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CN114040798A - 包含美氟芬的新型配制物 - Google Patents

包含美氟芬的新型配制物 Download PDF

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CN114040798A
CN114040798A CN202080029162.1A CN202080029162A CN114040798A CN 114040798 A CN114040798 A CN 114040798A CN 202080029162 A CN202080029162 A CN 202080029162A CN 114040798 A CN114040798 A CN 114040798A
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CN
China
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pharmaceutical formulation
salt
meflufen
meflufene
optionally
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Application number
CN202080029162.1A
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English (en)
Inventor
F·莱曼
P·特奥多罗维奇
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Tumor Peptide Innovation Co ltd
Original Assignee
Tumor Polypeptide Co ltd
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Publication date
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Abstract

本发明提供包含以下组分(或基本上由以下组分组成)的药物配制物：i)美氟芬或其盐；ii)丙二醇；iii)任选的一种或多种生理上可接受的水性溶剂；和iv)任选的一种或多种额外的治疗剂；或包含以下组分(或基本上由以下组分组成)的药物配制物：i)美氟芬或其盐；ii)聚乙二醇；iii)任选的一种或多种生理上可接受的水性溶剂；和iv)任选的一种或多种额外的治疗剂。本发明还提供用于制备本发明的药物配制物的方法、试剂盒以及本发明的药物配制物的用途。

Description

包含美氟芬的新型配制物
技术领域
本发明涉及含有美氟芬或其盐的新型药物配制物以及其用途。本发明还提供试剂盒以及用于制备本发明的新型药物配制物的方法。
背景技术
美氟芬(melflufen，也称为美法仑氟苯酰胺和L-美法仑基-4-氟-L-苯丙氨酸乙酯)是一种抗肿瘤剂，其可用于治疗癌症，特别是治疗多发性骨髓瘤。在WO 01/96367和WO2014/065751中描述美氟芬。美氟芬的盐酸盐的结构如下所示：
Figure BDA0003305499720000011
美氟芬是一种强效并且高度亲脂性的烷化剂，并且其实现烷基化代谢物向肿瘤细胞的靶向递送。与其它亲水性的烷化剂相比，美氟芬的高亲脂性导致其迅速被组织和细胞吸收。一旦进入细胞，美氟芬可直接结合到DNA上，或者其可容易地被细胞内肽酶水解成美法仑，或者被细胞内酯酶水解成去乙基美氟芬(此化合物另外可被称为L-美法仑基-4-氟-L-苯丙氨酸)，其也具有烷基化特性。假定人体肿瘤中酯酶和肽酶的高活性导致在这些细胞中迅速形成美氟芬的代谢物，然后导致更多的美氟芬流入(Gullbo,T等人，《药物靶向杂志(J Drug Target)》，(2003)第11卷，第355-363页；Wickstrom,M.等人，《生物化学药理学(Biochem Pharmacol)》(2010)第79卷，第2381-1290页)。由于去乙基美氟芬和美法仑为相对亲水性的，因此可以在细胞内捕获这些试剂。
美氟芬通常在合成后以结晶形式提供。结晶形式仅可溶解在高度酸性的水溶液中，这种水溶液通常不适于制造和药物目的。在以前的药物制剂中，结晶形式溶解在二甲基乙酰胺(DMA)和葡萄糖溶液中。然而，这种制剂不稳定，并且容易形成不需要的美氟芬二聚体。有机溶剂，诸如DMA，也可对患者有害，并且可损坏用于施用的医疗装置。WO 2014/065751中描述美氟芬的稳定冻干制剂，并且显示出有利的稳定性和溶解特征。
对显示出有益的稳定性和处理特性的美氟芬或其盐的液体药物配制物仍有未满足的需求。
发明内容
本发明提供药物配制物，其包含以下组分(或基本上由以下组分组成)：
i)美氟芬或其盐；
ii)丙二醇；
iii)任选的一种或多种生理上可接受的水性溶剂；和
iv)任选的一种或多种额外的治疗剂。
优选地，在本发明的药物配制物中含有的美氟芬或其盐溶解在药物配制物中。本发明人已经发现，美氟芬以及其盐令人惊讶地可溶于丙二醇中，使得可制备比以前使用的溶剂更浓的溶液。此外，本发明人已经发现，当美氟芬或其盐以含有丙二醇的药物配制物的形式储存时，美氟芬或其盐令人惊讶地稳定，并且不容易形成不需要的降解产物。值得注意的是，在稳定性研究中，发现含有美氟芬(OPD-5)的盐酸盐和丙二醇的药物配制物当在约5℃(即5±3℃(2℃至8℃))下储存50天以上时保持大于95％的美氟芬纯度(相对于配制物储存前的美氟芬纯度)。在另外的稳定性研究中，发现含有美氟芬(OPD-5)的盐酸盐和丙二醇的药物配制物当储存在-20℃下时稳定至少6个月，并且当储存在-70℃下时稳定至少8个月。此外，本发明人还发现含有美氟芬的乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐或盐酸盐和丙二醇的药物配制物当在室温(即20-25℃)下储存4周(28天)时保持大于90％的美氟芬纯度(相对于配制物储存前的美氟芬纯度)，并且在室温下储存7周(49天)后保持大于85％的美氟芬纯度。
本发明提供药物配制物，其包含以下组分(或基本上由以下组分组成)：
i)美氟芬或其盐；
ii)聚乙二醇(PEG)；
iii)任选的一种或多种生理上可接受的水性溶剂；和
iv)任选的一种或多种额外的治疗剂。
优选地，在本发明的药物配制物中含有的美氟芬或其盐溶解在药物配制物中。本发明人已经发现，美氟芬以及其盐令人惊讶地可溶于PEG中，使得可制备比以前使用的溶剂更浓的溶液。此外，本发明人已经发现，当美氟芬或其盐以含有PEG的药物配制物的形式储存时，美氟芬或其盐令人惊讶地稳定，并且不容易形成不需要的降解产物。值得注意的是，在稳定性研究中，发现含有PEG的药物配制物当在约5℃(即5±3℃(2℃至8℃))下储存50天以上时保持大于95％的美氟芬纯度(相对于配制物储存前的美氟芬纯度)。
本发明另外提供本发明的药物配制物，其用作药剂。
本发明另外提供本发明的药物配制物，其用于治疗或预防可用常规化疗剂，例如烷化剂(例如美法仑、环磷酰胺和苯达莫司汀)治疗的疾病或病症。
本发明另外提供本发明的药物配制物，其用于治疗或预防癌症，例如选自以下的癌症：多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤。
本发明另外提供本发明的药物配制物，其用于治疗或预防淀粉样变性。
本发明另外提供用于治疗患者的方法，其包括将药学上有效量的本发明的药物配制物施用于受试者的步骤。
本发明的药物配制物可直接施用于受试者，例如不需要预先稀释，例如预先用生理上可接受的溶剂或稀释剂稀释。因此，在本发明的一个优选实施方案中，药物配制物直接施用于患者。在另选的实施方案中，在稀释后，例如在用生理上可接受的溶剂或稀释剂例如盐水溶液、葡萄糖溶液或其混合物稀释后，将药物配制物施用于患者。
本发明另外提供用于制备本发明的药物配制物的方法，其包括将美氟芬或其盐溶解在丙二醇中的步骤。
本发明另外提供用于制备本发明的药物配制物的方法，其包括将美氟芬或其盐溶解在PEG中的步骤。
本发明另外提供用于储存美氟芬或其盐的方法，其包括以下步骤：制备本发明的药物配制物，和将药物配制物储存在-90℃至25℃的温度下。优选地，本发明的药物配制物储存在约5℃或更低，例如约0℃至4℃、约-20℃和约-80℃的温度下。
本发明另外提供试剂盒，其包含美氟芬或其盐；丙二醇；任选的一种或多种生理上可接受的水性溶剂；和任选的一种或多种额外的治疗剂。
本发明另外提供试剂盒，其包含美氟芬或其盐；PEG；任选的一种或多种生理上可接受的水性溶剂；和任选的一种或多种额外的治疗剂。
附图说明
图1示出在2-8℃、25℃或40℃下储存31天(Ti)后主要由美氟芬(ODP-5)和丙二醇组成的药物配制物(“PG配制物”)的视觉外观。储存在2-8℃下的样品没有可见着色。储存在25℃和40℃下的样品呈黄色至棕色着色。
图2、图3和图4分别示出在2-8℃或25℃下储存59天(T2)、98天(T3)和168天(T4)后PG配制物的视觉外观。储存在2-8℃下的样品没有可见着色，储存在25℃下的样品具有黄色至棕色着色，其强度随时间(T2至T4)的推移而增加。
图5和图6分别示出当储存在25℃和2-8℃下时，PG配制物中的美氟芬(OPD-5)浓度随时间(天)的推移的变化。
图7和图8分别示出当储存在25℃和2-8℃下时，PG配制物中的美氟芬(OPD-5)纯度随时间(天)的推移的变化。
图9示出在2-8℃、25℃或40℃下储存26天(Tia)后主要由美氟芬(ODP-5)和聚乙二醇组成的药物配制物(“PEG配制物”)的视觉外观。储存在2-8℃下的样品具有轻微的黄色着色。储存在25℃和40℃下的样品具有黄色至棕色着色。
图10、图11和图12分别示出在2-8℃或25℃下储存54天(T2a)、94天(T3a)和164天(T4a)后PEG配制物的视觉外观。储存在2-8℃下的样品具有轻微的黄色着色，其强度随时间的推移而增加。储存在25℃下的样品具有黄色至棕色着色，其强度随时间(T2a至T4a)的推移而增加。在每个时间点，与储存在25℃下的样品相比，储存在2-8℃下的样品的着色的强度较小。
图13和图14分别示出当储存在25℃和2-8℃下时，PEG配制物中的美氟芬(OPD-5)浓度随时间(天)的推移的变化。
图15和图16分别示出当储存在25℃和2-8℃下时，PEG配制物中的美氟芬(OPD-5)纯度随时间(天)的推移的变化。
图17和图18分别示出当储存在-20℃和-70℃下时，PG配制物中的美氟芬(OPD-5)浓度随时间(月)的推移的变化。误差条代表2次重复的标准偏差。中心虚线代表呈OPD-5形式的美氟芬的目标浓度(大约20mg/mL，不包括平衡离子的质量)。上下虚线分别代表目标浓度的+10％和-10％。
具体实施方式
如下文另外详细描述的，本发明提供美氟芬以及其盐的药物配制物，其令人惊讶地稳定并且显示出有利的处理特性。
美氟芬及其盐
为了避免疑问，在本文件中，当使用术语“美氟芬”时，它也旨在包括其盐，即使没有明确说明。
同样为了避免疑问，在本文件中，当使用术语“美氟芬”时，它包括美氟芬的同位素衍生物，除非另有说明。适用于本发明的美氟芬的同位素衍生物的具体示例为氘化美氟芬衍生物。在PCT/EP2019/078250中描述氘化美氟芬衍生物和制备氘化美氟芬衍生物的方法的示例，其内容以引用的方式并入本文中。
例如，适用于本发明的氘化美氟芬衍生物可为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003305499720000061
其中，每个R'-R30独立地选自H和氘，并且R^-R30中的至少一个为丰度水平大于天然存在的氘丰度的氘(例如，其中R'-R30中的至少一个的氘丰度水平为至少1mol％、5mol％、10mol％、50mol％、90mol％或98mol％的氘，例如至少10mol％、50mol％、90mol％或98mol％的氘)。例如，R'-Rx中的至少一个为丰度水平为至少5mol％的氘；或R9-R15中的至少一个为丰度水平为至少5mol％的氘；或R16-R18中的至少一个为丰度水平为至少5mol％的氘；或R19-R25中的至少一个为丰度水平为至少5mol％的氘；或R26-R30中的至少一个为丰度水平为至少5mol％的氘(例如，R26-R30中的至少两个为氘，例如其中R26-R30中的两个为氘；或其中R26-R30中的三个为氘；或其中R26-R30中的四个为氘；或其中R26-R30中的每一个为氘)。
优选地，式(I)的氘化美氟芬衍生物和/或下述氘化美氟芬衍生物具有本说明书第1页上的美氟芬结构中所示的美氟芬立体化学。
在某些实施方案中，适用于本发明的氘化美氟芬衍生物具有选自以下组的结构式：
Figure BDA0003305499720000071
或选自以下组的结构式：
Figure BDA0003305499720000072
或选自以下组的结构式：
Figure BDA0003305499720000073
或选自以下组的结构式：
Figure BDA0003305499720000074
在某些实施方案中，适用于本发明的氘化美氟芬衍生物为OPD-5，其具有以下结构：
Figure BDA0003305499720000081
在某些实施方案中，适用于本发明的氘化美氟芬衍生物选自以下组：
Figure BDA0003305499720000082
同样为了避免疑问，当在本文件中提及时，除非另有明确说明，否则美氟芬的质量为美氟芬分子的质量，不包括任何平衡离子的质量。无平衡离子的美氟芬(具有天然同位素丰度)的分子量为498.42g/mol。例如，从WO 01/96367和WO 2014/065751中已知美氟芬及其盐，尤其是其盐酸盐，并且相同的盐适用于本发明。
适用于本发明的美氟芬的盐为其中平衡离子为药学上可接受的盐。合适的盐包括用有机酸或无机酸形成的盐。特别地，用根据本发明的酸形成的合适的盐包括用无机酸、强有机羧酸，诸如具有1至4个碳原子的未被取代或被例如卤素取代的链烷羧酸，诸如饱和或不饱和二羧酸，诸如羟基羧酸，诸如氨基酸，或用有机磺酸，诸如未被取代或被例如卤素取代的(C1-C4)烷基或芳基磺酸形成的盐。药学上可接受的酸加成盐包括由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟乙磺酸、抗坏血酸、苹果酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸和谷氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的盐。
美氟芬的优选盐包括酸加成盐，诸如由盐酸、氢溴酸、乙酸、对甲苯磺酸、酒石酸、硫酸、琥珀酸、磷酸、草酸、硝酸、甲磺酸、苹果酸、马来酸和柠檬酸形成的盐。更优选地，根据本发明使用的美氟芬的盐为盐酸盐(即由盐酸形成的加成盐)。
美氟芬的其它优选盐包括盐酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、2-均三甲苯磺酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、富马酸、乳酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、马来酸、1,2-乙二磺酸、己二酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸或烟酸的盐。
在另一个实施方案中，美氟芬的优选盐包括酸加成盐，诸如由盐酸、氢溴酸、乙酸、对甲苯磺酸、酒石酸、硫酸、琥珀酸、磷酸、草酸、硝酸、甲磺酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸或乙磺酸形成的盐。优选地，根据本发明使用的美氟芬的盐为盐酸盐(即由盐酸形成的加成盐)、乙磺酸盐(即由乙磺酸形成的加成盐)、氢溴酸盐(即由氢溴酸形成的加成盐)、马来酸盐(即由马来酸形成的加成盐)或对甲苯磺酸盐(由对甲苯磺酸形成的加成盐)。
在另一个优选实施方案中，根据本发明使用的美氟芬的盐为盐酸盐(即由氢溴酸形成的加成盐)、乙磺酸盐(即由乙磺酸形成的加成盐)、马来酸盐(即由马来酸形成的加成盐)或对甲苯磺酸盐(由对甲苯磺酸形成的加成盐)(例如盐酸盐、乙磺酸盐或对甲苯磺酸盐)。
更优选地，美氟芬的盐为乙磺酸盐或盐酸盐。
有机化学领域的技术人员将理解，许多有机化合物可与溶剂形成络合物，它们在该溶剂中反应或从该溶剂中沉淀或结晶。这些络合物被称为“溶剂化物”。例如，与水的络合物被称为“水合物”。络合物可以化学计量或非化学计量的量并入溶剂。溶剂化物描述于《水不溶性药品配制物(Water-Insoluble Drug Formulation)》，第2版，R.Lui编，CRC出版社(CRC Press)，第553页和Byrn等人的《药物研究(Pharm Res)》12(7)，1995，945-954中。在溶液制造之前，用于本发明的美氟芬或其盐可呈溶剂化物的形式。根据本发明的适合使用的美氟芬的溶剂化物为其中相关联的溶剂为药学上可接受的溶剂化物。例如，水合物为药学上可接受的溶剂化物。
配制物
本发明提供如上定义的药物配制物。
本发明的药物配制物特别适于长期储存美氟芬及其盐。长期储存被理解为意指药物配制物可储存1至3个月、3至6个月、6至9个月、9至12个月或更长时间，相对于储存开始时配制物的美氟芬纯度，美氟芬纯度不降低超过0％至5％、5％至10％、10％至15％或15％至20％。
为了长期储存，本发明的药物配制物储存在低于10℃，例如5℃(例如5±3℃)或更低的温度下。优选地，本发明的药物配制物储存在低于0℃，例如0℃至-30℃、-30℃至-60℃或-60℃至-90℃的温度下。更优选地，本发明的药物配制物储存在-15℃至-25℃或-75℃至-85℃下。
在本发明的优选实施方案中，本发明的药物配制物包含以下(或基本上由以下组成)：美氟芬或其盐和丙二醇。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的药物配制物基本上由以下组成：美氟芬或其盐和丙二醇。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的药物配制物包含以下(或基本上由以下组成)：美氟芬或其盐和PEG。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的药物配制物基本上由以下组成：美氟芬或其盐和PEG。
优选地，PEG的平均分子量为150Da至650Da，例如150Da至250Da、250Da至350Da、350Da至450Da、450Da至550Da和550Da至650Da。例如，PEG可为如国家药典中定义的PEG200、PEG 300、PEG 400或PEG 600。更优选地，PEG的平均分子量为250Da至350Da。甚至更优选地，PEG为PEG 300。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物配制物包含以下(或基本上由以下组成)：美氟芬或其盐和PEG，其中PEG含量由两种或更多种不同PEG化合物的混合物形成，例如包含PEG 200、PEG 300、PEG 400和PEG 600中的一种或多种的混合物。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物配制物基本上由以下组成：美氟芬或其盐和PEG，其中PEG含量由两种或更多种不同PEG化合物的混合物形成，例如包含PEG200、PEG 300、PEG 400和PEG 600中的一种或多种的混合物。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物配制物包含以下(或基本上由以下组成)：美氟芬或其盐、丙二醇和PEG。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物配制物基本上由以下组成：美氟芬或其盐、丙二醇和PEG。
在本发明的实施方案中，其中药物配制物含有PEG和丙二醇，PEG含量可由如上所述的一种PEG化合物形成，或者由如上所述的两种或更多种不同PEG化合物的混合物形成。
对于含有PEG和丙二醇的本发明的药物配制物，PEG和丙二醇含量的重量比(w/w)可为例如约0.5:1、1:1、1:2、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:0.5、2:1、5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1或50:1。
根据本发明的适合使用的丙二醇和PEG容易从商业来源获得。
本发明的药物配制物的优选实施方案不含有额外的生理上可接受的溶剂(iii)。
本发明的药物配制物可任选地含有一种或多种生理上可接受的水性溶剂。合适的水性溶剂包括无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，诸如水、Ringer溶液、葡萄糖溶液和氯化钠溶液(例如等渗氯化钠溶液)。
本发明的药物配制物可另外任选地含有额外的组分，诸如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，其使得本发明的药物配制物与预期受体的血液等渗。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的药物配制物基本上不含非PEG或丙二醇的有机溶剂。术语“基本上不含”有机溶剂在本文中用于意指本发明的药物配制物仅包含除丙二醇和PEG之外的痕量的有机溶剂。例如，小于约1％w/v的除丙二醇或PEG之外的有机溶剂。优选地小于0.5％w/v，并且更优选地小于0.1％w/v的除丙二醇和PEG之外的有机溶剂。
在一个优选实施方案中，本发明的药物配制物基本上不含碱土金属盐。碱土金属盐包括铍、镁、钙、锶、钡和镭盐。优选地，本发明的药物配制物基本上不含钙和/或镁盐。碱土金属盐的阴离子可为葡萄糖酸盐、氯化物醋酸盐、乳酸盐或溴化物。例如，碱土金属盐可为氯化钙或氯化镁。术语“基本上不含碱土金属盐”在本文中用于意指本发明的药物配制物仅包含痕量的碱土金属盐。例如，小于约1％w/v的碱土金属盐。优选地小于0.5％w/v，并且更优选地小于0.1％w/v的碱土金属盐。
本发明的药物配制物含有浓度为约1mg/mL至约50mg/mL的美氟芬。例如，1mg/mL至5mg/mL、5mg/mL至10mg/mL、10mg/mL至15mg/mL、15mg/mL至20mg/mL、20mg/mL至25mg/mL、25mg/mL至30mg/mL、30mg/mL至35mg/mL、35mg/mL至40mg/mL至45mg/mL和45mg/mL至50mg/mL。优选地，美氟芬的浓度为约10mg/mL至30mg/mL。更优选地15mg/mL至25mg/mL，例如15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、23mg/mL、24mg/mL和25mg/mL。
由于美氟芬在丙二醇和PEG中令人惊讶的高溶解度，可以制备具有治疗上有用浓度的美氟芬或其盐的根据本发明的药物配制物。因此，本发明的一个优点是，美氟芬或其盐的浓度使得能够以受试者生理上可接受和良好耐受的体积将高剂量(例如，约150mg至800mg的单次高剂量(不包括任何平衡离子的质量))的美氟芬或其盐施用于受试者。
虽然本发明的药物配制物中可存在美氟芬或其盐作为唯一的活性成分，但是本发明的药物配制物也可以另外含有一种或多种额外的治疗剂。此类试剂为本领域已知的。用于本发明的另外的治疗剂的示例包括类固醇(泼尼松、泼尼松龙和地塞米松)、IMiD(沙利度胺、来那度胺和泊马度胺)、Pis(硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米)、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂(帕比司他)、常规化疗(烷化剂(例如美法仑、环磷酰胺、苯达莫司汀)、阿霉素)、抗CD38抗体(达雷木单抗)和抗SLAMF7抗体(艾洛珠单抗)。
因此，在本发明的一个实施方案中，本发明的药物配制物包含以下(或基本上由以下组成)：美氟芬或其盐、丙二醇和任选的一种或多种额外的治疗剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物配制物基本上由以下组成：美氟芬或其盐、丙二醇和任选的一种或多种额外的治疗剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物配制物包含以下(或基本上由以下组成)：美氟芬或其盐、PEG和任选的一种或多种额外的治疗剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物配制物基本上由以下组成：美氟芬或其盐、丙二醇、PEG和任选的一种或多种额外的治疗剂。
可存在于本发明的药物配制物中的额外的治疗剂的精确量和浓度可随着给药方案、所选特定试剂的效力、受试者(通常为哺乳动物，例如人类)的年龄、体型、性别和状况、疾病或病症的性质和严重程度以及其它相关的医疗和身体因素而变化。本领域技术人员可容易地确定根据本发明的适合使用的美氟芬或其盐和任选的一种或多种额外的治疗剂的量和浓度。
治疗
本发明的药物配制物发现用作药剂。
在本发明的一个实施方案中，本发明的药物配制物发现用于治疗和/或预防可用常规化疗剂，例如烷化剂(例如美法仑、环磷酰胺和苯达莫司汀)治疗的疾病或病症。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物配制物发现用于治疗和/或预防癌症、减少肿瘤生长和/或杀死肿瘤细胞。因此，本发明的药物配制物可用于治愈患有癌症的患者和/或延长患有癌症的患者的生存期。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物配制物发现用于治疗和/或预防淀粉样变性。
实现治疗效果所需的美氟芬的量将随着特定的施用途径和接受治疗的受试者的特征而变化，例如物种、年龄、体重、性别、医疗状况、特定疾病和其严重程度以及其它相关的医疗和身体因素。普通技术医师可容易地确定和施用治疗或预防癌症所需的有效量的美氟芬。
本发明的药物配制物发现用于治疗受试者的方法，其包括将药学上有效量的本发明的药物配制物施用于受试者。优选地，本发明的药物配制物直接施用于受试者，例如无需预先稀释，例如无需预先用生理上可接受的溶剂或稀释剂稀释。
如本文所述，本发明的药物配制物可在制备后或在储存后，例如在储存1至3个月、3至6个月、6至9个月、9至12个月或更长时间后立即施用于受试者。
可使用本发明的药物配制物制备临时注射和输注溶液和悬浮液。用于肠胃外施用的示例性组合物包括可注射的溶液或悬浮液，其可含有例如合适的无毒的、生理上可接受的溶剂或稀释剂(例如，肠胃外可接受的溶剂或稀释剂)，诸如甘露醇、葡萄糖、1,3-丁二醇、水、Ringer溶液、等渗氯化钠溶液或其它合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯，以及脂肪酸，包括油酸或Cremaphor。
在本发明的一个实施方案中，本发明的药物配制物在稀释后施用于受试者，例如在用生理上可接受的溶剂或稀释剂(例如胃肠外可接受的溶剂或稀释剂)，诸如盐水溶液、葡萄糖溶液或其混合物稀释后。优选地，生理上可接受的溶剂为葡萄糖溶液(诸如约4.5-5.5wt％的葡萄糖，例如约5wt％的葡萄糖)、盐水溶液(诸如约0.9wt％的NaCl)或其混合物。任何此类溶液都可任选地被缓冲。例如，在施用于受试者之前，药物配制物可用生理上可接受的溶剂稀释至例如约0.001mg/mL至1.2mg/mL(例如0.01mg/mL至1.2mg/mL、0.05mg/mL至1.2mg/mL、0.05mg/mL至1.0mg/mL、0.05mg/mL至0.5mg/mL、0.1mg/mL至0.4mg/mL或0.1mg/mL至0.3mg/mL)，诸如约0.2mg/ml的美氟芬浓度。
单位剂量
本发明的药物配制物可以单位剂量提供。优选的单位剂量为含有根据本发明的适合使用的必需剂量的美氟芬或其盐的剂量。
在本发明的优选实施方案中，本发明的药物配制物可提供在含有一定单位剂量的美氟芬或其盐的小瓶中。例如，本发明的药物配制物可提供在含有10mg至800mg单位剂量的美氟芬(不包括任何平衡离子的质量)的小瓶中，例如，小瓶可含有50mg至150mg、150mg至250mg、250mg至350mg、350mg至450mg、450mg至550mg、550mg至650mg或650mg至750mg单位剂量的美氟芬(不包括任何平衡离子的质量)。优选地，小瓶含有75mg至125mg、125mg至175mg或175mg至225mg单位剂量的美氟芬，例如100mg、150mg和200mg的美氟芬(不包括任何平衡离子的质量)。更优选地，小瓶含有100mg单位剂量的美氟芬(不包括任何平衡离子的质量)。在一个实施方案中，小瓶含有20mg单位剂量的美氟芬(不包括任何平衡离子的质量)。在一个实施方案中，小瓶含有40mg单位剂量的美氟芬(不包括任何平衡离子的质量)。
制备和储存的方法
本发明提供用于制备本发明的药物配制物的方法。
在本发明的优选实施方案中，用于制备本发明的药物配制物的方法包括将美氟芬或其盐溶解在丙二醇中的步骤。
在本发明的一个实施方案中，本发明的方法包括将一种或多种另外的治疗剂溶解在丙二醇中的额外步骤，使得药物配制物包含以下(或基本上由以下组成)：美氟芬或其盐、丙二醇和如本文所述的一种或多种另外的治疗剂。
在本发明的另一个优选实施方案中，用于制备本发明的药物配制物的方法包括将美氟芬或其盐溶解在PEG中的步骤。PEG优选地为如本文所述的PEG化合物，或如本文所述的两种或更多种不同PEG化合物的混合物。
在本发明的一个实施方案中，本发明的方法包括将一种或多种另外的治疗剂溶解在PEG中的额外步骤，使得药物配制物包含以下(或基本上由以下组成)：美氟芬或其盐、PEG和如本文所述一种或多种另外的治疗剂。
在本发明的另一个实施方案中，用于制备本发明的药物配制物的方法包括将美氟芬或其盐溶解在丙二醇和PEG中的步骤。PEG优选地为如本文所述的PEG化合物，或如本文所述的两种或更多种不同PEG化合物的混合物。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的方法包括将一种或多种另外的治疗剂溶解在丙二醇和PEG中的额外步骤，使得药物配制物包含以下(或基本上由以下组成)：美氟芬或其盐、丙二醇、PEG和如本文所述一种或多种另外的治疗剂。
本发明另外提供用于储存美氟芬或其盐的方法，其包括以下步骤：制备本发明的药物配制物，和将药物配制物储存在约-90℃至25℃的温度下。优选地，本发明的药物配制物储存在约5℃(例如5±3℃，或5±1℃)或更低，例如0℃至4℃的温度下。
在本发明的一个实施方案中，药物配制物储存在约-30℃至-10℃，例如-30℃至-25℃、-25℃至-15℃和-15℃至-10℃下。优选地，-25℃至-5℃，例如约-20℃(例如-20±3℃，或-20±1℃)。
在本发明的另一个实施方案中，药物配制物储存在约-90℃至-60℃，例如-90℃至-85℃、-85℃至-75(例如约-70℃，例如-70℃±3℃，或-70℃±1℃)、-75℃至-60℃下。优选地，-85℃至-75℃，例如约-80℃(例如-80±3℃，或-80±1℃)。
在本发明的另一个实施方案中，药物配制物储存在约5℃至25℃，例如约5℃至12℃、12℃至18℃、18℃至25℃、20℃至25℃下。特别地，18℃至25℃或20℃至25℃，例如约25℃(例如25±3℃)。
试剂盒
本发明提供适用于制备根据本发明的药物配制物的试剂盒。
在本发明的优选实施方案中，本发明的试剂盒包含美氟芬或其盐和丙二醇。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的试剂盒包含美氟芬或其盐，和一种或多种PEG化合物。一种或多种PEG化合物优选地为本文所述的PEG化合物中的一种或多种。
在本发明的一个实施方案中，本发明的试剂盒包含美氟芬或其盐、丙二醇和一种或多种PEG化合物。一种或多种PEG化合物优选地为本文所述的PEG化合物中的一种或多种。
为了避免疑问，丙二醇和/或PEG以适于制备根据本发明的药物配制物的形式和量存在于根据本发明的试剂盒中。技术人员可容易地确定适合于制备根据本发明的药物配制物的丙二醇和PEG的量。
在本发明的一个实施方案中，本发明的试剂盒另外包含如本文所述的一种或多种另外的治疗剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的试剂盒另外包含如本文所述的一种或多种生理上可接受的水性溶剂。
为了避免疑问，根据本发明的试剂盒中存在的美氟芬或其盐和任选的一种或多种另外的治疗剂的形式和量适合于制备根据本发明的药物配制物。本领域技术人员可容易地确定根据本发明的适合使用的美氟芬或其盐和任选的一种或多种另外的治疗剂的量。
以下实施例说明本发明。
实施例
实施例1、2和3中使用的美氟芬为呈盐酸盐形式的氘化美氟芬化合物OPD-5。呈盐酸盐形式的OPD-5具有以下结构：
Figure BDA0003305499720000171
实施例5中使用的美氟芬为呈以下盐形式中的一种的美氟芬：盐酸盐、乙磺酸盐、马来酸盐或对甲苯磺酸盐。下面实施例4中示出呈盐酸盐形式、乙磺酸盐形式、马来酸盐形式和对甲苯磺酸盐形式的美氟芬结构，其提供这些盐形式的美氟芬的合成。
实施例1：含有美氟芬(OPD-5)和丙二醇的配制物在2-8℃、25℃和40℃下的稳定性研究
材料和方法
小瓶(2R型1玻璃小瓶，格雷斯海姆(Gerresheimer)，#35601558)用纯净水清洗(<0.2pmS/cm，<10ppb总有机碳(TOC))。然后，将小瓶干燥并且在300℃下热处理2小时。橡胶塞在121℃和2巴下高压灭菌15min。
通过将浓度为大约20mg/mL(不包括平衡离子的质量)的美氟芬(OPD-5)溶解在丙二醇(1,2-丙二醇，
Figure BDA0003305499720000172
exp Ph Eur、BP、USP、默克化工(Merck Chemicals)，#K49954578)中来制备配制物。向每个小瓶中添加1mL美氟芬溶液。然后用橡胶塞封闭已填充的小瓶，并且盖上压盖。在2-8℃、25℃或40℃下，在To(即储存前)和在储存大约4周(Ti)、8周(T2)、12周(T3)和24周(T4)后分析1mL样品。
使用Agilent 1100系列液相色谱法和
Figure BDA0003305499720000182
Shield(RP18，3.5pm，4.6×150mm)柱执行RP-HPLC分析。方法使用0-80％的B梯度，经历20min，流速为1.0mL/min(流动相A：10mM醋酸铵，pH 5.0/乙腈86/14v/v；流动相B：乙腈)，柱温为20℃，取样器温度为5℃，并且在262nm处进行UV检测。在RP-HPLC分析之前，使用乙醇/乙腈稀释剂(3:7v/v)将药物配制物稀释至0.8mg/mL的美氟芬浓度。
结果
根据上述方法制备配制物。值得注意的是，发现美氟芬容易地溶于丙二醇。配制物中的美氟芬的浓度为大约20mg/mL。
图1示出在2-8℃和25℃下，以及在40℃的加速储存条件下储存大约4周(Ti-31天)后的配制物图像。图2示出在2-8℃和25℃下储存大约8周(T2-59天)后的配制物图像；图3示出在2-8℃和25℃下储存大约12周(T3-98天)后的配制物图像；以及图4示出在2-8℃和25℃下储存大约24周(T4-168天)后的配制物图像。值得注意的是，在每个时间点(Ti、T2、T3和T4)，储存在2-8℃下的样品没有显示出可见着色。储存在25℃和40℃下的样品显示出黄色至棕色着色，其强度随时间的推移而增加。假定着色为由美氟芬的氧化引起的。
通过RP-HPLC分析检查配制物中的美氟芬的浓度(表1)。在储存前(即To)，配制物的美氟芬浓度为大约20mg/mL。对于储存在25℃下的样品，观察到美氟芬浓度随时间的推移而降低(表1和图5)。对于储存在2-8℃下的样品，没有观察到美氟芬浓度的显著改变(表1和图6)。
表1：含有美氟芬(OPD-5)和丙二醇的配制物中的美氟芬(OPD-5)浓度的RP-HPLC分析。
Figure BDA0003305499720000181
Figure BDA0003305499720000191
通过RP-HPLC分析检查配制物中的美氟芬的纯度(％相对峰面积)(表2)。在储存前(即To)，配制物的美氟芬纯度为大约99％。对于储存在25℃下的样品，观察到美氟芬纯度随时间的推移而降低，在储存168天后(T4)观察到纯度为49.9％(样品#1)和48.7％(样品#2)(表2和图7)。对于储存在2-8℃下的样品，仅观察到美氟芬纯度的小的降低，在储存168天后(T4)观察到纯度为95.4％(样品#1)和95.8％(样品#2)(表2和图8)。
表2：含有美氟芬(OPD-5)和丙二醇的配制物中的美氟芬(OPD-5)纯度的RP-HPLC分析。
Figure BDA0003305499720000192
实施例2：含有美氟芬(OPD-5)和PEG的配制物在2-8℃、25℃和40℃下的稳定性研究
材料和方法
小瓶(2R型1玻璃小瓶，格雷斯海姆，#35601558)用纯净水清洗(<0.2pmS/cm，<10ppb总有机碳(TOC))。然后，将小瓶干燥并且在300℃下热处理2小时。橡胶塞在121℃和2巴下高压灭菌15min。
通过将浓度为大约20mg/mL(不包括平衡离子的质量)的美氟芬(OPD-5)溶解在聚乙二醇(聚乙二醇300，Emprove exp.、Ph Eur、默克化学公司，#K47544702)中来制备配制物。向每个小瓶中添加1mL美氟芬溶液。然后用橡胶塞封闭已填充的小瓶，并且盖上压盖。在2-8℃、25℃或40℃下，在To(即储存前)和在储存大约4周(Tia)、8周(T2a)、12周(T3a)和24周(T4a)后分析1mL样品。
使用Agilent 1100系列液相色谱法和
Figure BDA0003305499720000201
Shield(RP18，3.5pm，4.6×150mm)柱执行RP-HPLC分析。方法使用0-80％的B梯度，经历20min，流速为1.0mL/min(流动相A：10mM醋酸铵，pH 5.0/乙腈86/14v/v；流动相B：乙腈)，柱温为20℃，取样器温度为5℃，并且在262nm处进行UV检测。在RP-HPLC分析之前，使用乙醇/乙腈稀释剂(3:7v/v)将药物配制物稀释至0.8mg/mL的美氟芬浓度。
结果
根据上述方法制备配制物。值得注意的是，发现美氟芬容易地溶于PEG 300。配制物中的美氟芬的浓度为大约20mg/mL。
图9示出在2-8℃、25℃下，以及在40℃的加速储存条件下储存大约4周(Tia-26天)后的配制物图像。图10示出在2-8℃和25℃下储存大约8周(T2a-54天)后的配制物图像；图11示出在2-8℃和25℃下储存大约12周(T3a-94天)后的配制物图像；以及图12示出在2-8℃和25℃下储存大约24周(T4a-164天)后的配制物图像。储存在2-8℃下的样品在大约4周(Tia)时示出轻微的黄色着色，并且随时间的推移观察到黄色着色强度的增加小。储存在25℃和40℃下的样品显示出黄色至棕色着色，其强度随时间的推移而增加。如上所述，假定着色为由美氟芬的氧化引起的。
通过RP-HPLC分析检查配制物中的美氟芬的浓度(表3)。在储存前(即To)，配制物的美氟芬浓度为大约20mg/mL。对于储存在25℃下的样品，观察到美氟芬浓度随时间的推移而降低(表3和图13)。对于储存在2-8℃下的样品，没有观察到美氟芬浓度的显著改变(表3和图14)。
表3：含有美氟芬(OPD-5)和PEG的配制物中的美氟芬(OPD-5)纯度的RP-HPLC分析。
Figure BDA0003305499720000211
通过RP-HPLC分析检查配制物中的美氟芬的纯度(％相对峰面积)(表4)。在储存前(即To)，配制物的美氟芬纯度(％相对峰面积)为大约99％。对于储存在25℃下的样品，观察到美氟芬纯度(％相对峰面积)随时间的推移而降低，在储存164天后(T4a)观察到纯度为70％(样品#1)和68.1％(样品#2)(表4和图15)。对于储存在2-8℃下的样品，仅观察到美氟芬纯度的小的降低，在储存164天后(T4a)观察到纯度为91.4％(样品#1)和91.3％(样品#2)(表4和图16)。表4：含有美氟芬(OPD-5)和PEG的配制物中的美氟芬(OPD-5)纯度的RP-HPLC分析。
Figure BDA0003305499720000221
实施例3：含有美氟芬(OPD-5)和丙二醇的配制物在-20℃和-70℃下的稳定性研究
材料和方法
将536.25mg的美氟芬(OPD-5)称量到20mL容量瓶中。然后用丙二醇(W294004-lKg-K，批号：MKCD8681，西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich))填充容量瓶。将所得混合物涡旋3分钟。然后将混合物在28℃下搅拌15分钟，偶尔涡旋，以提供澄清的溶液，其美氟芬浓度为大约20mg/mL(不包括平衡离子的质量)。将溶液等分到1mL小瓶中，并且储存在-70℃或-20℃下。
在时间0(Tob)和然后每1个月通过RP-HPLC分析丙二醇配制物中的美氟芬的浓度和纯度(％相对峰面积)。对于每个时间点，分析重复两次(即配制物的两个单独小瓶)。在每个时间点，目视检查小瓶是否有任何颜色改变或沉淀。
使用Agilent 1100系列液相色谱法和
Figure BDA0003305499720000222
C18(2.1×100mm，3.5pm)柱执行RP-HPLC分析。方法使用5-95％的B梯度，经历6min，流速为0.8mL/min(流动相A：0.1％甲酸/水；流动相B：0.1％甲酸/乙腈)，柱温为55℃，取样器温度为25℃，并且在262nm处进行UV检测。然后将样品在DMA中稀释至200pg/mL浓度，然后注射到RP-HPLC中。使用5pL的注射体积。
结果
研究在-70℃和-20℃下，美氟芬(OPD-5)的盐酸盐的丙二醇(PG)溶液的稳定性。在6-8个月的测试期内，在任何样品中都没有观察到颜色改变或沉淀。如图17所示，丙二醇配制物中的美氟芬(OPD-5)在-20℃下稳定至少6个月，在6个月的测试期内，美氟芬(OPD-5)浓度没有显著改变。如图18所示，丙二醇配制物中的美氟芬(OPD-5)在-70℃下稳定至少6个月，在8个月的测试期内，美氟芬(OPD-5)浓度没有显著改变。当在-20℃下储存6个月时以及当在-70℃下储存8个月时，发现美氟芬(OPD-5)保持大于99.5％的美氟芬纯度(相对于配制物储存前的美氟芬纯度)。
实施例4：美氟芬盐的制备
可如WO 01/96367中所公开的制备美氟芬的盐酸盐，该文献以引用的方式并入本文中。通过用含1当量的相应酸的二氯甲烷或乙酸乙酯处理美氟芬游离碱(freebase)来制备美氟芬的乙磺酸盐、马来酸盐和对甲苯磺酸盐。如果需要，那么添加庚烷以引发盐沉淀。以1:1的美氟芬和平衡离子比率将所有盐分离为白色固体，并且在高真空下干燥。使用NaHCO3和二氯甲烷(DCM)从盐酸美氟芬制备美氟芬游离碱。在添加NaHCC>3(水溶液)的冰冷溶液之前，将盐酸美氟芬悬浮在100mL二氯甲烷中。将混合物振荡30秒，让各相沉降。收集有机相，用MgSCL干燥，然后在0℃下真空除去溶剂。分离出呈无色油状物的美氟芬游离碱。通过HPLC分析未观察到美氟芬的降解，并且油在室温下稳定数天。
4.1：美氟芬乙磺酸盐(乙磺酸；乙基(2S)-2-[[(2S)-2-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丙酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸酯)的制备
Figure BDA0003305499720000241
将美氟芬游离碱(120mg，0.24mmol)溶解在DCM(1mL)中，并且添加含乙磺酸(26.4mg，0.24mmol)的DCM(200μL)。添加庚烷(500pL)，并且搅拌混合物10分钟，然后真空浓缩，以提供白色固体。白色固体用庚烷(1mL)研制，并且真空干燥，以得到呈白色固体状的标题化合物。产率为97mg(66％)。NMR揭示1:1(mol)的盐形成。3/4NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.12-7.95(m,2H),7.35-7.21(m,2H),7.19-7.04(m,4H),6.77-6.64(m,2H),4.61-4.51(m,1H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(s,1H),3.71(s,8H),3.14-2.92(m,3H),2.80(dd,J＝14.3,8.2Hz,1H),2.38(q,J＝7.4Hz,2H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H)。
4.2：美氟芬马来酸盐(乙基(2S)-2-[[(2S)-2-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丙酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸酯；马来酸)的制备
Figure BDA0003305499720000242
将美氟芬游离碱(108mg，0.22mmol)溶解在1080pL EtOAc中，在搅拌下分批添加马来酸(25mg，0.22mmol)。在5-10分钟后，形成重沉淀，混合物用1mL EtOAc稀释并且再搅拌30分钟。通过抽滤收集沉淀，用300pL EtOAc洗涤，并且真空干燥。产率为104mg(78％)。HPLC纯度为95％。MS m/z 498[M+H]+。NMR揭示1:1的盐形成。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.97(s,3H),7.35-7.22(m,2H),7.18-7.05(m,4H),6.78-6.65(m,2H),6.02(s,2H),4.55(td,J＝8.0,6.2Hz,1H),4.12-4.05(m,2H),3.92(dd,J＝8.4,5.0Hz,1H),3.71(s,8H),3.11-2.93(m,3H),2.78(dd,J＝14.3,8.4Hz,1H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
4.3：美氟芬对甲苯磺酸盐(乙基(2S)-2-[[(2S)-2-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丙酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸酯；4-甲基苯磺酸)的制备
Figure BDA0003305499720000251
将美氟芬游离碱(100.8mg，0.20mmol)溶解在1008pL EtOAc中，并且添加含对甲苯磺酸一水合物(41mg，0.20mmol)的EtOAc(850pL)。在5-10分钟后，形成重沉淀，混合物用2mLEtOAc稀释并且搅拌1小时。通过抽吸收集沉淀。沉淀用EtOAc(500pL)洗涤，并且真空干燥，以得到呈白色固体状的65mg(48％)的标题化合物，HPLC纯度为95％。MS m/z 498[M+H]+。NMR揭示1:1的盐形成。3/4NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.10-7.95(m,3H),7.55-7.44(m,2H),7.33-7.24(m,2H),7.19-7.06(m,6H),6.76-6.65(m,2H),4.55(td,J＝8.0,6.2Hz,1H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(s,1H),3.71(s,8H),3.11-2.92(m,3H),2.79(dd,J＝14.3,8.3Hz,1H),2.29(s,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例5：含有美氟芬盐和丙二醇的液体配制物的溶解度和稳定性研究
材料和方法
研究含美氟芬的乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和盐酸盐的丙二醇的溶解度和稳定性。将10mg每种美氟芬盐转移到透明的4mL小瓶中，并且添加丙二醇(Merck批号#K51750378936，1.07478.2500)至20mg/mL的浓度。将小瓶振荡一小段时间，并且储存在室温(RT，20-25℃)下。
使用配备有电喷雾接口和UV二极管阵列检测器的Agilent 1100系列液相色谱/质量选择检测器(MSD)(单四极杆)，通过分析型HPLC-MS在每周的时间点分析美氟芬盐溶液的稳定性。使用ACE 3C8(3.0×50mm)柱执行分析，其具有10-97％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度，经历3min，流速为1mL/min。在305nm处监测UV。在HPLC-MS分析之前，在每个时间点(0、1、2、3、4、5、6和7周)用490pL乙腈稀释10μL的美氟芬溶液。
使用与上述美氟芬的乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和盐酸盐相同的方案，研究美氟芬的马来酸盐的溶解度和稳定性。
结果
使用上述方法制备配制物。发现每种美氟芬盐在丙二醇中具有良好的溶解性，容易制备20mg/mL的美氟芬溶液。
表5：含有美氟芬盐和丙二醇的液体配制物中的美氟芬纯度的RP-HPLC分析。
Figure BDA0003305499720000261
当储存在室温(RT)下时，发现美氟芬的乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和盐酸盐中的每一种在7周内具有良好的稳定性。发现溶液中的每一种的美氟芬纯度在RT下储存4周后超过90％，并且在RT下储存7周后为至少85％。对于每种溶液，主要降解产物为N-单去烷基苯胺产物，其具有以下结构：
Figure BDA0003305499720000271
对于美氟芬盐酸盐溶液，在RT下储存7周后检测到痕量(即小于0.5％相对峰面积)的N-双脱烷基降解产物。N-双脱烷基降解产物具有以下结构：
Figure BDA0003305499720000272
实施例6：OPD5的Kg规模合成
OPD-5可使用以下方法例如以kg规模合成：
步骤(i)：通过对-氟-L-苯丙氨酸与乙醇的酯化来生产(2Hs)乙基(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸酯盐酸盐(dr)
Figure BDA0003305499720000273
对-氟-L-苯丙氨酸(1.0kg，CAS号1132-68-9)在乙醇-d6(2.5L，CAS号：1516-08-1)和1,2-二氯乙烷(2.0L)的混合物中制成浆状。在冷凝器后，将含有NaOH(5M溶液)的洗涤器连接到反应器出口。为了跟踪洗涤器液的降解，添加溴百里酚蓝(1-2mg)。
将反应器加热至60℃的内部温度。当内部温度达到60℃时，开始以缓慢的速率添加亚硫酰氯(600mL)。最初形成非常厚的沉淀。最初非常厚的浆料在反应过程期间变薄。添加的总时间为约3h。允许内部温度达到最高70℃，并且通过相应地调节壁炉架温度来控制。完全添加后，调节壁炉架温度以保持内部温度在65-70℃之间。
在亚硫酰氯完全添加后3h后，实现完全转化为期望的(2H5)乙基(2k)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸酯盐酸盐。确认完全转化后(LC-MS分析，条件如下：ACE 3C8(3.0×50mm)柱，其具有10-90％的B梯度，经历3min；流动相A，水0.1％TFA，流动相B，纯乙腈，流速为1mL/min，在215-395、254和220nm处进行UV检测)，将反应冷却(内部温度为约45℃)，添加叔丁基甲基醚(12.5L)，得到呈白色沉淀的产物。搅拌混合物以便得到均匀的混合物。
然后将混合物冷却至0℃的内部温度，并且在此温度下熟化约30min然后过滤。用约1L的叔丁基甲基醚洗涤固体(2H5)乙基(2k)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸酯盐酸盐，并且然后在30℃的最高温度下在减压下干燥。仔细筛分产物，以便除去结块(如果存在的话)。(2H5)乙基(2,V)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸酯盐酸盐的分离产率为92％。LC-MS：tR 1.43min，m/z[M+H]217。
步骤(ii)：(2Hs)乙基(2S)-2-[(2S)-3-(4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-2-{[(叔丁氧基)羰基]-氨基}丙酰胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸酯的Kg规模生产
Figure BDA0003305499720000281
在10-15℃下将美法仑(1.663kg，5.45mol，1当量)添加到纯净水(16.0kg)、NaOH(32％，水溶液，1.04kg)和四氢呋喃(10.0kg)的混合物中。在10-15℃下添加二碳酸二叔丁酯(1.308kg，5.99mol，1.1当量)和四氢呋喃(4.75kg)的混合物。反应混合物在18-23℃下搅拌4-5h，直到实现最低97.0％(HPLC)的美法仑转化。将温度调节至15-20℃，在保持此温度的同时，用1.5M HCl将pH调节至2.5-3.0。添加乙酸乙酯(7.34kg)，分离各相。水相用乙酸乙酯(7.34kg)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相、过滤并且用乙酸乙酯洗涤滤饼。通过真空蒸馏除去溶剂，含有(2,V)-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-2-{[(/c77-丁氧基)羰基]-氨基}丙酸的残余物在20-25℃下真空干燥最少12h。HPLC：保留时间11.9min。(HPLC条件如下：样品溶剂乙腈:水，1:1(v/v)，沃特世(Waters)，Atlantic T3(3μ，4.6×150mm)柱，10-90-10％B梯度，经历23min，流速为1mL/min，流动相A：500pL磷酸85％/1.0L MQ-水，流动相B：500μL磷酸85％/1.0乙腈，在262nm处进行UV检测)。
将(2ri’)-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-2-{[(/c/7-丁氧基)羰基]-氨基}丙酸残余物重新溶解在二氯甲烷(44.0kg)中。添加4-甲基吗啉(1.378kg，13.63mol，2.5当量)，然后添加(2H5)乙基(2,V)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸酯盐酸盐(1.377kg，5.45mol，1.0当量)、1-羟基苯并三唑、H2O(0.083kg，0.54mol，0.1当量)和/V-(3-二甲氨基丙基)-V’-乙基碳二亚胺、HCl(1.045kg，5.45mol，1.0当量)。将反应混合物在18-23℃下搅拌3-4h，直到实现最低97.0％(HPLC)(2S)-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-2-{\(叔丁氧基)羰基]-氨基}丙酸转化为(2H5)乙基(2S')-2-[(2S')-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-2-{[(/er/-丁氧基)羰基]-氨基}丙酰胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸酯(HPLC条件如下：样品溶剂乙腈，沃特世，Atlantic T3(3μ，4.6×150mm)柱，10-90-10％B梯度，经历23min，流速为1mL/min，流动相A：500pL磷酸85％/1.0L MQ-水，流动相B：500pL磷酸85％/1.0乙腈，在262nm处进行UV检测)。
用5％KHSO4(水溶液)将pH调节至3.0-4.0。固定有机相，水相用二氯甲烷(29.0kg)萃取。第一有机相用6％NaHCCb洗涤。固定有机相，剩余的水相用第二有机相反萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥、过滤并且用二氯甲烷洗涤。通过真空蒸馏将干燥的有机相浓缩至22-26L。将减少的有机相应用于柱色谱(硅胶(40-63pm，22.4kg)，《-庚烷(6.7kg)和二氯甲烷(52.2kg))。柱用6％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。将含有(2Hs)乙基(2ri)-2-[(2ri)-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-2-{[(/er/-丁氧基)羰基]-氨基}丙酰胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸酯(TLC)的级分合并并且在减压下蒸发至26-28L。添加乙酸乙酯(5.8kg)，并且继续蒸发至26-28L。重复此程序。添加乙酸乙酯后，开始沉淀(2H5)乙基(2S)-2-[(2S)-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-2-{[(叔-丁氧基(羰基]-氨基}丙酰胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸酯。任选地，可添加(2H5)乙基(2S)-2-[(2ri)-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-2-{[(/er/-丁氧基)羰基]-氨基}丙酰胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸酯的晶种来辅助沉淀。再次添加乙酸乙酯(5.8kg)，可重复任选的晶种步骤。将混合物在减压下蒸发至19-21L，并且在35-45℃下添加《-庚烷(22.1kg)。将悬浮液冷却至-2至2℃并且搅拌2-18h。通过离心分离固体，并且用《-庚烷洗涤滤饼。固体在30℃下真空干燥，以得到呈白色至轻微黄色固体物质的(2H5)乙基(25)-2-[(2ri)-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-2-{[(/<《7-丁氧基)羰基]-氨基}丙酰胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸酯(2.6kg，80％)。HPLC：保留时间13.4min。
步骤(iii)：呈HCl盐形式((2H5)乙基(2S)-2-[(2S)～2-氨基-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}丙酰胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸酯盐酸盐)的OPD5的Kg规模生产
Figure BDA0003305499720000301
将含(2H5)乙基(2,V)-2-[(2,V)-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-2-{[(/er/-丁氧基)羰基]-氨基}丙酰胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸酯(3.10kg，5.14mol)的由氯化氢(1.31kg，35.9mol)和乙腈(21.7kg)制备的乙腈中1.3M HCl溶液在29-33℃下搅拌12-24小时。获得最低99.0％(HPLC)(2H5)乙基(2ri)-2-[(2ri)-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-2-{[(/er/-丁氧基)羰基]-氨基}丙酰胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸酯转化为(2H5)乙基(2S)-2-[(2ri)-2-氨基-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}丙酰胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸酯盐酸盐(HPLC条件如下：样品溶剂DMSO乙腈，1:9(v/v)，沃特世，Atlantic T3(3μ，4.6×150mm)柱，10-90-10％B梯度，经历23min，流速为1mL/min，流动相A：500pL磷酸85％/1.0L MQ-水，流动相B：500pL磷酸85％/1.0乙腈，在262nm处进行UV检测)。
将反应混合物进行抛光过滤，并且用乙腈(68.9kg)稀释。然后使用45℃的夹套温度执行在减压下蒸馏。当反应混合物的体积为86L时，添加乙腈(22.7kg)并且继续蒸馏。当留下86L反应混合物时，添加乙腈(22.7kg)并且继续蒸馏。当反应器中的体积为86L时，添加乙腈(22.7kg)并且继续蒸馏，直到反应器中的体积达到86L。
在35-45℃下，在25-45min的时段内添加叔丁基甲基醚(68.4kg)，然后冷却至22-28℃。在此温度下搅拌60-120min后，过滤出粗(2Hs)乙基(2ri)-2-[(2ri)-2-氨基-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}丙酰胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸酯盐酸盐并且用叔丁基甲基醚(12.5kg)洗涤。使用30℃的夹套温度设定点在反应器中真空干燥粗材料。
添加乙腈(84.0kg)，并且所得悬浮液在48-54℃下搅拌30-90min，然后冷却至40-45℃。在38-45℃下，在40-70min的时段内添加叔丁基甲基醚(74.6kg)，然后冷却至22-28℃。在此温度下搅拌60-120min后，过滤出粗(2H5)乙基(2,V)-2-[(2A)-2-氨基-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}丙酰胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸酯盐酸盐并且用叔丁基甲基醚(14.0kg)洗涤。在30-35℃下真空干燥提供呈白色至灰白色固体状的(2H5)乙基(2ri)-2-[(2ri)-2-氨基-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}丙酰胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸酯盐酸盐(呈HCl盐形式的OPD5)(2.5kg，90％)。HPLC：保留时间9.0分钟。

Claims (27)

1.一种药物配制物，其包含以下组分(或基本上由以下组分组成)：
i)美氟芬或其盐；
ii)丙二醇；
iii)任选的一种或多种生理上可接受的水性溶剂；和
iv)任选的一种或多种额外的治疗剂。
2.根据权利要求1所述的药物配制物，其中所述美氟芬或其盐的浓度为约10mg/mL至约50mg/mL。
3.根据权利要求3所述的药物配制物，其中所述美氟芬或其盐的浓度为约15mg/mL至约25mg/mL。
4.一种药物配制物，其包含以下组分(或基本上由以下组分组成)：
i)美氟芬或其盐；
ii)聚乙二醇；
iii)任选的一种或多种生理上可接受的水性溶剂；和
iv)任选的一种或多种额外的治疗剂。
5.根据权利要求4所述的药物配制物，其中所述美氟芬或其盐的浓度为约10mg/mL至约50mg/mL。
6.根据权利要求5所述的药物配制物，其中所述美氟芬或其盐的浓度为约15mg/mL至约25mg/mL。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的药物配制物，其中所述聚乙二醇的平均分子量为150Da至650Da，例如150Da至250Da、250Da至350Da、350Da至450Da、450Da至550Da和550Da至650Da。
8.根据权利要求7所述的药物配制物，其中所述聚乙二醇的平均分子量为250Da至350Da。
9.根据权利要求8所述的药物配制物，其中所述聚乙二醇为PEG300。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的药物配制物，其基本上由以下组成：美氟芬或其盐、丙二醇和任选的一种或多种额外的治疗剂。
11.根据权利要求4-9中任一项所述的药物配制物，其基本上由以下组成：美氟芬或其盐、聚乙二醇和任选的一种或多种额外的治疗剂。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的药物配制物，其中一种或多种生理上可接受的溶液为葡萄糖溶液、盐水溶液或其混合物。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物配制物，其中所述一种或多种额外的治疗剂中的至少一种为蛋白酶抑制剂(PI)、免疫调节药品(IMiD)或烷化剂。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物配制物，其用作药剂。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的药物配制物，其用于治疗或预防可用常规化疗剂例如烷化剂(例如美法仑、环磷酰胺和苯达莫司汀)治疗的疾病或病症。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的药物配制物，其用于治疗或预防癌症或用于治疗或预防淀粉样变性。
17.根据权利要求16的用途的所述药物配制物，其用于治疗或预防癌症，其中所述癌症选自多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤。
18.一种用于治疗患者的方法，其包括将药学上有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的药物配制物施用于受试者。
19.一种用于治疗或预防癌症的方法，其包括将有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的药物配制物施用于受试者。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述药物配制物直接施用于所述受试者。
21.一种用于制备根据权利要求1-13中任一项所述的药物配制物的方法，其包括将美氟芬或其盐溶解在丙二醇中。
22.一种用于制备根据权利要求1-13中任一项所述的药物配制物的方法，其包括将美氟芬或其盐溶解在聚乙二醇中。
23.一种用于储存美氟芬或其盐的方法，其包括以下步骤：制备根据权利要求1-13中任一项所述的药物配制物，和将所述药物配制物储存在约-90℃至25℃的温度下，优选地储存在约5℃(例如，5±3℃)或更低，例如约0℃至4℃、约-20℃(例如，20±3℃)和约-80℃(例如，-80±3℃)的温度下。
24.一种试剂盒，其包含美氟芬或其盐；丙二醇；任选的一种或多种生理上可接受的水性溶剂；和任选的一种或多种额外的治疗剂。
25.一种试剂盒，其包含美氟芬或其盐；聚乙二醇；任选的一种或多种生理上可接受的水性溶剂；和任选的一种或多种额外的治疗剂。
26.根据权利要求1-17中任一项所述的药物配制物、根据权利要求18-23中任一项所述的方法或根据权利要求24和25中任一项所述的试剂盒，其中所述美氟芬呈其盐酸盐、乙磺酸盐、马来酸盐或对甲苯磺酸盐的形式，优选地呈其盐酸盐的形式。
27.根据权利要求1-17或26中任一项所述的药物配制物、根据权利要求18-23或26中任一项所述的方法或根据权利要求24-26中任一项所述的试剂盒，其中所述美氟芬为氘化美氟芬，例如所述美氟芬为OPD-5：
Figure FDA0003305499710000041
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