CN114028604B - 一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，以聚谷氨酸对羧甲基壳聚糖的结构进行修饰，得到聚谷氨酸交联羧甲基壳聚糖，在反应同时，过量的活化剂可以进一步活化聚谷氨酸交联羧甲基壳聚糖中的羧基，使之与十八烷基胺反应，在聚谷氨酸交联羧甲基壳聚糖网格结构上引入十八烷基胺，十八烷基胺中的疏水烷基可以使材料变为双亲性结构，与皮肤亲和力更好，同时这种双亲结构能显著增加后续加入的氧化石墨烯、小檗碱和茶多酚等疏水性化合物的负载率。
Description
技术领域
本发明涉及技术领域，具体说是一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料及其应用。
背景技术
皮肤是人体预防各种疾病的第一道防线，直接关乎着人体的生命健康。在日常生活中，人体的皮肤经常会遭遇各种不同程度的创伤，在皮肤创伤愈合的过程中，人体极易遭受各种细菌的侵害，对于糖尿病患者、局部供血不足患者、老年人和婴幼儿等，由于身体素质不高，抵御疾病的能力差，容易出现皮肤创伤无法愈合的情况，进一步导致患者皮肤出现二次细菌感染、水分和蛋白的过度流失，严重者可出现伤口腐烂的症状，威胁患者的生命健康。另外，在外科手术中也常常出现伤口不易愈合、二次出血、细菌感染等情况，影响术后恢复。
目前，市场上存在各种不同类型的创面修复用品，例如，医用纱布、创可贴、凝胶类产品、止血海绵等，医用纱布、创可贴和止血海绵类产品都是通过覆盖在伤口的表面，起到止血和保护伤口的效果，但是这类产品需要定期更换，更换过程中刚刚愈合的伤口再次破损，引发二次出血，延长了伤口愈合的时间。现有的产品一方面吸水效果和透气效果无法兼容，另一方面，通常无抗菌性能或抗菌性能较差，且透气性不好，长时间不更换的情况下，伤口极易感染各类细菌。虽然将抗菌剂负载在高分子材料中能达到吸水和抗菌的目的，但是常规的高分子材料对抗菌剂的负载率不高，高分子材料和抗菌剂呈现分离状态，抗菌剂无法负载在高分子材料中，因此在使用时无法很好的发挥其抗菌性能。
为此，研发新型的创面修复材料，既能够起到很好的止血效果，又具有出色的抗菌性能和透气性，缩短创面愈合的时间，有效促进创面愈合，具有十分重要的意义。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料及其应用。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，按照以下步骤制备得到：
①以重量份计，将15份聚谷氨酸加入到300～400份溶剂中，维持温度在20～40℃，搅拌10～20分钟，加入5～9份缩合剂和7～10份N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌0.5～3小时，加入15～20份羧甲基壳聚糖和20～25份十八烷基胺，升温至45～75℃，搅拌反应6～24小时，所得混合液用截留分子量3500的透析袋透析24～72小时，冻干，得到聚谷氨酸交联改性羧甲基壳聚糖；
所述溶剂为水和/或N，N-二甲基甲酰胺；
所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺或N，N′-二异丙基碳二亚胺；
②取1～3份壳聚糖加入到900～1000份去离子水中，升温至20～40℃，超声10～30分钟，搅拌分散10～30分钟，加入0.5～2份氧化石墨烯，搅拌5～15分钟，加入步骤①得到的聚谷氨酸交联改性羧甲基壳聚糖，升温至45～55℃，加入1～2份醋酸，搅拌3～6小时，用截留分子量3500的透析袋透析24～72小时，冻干，得到凝胶冻干粉；
③将步骤②所得凝胶冻干粉溶解于900～1000份去离子水中，升温至20～40℃，加入0.5～2份盐酸小檗碱和0.2～1份茶多酚，超声30～60分钟，搅拌12～48小时，加入4～6份胶原蛋白，搅拌4～10小时，冻干，得到基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料。
优选的，所述聚谷氨酸为γ-聚谷氨酸，分子量为5～10万。
优选的，所述溶剂由水和N，N-二甲基甲酰胺按照质量比1～3∶2～3混合得到。
优选的，所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
优选的，所述壳聚糖的平均分子量为15～25万，脱乙酰度大于90％。
优选的，步骤③中的冻干温度不低于-50℃。
本发明还包括上述基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料在制备伤口敷料或创面修复材料中的应用。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明的基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，以聚谷氨酸对羧甲基壳聚糖的结构进行修饰，得到聚谷氨酸交联羧甲基壳聚糖，在反应同时，过量的活化剂可以进一步活化聚谷氨酸交联羧甲基壳聚糖中的羧基，使之与十八烷基胺反应，在聚谷氨酸交联羧甲基壳聚糖网格结构上引入十八烷基胺，十八烷基胺中的疏水烷基可以使材料变为双亲性结构，与皮肤亲和力更好，同时这种双亲结构能显著增加后续加入的氧化石墨烯、小檗碱和茶多酚等疏水性化合物的负载率。
本发明的基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，能快速吸收伤口处血液中的水分，使伤口处血液中的凝血因子、凝血酶等的浓度快速升高，并通过凝胶化粘附在伤口表面，达到快速止血的作用，结构中含有大量羧基、氨基、酰胺键等，能够与盐酸小檗碱、茶多酚通过氢键、范德华力结合，提高盐酸小檗碱和茶多酚的吸附效率；该敷料的交联网状结具有较好的通透性，能够在粘附于伤口表面的同时保证与外界的空气交换，防止伤口封闭；材料具有不错的保湿效果，能够为伤口提供湿润的环境，促进创面愈合。
本发明的创面修复敷料在使用时，只需要覆盖在伤口的表面，敷料能够快速吸收血液中的水分，快速止血，同时凝胶化，在伤口处形成一层保护膜，有效防止细菌的侵袭和增殖。本发明的创面修复敷料具有超级三维网状结构，具有良好的透气性，不影响伤口的呼吸，同时具有一定的保水效果，为创面愈合提供适宜的湿润环境，有利于创面愈合。
附图说明
图1为实施例4所得的基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料的细胞毒性测试结果图；
图2为实施例4制备的创面修复敷料和Celox材料对大鼠股动脉止血效果图。
具体实施方式
本发明的目的是提供一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料及其应用，通过以下技术方案实现：
一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，按照以下步骤制备得到：
①以重量份计，将15份聚谷氨酸加入到300～400份溶剂中，维持温度在20～40℃，搅拌10～20分钟，加入5～9份缩合剂和7～10份N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌0.5～3小时，加入15～20份羧甲基壳聚糖和20～25份十八烷基胺，升温至45～75℃，搅拌反应6～24小时，所得混合液用截留分子量3500的透析袋透析24～72小时，冻干，得到聚谷氨酸交联改性羧甲基壳聚糖；
所述溶剂为水和/或N，N-二甲基甲酰胺；
所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺或N，N′-二异丙基碳二亚胺；
②取1～3份壳聚糖加入到900～1000份去离子水中，升温至20～40℃，超声10～30分钟，搅拌分散10～30分钟，加入0.5～2份氧化石墨烯，搅拌5～15分钟，加入步骤①得到的聚谷氨酸交联改性羧甲基壳聚糖，升温至45～55℃，加入1～2份醋酸，搅拌3～6小时，用截留分子量3500的透析袋透析24～72小时，冻干，得到凝胶冻干粉；
③将步骤②所得凝胶冻干粉溶解于900～1000份去离子水中，升温至20～40℃，加入0.5～2份盐酸小檗碱和0.2～1份茶多酚，超声30～60分钟，搅拌12～48小时，加入4～6份胶原蛋白，搅拌4～10小时，冻干，得到基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料。
本发明以γ-聚谷氨酸对羧甲基壳聚糖的结构进行修饰，制备聚谷氨酸交联羧甲基壳聚糖，γ-聚谷氨酸具有较好的可降解性、成膜性、保湿性和粘结性，适合于制备外科手术用可降解止血材料。聚谷氨酸交联羧甲基壳聚糖在结构上为复杂的交联网状结构，具有优异的吸附和保湿效果，优点如下：可快速吸收伤口处血液中的水分，使伤口处血液中凝血因子、凝血酶等的浓度快速升高，并通过凝胶化粘附在伤口的表面，迅速止血；结构中含有大量羧基、氨基、酰胺键等，能够与盐酸小檗碱、茶多酚通过氢键、范德华力结合，提高盐酸小檗碱和茶多酚的吸附效率；该敷料的交联网状结具有较好的通透性，能够在粘附于伤口表面的同时保证与外界的空气交换，防止伤口封闭；材料具有不错的保湿效果，能够为伤口提供湿润的环境，促进创面愈合。
本发明还向材料中添加了氧化石墨烯，作为石墨烯的衍生产品，氧化石墨烯表现出一定的抗菌作用，对细菌、真菌和植物病原体都具有不错的抑制效果，也不存在耐药性；另外，氧化石墨烯具有大的共轭平面结构，盐酸小檗碱和茶多酚可以通过π-π堆积的方式，高效的堆积在氧化石墨烯表面，提高盐酸小檗碱和茶多酚的负载效率；同时，这种非共价键的结合又能够保证两种药物的缓慢释放，防止药物过快释放而导致的抗菌性能下降。
本发明创造性的采用壳聚糖、氧化石墨烯和聚谷氨酸交联羧甲基壳聚糖制备凝胶冻干粉，一方面，三种物质中的氨基、羧基和酰胺基等可以通过氢键、范德华力等结合，形成更加复杂的网络空间结构；另一方面，冻干凝胶粉可大量吸收血液中的水分，起到创面快速止血的效果。
本发明向创面修复敷料中同时添加了盐酸小檗碱和茶多酚，盐酸小檗碱具有优异的抗菌效果，能够有效抑制伤口处细菌的增值，同时具有不错的抗氧化性能，可有效降低患者，特别是糖尿病患者伤口处的氧化应激效应；茶多酚也具有优异的抗菌效果，与小檗碱协同作用可以显著抑制糖尿病患者伤口处的细菌增值与炎症反应，促进糖尿病患者伤口的愈合。两者药物联合作用，能够起到协同效果，有效防止创面二次感染。
优选的，所述聚谷氨酸为γ-聚谷氨酸，分子量为5～10万。
优选的，所述溶剂由水和N，N-二甲基甲酰胺按照质量比1～3∶2～3混合得到。
优选的，所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
优选的，所述壳聚糖的平均分子量为15～25万，脱乙酰度大于90％。本发明制备的聚谷氨酸交联羧甲基壳聚糖虽然具有较高的药物负载率，但是其凝胶化效果一般，不利于材料的快速吸水。因此，在优选方案中，将特定分子量和脱乙酰度的壳聚糖、氧化石墨烯和聚谷氨酸交联羧甲基壳聚糖混合，制备凝胶冻干粉，壳聚糖与醋酸结合易凝胶化，赋予材料出色的吸水溶胀性能。然后利用凝胶冻干粉的三维网状结构和氧化石墨烯的π-π堆积作用，高效的负载盐酸小檗碱和茶多酚，最后加入胶原蛋白，利用胶原蛋白中含有的大量羧基和氨基，通过氢键、范德华力覆盖在材料表面。此外胶原蛋白与细胞具有出色的相容性，对种子细胞生长和粘附具有非常重要的作用，可以高效的促进伤口处细胞的增值，且具有无毒、可降解等优点。
优选的，步骤③中的冻干温度不低于-50℃。
本发明还包括上述基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料在制备伤口敷料或创面修复材料中的应用。
以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述，以下实施例中选用的聚谷氨酸的分子量范围为5～10万。
实施例1
一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，按照以下步骤制备得到：
①将1.5kg聚谷氨酸加入到30kg溶剂中，维持温度在20℃，搅拌10分钟，加入0.5kg缩合剂和0.7kgN-羟基琥珀酰亚胺，搅拌0.5小时，加入1.5kg羧甲基壳聚糖和2kg十八烷基胺，升温至45℃，搅拌反应24小时，所得混合液用截留分子量3500的透析袋透析24小时，冻干，得到聚谷氨酸交联改性羧甲基壳聚糖；
所述溶剂为水；
所述缩合剂为N，N′-二异丙基碳二亚胺；
②取0.1kg壳聚糖加入到90kg去离子水中，升温至20℃，超声10分钟，搅拌分散10分钟，加入0.05kg氧化石墨烯，搅拌5分钟，加入步骤①得到的聚谷氨酸交联改性羧甲基壳聚糖，升温至45℃，加入0.1kg醋酸，搅拌3小时，用截留分子量3500的透析袋透析24小时，冻干，得到凝胶冻干粉；
③将步骤②所得凝胶冻干粉溶解于90kg去离子水中，升温至20℃，加入0.05kg盐酸小檗碱和0.02kg茶多酚，超声30分钟，搅拌12小时，加入0.4kg胶原蛋白，搅拌4小时，冻干，得到基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料。
实施例2
一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，按照以下步骤制备得到：
①将1.5kg聚谷氨酸加入到40kg溶剂中，维持温度在40℃，搅拌20分钟，加入0.9kg缩合剂和1.0kgN-羟基琥珀酰亚胺，搅拌3小时，加入2kg羧甲基壳聚糖和2.5kg十八烷基胺，升温至75℃，搅拌反应24小时，所得混合液用截留分子量3500的透析袋透析72小时，冻干，得到聚谷氨酸交联改性羧甲基壳聚糖；
所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；
所述缩合剂为二环己基碳二亚胺；
②取0.3kg平均分子量为25万，脱乙酰度大于90％的壳聚糖加入到100kg去离子水中，升温至40℃，超声30分钟，搅拌分散30分钟，加入0.2kg氧化石墨烯，搅拌15分钟，加入步骤①得到的聚谷氨酸交联改性羧甲基壳聚糖，升温至55℃，加入0.2kg醋酸，搅拌6小时，用截留分子量3500的透析袋透析72小时，冻干，得到凝胶冻干粉；
③将步骤②所得凝胶冻干粉溶解于100kg去离子水中，升温至40℃，加入0.2kg盐酸小檗碱和0.1kg茶多酚，超声60分钟，搅拌48小时，加入0.6kg胶原蛋白，搅拌10小时，冻干，得到基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料。
实施例3
一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，按照以下步骤制备得到：
①将1.5kgγ-聚谷氨酸加入到32kg溶剂中，维持温度在25℃，搅拌12分钟，加入0.78kg缩合剂和0.85kgN-羟基琥珀酰亚胺，搅拌1小时，加入1.6kg羧甲基壳聚糖和2.2kg十八烷基胺，升温至50℃，搅拌反应10小时，所得混合液用截留分子量3500的透析袋透析40小时，冻干，得到聚谷氨酸交联改性羧甲基壳聚糖；γ-聚谷氨酸的分子量为5～10万；
所述溶剂为水和N，N-二甲基甲酰胺按照质量比1：3混合得到；
所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
②取0.15kg平均分子量为15万，脱乙酰度大于90％的壳聚糖加入到98kg去离子水中，升温至25℃，超声15分钟，搅拌分散15分钟，加入0.15kg氧化石墨烯，搅拌8分钟，加入步骤①得到的聚谷氨酸交联改性羧甲基壳聚糖，升温至48℃，加入0.12kg醋酸，搅拌4小时，用截留分子量3500的透析袋透析30小时，冻干，得到凝胶冻干粉；
③将步骤②所得凝胶冻干粉溶解于94kg去离子水中，升温至25℃，加入0.08kg盐酸小檗碱和0.08kg茶多酚，超声40分钟，搅拌15小时，加入0.45kg胶原蛋白，搅拌6小时，在-50～-55℃下冻干，得到基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料。
实施例4
一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，按照以下步骤制备得到：
①将1.5kgγ-聚谷氨酸加入到35kg溶剂中，维持温度在30℃，搅拌15分钟，加入0.75kg缩合剂和0.8kgN-羟基琥珀酰亚胺，搅拌2小时，加入1.8kg羧甲基壳聚糖和2.4kg十八烷基胺，升温至60℃，搅拌反应20小时，所得混合液用截留分子量3500的透析袋透析60小时，冻干，得到聚谷氨酸交联改性羧甲基壳聚糖；γ-聚谷氨酸的分子量为5～10万；
所述溶剂为水和N，N-二甲基甲酰胺按照质量比3∶2混合得到；
所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
②取0.2kg平均分子量为20万，脱乙酰度大于90％的壳聚糖加入到95kg去离子水中，升温至30℃，超声20分钟，搅拌分散20分钟，加入0.1kg氧化石墨烯，搅拌12分钟，加入步骤①得到的聚谷氨酸交联改性羧甲基壳聚糖，升温至50℃，加入0.15kg醋酸，搅拌5小时，用截留分子量3500的透析袋透析50小时，冻干，得到凝胶冻干粉；
③将步骤②所得凝胶冻干粉溶解于95kg去离子水中，升温至30℃，加入0.1kg盐酸小檗碱和0.05kg茶多酚，超声50分钟，搅拌30小时，加入0.5kg胶原蛋白，搅拌5小时，在-50～-60℃下冻干，得到基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料。
吸水率测试
创面修复敷料的吸水率能够直接反应材料在伤口处吸收血液中水分的能力，与材料的止血性能密切相关，取本发明实施例1～4所得的基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料和现有的止血材料Celox止血粉，用电子天平精确称取1g，加入到烧杯中，加入50g水，使样品充分吸收水分，10分钟后取样品，滤干水分，再次在电子天平上称量其质量，计算材料增加的重量，以材料增加的重量除以未吸水时材料的重量×100％，为材料的吸收率，每个样品实验重复3次，计算平均值，结果如表1所示。
表1吸水率测试结果
| 样品名称 | 平均吸水率(％) |
| 实施例1 | 924.2 |
| 实施例2 | 931.5 |
| 实施例3 | 945.2 |
| 实施例4 | 956.2 |
| 对照品Celox止血粉 | 854.6 |
由表1的结果可以看出，本发明实施例1～4所得的基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料相比现有的止血材料Celox止血粉，具有更高的吸水效率，效果优于现有止血材料Celox止血粉。
凝血指数(BCI)测定
实施例1～4所得的基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料和Celox止血粉的凝血指数测试方法如下：
称取300mg样品(实施例1～4所得的基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料或Celox止血粉)，放入到培养皿中，37℃恒温孵育5分钟，吸取100μL枸橼酸钠抗凝兔血滴加到样品上，迅速向样品上滴加20μL 0.2M的氯化钙水溶液，5分钟后，加入25mL去离子水稀释，37℃恒温孵育5分钟，离心，取上清液，在紫外分光光度计上测定样品溶液的OD值，测试波长545nm。空白组不加入测试样品材料，其他操作与实验组操作方法相同。凝血指数的计算公式如下：
BCI＝实验组OD值/空白组OD值×100％
每个样品实验重复三次，计算平均值，结果如表2所示。
表2 BCI测试结果表
由表2的结果可以看出，本发明所得的基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料具有比Celox止血粉更低的凝血指数，证明材料容易与血液中的血红蛋白结合，使血液凝结，并且实施例3和4的凝血指数优于实施例1和2。
由于实施例4中的吸水率和BCI凝血指数效果为最优实施例，以下以实施例4为基础设计对比试验，进行其他性能的测试。
对比例1
多组分创面修复止血敷料，采用的试验步骤与实施例4相同，不同之处在于不加入十八烷基胺。
对比例2
多组分创面修复止血敷料，采用的试验步骤与实施例4相同，不同之处在于不加氧化石墨烯。
对比例3
多组分创面修复止血敷料，采用的试验步骤与实施例4相同，不同之处在于不加入盐酸小檗碱。
对比例4
多组分创面修复止血敷料，采用的试验步骤与实施例4相同，不同之处在于不加入茶多酚。
对对比例1～4所得的多组分创面修复止血敷料进行吸水率的测试，测试过程为用电子天平精确称取对比例1～4所得的多组分创面修复止血敷料1g，加入到烧杯中，加入50g水，使样品充分吸收水分，10分钟后取样品，滤干水分，再次在电子天平上称量其质量，计算材料的吸水率，每个样品实验重复3次，计算平均值，结果如表3所不。
表3对比例所得多组分创面修复止血敷料的吸水率测试结果
对对比例1～4所得的多组分创面修复止血敷料进行凝血指数的测试，测试过程同对实施例1～4所得的基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料的凝血指数测试方法，只是将样品换成了对比例1～4所得的多组分创面修复止血敷料，结果如表4所示。
表4 BCI测试结果表
| 样品名称 | BCI(％) |
| 对比例1 | 30.32 |
| 对比例2 | 18.65 |
| 对比例3 | 18.58 |
| 对比例4 | 18.64 |
| 实施例4 | 18.62 |
由表4的结果可以看出，对比例1中由于没有加入十八烷基胺，材料的凝血指数相比实施例4增加很多，指数偏高，由表3和表4的结果也可以看出，十八烷基胺对凝血材料的吸水率和凝血指数的影响较大，而其余原材料如氧化石墨烯、盐酸小檗碱和茶多酚对凝血材料的吸水率和凝血指数的影响不大，这是由于凝血材料中如果缺少十八烷基胺，分子不具备双亲结构，聚谷氨酸和羧甲基壳聚糖缩合形成的网络结构过于致密，不利于吸附和凝血。
材料对盐酸小檗碱的负载效率测试
试验过程：分别称取2mg实施例4所得的基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料或对比例1～2和对比例4所得的多组分创面修复止血敷料，加入到2ml无水甲醇中，超声溶解，用0.2微米的微孔滤膜过滤，取滤液20微升，HPLC进样，测定盐酸小檗碱的峰面积，测试波长349nm，计算材料中小檗碱的含量，进一步根据加入的盐酸小檗碱的质量计算负载效率(材料中盐酸小檗碱的含量÷加入的盐酸小檗碱的质量×100％)，计算方法和标准曲线的绘制参考文献报道的方法(HPLC法测定肾衰宁丸中盐酸小檗碱的含量，中国中医药现代远程教育，2013，11(019)：148)，结果见表5。
表5盐酸小檗碱的负载效率结果
| 样品名称 | 盐酸小檗碱的负载效率(％) |
| 实施例4 | 75.56 |
| 对比例1 | 43.94 |
| 对比例2 | 59.23 |
| 对比例4 | 89.40 |
由表5的结果可以看出，实施例4中由于材料中含有十八烷基胺和氧化石墨烯，因此对盐酸小檗碱的负载效率高达75.56％。对比例1制备的材料中不含有十八烷基胺，因此对盐酸小檗碱的负载效率降低至43.94％，对比例2制备的材料中不含氧化石墨烯，因此对盐酸小檗碱的负载效率降低至59.23％，这说明十八烷基胺和氧化石墨烯的存在能明显提高盐酸小檗碱的负载效率。对比例4制备的材料中由于没有加入茶多酚，盐酸小檗碱不存在竞争者，可以充分与材料接触，因此其负载效率提高至89.40％。由于茶多酚为混合物，HPLC法不适合测试负载效率，因此本发明中不再对茶多酚的负载效率进行测定。
细胞毒性测试
选择凝血指数最低的实施例4所得的基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，进一步进行体外的细胞毒性测试。实验分为样品组、Celox对照组，阳性对照组、阴性对照组和空白组。
样品组浸提液的制备：称取500mg实施例4所得的基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，加入到离心管中，加入15mL完全DMEM培养基，37℃孵育24小时，离心，取上清液，用微孔滤膜过滤，滤液作为浓度100％的样品浸提液，稀释得到浓度为75％，50％和25％的样品浸提液，用于细胞毒性实验。
Celox对照组浸提液的制备：将500mg Celox样品加入到15mL完全DMEM培养基中，37℃孵育24小时，离心，取上清液，用微孔滤膜过滤，得Celox对照组浸提液。
阳性对照组浸提液的制备：将500mg二乙基二硫代氨基甲酸锌，加入到15mL完全DMEM培养基中，37℃孵育24小时，离心，取上清液，用微孔滤膜过滤，得阳性对照组浸提液。
阴性对照组浸提液的制备：将500mg高密度聚乙烯，加入到15mL完全DMEM培养基中，37℃孵育24小时，离心，取上清液，用微孔滤膜过滤，得阴性对照组浸提液。
将L-929细胞在DMEM培养基中培养，DMEM培养基中含有10％的FBS和1％的青霉素-链霉素双抗，培养温度37℃，5％的CO2。待细胞贴壁80％时，吸出培养基，用PBS洗涤三次，加入1mL胰酶消化，传代，调整细胞密度至105个细胞每mL，接种至96孔板。继续培养24小时，吸出原培养基，分别加入100μL样品组浸提液(包含100％，75％，50％和25％四个浓度)、阳性对照组浸提液、阴性对照组浸提液，然后每孔中加入100μL DMEM培养基，培养24小时，每个样品设置6个复孔。空白组细胞加入200μL DMEM培养基，培养箱中培养24小时。培养24小时后，每孔加入20μL MTT，继续培养4小时，吸出原培养基，每孔加入150μL DMSO，震荡10分钟，在全波长酶标仪上测定每孔的OD值，测试波长490nm，计算L-929细胞的存活率，计算公式如下：
细胞存活率＝实验组OD值/空白组OD值×100％；
样品的细胞毒性测试结果如图1所示。
由图1的结果可以看出，本发明实施例4制备的创面修复敷料具有较低的细胞毒性，其浸提液在浓度为100％的情况下，细胞存活率均在80％以上，随浸提液浓度的降低，细胞存活率逐渐升高，而商业化产品Celox，在浸提液浓度为100％的情况下，其细胞存活率低于80％，比本产品毒性略高。
抗菌实验
采用抑菌圈法测定样品的抑菌活性，设置实施例1～4组，对比例1～4样品组、Celox和空白对照组。取大肠杆菌菌株，接种至温度为50～60℃的固体LB培养基中，摇晃均匀，降温至凝固。在培养基中间挖直径为0.5cm的圆孔，分别加入实施例1～4样品溶液(40mg/mL)、对比例1～4样品(40mg/mL)、Celox样品溶液(40mg/mL)和无菌水(空白对照组)200μL。培养12小时，观察抑菌圈的大小，判断抗菌效果。抑菌圈直径＝总抑菌圈直径-样品孔直径，测定三次取平均值，结果见表6。
表6抗菌实验结果
| 样品名称 | 抑菌圈直径(mm) |
| 实施例1 | 13 |
| 实施例2 | 13 |
| 实施例3 | 14 |
| 实施例4 | 15 |
| 对比例1 | 11 |
| 对比例2 | 12 |
| 对比例3 | 11 |
| 对比例4 | 11 |
| Celox | 11 |
| 空白对照组 | 0 |
由表6的实验结果可知，实施例1～4所得的基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料的抑菌圈直径在13～15mm，远高于对照品Celox，对比例1～2中由于盐酸小檗碱的负载率低，因此其抑菌性能远远小于实施例1～2，对比例3和对比例4由于分别没有加入盐酸小檗碱和茶多酚，虽然单种物质的负载率可能增加，但是盐酸小檗碱和茶多酚无法起到协同抗菌的作用，因此抑菌性能也不高。
大鼠股动脉止血效果实验
将禁食12小时的雄性SD大鼠麻醉，固定于手术台上，剪去大腿腹股沟处的绒毛，找到股动脉，用手术刀切断，大腿处迅速出血。然后取本发明实施例4制备的基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，按压到大鼠股动脉出血处，按压30s，观察止血效果，结果见图2。
由图2可以看出，切断大鼠股动脉后，按压实施例4制备的基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料30秒，大鼠股动脉处伤口不再出血，而按压对照品Celox 30秒后，仍有少量血液渗出，证明实施例4制备的创面修复敷料止血性能优于Celox。
糖尿病大鼠创面愈合实验
选择SD雄性大鼠，体重180～200g，正常饲养一周后，注射2％的链脲佐菌素(STZ)溶液(将STZ溶解于0.1mol/L的柠檬酸-枸橼酸钠缓冲溶液，pH＝4.5)，剂量30mg/kg，7天后测空腹血糖值，选择血糖＞11.1mmol/L的大鼠，进行创面愈合实验。
将上述禁食12小时候的大鼠麻醉，固定在手术台，剪去背部的绒毛，在皮肤上切直径为1cm的圆形创口，切至皮肤筋膜层，分别敷上本发明实施例4所得的基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，对比例3、对比例4所得的多组分创面修复止血敷料、Celox材料，每组做3次平行实验，同时做空白对照实验，于第0，7，14天拍照，观察创面愈合情况，结果如表7所示。
表7大鼠皮肤创面愈合情况
根据表7的结果可知，糖尿病大鼠皮肤在使用实施例4基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料之后，其在第7和14天的愈合速度明显加快，且创口无感染情况，而空白组(糖尿病大鼠)愈合较慢，伤口出现感染化脓现象。对比实施例3和4在不添加盐酸小檗碱和茶多酚的情况下，创面愈合速度明显减慢，但是也要比Celox创面修复材料的愈合速度快。这说明，本发明的材料添加盐酸小檗碱和茶多酚，可以明显改善糖尿病大鼠的创面愈合效果。
Claims (6)
1.一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，其特征在于：按照以下步骤制备得到：
①以重量份计，将15份聚谷氨酸加入到300～400份溶剂中，维持温度在20～40℃，搅拌10～20分钟，加入5～9份缩合剂和7～10份N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌0.5～3小时，加入15～20份羧甲基壳聚糖和20～25份十八烷基胺，升温至45～75℃，搅拌反应6～24小时，所得混合液用截留分子量3500的透析袋透析24～72小时，冻干，得到聚谷氨酸交联改性羧甲基壳聚糖；
所述溶剂为水和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂；
所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺或N，N′-二异丙基碳二亚胺；
②取1～3份壳聚糖加入到900～1000份去离子水中，升温至20～40℃，超声10～30分钟，搅拌分散10～30分钟，加入0.5～2份氧化石墨烯，搅拌5～15分钟，加入步骤①得到的聚谷氨酸交联改性羧甲基壳聚糖，升温至45～55℃，加入1～2份醋酸，搅拌3～6小时，用截留分子量3500的透析袋透析24～72小时，冻干，得到凝胶冻干粉；
③将步骤②所得凝胶冻干粉溶解于900～1000份去离子水中，升温至20～40℃，加入0.5～2份盐酸小檗碱和0.2～1份茶多酚，超声30～60分钟，搅拌12～48小时，加入4～6份胶原蛋白，搅拌4～10小时，冻干，得到基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料。
2.根据权利要求1所述的一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，其特征在于：所述聚谷氨酸为γ-聚谷氨酸，分子量为5～10万。
3.根据权利要求1所述的一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，其特征在于：所述溶剂由水和N，N-二甲基甲酰胺按照质量比1～3∶2～3混合得到。
4.根据权利要求1所述的一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，其特征在于：所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
5.根据权利要求1所述的一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料，其特征在于：所述壳聚糖的平均分子量为15～25万，脱乙酰度大于90％。
6.权利要求1所述的一种基于聚合氨基酸的多组分创面修复止血敷料的应用，其特征在于：在制备伤口敷料或创面修复材料中的应用。
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