9，17.7，15.1，14.1，7.7，7.6，-4.8，-4.9，-5.0，-5.3制备实施例17 化合物407方法：通用方法5起始原料：化合物405烷基化试剂：溴乙烷层析洗脱：0％-2.5％乙酸乙酯的石油醚溶液。13C NMR δ148.5，148.1，139.7，135.3，123.9，122.8，118.3，111.2，93.0，82.5，80.2，79.9，72.0，67.9，67.3，62.9，62.8，56.3，47.0，45.9，44.6，38.0，32.0，30.4，28.5，28.4，26.7，25.7，25.6，25.3，23.4，22.7，20.1，18.3，18.0，17.9，17.7，15.2，14.9，7.7，7.6，-4.9，-5.0，-5.3制备实施例18 化合物206
用化合物204代替制备实施例10中的化合物203，得到异构的化合物206，其为泡沫状。13C NMR δ178.5，153.4，148.5，142.1，135.6，121.4，120.2，116.7，106.5，70.0，67.2，67.0，55.9，47.4，43.8，38.7，37.4，36.4，28.7，28.5，27.1，25.7，25.6，23.4，22.9，18.1，17.9，16.4，15.3，-4.9，-5.0，-5.1，-5.1制备实施例19 化合物308
用1-溴-3-甲基-3-三甲基-甲硅烷氧基丁烷代替制备实施例11中的3-甲基-1-溴代丁烷，得到化合物308。制备实施例20 化合物309
用化合物206代替制备实施例19中的化合物205，得到化合物309。制备实施例21 化合物408
向化合物308(1mmol)的THF(5ml)溶液和乙醇(10ml)中加入PPTS(30mg)，混合物于25℃的氩气氛下搅拌1h。处理后(乙酸乙酯及额外的碳酸氢钠水溶液提取)，残余的粗品经层析纯化，以30％乙醚石油醚溶液洗脱，得到化合物408。13C NMR δ153.4，143.3，142.7，135.3，125.5，121.5，116.5，106.4，70.9，70.0，67.0，56.7，46.9，44.0，43.7，38.3，36.4，34.2，29.9，29.0，28.9，28.5，25.7，25.6，23.8，23.6，22.9，19.7，18.1，17.9，-5.0，-5.1制备实施例22 化合物409
用化合物309代替制备实施例21中的化合物308，得到化合物409。1H NMR δ6.44(d，1H)，5.85(d，1H)，4.98(bs，1H)，4.93(bs，1H)，4.54(m，1H)，4.21(m，1H)，2.83(dd，1H)，2.58(dd，1H)，2.4-1.10(m，20H)，1.68(bs，3H)，1.21(bs，6H)，0.89(s，9H)，0.86(s，9H)，0.77(s，3H)，0.05(bs，12H)制备实施例23 化合物508方法：通用方法1起始原料：化合物408制备实施例24 化合物509方法：通用方法1起始原料：化合物409制备实施例25 3-乙基-3-三甲基甲硅烷氧基-5-己炔
0℃并搅拌下，于10分钟内，向3-乙基-3-羟基-5-己炔(12.6g)(WO 93/19044)，三乙胺(67ml)以及DMAP(0.47g)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入三甲基氯代甲硅烷(38ml)。继续于0℃下搅拌15分钟，25℃下搅拌45分钟。处理混合物，粗品用真空蒸馏进行纯化，得到标题化合物，其为油状物，b.p.83-85℃/25mHg。13C NMR δ81.6，77.9，69.7，31.4，28.9，7.9，2.3制备实施例26 化合物310(异构体22A)和311(异构体22B)方法：通用方法4起始原料：化合物201炔侧链结构单元：3-乙基-3-三甲基甲硅烷氧基-5-己炔层析洗脱：2.5％乙酸乙酯石油醚溶液。化合物310(异构体22A) 13C NMR δ153.4，147.3，141.9，135.7，125.2，121.3，116.8，106.5，82.6，81.7，78.1，70.0，67.0，61.8，56.4，47.1，43.7，38.7，36.4，31.5，30.3，29.3，28.4，25.7，25.6，23.4，22.8，18.2，18.1，17.9，13.9，7.9，2.3，-5.0，-5.1化合物311(异构体22B) 13C NMR δ153.4，148.5，141.9，135.7，124.9，121.3，116.8，106.5，82.6，81.7，78.1，70.0，67.0，61.4，56.4，47.1，43.8，38.2，36.4，31.5，30.3，29.3，28.4，25.7，25.6，23.4，22.7，18.4，18.1，17.9，14.5，7.9，2.3，-5.0，-5.1，-5.1制备实施例27 化合物410(异构体22A)方法：通用方法1b起始原料：化合物310层析洗脱：2.5％-5％乙醚石油醚溶液。13C NMR δ148.1，147.5，139.6，135.4，125.1，122.8，118.3，111.2，82.6，81.8，78.1，72.0，67.3，61.9，56.3，47.0，45.9，44.6，38.8，31.5，30.3，29.3，28.3，25.7，25.6，23.4，22.8，18.1，18.0，18.0，13.9，7.9，2.3，4.9，-5.0，-5.3制备实施例28 化合物411(异构体22B)方法：通用方法1b起始原料：化合物311层析洗脱：0％-10％乙醚的石油醚溶液。13C NMR δ148.7，148.1，139.6，135.4，124.8，122.8，118.3，111.1，82.6，81.6，78.1，71.9，67.3，61.4，56.3，47.0，45.9，44.6，38.3，31.5，30.4，29.2，28.3，25.7，25.6，23.3，22.6，18.3，18.0，17.9，14.5，7.9，2.3，-4.9，-5.0，-5.3制备实施例29 化合物510(异构体22A)方法：通用方法5起始原料：化合物410烷基化试剂：溴乙烷层析洗脱：0％-6％乙醚的石油醚溶液。13C NMR δ148.1，147.6，139.7，135.3，124.3，122.8，118.3，111.1，82.5，80.4，78.2，72.0，68.6，67.3，63.0，56.3，46.9，45.9，44.6，38.9，31.6，31.6，30.1，29.4，28.3，25.7，25.6，23.4，22.7，18.0，17.9，17.7，15.1，14.2，7.9，2.3，-4.9，-5.0，-5.3制备实施例30 化合物511(异构体22B)方法：通用方法5起始原料：化合物411烷基化试剂：溴乙烷层析洗脱：0％-2％乙醚的石油醚溶液。13C NMR δ148.5，148.0，139.7，135.3，123.9，122.8，118.3，111.2，82.7，80.2，78.2，72.0，68.0，67.3，62.9，56.3，47.0，45.9，44.6，38.0，31.6，30.4，29.2，28.3，25.7，25.6，23.4，22.7，18.3，18.0，17.9，15.2，14.9，7.9，2.3，-4.9，-5.0，-5.3制备实施例31 化合物207方法：通用方法1b起始原料：化合物201层析洗脱：0％-10％乙醚的石油醚溶液。13C NMRδ190.9，174.0，148.1，138.2，136.2，130.0，122.5，119.2，111.1，71.8，67.3，56.0，48.8，45.8，44.6，40.4，32.4，28.1，25.6，25.6，23.3，22.4，19.5，18.0，17.9，11.8，-4.9，-5.0，-5.2制备实施例32 化合物312
将化合物207(0144g，025mmol)和3-(甲氧基羰基)-2-丙烯基-1-亚基-三苯基正膦的无水甲苯(3ml)溶液于100℃下加热18h。真空浓缩后，残渣经层析纯化，洗脱液：0％-2.5％乙醚石油醚溶液，得到标题化合物，其为油状物。13C NMR δ167.7，157.5，148.1，146.3，140.6，139.3，135.6，124.2，122.7，118.6，118.0，111.1，71.9，67.3，56.3，51.2，48.0，45.8，44.6，39.1，31.8，28.3，25.7，25.6，23.4，22.7，18.0，18.0，15.6，-4.9，-5.0，-5.3制备实施例33 化合物412
将化合物312(20mg，0.031mmol)的THF(2ml)溶液冷却至-78℃，在搅拌下向其中加入新鲜制备的1.16M的乙基锂乙醚溶液(0.08ml，0.093mmol)。于-78℃下继续搅拌1h，之后加水(15ml)。处理反应混合物(乙醚)，得到粗产品，其经层析纯化，洗脱液：0％-5％乙醚石油醚溶液，得到标题化合物，其为油状物。1H NMR δ6.81(d，1H)，6.3-6.0(m，4H)，5.61(d，1H)，5.18(bs，1H)，4.87(bs，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，2.80(bd，1H)，2.5-0.9(m，17H)，1.72(bs，1H)，1.57(bq，4H)，0.90(bt，6H)，0.88(bs，18H)，0.83(s，3H)，0.06(bs，12H)制备实施例34 化合物208
0℃并搅拌下，于5分钟内，向N-氯代琥珀酰亚胺(21mg)的无水二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入二甲基硫化物(12.2μl)的无水二氯甲烷(0.9ml)溶液。于0℃下继续搅拌10分钟，再于-20℃下搅拌20分钟。-20℃下，在5分钟内，向混合物中加入化合物203(77mg，0.134mmol)的无水二氯甲烷(2.0ml)溶液。于-20℃至-30℃下继续搅拌45分钟。处理：混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间进行分配。水相再用另一份乙酸乙酯(15ml)进行提取，合并的有机相用水(20ml)和饱和氯化钠溶液(10ml)提取，硫酸钠干燥，0-10℃下真空蒸发；将所有处理过的液体进行冷却。粗品化合物208无需纯化，即可以直接用于下一步反应(制备例35)。制备实施例35 化合物313
向3-(2-羟基-2-丙基)-苯酚(46mg，0.30mmol)(WO 91/15475)的无水DMF(3ml)溶液中加入50％氢化钠的油状分散液(15mg)，混合物于20℃下搅拌90分钟。然后，将其加到制备实施例34中得到的粗品化合物208中，混合物于20℃下搅拌3h，然后用乙酸乙酯处理。硅胶柱层析纯化(0％-20％乙醚的石油醚溶液洗脱)，得到标题化合物，其为油状物。1H NMR δ159.2，153.4，150.7，150.5，142.0，135.6，129.0，121.4，121.2，116.8，116.5，112.1，111.3，106.6，72.4，70.1，68.3，67.0，56.2，47.4，43.8，38.1，36.4，31.5，30.2，28.4，25.7，25.6，23.4，22.7，18.6，18.3，18.1，17.9，-5.0，-5.1制备实施例36 化合物413方法：通用方法1起始原料：化合物313层析洗脱：0％-10％乙醚石油醚溶液。1H NMR δ7.25(m，1H)，7.09(m，1H)，7.04(m，1H)，6.81(m，1H)，6.21(d，1H)，6.06(d，1H)，5.18(bd，1H)，4.87(bd，1H)，4.65(d，1H)，4.36(d，1H)，4.35(m，1H)，4.19(m，1H)，2.78(bd，1H)，2.5-0.9(m，15H)，1.74(bt，3H)，1.57(s，6H)，0.87(s，18H)，0.78(s，3H)，0.05(bs，12H)制备实施例37 化合物314
20℃氩气氛并搅拌下，向化合物203(80mg，0.140mmol)的无水THF溶液中加入20％氢化钾的矿物油悬浮液(54μl)，再加入6-溴-3-乙基-3-三甲基甲硅烷氧基-己烷(WO 89/10351)(111μl)。5分钟内，加入18-冠(醚)-6(39mg)，20℃下继续搅拌一个半小时。之后，用乙醚处理反应混合物。粗品经层析纯化(0％-5％乙醚的石油醚溶液洗脱)，得到标题化合物，其为油状物。13C NMR δ153.4，148.5，142.4，135.5，123.0，121.4，116.7，106.5，78.5，70.7，70.5，70.0，67.0，56.3，47.2，43.8，38.2，36.4，34.8，31.2，30.0，28.4，25.7，25.6，24.0，23.5，22.8，18.2，18.2，18.1，17.9，8.0，2.5，-5.0，-5.1制备实施例38 化合物414方法：通用方法1；除了在随后步骤(实施例14)中所用的粗品不需要事先经层析纯化外。起始原料：化合物3141H NMR δ6.22(d，1H)，6.05(d，1H)，5.18(m，1H)，4.86(m，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，4.10(d，1H)，3.85(d，1H)，3.37(t，2H)，2.78(d，1H)，2.44(dd，1H)，2.4-2.1(m，5H)，1.9-1.4(m，8H)，1.63(s，3H)，1.45(q，4H)，0.9-0.7(m，4H)，0.87(d，18H)，0.81(t，6H)，0.74(s，3H)，0.08(s，9H)0.06(s，12H)制备实施例39 化合物315和化合物316
20℃氩气氛并搅拌下，于5分钟内，将6-溴-3-乙基-3-三甲基甲硅烷氧基-己烷(WO 89/10351)(1.375g，49mmol)的无水THF(5ml)溶液滴加到镁屑(turnings)(118mg，4.9mgAt)(事先在氩气氛中干搅拌20h)和乙醚(1ml)中。继续于回流温度(油浴，75℃)下搅拌一个半小时，以使格氏试剂的形成完成，趁仍然温热(40-50℃)时，用注射器取出1.0ml溶液。0-5℃氩气氛并搅拌下，将其加到化合物201(171mg，0.30mmol)的THF(2ml)溶液中。于20℃下继续搅拌40分钟，之后，在搅拌下，将混合物倾入含有氯化铵(2.5g)的乙醚(25ml)和水(25ml)的混合物中。用乙醚处理混合物，得到含有异构的22-羟基化合物的粗品：A(极性较小)和B(极性较大)。它们经层析分离后得到标题化合物的纯品(0％-10％乙醚的石油醚溶液洗脱)。化合物315(异构体22A) 13C NMR δ153.5，146.4，142.1，135.6，128.0，121.4，116.7，106.5，78.7，70.7，70.0，67.0，56.8，47.0，43.8，39.6，38.5，36.4，35.9，31.4，30.9，30.4，28.4，25.7，25.6，23.5，22.9，20.2，18.4，18.1，17.9，13.0，8.0，2.5，-5.0，-5.1化合物316(异构体22B) 13C NMR δ153.4，148.2，142.1，135.7，127.5，121.4，116.9，106.5，78.6，70.0，70.0，67.0，56.6，46.9，43.8，38.5，38.5，36.4，35.1，31.3，31.0，30.3，28.5，25.7，25.6，23.5，22.8，20.3，18.9，18.1，17.9，12.9，8.1，8.0，2.5，-5.0，-5.1制备实施例40 化合物415(异构体22A)方法：通用方法1起始原料：化合物315层析洗脱：0％-10％乙醚的石油醚溶液。制备实施例41 化合物416(异构体22B)方法：通用方法1起始原料：化合物316层析洗脱：0％-10％乙醚石油醚溶液。制备实施例42 化合物317
使化合物207(0.25mmol)和环丙基羰基亚甲基三苯基正膦(0.5mmol)的无水甲苯(3ml)溶液在100℃下加热18小时。真空浓缩后，残渣进行层析纯化(0％-2.5％乙醚的石油醚溶液洗脱)，得到标题化合物，其为油状物。制备实施例43 化合物417
0℃下，向搅拌着的化合物317(0.3mmol)的THF(1ml)溶液中加入0.4M甲醇铈(III)氯化物七水合物(1ml)，甲醇(1ml)以及硼氢化钠(60mg，1.6mmol)。0℃下搅拌40分钟后，用乙酸乙酯(40ml)稀释混合物，再加水(15ml)。分出有机相，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发至干。残渣用硅胶柱层析纯化(5％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，得到标题化合物，其为侧链羟基位差向(立体)异构体的混合物，可以直接用于随后的反应步骤(实施例17)。实施例1：1(S)，3(R)-二羟基-20-(1-羟基-1-戊基)-9，10-断孕 甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯，异构体22A 化合物101方法：通用方法2或3起始原料：化合物401实施例2：1(S)，3(R)-二羟基-20-(1-羟基-1-戊基)-9，10-断孕 甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯，异构体22B 化合物102方法：通用方法2或3起始原料：化合物402实施例3：1(S)，3(R)-二羟基-20-(4-甲基-1-戊基)-9，10-断孕 甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯 化合物103方法：通用方法2起始原料：化合物4031H NMR δ6.37(d，1H)，6.04(d，1H)，5.34(bs，1H)，5.01(bs，1H)，4.44(m，1H)，4.23(m，1H)，2.80(dd，1H)，2.61(dd，1H)，1.56(bs，3H)，1.10-2.35(m，22H)，0.87(d，6H)，0.73(s，3H)实施例4：1(S)，3(R)-二羟基-20-(1，5-二羟基-5-乙基-2-庚炔 -1-基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯，异 构体22A 化合物104方法：通用方法3起始原料：化合物410层析洗脱：50％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液13C NMR δ149.8，147.5，141.5，136.2，127.5，124.7，119.6，112.1，83.5，82.4，75.3，71.5，67.4，62.4，58.0，46.2，43.7，40.5，32.0，31.2，29.7，29.5，24.8，24.2，18.3，14.5，8.1，实施例5：1(S)，3(R)-二羟基-20-(1，5-二羟基-5-乙基-2-庚炔 -1-基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯，异 构体22B 化合物105方法：通用方法3起始原料：化合物411纯化方法：乙醚重结晶M.p.161-175℃1H NMR δ6.34(d，1H)，6.05(d，1H)，5.51(bs，1H)，5.33(bs，1H)，4.99(bs，1H)，4.43(bs，1H)，4.22(bs，1H)，2.79(d，1H)，2.59(dd，1H)，2.37(d，2H)，2.35-1.0(m，17H)，1.71(s，3H)，1.55(bq，4H)，0.86(bt，6H)，0.76(s，3H)实施例6：1(S)，3(R)-二羟基-20-(1-乙氧基-5-乙基-5-(四氢- 4H-吡喃-2-基)氧-2-庚炔-1-基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)， 17(20)Z-四烯，异构体22A 化合物106方法：通用方法3起始原料：化合物40613C NMR δ147.6，147.6，141.9，133.6，124.7，117.8，111.9，93.2，82.6，80.5，80.2，70.8，68.8，66.8，63.3，63.0，56.6，47.2，45.2，42.9，39.0，32.3，30.3，28.7，28.6，27.0，25.6，23.8，23.1，20.3，17.9，15.3，14.4，7.9，7.8实施例7：1(S)，3(R)-二羟基-20-(1-乙氧基-5-乙基-5-(四氢- 4H-吡喃-2-基)氧-2-庚炔-1-基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)， 17(20)Z-四烯，异构体22B 化合物107方法：通用方法3起始原料：化合物40713C NMR δ148.4，147.6，142.0，133.5，124.8，124.3，117.7，111.9，93.2，82.8，80.3，80.1，70.8，68.1，66.8，63.1，63.0，56.4，47.3，45.3，42.9，38.1，32.2，30.5，28.7，28.6，26.9，25.5，23.7，23.0，20.3，18.5，15.4，15.1，7.9，7.8实施例8：1(S)，3(R)-二羟基-20-(4-羟基-4-甲基-1-戊基)-9，10- 断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯 化合物108方法：通用方法2或3起始原料：化合物50813C NMR δ147.6，143.4，142.8，133.1，125.7，125.0，117.3，111.9，70.8，66.9，56.8，47.1，45.3，44.2，42.9，38.5，34.4，30.1，29.3，29.2，28.9，24.0，23.9，23.1，19.9，17.8实施例9：1(S)，3(R)-二羟基-20-(4-羟基-4-甲基-1-戊基)-9，10- 断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(E)-四烯 化合物109方法：通用方法2或3起始原料：化合物5091H NMR δ6.37(bd，1H)，6.04(bd，1H)，5.34(bs，1H)，5.02(bs，1H)，4.44(bm，1H)，4.23(bm，1H)，2.80(bd，1H)，2.60(m，2H)，2.4-1.0(m，21H)，1.70(bs，3H)，1.21(s，6H)，0.73(s，3H)实施例10：1(S)，3(R)-二羟基-20-(1-乙氧基-5-乙基-5-羟基-2- 庚炔-1-基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯， 异构体22A 化合物110方法：通用方法3起始原料：化合物510层析洗脱：50％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液13C NMR δ148.1，147.6，141.8，133.6，124.7，124.5，117.8，111.9，82.1，81.6，74.0，70.8，68.8，66.8，63.4，56.6，47.2，45.3，42.9，39.1，30.8，30.3，29.9，28.7，23.7，23.1，17.9，15.3，14.3，7.9实施例11：1(S)，3(R)-二羟基-20-(1-乙氧基-5-乙基-5-羟基-2- 庚炔-1-基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯， 异构体22B 化合物111方法：通用方法3起始原料：化合物511层析洗脱：0％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液13C NMR δ148.8，147.6，141.8，133.5，124.7，124.0，117.7，111.9，81.9，81.8，74.0，70.8，68.0，66.8，63.2，56.4，47.3，45.2，42.9，38.1，30.8，30.5，29.7，28.7，23.7，23.0，18，6，15.4，15.1，7.9实施例12：1(S)，3(R)-二羟基-20-(5-乙基-5-羟基-庚-1(E)，3(E)- 二烯-1-基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯 化合物112方法：通用方法3起始原料：化合物412层析洗脱：25％-50％乙酸乙酯的石油醚溶液1H NMR δ6.81(d，1H)，6.37(d，1H)，6.28(dd，1H)，6.12(dd，1H)，6.08(bd，1H)，5.63(d，1H)，5.34(bs，1H)，5.01(bs，1H)，4.44(m，1H)，4.24(m，1H)，2.80(bd，1H)，2.60(dd，1H)，2.5-0.90(m，16H)，1.74(bs，3H)，1.58(bq，4H)，0.90(t，6H)，0.82(s，3H)实施例13：1(S)，3(R)-二羟基-20-[3-(2-羟基-2-丙基)-苯氧甲 基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯 化合物113方法：通用方法3起始原料：化合物413层析洗脱：50％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液1H NMR δ7.24(m，1H)，7.10(m，1H)，7.04(m，1H)，6.80(m，1H)，6.39(d，1H)，6.06(d，1H)，5.34(bs，1H)，5.01(bs，1H)，4.66(d，1H)，4.44(m，1H)，4.37(d，1H)，4.23(m，1H)，2.79(bd，1H)，2.60(dd，1H)，2.4-0.9(m，16H)，1.75(bs，3H)，1.58(s，6H)，0.80(s，3H)实施例14：1(S)，3(R)-二羟基-20-[(3-乙基-3-羟基-6-己基)- 氧甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯 化合物114方法：通用方法3起始原料：化合物414层析洗脱：50％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液13C NMRδ148.8，147.6，142.3，133.4，124.8，122.9，117.6，111.9，74.1，70.8，70.8，66.8，56.4，47.3，45.3，42.9，38.4，35.4，31.0，30.1，28.8，23.9，23.7，23.0，18.4，7.9实施例15：1(S)，3(R)-二羟基-20-(1，5-二羟基-5-乙基-1-庚基) -9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯，异构体22A 化合物115方法：通用方法3起始原料：化合物415层析洗脱：50％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液实施例16：1(S)，3(R)-二羟基-20-(1，5-二羟基-5-乙基-1-庚基) -9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯，异构体22B 化合物116方法：通用方法3起始原料：化合物416层析洗脱：50％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液实施例17：1(S)，3(R)-二羟基-20-(3-环丙基-3-羟基-丙-1(E)- 烯-1-基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯 化合物117方法：通用方法3起始原料：化合物417层析洗脱：50％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液实施例18：含有化合物105的胶囊
将化合物105溶于花生油中，终浓度为1μg化合物105/ml油。将10份重量的明胶，5份重量的甘油，0.08份重量的山梨酸钾以及14份重量的蒸馏水进行混合并加热，形成软明胶胶囊。向其中装填100μl化合物105的油状溶液，使每个胶囊中大约含有0.1μg化合物105。实施例19：含有化合物108的皮肤霜剂
将0.05mg化合物108溶于1g杏仁油中，向此溶液中加入40g矿物油和20g自乳化蜂腊。将混合物加热至液态。加入40ml热水后，彻底混合混合物。生成的霜剂中每克霜剂大约含有0.5μg化合物108。
Claims (9)
1、式(I)化合物，其中X为氢或羟基或保护羟基；R1和R2代表氢，甲基或乙基，或者，R1和R2可以与带有基团X的碳原子形成C3-C5碳环；Q为C3-C6亚烃基，亚烃基表示从直链或支链，饱和或不饱和烃基上移去两个氢原子后得到的基团，其中任何一个CH2基团可以任意地被氧原子或羰基基团所取代，因此与C-20碳原子直接相连的Q的碳原子为sp2或sp3杂化的碳原子，即与2或3个其它原子相连；并且其中另一个CH2基团可以被亚苯基取代，其中Q可以任意地被一或多个羟基或C1-C4烷氧基团取代。
2、权利要求1中化合物的非对映异构体，其为纯化形式；或权利要求1中化合物的非对映异构体的混合物。
3、权利要求1中的化合物，它们是：a)1(S)，3(R)-二羟基-20-(4-甲基-1-戊基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯b)1(S)，3(R)-二羟基-20-(4-羟基-4-甲基-1-戊基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯c)1(S)，3(R)-二羟基-20-(4-羟基-4-甲基-1-戊基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(E)-四烯d)1(S)，3(R)-二羟基-20-(1，5-二羟基-5-乙基-2-庚炔-1-基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯的两个22-异构体e)1(S)，3(R)-二羟基-20-(1-乙氧基-5-乙基-5-羟基-2-庚炔-1-基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯的两个22-异构体f)1(S)，3(R)-二羟基-20-(5-乙基-5-羟基-庚-1(E)，3(E)-二烯-1-基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯g)1(S)，3(R)-二羟基-20-[3-(2-羟基-2-丙基)-苯氧甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯h)1(S)，3(R)-二羟基-20-[(3-乙基-3-羟基-6-己基)-氧甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯i)1(S)，3(R)-二羟基-20-(1，5-二羟基-5-乙基-1-庚基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯的两个22-异构体j)1(S)，3(R)-二羟基-20-(3-环丙基-3-羟基-丙-1(E)-烯-1-基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯。
4、制备权利要求1中化合物方法，其包括a)从1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯中或1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(E)-四烯或它们相应的5(Z)异构体可以合成得到化合物I中与C-20相连的侧链或其醇保护形式，或
(i)与侧链结构单元的锂盐HC≡C(CH2)nCR2-OPG，PG＝保护基团，进行反应，其中n为0，1或2，R为甲基或乙基，且PG为三甲基甲硅烷基或四氢吡喃基，上述产物是与丁基锂在溶剂中进行反应得到的，或
(ii)在溶剂中与格氏试剂BrMg(CH2)nC(R)O-Si(CH3)3进行反应，其中n为2，3或4，且R为甲基或乙基，且b)将得自上述步骤a)中的化合物任意地(i)从非对映异构体中分离出来，(ii)经三重敏化光-异构作用生成5(Z)异构体，(iii)在碱和相转移催化剂的存在下，于溶剂中用C1-C3烷基溴或烷基碘使22-羟基基团烷基化，并且，(iv)脱甲硅烷化。
5、制备权利要求1中式I化合物的方法，其包括：a)在溶剂中，使1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-甲酰基-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯或其相应的17(20)(E)异构体与Wittig型试剂(C6H5)3P＝CH-CH＝CH-COOR，其中R为甲基或乙基，进行反应，可以制备得到与C-20相连的侧链，并且b)将得自上述步骤a)中的化合物与有机金属试剂R1Li，R1＝甲基或乙基，进行反应，再进行脱甲硅烷化。
6、制备权利要求1中式I化合物的方法，其包括：从1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯或1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(E)-四烯或它们相应的5(Z)异构体合成得到化合物I中与C-20相连的侧链，其通过a)还原20-CHO基团至相应的20-CH2OH基团，或者b)在碱和相转移催化剂存在下，于溶剂中使用侧链结构单位Hal-(CH2)n-CR2-OSi(CH3)3使20-CH2OH基团进行烷基化，其中Hal为Cl，Br或I，n为2，3或4，并且R为甲基或乙基，或c)将上述步骤a)中的20-CH2OH化合物的羟基基团转化为离去基团，或
(i)在二氯甲烷中，与新戊酰氯、吡啶和4-二甲基氨基吡啶进行反应，转化为低级链烷酸酯；在四氢呋喃中，于Li2CuCl4存在下，该低级链烷酸酯与格氏试剂HalMg(CH2)nCR2X进行反应，其中Hal为Cl，Br，I，n为2，3或4，且R为甲基或乙基，X为H或OSi(CH3)3，接着，如果X为Osi(CH3)3，在乙醇中用对甲苯磺酸盐吡啶 盐使之进行部分脱甲硅烷化反应，除去侧链甲硅烷基基团，或者，
(ii)在二氯甲烷中与N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺以及二甲基硫化物进行反应，生成氯化物和溴化物；其中的氯化物和溴化物在N，N-二甲基甲酰胺中与3-(2-羟基-2-丙基)-苯酚钠进行反应，并且d)上述步骤b)或c)中的化合物(i)经三重敏化光-异构作用生成5(Z)异构体，且(ii)用四正丁基铵氟化物进行脱甲硅烷化反应。
7、合成式I化合物及其类似物的中间体，它们是：a)1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯，以及相应的5(Z)异构体，b)1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(E)-四烯，以及相应的5(Z)异构体，c)1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-羟甲基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯，以及相应的5(Z)异构体，d)1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-羟甲基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)，17(20)(E)-四烯，以及相应的5(Z)异构体。
8、用于治疗和/或预防以异常细胞分化和/或细胞增殖为特征的疾病以及促进骨生成及治疗/预防骨质疏松和骨软化的药物组合物，其含有一或多种权利要求1-3之任一项的化合物及药用的非毒性载体和/或辅助剂。
9、权利要求8中的药物组合物，为剂量单位形式且含有0.1ppm-0.1％重量比式I化合物。
10、权利要求1-3之任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防以异常细胞分化和/或细胞增殖为特征的疾病的药物以及促进骨生成及治疗/预防骨质疏松和骨软化的药物方面的用途，所述疾病包括牛皮癣和角化的其它失调、HIV有关的皮肤病、伤口愈合、癌，包括皮肤癌，以及免疫系统方面的疾病或失衡，宿主对移植物和移植物对宿主的反应以及移植排斥，自身免疫疾病，盘状和系统红班狼疮，糖尿病和自身免疫型的慢性皮肤病，硬皮病和普通天疱疮以及炎症疾病，类风湿性关节炎以及涉及甲状旁腺机能亢进的一些其它疾病状态，与肾衰有关的次级甲状旁腺机能亢进，识别损伤或阿尔兹海默氏病以及其它神经变性疾病，高血压，痤疮，脱发，皮肤萎缩，类固醇导致的皮肤萎缩，皮肤老化，包括光老化。
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