CN114028346B - 注射用奥美拉唑钠及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用奥美拉唑钠及其制备方法，属于药物制备技术领域，所述制备方法是取0.01~0.02重量份抗氧化剂溶于pH值为10.1~11.1的甘氨酸‑磷酸氢二钠‑氢氧化钠缓冲液后，加入1重量份奥美拉唑钠溶解，然后经脱色、除菌过滤、冻干，即得所述注射用奥美拉唑钠。本发明针对奥美拉唑钠的结构特性，通过配制特定pH值的甘氨酸‑磷酸氢二钠‑氢氧化钠缓冲液，有效抑制奥美拉唑钠在制剂、贮存和使用过程中受pH值影响发生聚合反应，从而有效减少奥美拉唑钠杂质产生，提高注射用奥美拉唑钠的稳定性。

Description

注射用奥美拉唑钠及其制备方法

技术领域

本发明涉及无菌粉针剂的制备，尤其涉及一种注射用奥美拉唑钠及其制备方法。

背景技术

奥美拉唑钠是一种消化性溃疡病治疗药，为人工合成的苯丙咪唑类质子泵抑制剂，其化学名称为5-甲氧基2-{[[(4-甲氧基-3,5,-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，其母体化合物奥美拉唑通过对壁细胞质子泵的特异性作用降低胃酸的分泌，原理是奥美拉唑在壁细胞内的酸性环境中聚集并转化为活性形式，选择性的抑制H⁺-K⁺-ATP酶活性，从而减少胃酸分泌，用于治疗十二指肠溃疡、卓-艾二氏症、胃溃疡和反流性食管炎等。

奥美拉唑钠的化学结构式为：

从奥美拉唑钠的结构式中可以看到，奥美拉唑钠的结构式中具有磺酰基苯丙咪唑的化学结构，而磺酰基苯丙咪唑结构易受pH值、重金属离子等多种因素影响出现聚合、变色等现象，这就导致奥美拉唑钠在制备和储存、使用过程中容易产生杂质出现聚合、变色等现象，因此，如何抑制奥美拉唑钠中磺酰基苯丙咪唑发生聚合反应，一直是奥美拉唑钠制剂过程中的研究重点。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种注射用奥美拉唑钠及其制备方法。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：

一种注射用奥美拉唑钠，制成所述注射用奥美拉唑钠的有效成分的原料包括：奥美拉唑钠1重量份、抗氧化剂0.01～0.02重量份及pH值为10.1～11.1的甘氨酸-磷酸氢二钠-氢氧化钠缓冲液45～55体积份；

其中，重量份与体积份之间的对应关系为kg：L。

进一步的，所述甘氨酸-磷酸氢二钠-氢氧化钠缓冲液是按体积比2.4～5.6：5：3.3～11.1的浓度为0.2mol/L的甘氨酸水溶液、浓度为0.05mol/L的磷酸氢二钠水溶液及浓度为0.1mol/L的氢氧化钠水溶液三者混合制得。

进一步的，所述抗氧化剂为乙二胺四乙酸二钠。

一种注射用奥美拉唑钠的制备方法，所述制备方法是取抗氧化剂溶于甘氨酸-磷酸氢二钠-氢氧化钠缓冲液后，加入奥美拉唑钠溶解，然后经脱色、除菌过滤、冻干，即得所述注射用奥美拉唑钠。

进一步的，所述冻干包括预冻、升华干燥和解析干燥；

其中，所述预冻是于-55～-50℃预冻2～3h；

所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：

以3.6～4.2℃/h升温至-40～-35℃经第一次升华干燥3～4h；

以3.6～4.2℃/h升温至-25～-20℃经第二次升华干燥4～5h；

以3.6～4.2℃/h升温至5～10℃经第三次升华干燥1～2h；

所述解析干燥包括依次进行的以下步骤：

以3.6～4.2℃/h升温至20～25℃经第一次解析干燥1～2h；

以3.6～4.2℃/h升温至30～33℃经第二次解析干燥1～2h。

进一步的，所述升华干燥的压力为8～10Pa；所述解析干燥的压力为8～10Pa。

进一步的，所述除菌过滤是先利用0.22μm一次除菌滤器过滤，再利用0.22μm二次终端除菌过滤。

本发明的注射用奥美拉唑钠及其制备方法的有益效果为：

本发明针对奥美拉唑钠的结构特性，通过配制特定pH值的甘氨酸-磷酸氢二钠-氢氧化钠缓冲液，有效抑制奥美拉唑钠在制剂、贮存和使用过程中受pH值影响发生聚合反应，从而有效减少奥美拉唑钠杂质产生，提高注射用奥美拉唑钠的稳定性；

由于奥美拉唑钠自身的化学结构特性，使其在pH值为10.1～11.1时较为稳定，因此控制其制剂始终维持在该pH值范围内，能够有效提高其稳定性，但目前现有的能够应用于粉针剂中的pH缓冲剂无法将pH值很好的控制在该范围内，因此本发明通过多次实验研究，筛选适用于粉针剂，且与奥美拉唑钠共存不会发生聚合反应的试剂，制备出特定的适用于奥美拉唑钠的pH缓冲剂，用于控制奥美拉唑钠在制剂、贮存和使用过程中的pH值；

本发明通过选用特定的pH缓冲剂，配制得到甘氨酸-磷酸氢二钠-氢氧化钠缓冲液，用于制备注射用奥美拉唑钠，有效提高了注射用奥美拉唑钠的稳定性；

同时，缓冲液中的甘氨酸除了维持pH值之外，也能够起到赋形剂的作用，有效提高了注射用奥美拉唑钠的饱满性和疏松状，防止注射用奥美拉唑钠出现分层现象；

进一步的，缓冲液中的磷酸氢二钠还具有金属离子螯合剂的作用，能够在调节pH值的同时，螯合金属离子，降低金属离子对于奥美拉唑钠中磺酰基苯丙咪唑聚合现象的影响；同时也能够减少乙二胺四乙酸二钠的用量，在现有技术中添加乙二胺四乙酸二钠一方面是为了起到抗氧化的作用，另一方面也是利用乙二胺四乙酸二钠的金属离子螯合作用降低金属离子对奥美拉唑钠的影响，然而乙二胺四乙酸二钠具有低毒性，且能够与钙离子发生络合反应，因此，减少乙二胺四乙酸二钠的用量，能够有效提高注射用奥美拉唑钠的用药安全；

本发明通过调整升华干燥过程和解析干燥过程中的工艺参数，采用缓慢升温、分段干燥的方式，使奥美拉唑钠在干燥过程中处于共晶点下时，能进行充分均匀的干燥，防止了奥美拉唑钠在解析干燥过程中的水分残留及药液中溶质迁移，使奥美拉唑钠在解析过程中维持上下结构一致，有效抑制在冻干过程中出现上下分层现象，保证了注射用奥美拉唑钠的饱满性和疏松状；本发明所制成品表面平整，外观良好，复溶性优良；

本发明通过对奥美拉唑钠的共熔点进行研究，调整预冻温度，有效提高了冻干效率，减少了冻干总用时长；

本发明所制注射用奥美拉唑钠的稳定性好、杂质含量少，安全性高，复溶性优良，利于长期储存。

具体实施方式

下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。

实施例1一种注射用奥美拉唑钠的制备方法

本实施例为一种注射用奥美拉唑钠的制备方法，具体制备过程包括依次进行的以下步骤：

取注射用水煮沸放冷备用；

取199.63g甘氨酸加入注射用水，配制成13.3L的甘氨酸水溶液，即为1mol/L的甘氨酸水溶液；

取144.18g磷酸氢二钠(二水合)加入注射用水，配制成16.2L的磷酸氢二钠水溶液，即为0.2mol/L的磷酸氢二钠水溶液；

取82g氢氧化钠加入注射用水，配制成20.5L的氢氧化钠水溶液，即为0.1mol/L的氢氧化钠水溶液。

取甘氨酸水溶液、磷酸氢二钠水溶液和氢氧化钠水溶液，混匀，即得甘氨酸-磷酸氢二钠-氢氧化钠缓冲液，pH值为10.7。

室温下，取0.01kg乙二胺四乙酸二钠加至50L的甘氨酸-磷酸氢二钠-氢氧化钠缓冲液中，充分搅拌溶解后，再加入1kg的奥美拉唑钠，充分搅拌溶解，加入20g药用活性炭，室温搅拌脱色30min，过滤，滤液经0.22μm一次除菌滤器过滤，再经0.22μm二次终端除菌过滤，有效去除细菌微生物4，得无菌药液备用；

取无菌药液按所需规格进行分装【规格40mg(以奥美拉唑钠计)】，半加塞，移入冻干机中进行真空冷冻干燥，真空冷冻干燥分为预冻、升华干燥和解析干燥；

预冻：先将冻干机箱内制品降温至-54℃，维持-54℃预冻2h；

升华干燥：抽真空使箱内压力为10Pa，以3.9℃/h升温至-40℃，进行第一次升华干燥3.5h；

保持箱内压力为10Pa，以3.9℃/h升温至-20℃，进行第二次升华干燥4.5h；

保持箱内压力为10Pa，以3.9℃/h升温至5℃，进行第三次升华干燥1.5h；

解析干燥：保持箱内压力为10Pa，以3.9℃/h升温至20℃，进行第一次解析干燥1.5h；

保持箱内压力为10Pa，以3.9℃/h升温至32℃，进行第二次解析干燥1.5h。

注射用奥美拉唑钠制备过程中真空冷冻干燥的总时长为36.55h。

实施例2～6注射用奥美拉唑钠的制备方法

实施例2～6分别为一种注射用奥美拉唑钠的制备方法，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于原料用量及工艺参数的不同，具体详见表1：

表1实施例2～6中各项工艺参数一览表

实施例2～6其它部分的内容，与实施例1相同。

实施例2～6制备的注射用奥美拉唑钠稳定性好、主药含量高、杂质少，复溶性优良。

实验例1注射用奥美拉唑钠的性能测定

对比例1中为实施例3中注射用奥美拉唑钠【规格40mg(以奥美拉唑钠计)】的制备过程的对比试验，区别仅在于采用pH值为11.1的磷酸氢二钠-氢氧化钠缓冲液，所得制剂形态不好，有结块；

对比例2中为实施例3中注射用奥美拉唑钠【规格40mg(以奥美拉唑钠计)】的制备过程的对比试验，区别仅在于采用pH值为11.1的磷酸氢二钠-氢氧化钠缓冲液，并使用其它赋形剂代替甘氨酸(这里采用甘露醇)；

对比例3中为实施例5中注射用奥美拉唑钠【规格40mg(以奥美拉唑钠计)】的制备过程的对比试验，区别仅在于采用pH值为10.6的甘氨酸-氢氧化钠缓冲液，所得制剂形态不好，有结块；

对比例4中为实施例5中注射用奥美拉唑钠【规格40mg(以奥美拉唑钠计)】的制备过程的对比试验，区别仅在于采用pH值为10.6的甘氨酸-氢氧化钠缓冲液，并使用其它赋形剂代替甘氨酸(这里采用甘露醇)；

对比例5的制备过程为：室温下，取0.03kg乙二胺四乙酸二钠加至50L的注射用水中，充分搅拌溶解后，再加入10wt％氢氧化钠水溶液调pH值至11.0，然后加入1kg的奥美拉唑钠，充分搅拌溶解，少量10wt％氢氧化钠水溶液再次调节pH值至11.0，加入20g药用活性炭，室温搅拌脱色30min，过滤，滤液经0.22μm一次除菌滤器过滤，再经0.22μm二次终端除菌过滤，有效去除细菌微生物，所得无菌药液移入预冷好的冻干机中进行真空冷冻干燥，真空冷冻干燥程序与实施例1相同。

由于注射用奥美拉唑钠在药典中规定的pH值为10.1～11.1，因此这里不再增设pH值小于10.1或大于11.1的对比例。

a1)加速试验

取实施例1～6和对比例1～5中制得的注射用奥美拉唑钠，分别于40±2℃、RH75±5％的条件下放置24个月，期间分别于第1、3、6、12和24个月取样，按照《中国药典》(2020版第二部)中规定的检测项目及方法进行检测，并与0天数据比较，具体检测结果见下表：

表2加速试验检测结果一览表

由表2可以看出，本发明实施例1～6制得的注射用奥美拉唑钠的稳定性优于对比例1～5，且实施例1～6制得的注射用奥美拉唑钠中的有关物质含量更低，说明本发明的工艺参数更利于注射用奥美拉唑钠的制备和储存。

a2)配伍稳定性检测

考虑临床的配伍应用的安全性，取实施例1～6和对比例1～5中制得的注射用奥美拉唑钠，分别与100mL的5％葡萄糖或100mL的0.9％氯化钠输液分别配伍，进行溶液稳定性考察，并于0、2、4、8、12h取样检验，检验方法按照《中国药典》(2020版第二部)中规定的颜色、pH值、不溶性微粒、含量进行测定，具体测定结果见下表：

表3配伍稳定性试验检测结果一览表

由表3可以看出，本发明实施例1～6制得的注射用奥美拉唑钠临床配伍稳定性优于对比例1～5，证明本发明制备的注射用奥美拉唑钠与输液配伍12小时内质量均无明显变化，能够保证临床使用时稳定有效。

a3)复溶性检测

取实施例1～6和对比例1～5中制得的注射用奥美拉唑钠，分别加10mL注射用奥美拉唑钠的专用溶媒溶解，并观察其溶解速度，具体试验结果见下表：

表4复溶性检测结果一览表

由表4可以看出，本发明实施例1～6制得的注射用奥美拉唑钠复溶性良好。

显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (7)

1.一种注射用奥美拉唑钠冻干制剂，其特征在于，制成所述注射用奥美拉唑钠冻干制剂的有效成分的原料包括：奥美拉唑钠1重量份、抗氧化剂0.01～0.02重量份及pH值为10.1～11.1的甘氨酸-磷酸氢二钠-氢氧化钠缓冲液45～55体积份；

其中，重量份与体积份之间的对应关系为kg：L。

2.根据权利要求1所述的注射用奥美拉唑钠冻干制剂，其特征在于，所述甘氨酸-磷酸氢二钠-氢氧化钠缓冲液是按体积比2.4～5.6：5：3.3～11.1的浓度为0.2mol/L的甘氨酸水溶液、浓度为0.05mol/L的磷酸氢二钠水溶液及浓度为0.1mol/L的氢氧化钠水溶液三者混合制得。

3.根据权利要求1或2所述的注射用奥美拉唑钠冻干制剂，其特征在于，所述抗氧化剂为乙二胺四乙酸二钠。

4.权利要求1-3中任一项所述的注射用奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法是取抗氧化剂溶于甘氨酸-磷酸氢二钠-氢氧化钠缓冲液后，加入奥美拉唑钠溶解，然后经脱色、除菌过滤、冻干，即得所述注射用奥美拉唑钠冻干制剂。

5.根据权利要求4所述的注射用奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述冻干包括预冻、升华干燥和解析干燥；

其中，所述预冻是于-55～-50℃预冻2～3h；

所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：

以3.6～4.2℃/h升温至-40～-35℃经第一次升华干燥3～4h；

以3.6～4.2℃/h升温至-25～-20℃经第二次升华干燥4～5h；

以3.6～4.2℃/h升温至5～10℃经第三次升华干燥1～2h；

所述解析干燥包括依次进行的以下步骤：

以3.6～4.2℃/h升温至20～25℃经第一次解析干燥1～2h；

以3.6～4.2℃/h升温至30～33℃经第二次解析干燥1～2h。

6.根据权利要求5所述的注射用奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述升华干燥的压力为8～10Pa；所述解析干燥的压力为8～10Pa。

7.根据权利要求4-6中任一项所述的注射用奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述除菌过滤是先利用0.22μm一次除菌滤器过滤，再利用0.22μm二次终端除菌过滤。