CN113995754B - 6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在逆转肿瘤多药耐药性中应用 - Google Patents
6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在逆转肿瘤多药耐药性中应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术技术领域，涉及6‑苯基‑3吡啶基‑三唑并[3,4‑b]噻二唑类药物在逆转肿瘤多药耐药性中应用，6‑苯基‑3吡啶基‑三唑并[3,4‑b]噻二唑类药物在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中应用，所述的6‑苯基‑3‑吡啶基‑三唑并[3,4‑b]噻二唑类化合物为式Ⅰ或式Ⅱ：
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在逆转肿瘤多药耐药性中应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
现有技术中，有利用香蜂草苷制备肿瘤多药耐药逆转剂的应用，该药物虽然对逆转肿瘤耐药具有一定的作用，但是，逆转效果较差。利用ocotillol型皂苷元衍生物制备肿瘤耐药逆转剂，具有良好的胃肠道稳定性，然而，发明人发现，这些药物的逆转效果依然无法满足要求，并对身体存在一定的副作用。因此，如何进一步开发，获得一种逆转效果更好的药物，提高逆转效果成为亟待解决的问题。
发明内容
针对上述问题，本发明提供6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中应用，6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物可显著逆转由膜转运蛋白介导的肿瘤多药耐药性使得高表达ABCG2的肿瘤细胞恢复对抗肿瘤药物的敏感性，改变肿瘤细胞的耐药性。
具体地，本发明是通过如下技术方案实现的：
在本发明的第一方面，6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中应用，所述的6-苯基-3-吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类化合物如式Ⅰ、式Ⅱ：
在本发明的第二方面，一种制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，所述组合物包括6-苯基-3-吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类化合物。
在本发明的第三方面，制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
本发明一个或多个实施例具有以下有益效果：
(1)、6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物可显著逆转由膜转运蛋白介导的肿瘤多药耐药性使得高表达ABCG2的肿瘤细胞恢复对抗肿瘤药物的敏感性，改变肿瘤细胞的耐药性，并且对细胞没有毒性，具有潜力成为新型的肿瘤耐药逆转剂药物，可用于抗性肿瘤的控制的治疗，具有良好的临床用药意义。
(2)、6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物能够显著的逆转耐药细胞的耐药性，恢复耐药细胞对抗癌药物的敏感性。为克服转运蛋白ABCG2介导的耐药细胞的提供了新的选择性。药物的来源安全，细胞的毒性实验验证治疗剂量下的此类药物治疗耐药性肿瘤时，无明显毒性。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
术语解释：
多药抗药性：
许多因肿瘤而死亡的病人都与肿瘤细胞的抗药性有关，尤其是多药抗药性(multidrug resistance,MDR)。MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时，对结构及作用机理不同的其他抗肿瘤药物产生了交叉抗药性。也就是说，MDR肿瘤病人不仅对已用的化疗方案无效，对其他化疗方案可能也无效，病人预后差。
目前，现有的药物虽然对逆转肿瘤耐药具有一定的作用，但是，逆转效果较差，为此，本发明人提供了6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中应用，所述的6-苯基-3-吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类化合物为式Ⅰ或式Ⅱ：
6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在制备肿瘤多药耐药逆转剂方面的应用，所述的多药耐药逆转剂为由ABCG2转运蛋白介导的。通过分子模拟和实验相结合的方法发现、6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类分子和ABCG2转运蛋白结合后，能够抑制ABCG2的活性，减少抗癌药物的泵出，恢复耐药性肿瘤对抗癌药物的敏感性，促进耐药细胞的死亡。
尤其是，式Ⅰ化合物的耐药逆转倍数高达14.4，证明该化合物具有显著的逆转耐药细胞的耐药性。
在应用过程中，可将6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物制备成肿瘤耐药逆转剂。其中，所述肿瘤耐药的药物为米托蒽醌。
在一种或多种实施方式中，一种制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征是，所述组合物包括6-苯基-3-吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类化合物。
进一步地，所述药物组合物还包括用于治疗或者辅助治疗肿瘤的药物；
进一步地，所述药物组合物包括口服溶液剂、注射剂、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、糖浆中的一种或多种；进一步地，加入药学常用的辅料。
其中，所述辅料包括填充剂、崩散剂、润滑剂中的一种或多种；更进一步地，所述填充剂包括乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇中的一种或多种；或，所述崩散剂包括微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；或，所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
进一步地，包括药学上能够接受的盐、异构体和前药以及一种或多种药学上可接受的助剂或赋形剂。
进一步地，药物制剂为靶向制剂、放射剂、控制剂或溶液剂。
具体地，所述耐药性肿瘤包括乳腺癌，非小细胞肺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病。
在一种或多种实施方式中，所述的制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
计算机药物筛选
(1)ABCG2蛋白三维结构的获取、分析和处理；
在蛋白数据库(https://www.rcsb.org/)中获得乳腺癌耐药蛋白ABCG2的三维结构(PDB code:5NJ3)。使用AUTODOCK tools软件包进行准备，首先对蛋白进行加氢，并删除蛋白中的水分子，然后在ff99sb力场条件下对蛋白进行能量优化和最小化。
(2)构建及处理对接用小分子配体库；
建立对接小分子配体库；小分子结构在商业化化合物库ChemBridge,Chemdiv数据库中获取，使用Openbabel软件对配体进行2D转3D，结构优化以及格式转换等预处理。
(3)构建虚拟筛选系统；
使用AUTODOCK tools软件生成格点盒子文件。
(4)用步骤(3)的计算机筛选系统对步骤(2)中的小分子配体库进行筛选：将准备的小分子配体与靶蛋白进行对接，首先使用AUTODOCK vina软件进行初筛，并选取打分前10％的化合物用S P(standard precision)模式进行复筛，然后根据打分选取前10％的化合物用XP(extra precision)模式进行精筛，保留最后打分前30％的化合物(230个)，然后对这些分子进行聚类，最后根据打分、配体的结合构象对化合物进行挑选，与实施例2同样方法筛选出具有ABCG2抑制活性的苗头化合物(Ⅰ)。
(5)相似性检索
基于命中的先导化合物骨架进行相似性检索(http://www.swisssimilarity.ch/)，搜索到160个化合物Ⅰ的类似物，使用AUTODOCK vina进行分子对接复筛，确定15个化合物,与实施例2同样方法测出这些化合物的IC50，发现有12个类似物的IC50小于300nM(表1所示)。
实施例2
生物活性测试
细胞培养：H460/MX20培养在含10％胎牛血清和1％青-链霉素的DMEM培养基中培养，细胞维持在37℃的含5％CO2的潮湿培养箱中。
细胞毒性测试：使用MTT比色细胞增殖测定法确定体外细胞模型中的药物敏感性。准备单细胞悬液，并以每孔3000–8000的密度接种在96孔板上，分别加入一系列浓度的待测化合物。然后将细胞置于37℃，5％CO2的培养箱中48小时。将20μL 0.5％MTT加入每个孔中，再孵育4小时。然后除去上清液，并将150μLDMSO添加到每个孔中以溶解MTT晶体。用酶标仪在540nm处检测吸光度，测定基本无毒性剂量。
耐药逆转活性测试：准备单细胞悬液，并以每孔3000–8000的密度接种在96孔板上，加入细胞毒性测定的最大无毒性剂量的待测化合物，ko143(2.5μmol/L)为阳性对照药，孵育1h后，加入一系列不同浓度的抗癌药物(米托蒽醌)，然后共孵育68小时。将20μL0.5％MTT加入每个孔中，再孵育4小时。然后除去上清液，并将150μL DMSO添加到每个孔中以溶解MTT晶体。用酶标仪在540nm处检测吸光度，并通过Bliss方法计算最大抑制浓度(IC50)的一半。按公式(1)计算实施例1、2化合物的耐药逆转倍数(RF)。活性结果如表1所示。
由表可得，6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物处理后，耐药细胞对米托蒽醌的敏感性有明显提高，所以6-苯基-3吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物能够增加耐药细胞对抗癌药物的敏感性，进而促进耐药细胞的死亡，对临床有意义。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.6-苯基-3-吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中应用，其特征是，所述的6-苯基-3-吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类化合物为式Ⅰ或式Ⅱ：
所述肿瘤耐药的药物为米托蒽醌；
所述耐药性肿瘤为非小细胞肺癌。
2.如权利要求1所述的6-苯基-3-吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类药物在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中应用，其特征是，所述6-苯基-3-吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类化合物为式Ⅰ。
3.一种制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征是，所述组合物包括6-苯基-3-吡啶基-三唑并[3,4-b]噻二唑类化合物；
所述化合物为权利要求1所示的式I或式II。
4.如权利要求3所述的制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征是，所述药物组合物还包括用于治疗或者辅助治疗肿瘤的药物；
所述药物为米托蒽醌。
5.如权利要求4所述的制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征是，所述药物组合物包括口服溶液剂、注射剂、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、糖浆中的一种或多种；加入药学常用的辅料。
6.如权利要求5所述的制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征是，所述辅料包括填充剂、崩散剂、润滑剂中的一种或多种；
所述填充剂包括乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇中的一种或多种；
所述崩散剂包括微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
7.如权利要求4所述的制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征是，包括所述化合物药学上能够接受的盐以及一种或多种药学上可接受的助剂或赋形剂。
8.如权利要求7所述的制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征是，药物制剂为靶向制剂、放射剂、控制剂或溶液剂。
9.如权利要求4所述的制备逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征是，所述耐药性肿瘤为非小细胞肺癌。
10.权利要求3-9任一项所述的逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
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