CN114010915B - 一种药物洗脱球囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及提供一种药物洗脱球囊和球囊导管，其中药物涂层由一个或多个套管保护和/或涂覆到弹性膜上，而不是直接涂覆到球囊上。

Description

一种药物洗脱球囊

技术领域

本发明设计各种药物洗脱球囊，所述药物洗脱球囊可以被植入人体的体 腔内，以在所需治疗的部位沉积药物组合物。

技术背景

在本说明书中列举或讨论现有出版的文档或任何背景资料不应该被认为 是承认该文档或背景资料是现有技术的一部分或是公知常识。

冠心病/外周动脉病是一种常见的血液循环疾病，形成于动脉中的斑块限 制了血液流向身体的各个部分。目前典型的治疗方式有：冠状动脉旁路移植 术、支架植入术及球囊血管成形术。在支架植入术和球囊血管成形术几个月 后，有些病人的介入部位会发生血管壁变窄的情况，称为再狭窄。认识到狭窄和再狭窄的有关问题后，便有了药物洗脱支架的发展以对抗所述病症。药 物洗脱支架设计为可以在足够长的时间内释放一种或多种药物来抑制细胞的 过度增殖(从而导致狭窄/再狭窄)。然而，药物洗脱支架的使用，会引起永久性植入装置的慢性刺激引发炎症的风险。因此，即使所述永久植入装置能 够随时间被再吸收，但一种能够将治疗组合物递送至治疗部位，且能从介入 部位完全移除的装置是优于永久植入装置的。

近年来，已经引入了药物洗脱球囊(DEB)或药物涂层球囊(DCB)的概 念，DEB作为血管成形术球囊用于经皮腔内血管成形术(PTA)和经皮冠状动 脉腔内血管成形术(PTCA)。药物洗脱球囊表面涂有活性剂。在实践中，球 囊扩张充压并压靠作用部位处的血管壁时，DEB将活性剂转移到血管壁。使 用DEB的过程中一般需要：

(1)将一个未涂覆球囊导管插入体腔进行预扩张，为后续已涂覆的药物 涂层球囊导管提供一个无阻碍的通道，这可以防止DEB递送过程中的药物流 失。然后移除未涂覆球囊导管；

(2)已涂覆球囊导管通过导引鞘/导引导管/套插入预扩张血管直达介 入部位；

(3)已涂覆球囊导管位于介入部位(例如血管中的损伤部位)；

(4)将球囊扩张至预定尺寸以径向压靠病化部位的硬化斑块，以改变血 管壁结构；

(5)所述球囊通过导引鞘/导引导管/套泄压并缩回。

尽管DEB具有前景，但仍有许多问题需要解决，包括DEB本身和DEB使 用的相关问题。下面对这些问题进行讨论。

(1)DEB是将一种或多种药物直接涂覆在球囊的外表面上，在使用过程 中涂层表面通常暴露于循环血液(或其他体液)。由于这种情况，在进行将 DEB递送至狭窄或闭塞的病变处时的操作中，球囊表面的药物可能会流失严 重，并且，可能越靠近介入部位，药物流失量会更大，以及在不同直径和弯曲度的管腔内递送途中也会有不同的药物流失情况。此外，甚至球囊导管在 到达病变处之前，当球囊导管通过导引鞘/导引导管或曲折的血管时，通常药 物损失的百分比已经较高。因此，药物损失量在不同案中都有所不同，并且 损失量往往不可控制，导致手术的不可预测性。这种不可预测性导致DEB在 每个患者身上的疗效不同，从而临床治疗结果不一致。导管在通过患者的管 腔过程中如果发生大量的药物流失，则大量的药物涂层颗粒或碎片可能从球囊表面脱落进入患者的血流中。这可能会造成身体内腔堵塞，例如：毛细血 管远端栓塞。

(2)目前，所有DEB的制造商将药物涂层直接涂覆在球囊表面上。传统 的球囊材料是疏水性和非弹性的PET，pebax和尼龙。由于药物(如紫杉醇) 的疏水性，球囊表面与药物之间的相互作用力通常非常大。因此，球囊在介 入部位充压扩张后，可能难以将球囊表面的药物颗粒转移到病变处。因此， 为了实现药物的低流失高转移效果，将下列两种类型的技术应用于DEB：(a) 使用小分子添加剂以改善药物从球囊表面的释放效果；或(b)通过机械或化 学方法将球囊表面处理成亲水性。这两种方法都试图削弱药物与球囊球囊表 面之间的界面相互作用以改善药物转移率。然而，这也将减弱药物在运输过程中对球囊表面的粘附，可能导致递送过程中药物流失量增加。由于药物粘 附和药物释放是矛盾的，市场上现有的药物无法在高效药物转移(在作用部 位)和要流失率低(在到达治疗处前的途中)之间取得平衡。目前，通过上 述方法(a)或方法(b)所研发的药物涂层技术都不能实现最大化药物转移， 同时最小化药物损失。

(3)大多数DEB导管使用前需要对作用部位进行预扩张。预扩张是在应 用DEB之前，通过一种标准球囊血管形成术完成的，预扩张可以确保为DEB 提供一个明确的传送通道。但这也增加了执行该程序所需的成本和时间。

因此，DEB仍需要改进以上一个或多个问题。

发明内容

下面讨论本发明的各方面和实施例。

在本发明的第一方面中，提供了一种药物递送装置，包括：

球囊，所述球囊具有近端和远端；

第一弹性膜，所述第一弹性膜围绕所述球囊的至少一部分，或所述第一 弹性膜可以被配置，使所述第一弹性膜围绕所述球囊的至少一部分；

涂覆在所述第一弹性膜的第二表面的药物涂层；

其中当所述第一弹性膜围绕所述球囊的至少一部分时，所述第一弹性膜 朝向所述球囊的一面为所述第一弹性膜的第一表面，背对所述球囊的一面为 所述第一弹性膜的第二表面，且所述球囊扩张时，所述第一弹性膜可以扩展 至其原始尺寸的至少1.1倍。

在本发明的第一方面的实施例中：

(a)所述药物递送装置可以是用于球囊导管的导管球囊，或是球囊导 管；

(b)所述球囊可以由顺应材料、半顺应材料或非顺应材料构成(例如： 所述球囊材料可以由半顺应材料或非顺应材料构成)；

(c)所述球囊扩张后，所述第一弹性膜可以扩展至其原始尺寸的1.1 倍至20倍(例如1.5倍，例如2到5倍)。

(d)其中所述第一弹性膜沿着径向扩展；

(e)所述第一弹性膜可以由包括有机硅，热塑性弹性体或两者混合物的 材料制成，可选地，其中该材料还包括用于限制所述第一弹性膜纵向扩展的 支架材料。

(f)所述第一弹性膜可以是连续的薄膜，或网状物，或具有多个孔的薄 膜；

(g)所述第一弹性膜可以围绕整个所述球囊，并且分别在所述球囊的近 端处和远端处与所述球囊结合，或分别在所述球囊的近端的附近和远端的附 近与所述球囊结合。可选地，所述装置还包括围绕所述第一弹性膜和所述球 囊的第三套管，所述第三套管与所述球囊可以相对移动，使所述第一弹性膜 和所述球囊从所述第三套管中暴露出来，使得所述球囊扩张时，所述第一弹 性膜可以扩展至其原始尺寸的1.1倍(可选地，所述第三套管包括非弹性聚 合材料)；

(h)所述装置还可以进一步包括第一套管，所述第一套管朝向所述球囊 的一面为所述第一套管的第一表面，背对所述球囊的一面为所述第一套管的 第二表面，其中所述第一弹性膜形成所述第一套管的至少一部分，所述第一 套管与所述球囊可以相对移动，使所述球囊从所述第一套管中暴露出来。可选地，其中所述装置还包括围绕在所述第一套管上的第二套管，所述第二套 管与是第一套管可以相对移动，使形成所述第一套管一部分的所述第一弹性 膜从所述第二套管中暴露出来，使得所述球囊扩张时，所述第一弹性膜可以扩张至其原始尺寸的至少1.1倍。可选地，所述第二套管包括非弹性聚合材 料；

(i)所述装置还可以进一步包括与所述球囊可以相对移动的第一套管， 所述第一套管处于第一位置时，所述第一套管覆盖所述球囊的至少一部分， 处于第二位置时，所述球囊从所述第一套管中暴露出来，所述第一弹性膜具 有第一端，第二端和中间部分，其中所述第一弹性膜的第一端连接所述第一套管，所述第一弹性膜的第二端连接球囊的远端，并且当所述第一套管处于 第一位置时，所述第一弹性膜的中间部分沿着所述第一套管的第一表面延展。 可选地，其中当所述第一套管处于第一位置时，所述第一弹性膜的中间部分 折叠且沿着所述第一套管的第一表面延展；

(j)所述药物涂层包含以下群组中的一种或多种：抗增殖剂，免疫抑制 剂，抗血管生成剂，抗炎剂和抗血栓剂【例如：所述药物可选自以下群组中 的一种或多种：紫杉醇，雷帕霉素，依维莫司，佐他莫司，优米若莫司 (umirolimus)，他克莫司和吡美莫司(例如：所述药物可选自以下群组中的一种或多种：紫杉醇，雷帕霉素，佐他莫司，优米若莫司(umirolimus)， 例如：紫杉醇和雷帕霉素)】，其中，可选地：

(I)所述药物涂层进一步包括赋形剂，所述赋形剂选自以下群组中 的一种或多种：酒石酸，糖和糖醇【例如所述可药用载体进一步选自以下群 组中的一种或多种：果糖，葡萄糖，蔗糖，乳糖，麦芽糖，赤藓糖醇，苏糖 醇，阿拉伯糖醇，核糖醇，甘露糖醇，半乳糖醇，岩藻糖醇，艾杜糖醇，肌醇，庚七醇(volemitol)，异麦芽酮糖醇，麦芽糖醇，乳糖醇，麦芽三糖 醇，麦芽四糖醇，或木糖醇，酒石酸和山梨糖醇(例如选自选自以下群组中 的一种或多种：果糖，葡萄糖，蔗糖，甘露糖醇，或山梨糖醇，或木糖醇和 酒石酸)】；和

(II)所述药物涂层进一步包括直接附在所述第一弹性膜的第二表 面的粘附平衡层或底涂层，所述粘附平衡层或底涂层包括亲水性聚合物和/ 或亲水性化合物，其中，可选地，所述亲水性化合物选自以下群组中的一种或多种：糖，糖醇和聚乙二醇【例如：所述亲水性化合物的分子量小于1,000 道尔顿，且选自以下群组中的一种或多种：果糖，葡萄糖，蔗糖，乳糖，麦 芽糖，赤藓醇，苏糖醇，阿拉伯糖醇，核糖醇，甘露醇，半乳糖醇，岩藻糖 醇，艾杜糖醇，肌醇，庚七醇(volemitol)，异麦芽酮糖醇，麦芽糖醇，乳 糖醇，麦芽三糖醇，麦芽四糖醇，木糖醇，山梨醇和聚乙二醇(例如：选自 以下群组中的一种或多种：果糖，葡萄糖，蔗糖，木糖醇，甘露糖醇和山梨 糖醇)】。

本发明的第二方面涉及一种药物的用途，所述药物选自以下群组中的一 种或多种：抗增殖剂，免疫抑制剂，抗血管生成剂，抗炎剂和抗血栓剂【例 如：所述药物可以选自以下群组中的一种或多种：紫杉醇，雷帕霉素，依维 莫司，佐他莫司，优米若莫司(umirolimus)，他克莫司和吡美莫司(例如： 所述药物可以选自以下群组中的一种或多种：紫杉醇，雷帕霉素，佐他莫司， 优米若莫司(umirolimus)，例如：紫杉醇和雷帕霉素)】，所述药物用于 制备根据本发明的第一方面和其实施例的任何技术上合理组合可以得到的药物递送装置，该药物递送装置用于治疗由体腔(例如动脉或静脉)狭窄或阻 塞而引起的疾病或病症的药物递送装置。

附图说明

结合以下本发明的各种实施例的附图，可以更全面地理解本发明。

图1(a)说明了一种可适用于本发明的球囊。

图1(b)说明了一种可适用于本发明的球囊，所述球囊可进一步连接一个球 囊导管轴，或与所述球囊导管轴构成一个整体。

图2(a)是设计1的药物递送系统的示意图。

图2(b)是设计2的药物递送系统的示意图。

图2(c)是设计3的药物递送系统的示意图。

图3(a)是用于PTA的药物递送系统(设计1)实例的侧视图。

图3(b)是用于PTA的药物递送系统(设计1)实例的侧视图。

图3(c)是用于PTCA的药物递送系统(设计1)实例的侧视图。

图3(d)是用于具有聚合物膜的PTCA的药物递送系统(设计1)实例的侧视 图。

图4是一个有纵向狭槽穿过的海波管的侧视图。

图5是一个有纵向狭槽穿过的海波管的俯视图。

图6是一个用于冲洗的端口的横截面侧视图。

图7是一个尖端的横截面正视图。

图8说明了一个位于球囊近端的导线出入口。

图9A说明了本发明实施例中外部套管的导线出入口的俯视图。

图9B说明了本发明实施例中外部套管的导线出入口的横截面视图。

图9C说明了本发明实施例中外部套管的导线出入口的俯视图。

图9D说明了本发明实施例中外部套管的导线出入口的横截面视图。

图10A是用于PTA的药物递送系统(设计2)实例的侧视图，其中所述包围 球囊的弹性膜连接于球囊的近端和远端附近。

图10B是用于PTA的药物递送系统(设计2)实例的侧视图，其中所述包围 球囊的弹性膜连接于一个套管。

图10C是用于PTA的药物递送系统(设计2)实例的侧视图，其中所述弹性 膜折叠并连接于一个球囊和一个套管。

图11A是用于PTA的药物递送系统(设计3)实例的侧视图，其中所述包围 球囊的弹性膜连接于球囊的近端和远端附近，并且有一个外部套管将球囊和 弹性膜包围。

图11B是用于PTA的药物递送系统(设计3)实例的侧视图，其中所述包围 球囊的弹性膜连接于一个中部套管，并且有一个外部套管将球囊和弹性膜包 围。

图11C是药物递送系统的外部套管、中部套管和所述导管轴的移动机构的侧 视图。

图11D是用于PTA/PTCA的药物递送系统(设计3)实例的侧视图，所述药物递送系统由：所述PTA/PTCA和一个套管组成，所述套管由内部套管和外 部套管组成，所述内部套管连接所述聚合物膜。

图12是具体实施例1所述的装置A～D的球囊的药物损失量对比图。

图13是具体实施例2所述的装置C和D的硅管的药物附着量对比图。

发明详述

图1(a)说明了一个适用于本发明的球囊，图1(b)说明了一个连接在 所述球囊的球囊导管轴，或与所述球囊导管轴构成一个整体的球囊导管轴。 如图1(a)所示，所述球囊1包含一个由适合的材料制成的球囊体2，更多 细节在下文讨论：两个球囊轴3,4位于球囊的末端5,6。如图1(b)所示， 一个球囊轴3可以与球囊导管7连接，而另一个球囊轴4可包含球囊导管的 尖端8。

在本文中所使用的“近端”是指离所述尖端8最远的一端，而“远端” 是指所述尖端8最近的一端。

本文所提及的“端”可以指球囊的一部分，包括两个分别紧接着球囊轴 的锥形部分。所述球囊的“工作部分”可以指位于球囊的两个锥形部分中间 的非锥形部分。

为了说明而不是限制的目的，图2(a)指图2(c)说明了本发明公开的 药物递送系统的实施例的基本概念。

如图2(a)所示，药物递送系统10可包括具有球囊11，所述球囊11 的外表面12上涂覆有药物20。外部套管30位于球囊11的外部。外部套管 30可以保护涂覆在球囊表面的药物，并且在药物递送系统在运输过程中使药 物损失量达到最小。我们称次系统为设计1.

将设计1的球囊用于治疗或手术中，可包括以下步骤：

(1)任选地，将一个未涂覆球囊导管插入体腔进行预扩张，为后续已涂 覆的药物涂层球囊导管提供一个无阻碍的通道；

(2)插入一个设计1的药物递送系统；

(3)将已涂覆的药物涂层球囊递送系统的远端区域放置于病变部位，所 述外部套管可以向近端方向缩回，以使DEB或已涂覆的药物球囊递送系 统的远端区域暴露在病变部位，且所述球囊导管提前到达病变部位，随后DEB才暴露；

(4)球囊扩张至预定大小，径向压缩病变的粥样硬化斑块，以改变血管 壁结构；

(5)将所述球囊泄压；

(6)药物涂层球囊递送系统可以直接缩回。在药物涂层球囊递送系统缩 回之前，外部套管可以向前推动，或者球囊导管可以缩回外部套管。

应理解的是，在内科医生/外科医生的职权范围内，也可采用其他的方法 来达到理想的手术或治疗效果。还应理解的是，上述方法可用来治疗可适用 于治疗任何导致身体内腔变窄或阻塞的疾病或病症，所述身体内腔例如但不 限于血管(例如动脉，毛细血管和静脉)。

在所述系统使用中，设计1的球囊表面上的药物涂层由外部套管保护， 在药物递送系统到达治疗点位前，其先通过导管套管或管腔。涂覆在药物递 送系统的药物在到达治疗点位前要通过不同直径、不同弯曲度和不同长度的 身体内腔，且没有明显的药物损失。在步骤(3)中药物涂层仅暴露于体液或 组织。此过程中的药物损失可以得到很好的控制，因为它取决于药物涂层于 外部套管内表面之间的摩擦。外部套管的具有润滑的内衬时，外部套管在回缩的时候造成的药物损失会达到最小。

如图2(b)所示，药物递送系统10可包括一个覆盖有弹性膜40的球囊 11。所述弹性膜40的外表面41涂覆有药物涂层20。通过利用弹性膜40扩 张而产生的机械力，以及弹性膜40与药物涂层20之间的分子间作用力使药 物转移率显著提高，该药物递送系统为设计2。

所述弹性膜40围绕着所述球囊，所以当球囊扩张时，所述弹性膜会受到 来自球囊的压力。由于所述弹性膜表面的治疗涂层是刚性材料，所以所述扩 张扩张后的球囊所施加的压力会削弱药物涂层对所述弹性膜的粘附力。因此， 当所述药物涂层在接触到治疗点位时，治疗涂层很容易脱离弹性膜并粘附与 治疗组织上。

如图2(c)所示，药物递送系统10可包括一个覆盖有弹性膜40的球囊 11。所述弹性膜40的外表面41涂覆有药物20。外部套管30位于弹性膜的 顶部，用于保护球囊和弹性膜。所述外部套管30可保护药物涂层，在药物递 送系统的运输过程中使药物的损失量最小化。通过利用弹性膜40扩张而产生的机械力，以及弹性膜40与药物涂层20之间的分子间作用力使药物转移率 显著提高，在本实施例中，在药物递送系统的运输中的药物损失，以及药物转移效率都可以得到很好的控制。该药物递送系统为设计3。

以下讨论设计1至3的一般特征。应理解的是，除非另有说明，这些特 征可以普遍适用。

本文使用的“包括”、“包含”是指包含所有提及的组件，但允许添加 其他组件。应理解的是，“包括”、“包含”还包括“由……构成”，“由…… 构成”为“包括”、“包含”的子集，“由……构成”是指仅限于所提及的 组件或其包含某些其他部件的组件。为了避免产生疑问，明确“包括”、“包 含”可以由“由……构成”或其变体词所替换。

在本发明的方面和实施例中，球囊可以是用于球囊导管的导管球囊，或 者可以是球囊导管，例如如图1所示。所述球囊的材料可以是顺应、半顺应 或非顺应材料。本文所述的“顺应材料”是指一种材料，这种材料可以使球 囊随着压力的增加，使其尺寸大小可以扩张和拉伸至其原始尺寸的几倍。所 述球囊可以由有机硅、乳胶和热塑性弹性体材料(TEP)等材料制成。本文所 述的“半顺应材料”和“非顺应材料”是指一种用于球囊的材料，所述材料 可以保持所述球囊的大小及形状，甚至当球囊内部的气压超过所需气压时， 仍能将球囊保持在所需大小和形状。当球囊由所述述半顺应或非顺应材料制 成时，球囊可以是薄壁性，并且具有较强的抗拉性，相对较低的伸长率。制 成所述球囊的材料例如有：聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚酰胺【例如： 聚醚嵌段酰胺(Pebax^TM)和尼龙12或杜力顿(DURETHAN^TM)或 CRISTAMID^TM】，聚氨酯，聚乙烯(PE)【例如：Marlex^TM高密度聚乙烯， Marlex^TM低密度聚乙烯，和线性低密度聚乙烯(例如REXELL^TM)】，聚丙 烯(PP)，聚醚酰亚胺(PEI)，聚四氟乙烯(PTFE)，四氟乙烯-乙烯(ETFE)， 氟化乙烯丙烯(FEP)，聚甲醛(POM)，聚对苯二甲酸丁二酯(PBT)，聚氯 乙烯(PVC)，聚醚嵌段酰胺(PEBA，例如：可从Pebax^TM获得)，聚乙醚 醚酮(PEEK)，聚酰亚胺(PI)，聚苯硫醚(PPS)，聚苯醚(PPO)，聚萘 二甲酸乙二醇酯(PEN)，聚砜酰胺，全氟(丙基乙烯基醚)(PFA)，或其组 合或混合物。

当外部套管30存在与设计中时，所述外部套管30覆盖着球囊且相对移 动。如本文所述，外部套管可以向近端方向移动或球囊可以向远端方向移动 以使涂层暴露。外套管相对于球囊导管的移动距离可等于扩张球囊的长度或以上。外部套管可以是单层管或多层管。例如，单层管可以选自以下材料， 但不限于：聚乙烯(PE)，Pebax，聚氨酯(PU)和尼龙。多层管可以选自但 不限于：双层管和三层管。例如，一个具有外层和内层的双层管，或是一个具有外层、中间层和内层的三层管。对于双层结构，内层可以附着于外层， 或外层形成内层。所述外部套管的外层材料可选自：PE、Pebax、聚氨酯和尼 龙。内层材料可选自：聚四氟乙烯(PTFE)、聚全氟乙丙烯(FEP)、全氟烷 氧基聚合物材料(PFA)，PE，Pebax，聚氨酯和尼龙。优选的，导管球囊的内部和外部套管可以是润滑材料，可增加两者滑动的顺畅性。用于内层的优 选材料可以选自但不限于PTFE，PFA，FEP或HDPE。三层管可以包括外层， 中间层和内层。所述三层管可以是一种具有高扭矩、高推进性、可操纵性和 抗弯折性的编织管。中间层可以是编织线层。所述编织线的材料可以是304 不锈钢、316不锈钢、聚酯、尼龙和镍钛诺。所述编织线的密度可以是10至 250纬纱/英寸，所述编织线的尺寸可以是：圆形电线为0.0005”-0.004”， 扁平电线为0.0005“×0.003”至0.002“×0.007”。中间层也可以是由一种导线或两种导线形成，例如纱线和不锈钢材料。或者，中间层可以是线圈 结构。用于外层的材料可以选自但不限于PE，Pebax，PU和尼龙。用于内层的材料可选自PTFE，FEP，PFA，PE，Pebax，聚氨酯和尼龙。优选的，导管 球囊的内部和外部套管可以是润滑材料，可增加两者滑动的顺畅性。用于内 层的优选材料可以选自但不限于PTFE，PFA，FEP或HDPE。外部套管的不同部分可以由不同的材料构成。例如，外部套管可以是一种与双层管连接的编 织管。与编织管相比，双层管可与编织管的外径相同，但内径可比编织管的 内径大。

所述药物涂层可选自以下群组中的一种或多种：抗增殖剂，免疫抑制剂， 抗血管生成抑制剂，抗炎药剂和抗血栓形成剂(例如：所述药物可选自以下 群组中的一种或多种：紫杉醇，雷帕霉素，依维莫司，佐他莫司，优米若莫 司(umirolimus)，他克莫司和吡美莫司(例如：所述药物可以选自以下群 组中的一种或多种：紫杉醇，雷帕霉素，佐他莫司，优米若莫司(umirolimus)， 例如紫杉醇和雷帕霉素))。

所述药物涂层可进一步包括赋形剂，所述赋形剂可选自以下群组中的一 种或多种：酒石酸，糖，和糖醇(例如：果糖，葡萄糖，蔗糖，乳糖，麦芽 糖，赤藓糖醇，苏糖醇，阿拉伯糖醇，核糖醇，甘露醇，半乳糖醇，岩藻糖 醇(fucitol)，艾杜糖醇，肌醇，倭勒米糖醇，异麦芽糖醇，麦芽糖醇，乳 糖醇，麦芽三糖醇，麦芽四糖醇，或更具体的，木糖醇，酒石酸和山梨糖醇 (例：所述赋形剂可选自以下群组中的一种或多种：果糖，葡萄糖，蔗糖， 甘露糖醇，或更具体的是山梨醇，或更加具体的是木糖醇和酒石酸))。

所述药物涂层可以进一步包括直接附于球囊的粘附平衡层或底涂层，所 述粘附平衡层或底涂层包括亲水性聚合物和/或亲水性化合物，任选的，其中 所述亲水性化合物选自糖，糖醇和聚乙二醇中的一种或多种(例如：所述亲 水性化合物的分子质量1000道尔顿，且可以选自以下一种或多种：果糖，葡 萄糖，蔗糖，乳糖，麦芽糖，赤藓糖醇，苏糖醇，阿拉伯糖醇，核糖醇，甘露醇，半乳糖醇，岩藻糖醇(fucitol)，艾杜糖醇，肌醇，倭勒米糖醇，异麦芽糖醇，麦芽糖醇，乳糖醇，麦芽三糖醇，麦芽四糖醇，木糖醇，酒石酸 和山梨糖醇(例所述亲水性化合物选果糖、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、甘露醇 和山梨醇中的一种或多种))。可使用任何合适的方法将所述粘附平衡层粘 附于药物层上，例如但不限于：喷涂、浸渍或浸涂等。

应理解的是，药物涂层可以通过将药物和任选地赋形剂的混合物涂覆在 基底表面(例如弹性膜或球囊表面)而制作，其中可包括一种使涂层可用的 溶剂。实现涂层的涂覆方式包括但不限于：喷涂、浸渍或浸涂等。

当弹性膜40存在时，弹性膜具有内表面和外表面，其中内表面靠近球囊 或与球囊接触。外表面可直接覆有药物涂层，或有粘附平衡层涂覆于外表面 底部，且药物涂层涂覆于外表面顶部，所述药物如上文所述。

当弹性膜40存在时，弹性膜40可在球囊扩张扩张时随着球囊内压力的 增加而伸展和拉伸。弹性膜可以多种方式覆盖球囊。例如，弹性膜可以如管 套一样作为弹性膜管覆盖球囊。所述弹性膜管可以具有近端和远端，其中弹 性膜管的两端可以相应的连接到球囊的相应端，或相应连接到球囊轴。另外， 弹性膜可作为弹性管连接到套管，例如图10B，所述连接有弹性管的套管与球囊可相对活动。

在本发明的所有实施例和方面中，弹性膜40以弹性管的形式存在，当球 囊扩张时，弹性膜40可以径向扩张。另外弹性管可以由聚合物膜制成，该聚 合物膜可以任选地进一步包括一个支架。支架可使弹性膜纵向扩张程度最小 化，使得弹性膜主要为径向扩张。支架的材料可以选自但不限于304不锈钢、 316不锈钢、尼龙、PET、聚酰胺和镍钛诺，其中材料为对齐排列，使得弹性膜纵向扩张程度最小化，而不影响径向的扩张程度。

弹性膜40可由以下材料制成，包括但不限于：有机硅弹性体，热塑性弹 性体，热塑性硫化橡胶(TPV)、热塑性聚酯弹性体(COPE)、聚醚共聚酰胺 (PEBA)、热塑性聚氨酯(TPU)、聚烯烃热塑性弹性体(TEO)、苯乙烯- 乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)。弹性膜40还可以由生物相容性材料 制成，包括但不限于：聚烯烃共聚物和聚乙烯，聚(丙交酯-共-己内酯)，聚 (DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL)，聚(L-丙交酯-共-己内酯)(PLLCL)，聚己内酯(PCL)，聚乙交酯(PGA)，聚(L-乳酸)(PLLA)，聚(乙交酯- 共-己内酯)(PGCL)共聚物，聚(D，L-乳酸)，聚(L-丙交酯-共-D，L- 丙交酯)(PLDLLA)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)，聚(D，L-丙交 酯-共-乙交酯)，聚(D-丙交酯)(PDLA)，聚(三亚甲基碳酸酯)(PTMC)， 聚(乳酸-三亚甲基碳酸酯)(PLTMC)，聚(乙二醇碳酸酯)，聚对二氧环 己酮(PDO)，聚(4-羟基丁酸酯)(PHB)，聚羟基脂肪酸酯(PHA)，聚磷 腈，聚丁二酸丁二醇酯(PBS)，及其PLA共聚物，甘氨酸乙酯聚磷腈，聚己内 酯-共-丙烯酸丁酯，聚羟基丁酸酯的共聚物，共聚物聚(三亚甲基碳酸酯)。

弹性膜的厚度可以为0.001至2毫米(例如为0.05mm至1mm)。

现在将参照图3至图11讨论设计1至设计3的具体实施例。

设计1的实施例可包括：

一个具有一个扩张管腔的球囊导管轴，所述扩张扩张管腔和球囊导 管轴都具有近端和远端；

一个具有近端，远端和存在于近端和远端之间的工作部分的球囊， 其中球囊的近端与扩张扩张管腔的远端连接且流体连通，其中所述球囊在使 用或扩张扩张时，沿着所述工作部分形成圆柱形状；

一个具有近端和远端的第一套管；和

在朝向所述第一套管的所述球囊表面的药物涂层，其中所述第一套 管设置在第一位置使所述球囊完全被覆盖，且所述第一套管可相对球囊移动 到第二位置使所述球囊完全被暴露。

图3(a)中提供了设计1的第一实施例，图示装置是用于经皮腔内血管 成形术的药物递送系统。所述药物递送系统100包括具有近端(靠近手柄140) 和远端(靠近尖端155)的导管轴110。在该实施例中，导管轴包括导丝管腔 120和扩张扩张管腔130。导丝管腔120延伸到位于手柄140侧近端的导丝端 口141。导丝可以通过导丝端口141引入。

如图3(a)所示，在扩张扩张管腔130的近端处，由导丝管腔120作为 分支形成Y形接头173，扩张扩张管腔130可进一步连接至海波管160。海波 管160和扩张扩张管腔130皆可与可扩张扩张球囊150内部流体连通。流体 通过位于手柄140的近端处的阴鲁尔适配器142或其他零件引入流体腔中。 扩张扩张管腔130可以在正气压条件下为扩张扩张球囊150提供扩张扩张介 质，在负气压条件下为扩张扩张球囊150收回扩张扩张介质，在球囊150使用或扩张扩张期间，球囊150的整个工作长度(即，在手术中球囊与体腔接 触的部分)保持圆柱形，且长度不变。所述尖端155连接到可扩张球囊150 的远端。

外部展开套管180可以覆盖除了尖端155之外的整个导管轴。开槽海波 管171可以连接到外部展开套管180的近端。图4展示了开槽海波管具有远 端174和近端173。如图4所示，开槽海波管还包含纵向狭槽177，所述狭槽 177是从远端174向近端173部分延伸出的一个狭槽，如图4所示。纵向狭 槽允许Y形接头沿着所述纵向狭槽177相对纵向移动。Y形接头可以包含第 二海波管(未示出)，该第二海波管贯穿手柄直至Y形接头。第二海波管可 以在手柄内提供用于扩张扩张管腔160的外壳。Y形接头的第二分支可以包 含导丝管腔。图4还描述出了开槽海波管结构还可包括至少一个或多个切口 或缝隙175以增加海波管朝其远端的柔性。应变消除装置185可以位于手柄 140的远端。应变消除装置185有一个可容纳开槽海波管171的通道，从而 所述开槽海波管171可与应变消除装置相对移动。在递送系统使用中，应变消除装置提供了足够的应力分配，还避免了开槽海波管171发生不必要的弯 曲。

图3(a)示出了位于手柄140中的三角夹持壳172。三角夹持壳172有 一个Y形接头，其中一个分支用于导丝管腔，另一分支开槽海波管171和第二海波管，且上述分支分别连接外部展开套管180，和内部扩张扩张管腔130。 三角夹持壳172的使用可有助于导管轴110和外部展开套管180进行相对独 立运动。手柄140还可以包括致动构件145，所述致动构件145构造于相对 于展开套管180的纵向位置。例如，当药物递系统的远端区域到达治疗点位时，临床医生可以将致动构件145向后移动，以将外部展开套管180的近端 缩回，从而使球囊150暴露于治疗点位。在球囊150泄压后，且在药物递送 系统从身体内缩回前，临床医生可以将致动构件145向前移动，从而外部展开套管180可覆盖住球囊150。

外部展开套管可以设为基本恒定的外径和内径。可以选择地，外部展开 套管可以在其近端处限定第一内径，在其远端处具有第二不同的内径。第一 内径可以小于第二内径，反之亦然。通过调整外部套管的内径和(未扩张扩 张)球囊的外径，可以减小球囊150于外部套管180之间产生的摩擦力，这 可以减少外部套管180向后移动时造成药物损失。另一方面或附加地，外部 套管的内径可以涂覆第二材料上，作为一种球囊覆盖物。所述第二材料可以 由熟知的可以减少摩擦的材料，例如本文提到的PTFE或其他润滑材料。

如图3(a)所示，外部套管180还可以包括一个位于其远端上的不透射 线的标记带156，所述标记带156用于使临床医生能够在患者体内精确定位 导管位置。应理解的是，不透射线标记带的使用通常可应用于本文所述的本 发明的所有方面和实施例中。

在药物递送系统插入血管前，有必要将外部套管内的气体排空。通常， 临床医生将水注入外部套管的近端并将水从外部套管的远端流出以完成气体 排空。这是为了防止在植入过程中在受试者的血管中形成气泡。在药物递送 系统100中，可以存在至少一个位于外部展开套管上的端口183，如图6所 示。在此配置中，药物递送系统可以通过经由端口183将流体灌注进导管套 管，从而冲洗药物递送系统(例如排出卡在外部套管180内部的气泡)。水 可以从外部套管180的远端和近端冲出。在外部套管180的近端处，流体可 以通过开槽海波管171冲出。在外部套管180的远端处，流体可以通过位于 尖端155(参见图7)上的平坦面或通道156冲出，这可以使流体通过导管轴 110和外部展开套管180之间的间隙流出套管。

在图3(b)中提供了一种根据设计1的一般原理用于经皮腔内血管成形 术的药物递送输送系统200的替代实施例。该实施例包括具有近端部分和远 端部分的导管轴210，在该实施例中，导管轴包括导丝内腔220，其延伸穿过整个内部管状部件。手柄230的近端可以设有一个适配器或歧管240。适配 器240可以是一个Y形鲁尔连接器，其中一个分支(例如，靠近适配器242) 是连接到导丝管腔220，另一个分支(例如，靠近适配器241)是连接到扩张扩张管腔250。

如图3(b)所示，导管轴210具有扩张扩张管腔250和导丝管腔220。 扩张扩张管腔250围绕导丝管腔220，并进一步在扩张扩张管腔的近端处形成Y形接头，Y形接头位于手柄230的端部。海波管265可以围绕扩张扩张 管腔250的近端部分。只有扩张扩张管腔250与可扩张扩张球囊260内腔流 体联通。流体通过鲁尔适配器241或位于手柄230近端处的类似端口处引入 流体腔中。扩张扩张管腔250可以在正气压下提供一种扩张介质，且在负气 压下可从可扩张扩张球囊260中抽出扩张介质。导丝腔220通过Y形接头连 接到适配器242。尖端255联接到可扩张扩张球囊260的远端。

外部展开套管280覆盖除了尖端255之外的整个导管轴。柔性海波管271 (具有一个狭缝275位于其远端处)连接到外部展开套管的近端。这种设计 可以增加金属海波管的灵活性，并增强整个系统的可推动性和可交叉性。外 部套管和导管轴之间的相对运动通过海波管265和第二海波管271的运动来实现。应变消除装置285可位于手柄230与海波管271之间，其与上文关于 图3(a)中公开的装置所描述的应变消除装置185以相似的方式起作用。手 柄230可以包括致动构件235，致动构件235构造于相对于展开套管280移 位导管轴构件的纵向位置。例如，当药物递系统的远端区域到达治疗点位时， 临床医生可以将致动构件235向后移动，以将外部展开套管280的近端缩回， 从而使球囊2620暴露于治疗点位。在球囊260泄压后，且在药物递送系统 200从身体内缩回前，临床医生可以将致动构件235向前移动，从而外部展 开套管280可覆盖住球囊260。

外部展开套管280具有与药物递送系统100中所示的类似的构造并且以 类似的方式起作用。

在图3(c)中提供了一种根据设计1的一般原理用于经皮腔内血管成形 术的药物递送输送系统300的替代实施例。该实施例包括具有近端部分和远 端部分的导管轴310，和外部套管380，在该实施例中，如图3(c)所示， 导管轴包括扩张扩张管腔350和导丝内腔320，导丝管腔从球囊的远端穿过 球囊360延伸到位于球囊近端的导丝出口321，如图8所示。导丝322可以通过出口321引入导丝管腔。扩张扩张管腔350围绕导丝管腔320并进一步从出口321延伸出来。

如图3(c)所示，海波管在其近端处围绕扩张扩张管腔350。只有扩张 管腔350与可扩张管腔360的内腔流体连通。流体通过鲁尔适配器340或位 于手柄330近端处的类似端口处引入流体腔中。扩张管腔350可以在正气压 下提供一种扩张介质，且在负气压下可从可扩张球囊360中抽出扩张介质。 尖端355联接到可扩张球囊360的远端。

外部展开套管380覆盖除了尖端355之外的整个导管轴。具有与图3(b) 的系统200中使用的结构类似具有狭缝的海波管371，所述海波管371连接 到外部展开套管的近端。应变消除装置385可位于手柄330与海波管371之 间，其以与前述类似的方式起作用。外部套管可以在其远端区域具有开口381 以允许导丝322进一步从出口端口321伸出，如图9A-D。开口可以是一个槽 (图9A和图9B)或是一个圆(图9C和图9D)。适配器可以设置在手柄330的近端。适配器可以是连接(或可连接)扩张管腔350的鲁尔连接器340。 手柄330可以包括致动构件335，所述致动构件335构造于相对于展开套管 380的纵向位置。导丝322可以与导管轴一起沿外部套管380中的狭槽381 移动。

对于PTA和PTCA，都可以将聚合物膜添加到具有第一端，第二端和中间 部分的球囊导管上。制成聚合物膜的优选材料为非弹性聚合物，但仍可使用 弹性聚合物。第一端连接到外部套管，第二端连接到球囊的近端，而中间部 分可以折叠或不折叠，并且当套管缩回时，中间部分沿着套管的内表面延伸。 手柄的工作机制与PTA和PTCA相似。图3(d)为这种聚合物膜应用于基于药物递送装置100的示图。聚合物膜的第一端161连接到外部套管180，膜 的第二端163连接到球囊的近端。当外部套管180缩回时，聚合物膜的中间 部分将沿着套管的内表面延伸。通过使用这种设计，在血液系统中引入气泡 的可能性很小。应理解的是，这种聚合物膜可以普遍适用于存在一个或多个 套管的本发明的其他方面和实施例。

在导管轴中使用的材料，包括导丝腔，扩张囊，和可以由任何适合的材 料制成的尖端，所述制成尖端的材料包括但不限于：聚合物材料，例如：尼 龙，聚氨酯，PEEK，PTFE，PVDF，PEBAX，PE。外部展开套管可以由合适的单层材料构成。例如，合适的材料可以包括但不限于聚合物材料如尼龙，聚 氨酯，PEEK，PTFE，PVDF，PEBAX，PE或选自尼龙，聚氨酯，PEEK，PTFE， PVDF，PEBAX，PE的双层和三层材料。此外，除非具体说明，这些材料一般 可适用于本发明的其它方面和实施例中的类似部件。

所述海波管或开槽海波管可以由包含金属或塑料的材料制成。制成海波 管的金属包括但不限于包括302，304V，316L或镍钛诺的不锈钢。制成海波 管的塑料包括但不限于尼龙，聚氨酯，PEEK，PTFE，PVDF，PEBAX或PE等聚合物材料。如图5所示，狭槽177可以位于海波管一侧的纵向方向上，这有 利于耦合到内导管轴的海波管的运动。如图5所示，狭槽177可以位于海波管一侧的纵向方向上，这有助于与内导管轴连接的海波管的运动。狭槽的宽度足以使得海波管能够与导丝内腔一起移动。开槽海波管还可以包括一个或 多个切口或狭缝以改善海波管的柔性。这些特征可以普遍适用于本发明的所 有方面和实施例。

在这里讨论的实施例中，可扩张球囊可以被设计为可折叠结构，且被展 开套管管覆盖。当在治疗点位使用时，外部展开套管缩回的长度至少等于可 扩张球囊和末端的总长度，以允许球囊展开。

应当理解的是，当使用如本文所述的设计1的装置时，药物涂层留在患 者的体腔中，药物被消耗。因此，该装置适用于根据设计1的设计来使用药 物，作为参考例，因此本发明并不限定于这里所讨论的特定实施例。

设计2和设计3的实施例可涉及药物输送装置，其包括：

一个具有近端和远端的球囊；

一个设置为能至少包住球囊一部分的第一弹性膜；

涂覆在所述第二表面的药物；

当所述第一弹性膜设置为至少包住球囊一部分，所述第一弹性膜与球囊 接触的面为第一表面，背向球囊的一面为第二表面，且所述第一弹性膜可以 伸展至其原始尺寸的1.1倍。

本文所述的“设置为”可以指，使第一弹性伸展至预期效果的部件固定 配置，如下图10A所示。可代替的，“设置为”也可以指部件从第一空间布 局移动到第二空间布局，其中，第一空间布局(见图10B)或第二空间布局 (见图11B)可使第一弹性膜扩张，而其他空间布局不能实现这种效果。应 理解的是，“可设置为”指的是，装置在上述空间布局中可移动，并且该装 置在第一空间布局及第二空间布局中皆可使用。

可以理解的是，该装置可以是球囊导管的导管球囊，或是一个球囊导管。 所述球囊的材料可以是顺应、半顺应或非顺应材料。在设计2和设计3的具 体实施例中，球囊材料可以是半顺应或非顺应。

在球囊扩张后，所述弹性膜的直径可伸展至其原始直径1.1至20倍(例 如1.5至10倍，例如2至5倍)。

不希望被理论所限制，弹性膜上的药物涂层随着弹性膜的扩张而被拉伸， 受到由此产生的机械压力下，会导致药物涂层破裂。所述药物涂层的机械破 碎可能有助于将药物转移至期望的作用部位上。此外，弹性膜可以选择适当 平衡的化学性质(例如，亲水性和疏水性)，使得弹性膜和药物涂层之间的 分子间相互作用足够强以防止药物过度脱离，还需保证弹性膜和药物涂层之 间的分子间相互作用不会过强，从而不会因影响药物转移至作用部位的效率 (例如，当另外受到来自球囊扩张的机械压力时)。

图10A中示出了根据设计2的原理设计的本发明关于药物递送系统的实 施例。药物递送装置400包括具有近端部分和远端部分的导管轴410。在这 个实施例中，导管轴包括导丝管腔420和扩张管腔430。导管轴410在其远 端与球囊450连接。弹性膜440覆盖球囊450并与球囊轴455的近端和远端 结合，药物涂层460位于弹性膜440的表面上。

文中所述弹性膜覆盖球囊时，可以指弹性膜直接与球囊的近端、球囊轴 的近端或导管轴结合，文中所述的弹性膜与球囊的远端结合时，这可指弹性 膜与球囊的远端的锥形部分、近端的球囊轴或导管轴的尖端直接结合。应理 解的是，除非另有说明，当弹性膜被描述为直接与球囊接触，那么这些连接/ 粘合点可以是普遍适用的。将弹性膜连接至球囊时的方法包括但不限于将弹 性膜以

图10A中示出了根据设计2的原理设计的本发明一种使用球囊进行治疗 或手术的一种可行方法，其中所述弹性膜与球囊的结合，可包括以下步骤：

(1)将一个未涂覆球囊导管插入体腔进行预扩张，为后续已涂覆的药物 涂层球囊导管提供一个无阻碍的通道，这可以防止DEB递送过程中的药物流 失。然后移除未涂覆球囊导管；

(2)已涂覆球囊导管通过导引鞘/导引导管/套插入预扩张血管直达介入 部位；

(3)已涂覆球囊导管位于介入部位(例如血管中的损伤部位)；

(4)将球囊扩张至预定尺寸以径向压靠病化部位的硬化斑块，以改变血 管壁结构；

(5)所述球囊通过导引鞘/导引导管/套泄压并缩回。

图10A中示出了根据设计2的原理设计的本发明关于药物递送系统的另 一个实施例。药物递送装置500包括具有近端部分和远端部分的导管轴510。 在此实施例中，导管轴510包括导丝腔520和扩张管腔530。弹性膜540包 围球囊550。弹性膜的近端连接到套管545。套管545可以相对于导管轴510 移动，从而使得弹性膜540和球囊550的相对运动。药物涂层560位于弹性膜540的表面上。该装置的组装结构类似于药物输送系统100和200。无论是手柄设计都可以应用药物输送系统500。图10B示出类似于药物输送系统 100的设计。

图10B中示出了根据设计2的原理设计的本发明一种使用球囊进行治疗 或手术的一种可行方法，其中所述弹性膜在球囊上形成套管的一部分，以上 操作可包括一下步骤：

(1)根据设计2的药物涂层球囊递送系统，其中弹性膜在球囊的至少一 部分上形成套管，并提前推入治疗点位；

(2)将不带有套管的球囊向前推进，用于预扩张，以确保一条畅通的通 道；

(3)将球囊泄压；

(4)将球囊回缩到套管中，球囊与套管一同进入病变点位，或套管可以 在到达病变点位时已覆盖住球囊(所述覆盖住球囊的套管是弹性膜)；

(5)将所述球囊扩张至预定大小，径向压靠病变处的粥样硬化斑块以改 变血管壁结构，从而使弹性膜扩张并将药物从膜转移至病变点位；

(6)药物涂层球囊输送系统可直接收回。

图10C中示出了根据设计2的原理设计的本发明关于药物递送系统的另 一个实施例。在该实施例中，弹性膜弹性膜540可具有第一端511，第二端 512和中间部分513，其中第一端511连接到套管545，第二端512连接到球 囊的远端551，当套管545覆盖球囊时，中间部分513可以沿着鞘的内表面 延伸(应理解的是，当套管覆盖球囊时，中间部分可以沿套管的内表面进行折叠)。当套管545缩回时，暴露出治疗涂层560。上述方法可适用于本实 施例。

在弹性膜与套管连接的情况下，可以省去球囊导管的预扩张步骤。套管 和球囊导管之间的相对运动使得球囊导管能够用于预扩张和药物输送。应理 解的是，预扩张是可选步骤，并且其使用取决于临床医生的选择及患者的临 床情况。

应理解的是，医师/外科医生职权范围内的其他方法也可以用于使用本文 提到的设计2及其他可达到手术或治疗期望效果的衍生方法。还应当理解， 上述方法可适用于治疗导致身体内腔狭窄或阻塞的任何疾病或病症，例如但不限于血管(例如动脉，毛细血管和静脉)。

应理解的是，当使用如本文所述的设计2的装置时，因为药物涂层留在 患者的体腔中，所以装置被消耗。因此，该装置可适用于上述根据设计2的 原理制备的药物递送装置的药物，例如但不限于上文讨论的具体实施方案。

图11A中示出了根据设计3的原理设计的本发明关于药物递送系统的实 施例。药物递送装置600包括具有近端部分和远端部分的导管轴610，在该 实施例中，导管轴包括导丝管腔620和扩张管腔630。扩张管腔630的远端 处与球囊650联接。弹性膜640围绕球囊650。如图11A所示，弹性膜可以 结合到球囊轴655的近端和远端，或者结合到球囊体或导管轴。弹性膜可以 作为套管围绕球囊，或者可以用球囊进一步进行折叠。药物涂层660位于弹性膜640的表面上。外部套管680覆盖整个导管轴。外套管680可以由临床 医生操作进行向后移动，以将套管进行近端的收回。外部套管680可以由临 床医生操作进行向前移动，以将导管轴的近端收缩入套管中。

图11A中示出了根据设计3的原理设计的本发明一种使用球囊进行治疗 或手术的一种可行方法，其中所述弹性膜与球囊的结合，可包括以下步骤：

(1)将一个未涂覆球囊导管插入体腔进行预扩张，为后续已涂覆的药物 涂层球囊导管提供一个无阻碍的通道；

(2)将将所述弹性膜与球囊结合，且引入根据设计3的药物递送系统；

(3)药物递送系统的远端区域向前推进并定位在病变点位，外部展开套 管沿近端方向缩回，暴露弹性膜上的药物涂层；或药物递送系统的远端区域 向前推进并定位在病变点位，而后将球囊导管向前推进并定位在病变点位， 从而使药物涂层暴露；

(4)将所述球囊扩张至预定大小，径向压靠病变处的粥样硬化斑块以改 变血管壁结构，从而使弹性膜扩张并将药物从膜转移至病变点位；

(5)将球囊泄压，使弹性膜恢复，并将药剂留在治疗点位上；

(6)将药物递送系统缩回，既不将用套管也不用弹性膜进行覆盖球囊， 或者在随后进行覆盖。

在此过程中，因为药物递送系统在到达治疗点位前需要穿过弯曲的血管， 所以弹性膜上的药物需要外部套管的保护。药物递送系统中的药物涂层可通 过不同直径、不同弯曲度和不同长度的身体内腔，且无任何的药物损失。由 于药物涂层仅在步骤(3)暴露于体液或组织中，因此该过程中的药物损失可以得到良好控制。通过减少药物涂层和外部套管内表面的摩擦。可以进一步 增强这种控制效果。例如，可以在外部套管的内表面增加一个润滑层，以最 小化球囊在移动出外部套管时产生的药物损失。

图11B中示出了根据设计3的原理设计的本发明关于药物递送系统的另 一实施例。药物递送系统700包括具有近端部分和远端部分的导管轴710。 在该实施例中，导管轴710包括导丝管腔720和扩张管腔730。弹性膜740 位于球囊750上方。弹性膜的近端连接到中间套管745。中间套管745可以相 对于导管轴710移动，这导致弹性膜740和球囊750的相对移动。

药物涂层760位于弹性膜740的表面上。外套管780覆盖中间套管并且 可相对于导管轴710和中间套管745移动。当药物递送在到达病变点位前， 需要穿过引导导管或弯曲的血管，所以球囊750表面上的药物涂层760受到 外部套管780的保护。因此药物输送系统中药物涂层可以穿过具有不同直径， 不同曲折度和不同长度的血管，在到达病变点位的途中没有任何药物损失。当外部套管780缩回时，药物涂层仅暴露于体液和/或组织。因此只要控制好 回缩期间药物涂层760和外部套管内表面之间的摩擦，就可以很好的控制该 过程中药物的损失。在外部套管的内衬中使用润滑材料，可使收缩期间的药物损失最小。另外，通过使用由弹性膜的扩张产生的机械力和弹性膜740 与药物涂层760之间的分子间相互作用，药物向作用部位的传递效果显着增 强。

图11C示出了连接至导管轴710的毂元件711(hub)，所述毂元件711 可以向后和向前拉动以允许相对于中间套管745和外套管780移动。外部套 管780连接到滑块712，因此此滑块712可以使外部套管780相对于中间套 管745和导管轴710相对移动。弹性膜740在远端处与中间套管745连接， 在该实施例中，手柄本体不能移动。应当理解，设计可以设计出其他合适的 结构。

图11B和图11C中示出了根据设计3的原理设计的本发明一种使用球囊 进行治疗或手术的一种可行方法，其中所述弹性膜与球囊的结合，可包括以 下步骤：

(1)将涂有药物的球囊输送系统推进到病变点位，然后在外部套管和内 部套管的保护下，推进球囊导管以进行预扩张，为传递药物确保一条畅通的 通道，或者，球囊导管在套管之前被推进病变点位，用于确保一条清楚的通 道；

(2)将球囊导管泄压；

(3)所述球囊可缩回到容纳弹性薄膜的中间套管中，并且中间套管与球 囊导管一起推进至病变部位，或者外部套管和中间套管都可以推进以覆盖球 囊，外部套管可以缩回并露出弹性薄膜和球囊；

(4)球囊扩张至预定大小，径向压缩病变的粥样硬化斑块，以改变血管 壁结构，从而使弹性膜扩张并将药物从膜转移到病变点位；

(5)使球囊泄压，回收弹性膜，将药物留在病变点位上；

(6)药物输送系统可以直接缩回，或者外套管可以向前推动以覆盖球 囊，并且在药物涂覆的球囊输送系统缩回之前，球囊和中间套管的中间套管 缩回到外部套管中。

在上述方法中，应理解的是，可提供图11B所示的装置：

(a)使球囊相对于中间套管745和外部套管780处于前进位置；

(b)用套管745覆盖的球囊，球囊和中间套管相对于外部套管780处 于前进位置；或

(c)球囊被中间套管745和外部套管780覆盖。

在弹性膜与中间套管连接的情况下，可以省去用于预扩张的球囊导管。 中间套管和球囊导管之间的相对运动使得球囊导管能够用于预扩张和药物输 送。

在图11D中示出了根据设计3的原理的药物递送系统的又一替代实施例。 药物递送系统800包括球囊导管(例如PTCA导管810或PTA导管815)和套 管820。所述套管由内套管821和外套管822组成。内套管821在其远端具 有弹性膜825，其可以覆盖球囊870的至少一部分。药物涂层860在弹性薄 膜825的表面。外套管822围绕内套管821并由此包围球囊。内套管821 和外套管822可一起移动或可彼此相对移动。套管820和PTCA球囊导管810 或PTA球囊导管815可以单独引入。

应理解的是，在内科医生/外科医生的职权范围内，也可采用其他的方法 来达到理想的手术或治疗效果。还应理解的是，上述方法可用来治疗可适用 于治疗任何导致身体内腔变窄或阻塞的疾病或病症，所述身体内腔例如但不 限于血管(例如动脉，毛细血管和静脉)。

应当理解，当使用如本文所述的设计3的装置时，因为药物涂层留在患 者的腔中，所以装置被消耗。因此，该装置可适用于根据设计3的概念在制 备药物递送装置中所定义的药物的使用，作为参考例，因此本发明并不限定于这里所讨论的特定实施例。

具体实施方式

具体实施例1

用相同的药物涂层制剂和相同涂覆方法涂覆测试制品。

测试制品

装置A是类似于图3(a)制备的药物递送装置。

装置B是类似于图10(c)制备的药物递送装置。

装置C是类似于图10(a)制备的药物输送装置。

装置D是典型的球囊导管。

方法

体外测试方法改编自Seidlitz等人(2013年In Vitro Determination of DrugTransfer from Drug-Coated Balloons PLoS ONE8(12):e83992(doi:10.1371/journal.pone.0083992).)

做出了以下改编：

·模型容器壁采用硅管。

·不需要进行模型血管壁的成像，因此没有用荧光物质处理球囊。

·用ACN提取药物含量，在227nm处用紫外分光光度计进行分析。

·球囊在12ATM的压力下。

·此外，还分析了球囊上残留的药物，从而推断了球囊引入和传送过程中的 药物损失。

结果

如图12所示，具有外部套管的装置A与典型的球囊导管D相比，药物损失显 著降低。具有弹性膜的装置C，与典型的球囊导管D装置相比，药物损失也 显著降低。具有弹性膜和外套管的装置B，与典型的球囊导管D相比，降低 药物损失效果更为显著。与A和C相比，装置B也有较低的药物损失。

具体实施例2

用相同的药物涂层制剂和相同涂覆方法涂覆测试制品。

测试制品

装置C是类似于图10(a)制备的药物递送装置。

装置D是典型的球囊导管。

方法

体外测试方法改编自Seidlitz等人(2013年In Vitro Determination of DrugTransfer from Drug-Coated Balloons PLoS ONE8(12):e83992(doi:10.1371/journal.pone.0083992).)

做出了以下改编：

·模型容器壁采用硅管。

·将运输路径缩短。

·未进行模型血管壁的成像，因此球囊未经荧光物质处理。

·在ACN中提取药物含量，并使用UV光谱仪在227nm处分析。

·球囊在12ATM的压力下。

结果

如图13所示，具有弹性膜的装置C，与典型的球囊导管D装置相比，硅管明 显地附着更多的药物。图2所示的结果清楚地表明，前面描述的装置设计显 著地改善了作用部位的药物转移效率。

Claims (19)

1.一种药物递送装置，其特征在于，包括：

球囊，所述球囊具有近端和远端；

第一弹性膜，所述第一弹性膜围绕所述球囊的至少一部分，或所述第一弹性膜可以被配置，使所述第一弹性膜围绕所述球囊的至少一部分；

涂覆在所述第一弹性膜的第二表面的药物涂层；

其中当所述第一弹性膜围绕所述球囊的至少一部分时，所述第一弹性膜朝向所述球囊的一面为所述第一弹性膜的第一表面，背对所述球囊的一面为所述第一弹性膜的第二表面，且所述球囊扩张时，所述第一弹性膜可以扩展至其原始尺寸的至少1.1倍；

所述装置进一步包括与所述球囊可以相对移动的第一套管，所述第一套管处于第一位置时，所述第一套管覆盖所述球囊的至少一部分，处于第二位置时，所述球囊从所述第一套管中暴露出来，

所述第一弹性膜具有第一端、第二端和中间部分，

其中所述第一弹性膜的第一端连接所述第一套管，所述第一弹性膜的第二端连接所述球囊的远端，并且当所述第一套管处于所述第一位置时，所述第一弹性膜的中间部分沿着所述第一套管的所述第一表面延展。

2.根据权利要求1所述的药物递送装置，其特征在于，所述球囊由顺应材料、半顺应材料或非顺应材料构成。

3.根据权利要求1所述的药物递送装置，其特征在于，所述球囊扩张后，所述第一弹性膜扩展至其原始尺寸的1.1倍至20倍。

4.根据权利要求1所述的药物递送装置，其特征在于，所述第一弹性膜沿着径向扩展。

5.根据权利要求1所述的药物递送装置，其特征在于，(a)制成所述第一弹性膜的材料包括有机硅、热塑性弹性体或两者混合物；和/或

(b)所述第一弹性膜是连续的薄膜，或网状物，或具有多个孔的薄膜。

6.根据权利要求5所述的药物递送装置，其特征在于，制成所述第一弹性膜的材料还包括支架材料，用于限制所述第一弹性膜的纵向扩展。

7.根据权利要求1所述的药物递送装置，其特征在于，所述第一弹性膜围绕所述球囊，并且分别在所述球囊的近端和远端与所述球囊结合，或分别在所述球囊的近端的附近和远端的附近与所述球囊结合。

8.根据权利要求1所述的药物递送装置，其特征在于，所述装置进一步包括第一套管，所述第一套管朝向所述球囊的一面为所述第一套管的第一表面，背对所述球囊的一面为所述第一套管的第二表面，其中所述第一弹性膜形成所述第一套管的至少一部分，所述第一套管与所述球囊可以相对移动，使所述球囊从所述第一套管中暴露出来。

9.根据权利要求8所述的药物递送装置，其特征在于，所述装置还包括围绕在所述第一套管上的第二套管，所述第二套管与所述第一套管可以相对移动，使所述第一弹性膜从所述第二套管中暴露出来。

10.根据权利要求1所述的药物递送装置，其特征在于，当所述第一套管处于所述第一位置时，所述中间部分折叠且沿着所述第一套管的所述第一表面延展。

11.根据权利要求7所述的药物递送装置，其特征在于，还包括包围所述第一弹性膜和所述球囊的第三套管，所述第三套管与所述球囊可以相对移动，使所述第一弹性膜和所述球囊可从所述第三套管中暴露出来。

12.根据权利要求9所述的药物递送装置，其特征在于，所述第二套管包括非弹性聚合材料。

13.根据权利要求11所述的药物递送装置，其特征在于，所述第三套管包括非弹性聚合材料。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物递送装置，其中所述药物涂层包含以下群组中的一种或多种药物：抗增殖剂，免疫抑制剂，抗血管生成剂，抗炎剂和抗血栓剂。

15.根据权利要求14所述的药物递送装置，其特征在于，所述药物选自以下群组中的一种或多种：紫杉醇，雷帕霉素，依维莫司，佐他莫司，优米若莫司(umirolimus)，他克莫司和吡美莫司。

16.根据权利要求14所述的药物递送装置，其中所述药物涂层还包括：赋形剂，所述赋形剂选自以下一种或多种：酒石酸，糖和糖醇；和/或

所述药物涂层进一步包括直接附于所述球囊的粘附平衡层或底涂层，所述粘附平衡层或所述底涂层包括亲水性聚合物和/或亲水性化合物，其中所述亲水性化合物选自糖，糖醇和聚乙二醇中的一种或多种。

17.根据权利要求16所述的药物递送装置，其特征在于，所述赋形剂选自以下群组中的一种或多种：果糖，葡萄糖，蔗糖，乳糖，麦芽糖，赤藓糖醇，苏糖醇，阿拉伯糖醇，核糖醇，甘露醇，半乳糖醇，岩藻糖醇(fucitol)，艾杜糖醇，肌醇，倭勒米糖醇，异麦芽糖醇，麦芽糖醇，乳糖醇，麦芽三糖醇，麦芽四糖醇；

所述亲水性化合物的分子质量小于1,000道尔顿，且选自以下群组中的一种或多种：果糖，葡萄糖，蔗糖，乳糖，麦芽糖，赤藓糖醇，苏糖醇，阿拉伯糖醇，核糖醇，甘露醇，半乳糖醇，岩藻糖醇(fucitol)，艾杜糖醇，肌醇，倭勒米糖醇，异麦芽糖醇，麦芽糖醇，乳糖醇，麦芽三糖醇，麦芽四糖醇，木糖醇，山梨糖醇和聚乙二醇。

18.根据权利要求16所述的药物递送装置，其特征在于，所述赋形剂选自以下群组中的一种或多种：木糖醇，酒石酸和山梨糖醇；

所述亲水性化合物的分子质量小于1,000道尔顿，且选自以下群组中的一种或多种：果糖，葡萄糖，蔗糖，乳糖，麦芽糖，赤藓糖醇，苏糖醇，阿拉伯糖醇，核糖醇，甘露醇，半乳糖醇，岩藻糖醇(fucitol)，艾杜糖醇，肌醇，倭勒米糖醇，异麦芽糖醇，麦芽糖醇，乳糖醇，麦芽三糖醇，麦芽四糖醇，木糖醇，山梨糖醇和聚乙二醇。

19.一种药物的用途，所述药物如权利要求14所定义，用于制备权利要求1至18中所述的药物递送装置。