CN113994192B - 用于分子检测和感测的分析系统 - Google Patents
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Abstract
一种用于分析生物样品(305)的系统(100)，该系统(100)包括光波导(311A)。该光波导(311A)包括第一端(313A)和第二端(315A)。该光波导(311A)被配置为在该第一端(313A)接收激发光(304)。该光波导(311A)还包括设置在第一端(311A)和第二端(315A)之间的第一光制导层(308)。该第一光制导层(308)被配置为至少部分地将接收的激发光(304)沿着光波导(311A)的纵向方向导向光波导(311A)的第二端(315A)。光波导(311A)还包括部分由光波导(311A)的第一光制导层(308)界定的液态反应流道(310)，其将激发光(304)传送到设置在液态反应流道(310)中的生物样品(305)。该系统(100)还包括基于背照式的图像系统(316)。
Description
技术领域
本公开一般涉及生物医学样品分析系统，并且更具体地涉及用于提供可扩展的、高速的和高通量的分子检测和分析的系统。
背景技术
生物样品分析系统用于各种应用，例如，核酸测序应用。其中一些应用可能需要高通量和可扩展性。在典型的现有分析系统中，对于高通量测序应用，传统的光学显微系统可用于进行大面积扫描。这种传统系统通常体积庞大、复杂，并且仪器成本高、维护要求高。对于低通量应用，通常使用利用CMOS(Complementary Metal Oxide Semiconductor,互补金属氧化物半导体)传感器进行直接成像的小型仪器。但是这些小型仪器的数据读出非常有限。此外，这些类型的传统系统不易扩展以在没有扫描过程(例如，耗费时间的顺序扫描过程)的情况下执行大区域的并行检测。因此，这些现有系统通常要么效率低，要么仪器成本高。因此，需要一种更快、尺寸更小、易于扩展、光子检测效率更高、成本效率更高的分析系统。
发明内容
为了提供对本公开的基本理解，以下呈现了一个或多个示例的简化概述。该概述不是对所有预期示例的广泛概观，并且不旨在识别所有示例的关键点或关键要素或描绘任何或所有示例的范围。其目的是以简化的形式呈现一个或多个示例的一些概念，作为下面呈现的更详细描述的前奏。
根据一些实施例，提供了一种用于分析生物样品的系统。该系统包括光波导。该光波导包括第一端和第二端。该光波导被配置为在该光波导的该第一端接收激发光，该光波导还包括设置在该第一端和该第二端之间的第一光制导层(light-guiding layer)。该第一光制导层被配置为至少部分地将接收的该激发光沿着该光波导的纵向方向导向该光波导的该第二端。该光波导还包括部分地由该光波导的该第一光制导层界定的液态反应流道(fluidic reaction channel)。该液态反应流道被配置为交换液体试剂。该光波导被配置为将该激发光传送到放置在该液态反应流道中的生物样品。该用于分析生物样品的系统还包括光学耦合到该光波导的图像传感器。该图像传感器被配置为检测至少一部分的该生物样品的发射光，其中，该发射光作为激发光的激发结果。图像传感器包括设置在距该光波导第一距离处的多个光敏元件，以及设置在距该光波导第二距离处的多个导电层。该第一距离小于该第二距离。
根据一些实施例，提供了一种用于分析生物样品的系统。该系统包括多个液体光子系统(liquid photonic systems)。每个液体光子系统包括光波导。该光波导包括第一端和第二端。该光波导被配置为在该光波导的该第一端接收激发光，该光波导还包括设置在该第一端和该第二端之间的第一光制导层。该第一光制导层被配置为至少部分地将接收的该激发光沿着该光波导的纵向方向导向该光波导的该第二端。该光波导还包括部分地由该光波导的该第一光制导层界定的液态反应流道。该液态反应流道被配置为交换液体试剂。该光波导被配置为将该激发光传送到放置在该液态反应流道中的生物样品。该液体光子系统还包括光学耦合到该光波导的图像传感器。该图像传感器被配置为检测至少一部分的该生物样品的发射光，其中，该发射光作为激发光的激发结果。图像传感器包括设置在距该光波导第一距离处的多个光敏元件，以及设置在距该光波导第二距离处的多个导电层。该第一距离小于该第二距离。在一些实施例中，用于分析生物样品的系统还包括多个适配器。每个适配器包括光学耦合到在前液体光子系统的光波导和在后液体光子系统的光波导的适配器光波导。该适配器光波导被配置为将来自该在前液体光子系统的该激发光传递到该在后液体光子系统。该适配器光波导包括适配器液态流道。该适配器液态流道耦合到该在前液体光子系统的液态反应流道和该在后液体光子系统的液态反应流道。该适配器液态流道被配置为将试剂从该在前液体光子系统输送到该在后液体光子系统。
附图说明
为了更好地理解所描述的各个方面，应结合以下附图参考下面的描述，其中相同的附图标记在所有附图中指代相应的部分。
图1是示出示例性分析系统的框图。
图2示出了示例性流体系统，其包括用于输送和交换测序试剂以及用于分析包括在测序试剂中的生物样品的各种子系统或组件。
图3A-3D示出了分析系统的示例性液体光子系统的不同实施例。
图4A示出了分析系统的示例性滤光器的实施例的顶视图和截面图。
图4B示出了分析系统的示例性滤光器的另一个实施例的截面图。
图5A示出了分析系统的传统的基于前照式(front-side illumination,FSI)的CMOS图像传感器。
图5B示出了分析系统的示例性基于背照式(back-side illumination,BSI)的CMOS图像传感器。
图6示出了分析系统的示例性信号和数据处理系统。
图7A示出了示例性系统配置，其中多个液体光子系统和一个或多个耦合适配器安装在单个印刷电路板(printed circuit board,PCB)上。
图7B示出了示例性系统配置，其中多个液体光子系统和一个或多个耦合适配器安装在多个印刷电路板(PCB)上。
具体实施方式
下文结合附图描述的具体实施方式旨在作为对各种配置的描述，而不旨在表示可实施本文所述概念的唯一配置。具体实施方式包括具体细节，以便于提供对各种概念的透彻理解。然而，对于本领域技术人员显而易见的是，可以在没有这些具体细节的情况下实施这些概念。在某些情况下，众所周知的结构和组件以框图形式显示以避免混淆这些概念。
现在将参考装置和方法的各种要素来呈现示例性样品分析系统。这些装置和方法将在下面的具体实施方式中进行描述，并在附图中通过各种块、组件、电路、步骤、过程、算法等(统称为“要素”)进行说明。这些要素可以使用机械部件、光学部件、电子硬件、计算机软件或它们的任何组合来实施。这些要素是作为硬件还是软件来实现取决于具体的应用和对整个系统施加的设计约束。
传统的显微镜分析系统具有有限的在高灵敏度下用于收集由于激发或光照而从样品发射的光子的光学视场(optical field of view)(例如，1×1mm2)。这种系统依赖于扫描过程来增加整体检测面积(例如，20×150mm2)，这通常需要与高成本和复杂性相关的复杂机械系统。因此，需要的是增大光学视场并省去扫描过程。最近，使用基于CMOS传感器的直接成像技术的低成本分析系统开启了略微扩大视场(例如5×5mm2)的可能性。这种类型的仪器省去了扫描过程，具有成本低、操作方便等优点。但是这种类型的仪器通常具有低数据读出。
以低成本提供大检测面积、高数据读出和易于使用对分子检测非常有益。本申请中描述的技术使用基于大规模背照式的CMOS图像传感器(CMOS Image Sensors)(也称为BSI CIS)和平面光子波导照射(Photonic Waveguide Illumination,PWI)技术。因此，下面详细描述的这些技术以低仪器成本提供了可扩展、高速和高通量的系统。这些技术的组合能够实现大规模荧光检测(例如，大于50M像素和超过500M像素阵列，面积超过50×100mm2)和成像，同时保持低成本的紧凑设计。在一些实施例中，光子波导照射技术和基于BSI的图像传感技术可以被包括或集成在液体光子系统(例如，一个或多个芯片(chip))中。该液体光子系统可以提供样品的光子激发、流体反应室中的化学反应、用于引导激发光的光波导和图像传感。该液体光子系统可以集成在单个芯片、PCB或模块(也称为流动池(flowcell))中。该液体光子系统可用于，例如，DNA/蛋白质阵列检测和其他生物传感器分析。该液体光子系统以及其他系统将在下面详细描述。
此外，与传统的基于FSI(Front-Side Illumination)的图像传感技术相比，本申请中描述的光子波导照射技术和基于BSI的图像传感技术可以大大减少光子串扰并提高信噪比。例如，光子波导照射可以在荧光检测中提供低背景噪声和高激发功率密度，从而提高信噪比。因此，本申请中描述的技术可实现高性能样品分析和高效图像传感。
图1是示出示例性分析系统100的框图。如图1所示，分析系统100可以包括用户界面102、光学系统104、成像系统106、流体系统108、控制系统110、传感器112和电源系统114。在一些实施例中，用户界面102实现分析系统100和人类用户之间的交互，以允许用户操作和控制分析系统100并向用户提供操作的信息和状态。用户界面102可以接收来自用户的物理输入(例如，基于触摸或按键的输入)和/或语音输入；并且可以向用户提供信息的视觉显示和/或听觉输出。
如图1所示，光学系统104、成像系统106和传感器112可以被配置为执行各种功能，包括提供激发光、在光波导中对激发光进行引导或导向、检测作为激发光的结果的样品的发射光、以及将检测到的光的光子转换为电信号。下面使用，例如，图3A-3D来更详细地描述光学系统104、成像系统106和传感器112的各种实施例。应当理解，光学系统104、成像系统106和传感器112可以是单独的系统或组件；或者可以相互结合。光学系统104、成像系统106和传感器112的至少一部分的组合有时也被称为流动池或液体光子系统，其将在下面更详细地描述。
参考图1，流体系统108可以将试剂输送到液体光子系统，执行试剂交换或混合，并处理从液体光子系统产生的废物。图2示出了示例性流体系统108(也称为微流体系统)。如图2所示，流体系统108可以包括一种或多种试剂202、多端口旋转阀204、泵206和废物容器208。流体系统108可以将试剂输送到液体光子系统300(例如，包括光学系统104、成像系统106和传感器112的至少一部分的组合)。
参考图2，在一些实施例中，一种或多种试剂202可以是其中置(例如，在液体光子系统300的液态反应流道中)有测序样品的测序试剂。如下所述，不同的试剂(例如，图2中所示的L1-L4)可以包括用于测试不同样品的相同或不同的化学品或溶液。应当理解，可以使用本申请中描述的系统(例如，流体系统108和液体光子系统300)测试的不同生物样品包括，例如，发光或发光标记的生物分子，例如核酸、核苷酸、脱氧核糖核酸酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、肽或蛋白质。在一些实施例中，发光或发光标记的生物分子可包括当为生物分子提供激发光时能够发射一个、两个或三个波长范围内的光(例如，发射红光和黄光)的发光标记物。可以在发出的光到达图像传感器之前进一步处理(例如，过滤)它们。
参考图2，流体系统108可以将一种或多种试剂(例如，测序试剂)202输送(例如，使用泵206)到多端口旋转阀204。泵206可以是，例如，注射泵。在一些实施例中，试剂202是不同类型的试剂(例如，不同的缓冲溶液或不同的化学品)。多端口旋转阀204可以被配置或控制(例如，使用图1中所示的控制系统110)，使得不同的试剂202被依次输送到液体光子系统300用于测试。例如，可以先输送试剂L1，然后是试剂L2、L3和L4。在一些实施例中，多端口旋转阀204和泵206可以被配置或控制(例如，使用图1中所示的控制系统110)，使得多种试剂被气隙分离。通过气隙对试剂的分离使得其中包含的试剂和/或样品的无意混合被防止，或其可能性被降低。这不仅可以防止用不合适的试剂检测样品，而且可以使试剂重复使用(例如，图1所示的不同试剂L1-L4不混合，并因此可以重复使用)。
如图2所示和上文所述，泵206可以促进试剂经由多端口旋转阀204输送到液体光子系统300。在一些实施例中，由液体光子系统300执行的样品测试产生的化学废物可以通过泵206处理到废物容器208。下面详细描述液体光子系统300的各种实施例。如图2所示，流体系统108和液体光子系统300，连同图1所示的其他系统(例如，控制系统110和动力系统114)，可以以高速、高通量和高效的方式执行多个样品的顺序测试。此外，在一些实施例中，只有一小部分试剂作为废物处理。如上所述，流体系统108产生的气隙可以将不同的试剂分离，因此，这里描述的技术使得为了节省成本的目的而重复使用试剂成为可能。
再次参考图1，分析系统100还可以包括控制系统110和电源系统114。可以配置(例如，通过软件)控制系统110以控制分析系统100的各个方面。例如，控制系统110可以包括硬件和软件来控制以下系统的操作：光学系统104(例如，控制激发光的产生)、和流体系统108(例如，控制多端口旋转阀204和泵206)、以及电源系统114(例如，控制图1中所示的各种系统的电源)。应当理解，图1中的分析系统100的各种系统仅用于说明。分析系统100可以包括比图1所示更多或更少的系统。此外，包括在分析系统100中的一个或多个系统可以以任何期望的方式组合、结合或分离。
如上所述，在一些实施例中，光学系统104、成像系统106和传感器112的至少一部分可以组合或结合到液体光子系统中。图图3A-3D示出了示例性液体光子系统300A-D的不同实施例。如图3A所示，液体光子系统300A可以包括激发光学模块和光源302、耐流体基质306、光波导311A、滤光器314、基于BSI的图像传感器316(也称为图像传感器316)，以及信号和数据处理系统318。
参考图3A，在一些实施例中，激发光学模块和光源302可以包括产生并发射激发光304的基于激光器或发光二极管(LED)的光源。激发光304可以是，例如，绿光(例如，具有约520-560nm范围内波长的光)或具有所需波长或波长范围的任何其他所需光。产生激发光304的光源可以是，例如，二极管激光器或LED。在一些实施例中，激发光学模块和光源302可以包括另外的光学组件，例如，光束成形光学器件，以形成均匀的准直线形状。如图3A所示，激发光学模块和光源302可以光学耦合到光波导311A的第一端313A。例如，可用光栅、反射镜、棱镜、漫射器和其他光学耦合设备中的一个或多个将来自激发光学模块和光源302的激发光304导向光波导311A的第一端313A。激发光304可以与单个波长、多个波长或波长范围(例如，200nm至1600nm之间的波长)相关。
如图3A所示，激发光304被导向光波导311A的第一端313。在一些实施例中，光波导311A可以包括三部分或三层—第一光制导层308、液态反应流道310和第二光制导层312。液态反应流道310在一侧(例如，顶侧)由第一光制导层308界定，在另一侧(例如，底侧)由第二光制导层312界定。液态反应流道310可以连接到，例如，第一流体管道，以接收和/或交换来自多端口旋转阀(例如，图2中所示的阀204)的液体试剂。液态反应流道310可以进一步连接到第二流体管道以将液体试剂输送到下一个液态反应流道或泵/废物容器(例如，图2中所示的泵206和废物容器208)。
如图3A中所示，在一些实施例中，耐流体基质306可以设置在光波导311A的顶部。耐流体基质306可以是玻璃基板、塑料基板、聚合物涂覆的玻璃基板或任何耐流体(例如，耐水、耐试剂)的基板。在一些实施例中，耐流体基质306的第一表面(例如，下表面)涂覆有第一光制导层308。并且液态反应流道310在一侧(例如，顶侧)由涂覆在耐流体基质306上的第一光制导层308界定。第一光制导层308包括，例如，二氧化硅层、氮化硅、聚合物层或介电层中的至少一种。如上所述，液态反应流道310可以在另一侧(例如，底侧)由第二光制导层312界定。第二光制导层312包括，例如，二氧化硅层、氮化硅、聚合物层或介电层中的至少一种。
参考图3A，第一光制导层308和第二光制导层312可以形成光波导311A的光学包层(例如，分别为顶部包层和底部包层)。液态反应流道310中包含的液体试剂可以形成光波导311A的光学芯层。在光波导中，包层具有小于光学芯层的光学折射率，使得在光学芯层内传播的光通过全内反射基本上被限制在光学芯层中。例如，液态反应流道310中包括的液体试剂可以是水基的并且具有1.34的折射率；而第一光制导层308和第二光制导层312可以具有1.30的折射率。结果，在光波导311A的第一端313A处接收的激发光304基本上被限制在液态反应流道310内，同时，它沿着光波导311A的纵向被导向光波导311A的第二端315A。将激发光304限制在液态反应流道310内可以提高样品305(例如，设置在液态反应流道310内的第二光制导层312的表面上的测序样品)的激发量或光照量。在一些实施例中，提高激发的光照量(例如，增加光的强度)可以增强作为激发的结果而样品305的发射光的信号强度。相比之下，常规照射技术通常使用顶部照射或激发，其中，激发光从样品305的顶部被引导(例如，在垂直于耐流体基质306的方向上)。由于激发光的损失(例如，光没有被限制和光源可能远离样品305)，常规照射技术具有较小的信号强度。结果，与本申请中描述的光波导照射技术相比，使用顶部照射的传统照射技术通常不提供良好的信噪比，因此效率较低。
如图3A所示，在一些实施例中，样品305可以设置在第二光制导层312的表面上。第二光制导层312被设置得比第一光制导层308更靠近图像传感器316。结果，作为照射或激发的结果样品305的发射光的光子在它们被图像传感器316检测到之前行进了短的距离(例如，低于10um)。光子行进所需的短的距离进一步增强了信号强度并减少了样品305的发射光的损失。此外，光波导311A和图像传感器316之间减小的距离可以降低或排除对通常是复杂和昂贵的光子收集设备(例如，微透镜阵列)的需要。相反，近场光学器件可用于将样品的发射光子传输到图像传感器，而不需要它们之间的额外光路。在检测样品305的发射光的光子之后，图像传感器316可以将光子转换为电信号，然后由信号和数据处理系统318进行处理。下面更详细地描述图像传感器316以及信号和数据处理系统318。
图3B示出了液体光子系统300B。参考图3B，类似于图3A，可以产生激发光304并将其导向液体光子系统300B的光波导311B的第一端313B。在图3B所示的实施例中，光波导311B包括三个部分或层—液态反应流道310、第一光制导层332和第二光制导层334。如图3B所示，液态反应流道310在一侧(例如，顶侧)由耐流体基质306(例如，玻璃层或塑料片)界定，并且在另一侧(例如，底侧)由第一光制导层332界定。液态反应流道310可以连接到，例如，第一流体管道，以接收和/或交换来自多端口旋转阀(例如，图2中所示的阀204)的液体试剂。液态反应流道310可以进一步连接到第二流体管道以将液体试剂输送到下一个液体光子系统或泵/废物容器(例如，图2中所示的泵206和废物容器208)。
如图3B所示，在一些实施例中，第一光制导层332可以是被配置为接收和引导激发光304的薄膜波导层。薄膜波导层可以包括具有光学传输介电材料的芯层，例如氮化硅(SixNx)、二氧化钛(TiO2)、五氧化二钽(Ta2O5)层和/或具有大于玻璃基板或水的折射率的折射率(例如，约1.6-2)的陶瓷/聚合物涂层。薄膜波导层可以具有在大约几十纳米到几十微米范围内的厚度。在一些实施例中，薄膜波导可以是等离子体光波导(例如，由基于等离子体效应的金属膜的界面形成的波导)层或混合等离子体波导(例如，由介电层和等离子体金属层的组合形成的波导)。混合等离子体波导可以包括，例如，在硅层(例如，高折射率硅)和金属表面(例如，金表面)之间形成的二氧化硅(SiO2)薄层(例如，50nm)。混合等离子体波导可以将光或光波更紧密地限制在波导内部，减少光泄漏，从而改善功率密度和光传播损失。可以通过使用物理和/或化学沉积方法，例如，等离子体增强化学气相沉积(plasma-enhanced chemical vapor deposition,PECVD)、金属有机化学气相沉积(metal organicchemical vapor deposition,MOCVD)、离子溅射等来沉积薄膜波导层。在一些实施例中，为了有效地将光耦合到薄膜波导芯层中，可以通过在薄膜波导层下方或上方添加周期性结构将耦合光栅添加或结合到薄膜波导层。在一些实施例中，第二光制导层334包括，例如，二氧化硅层、氮化硅、聚合物层或介电层中的至少一种。
参考图3B，在一些实施例中，第二光制导层312和包含在液态反应流道310中的液体试剂可以形成光波导311B的光学包层。第一光制导层332(例如，薄膜波导层)可形成光波导311B的光学芯层，使得在第一光制导层332中传播的光线通过全内反射基本上被限制在第一光制导层332中。作为示例，第一光制导层332(例如，薄膜波导层)可以具有大约2.0的折射率。液态反应流道310中包含的液体试剂可以是水基的并且具有1.34的折射率；并且第二光制导层312可以具有1.30的折射率。结果，在光波导311B的第一端313B处接收的激发光304基本上被限制在第一光制导层332内，同时，它沿着光波导311B的纵向被导向光波导311B的第二端315B。将激发光304限制在第一光制导层332内可以增加样品305(例如，设置在液态反应流道310内的薄膜波导层的表面上的测序样品)的激发量或光照量。
在一些实施例中，提高激发的光照量(例如，增加光的强度)可以增强作为激发的结果而样品305的发射光的信号强度。如上所述，第一光制导层332可以是薄膜波导层(例如，厚度为100nm至1um的层)。结果，被限制在薄膜波导层中的光的强度可以显着增加，从而提供进一步增强的激发，进而提供进一步改善的信噪比。相反，如上所述，使用顶部照射的传统照射技术通常不提供良好的信噪比，因此效率较低。
此外，薄膜波导还可以通过降低倏逝波的穿透深度来降低背景噪声。倏逝波由激发光的光子产生。因此，通过将散射光基本限制在波导内，薄膜波导可以减少或防止散射光到达图像传感器。这进一步提高了信噪比。
如图3B所示，在一些实施例中，样品305可以设置在第一光制导层332的表面上，该第一光制导层332在一侧界定液态反应流道310。第一光制导层332被设置得比耐流体基质306更靠近图像传感器316。因此，作为照射或激发的结果样品305的发射光的光子在它们被图像传感器316检测到之前行进了短的距离(例如，低于10um左右)。短的距离进一步增强了信号强度并减少了样品305的发射光的损失。在检测样品305的发射光的光子之后，图像传感器316可以将光子转换为电信号，然后由信号和数据处理系统318进行处理。下面更详细地描述图像传感器316以及信号和数据处理系统318。
图3C示出了液体光子系统300C。参考图3C，类似于图3A，可以产生激发光304并将其导向液体光子系统300C的光波导311C的第一端313C。在图3C所示的实施例中，光波导311C包括三部分或三层—液态反应流道310、第一光制导层352和第二光制导层354。如图3C所示，第二光制导层351可以涂覆在耐流体基质306(例如，玻璃层或塑料片)的表面上；并且第二光制导层354可以设置在耐流体基质306和第一光制导层352之间。液态反应流道310在一侧(例如，顶侧)由第一光制导层352界定，并且在另一侧(例如，底侧)由第二耐流体基质356(例如，玻璃基板或塑料片)界定。液态反应流道310可以连接到，例如，第一流体管道，以接收和/或交换来自多端口旋转阀(例如，图2中所示的阀204)的液体试剂。液态反应流道310可以进一步连接到第二流体管道以将液体试剂输送到下一个液体光子系统或泵/废物容器(例如，图2中所示的泵206和废物容器208)。
如图3C所示，在一些实施例中，类似于图3B所示的第一光制导层332，第一光制导层352可以是被配置为接收和引导激发光304的薄膜波导层。因此不重复描述第一光制导层352。第二光制导层354包括，例如，二氧化硅层、氮化硅、聚合物层或介电层中的至少一种。第二光制导层354可类似于上文关于图3B所描述的第二光制导层334，因此不再赘述。
参考图3C，在一些实施例中，第二光制导层354和包含在液态反应流道310中的液体试剂可以形成光波导311C的光学包层。第一光制导层352(例如，薄膜波导层)可形成光波导311C的光学芯层，使得在第一光制导层352中传播的光线通过全内反射基本上被限制在第一光制导层352中。作为示例，第一光制导层352(例如，薄膜波导层)可以具有大约2.0的折射率。液态反应流道310中包含的液体试剂可以是水基的并且具有1.34的折射率；并且第二光制导层354可以具有1.45的折射率。结果，在光波导311C的第一端313C处接收的激发光304基本上被限制在第一光制导层352内，同时，它沿着光波导311C的纵向被导向光波导311C的第二端315C。
将激发光304限制在第一光制导层352(例如，薄膜波导层)内可以增加样品305(例如，设置在液态反应流道310内的薄膜波导层的表面上的测序样品)的激发量或光照量。在一些实施例中，提高激发的光照量(例如，增加光的强度)可以增强作为激发的结果而样品305的发射光的信号强度。如上所述，第一光制导层352可以是厚度为100nm至1um的薄膜波导层。结果，被限制在薄膜波导层中的光的强度可以显着增加，从而提供进一步增强的激发，进而进一步改善信噪比。相反，如上所述，使用顶部照射或激发的传统照射技术通常不提供良好的信噪比，因此效率较低。
此外，薄膜波导还可以通过降低倏逝波的穿透深度来降低背景噪声。倏逝波由激发光的光子产生。因此，通过将散射光基本限制在波导内，薄膜波导可以减少或防止散射光到达图像传感器。这进一步提高了信噪比。
如图3C所示，在一些实施例中，为了接收激发光304，样品305可以设置在第一光制导层352的表面上，该第一光制导层332在一侧界定液态反应流道310。在该实施例中，第一光制导层352被设置得比第二耐流体基质356更远离图像传感器316，该第二耐流体基质356界定液态反应流道310的另一侧。在一些实施例中，为了减少样品305的发射光的光子在它们可以被图像传感器316检测到之前必须行进的距离，致动器(未示出)可以耦合到光波导311C(例如，通过耐流体基质306)。致动器可以是电动的、气动的或液压的，以根据液体光子系统300C的不同操作模式来调整液态反应流道310的厚度(例如，由通过耐流体基质306施加垂直于液态反应流道310的力)。例如，当控制液体光子系统300C来接收液体试剂时，致动器可以不向液态反应流道310施加力以使得液态反应流道310的厚度(例如，垂直高度)处于其最大值。当控制液体光子系统300C以向样品305提供激发光304(例如，照射样品305用于测序测试)时，致动器可以向液态反应流道310施加预定力，使得液态反应流道310的厚度(例如，垂直高度)减小。结果，样品305的发射光的光子到达图像传感器316所需行进的距离也减小(例如，从大约50-100um减小到大约1-10um)。这增强了信号强度并减少了样品305的发射光的损失。
在一些实施例中，液体光子系统300C还可包括压力传感器(未示出)，其被配置为感测由致动器施加在液态反应流道310上的压力。基于感测到的压力，压力传感器可以向致动器和/或控制系统(例如，图1中所示的控制系统110)提供反馈信号。基于反馈信号，可以根据液态反应流道310的期望厚度(例如，垂直高度)来调节或保持由致动器施加的力的量。在检测样品305的发射光的光子之后，图像传感器316可以将光子转换为电信号，然后由信号和数据处理系统318进行处理。下面更详细地描述图像传感器316以及信号和数据处理系统318。
图3D示出了液体光子系统300D。参考图3D，类似于图3A，可以产生激发光304并将其导向液体光子系统300D的光波导311D。在图3D所示的实施例中，光波导311D包括两部分或两层—液态反应流道310和第一光制导层372。如图3D所示，在一些实施例中，第一光制导层372可以包括耐流体基质(例如，玻璃层或塑料片)。液态反应流道310在一侧(例如，顶侧)由第一光制导层372界定，并且在另一侧(例如，底侧)由第二耐流体基质374(例如，玻璃基板或塑料片)界定。液态反应流道310可以连接到，例如，第一流体管道，以接收和/或交换来自多端口旋转阀(例如，图2中所示的阀204)的液体试剂。液态反应流道310可以进一步连接到第二流体管道以将液体试剂输送到下一个液体光子系统或泵/废物容器(例如，图2中所示的泵206和废物容器208)。
如图3D所示，在一些实施例中，第一光制导层372可以是被配置为接收和引导激发光304的玻璃基板。在一些实施例中，第一光制导层372形成光波导311D的光学芯层(例如，用于玻璃波导照射)。填充在容纳光波导311D的至少一部分和/或液体光子系统300D的其他组件的腔室(未示出)内的气体(例如，空气)可以形成光学包层(例如，顶部包层)；而液态反应流道310中包含的液体试剂可以形成光波导311D的另一个光学包层(例如，底包层)。在光波导中，如上所述，包层具有小于光学芯层的光学折射率，使得在光学芯层内传播的光通过全内反射基本上被限制在光学芯层中。作为示例，第一光制导层372(例如，玻璃波导)可以具有大约1.45-1.45的折射率。液态反应流道310中包括的液体试剂可以是水基(或任何其他水溶液或油基)的并且具有1.34的折射率；以及填充在至少部分地容纳光波导311D的腔室内的气体(例如，空气)可以具有1.0的折射率。结果，在光波导311D的第一端313D处接收的激发光304基本上被限制在第一光制导层372(例如，玻璃波导)内，同时，它沿着光波导311D的纵向被导向光波导311D的第二端315D。将激发光304限制在第一光制导层372内可以增加设置在液态反应流道310内的第一光制导层372的表面上的样品305(例如，测序样品)的激发量或光照量。在一些实施例中，提高激发的光照量(例如，增加光的强度)可以增强作为激发的结果而样品305的发射光的信号强度。如上所述，第一光制导层372可以包括厚度为50-200um的玻璃波导。结果，限制在玻璃波导中的光信号强度可以显着增加，从而提供进一步增强的激发。相反，如上所述，使用顶部照射或激发的传统照射技术通常不提供良好的信噪比，因此效率较低。
如图3D所示，在一些实施例中，为了接收激发光304，样品305可以设置在第一光制导层372的表面(例如，底表面)上，该第一光制导层332在一侧界定液态反应流道310。在该实施例中，第一光制导层372被设置得比第二耐流体基质374更远离图像传感器316，该第二耐流体基质356界定液态反应流道310的另一侧。在一些实施例中，为了减少样品305的发射光的光子在它们可以被图像传感器316检测到之前必须行进的距离，致动器(未示出)可以耦合到光波导311D。致动器可以是电动的、气动的或液压的，以根据液体光子系统300D的不同操作模式来调整液态反应流道310的厚度(例如，由通过耐流体基质306施加垂直于液态反应流道310的力)。在一些实施例中，液体光子系统300D可以进一步包括压力传感器(未示出)，其被配置为感测由致动器施加在液态反应流道310上的压力；并且向致动器和/或控制系统(例如，图1中所示的控制系统110)提供反馈信号。致动器和压力传感器与上述类似，因此不再赘述。
上述液体光子系统300A-D中的每一个分别包括光波导311A-D。光波导(例如，311A-D)允许光子在长距离(例如，约10厘米)中以低损耗(例如，小于约1-10％的损耗)连续传播。如图3A-3D所示。一些光波导311A-D在液态反应流道310中或附近引导光；以及一些光波导311A-D靠近或沿着图像传感器316的表面引导光。这种光子沿着或靠近图像传感器的表面和/或在液态反应流道中或附近的连续传播可以提供至少两个好处。第一，上面说明的光波导配置可以通过高光功率密度(如约1-10kW/CM2)的单一光或光子波和/或低功率(如10-100mW)光源为液态反应流道内不同位置的多个样品(例如，DNA分子)提供连续激发，并且降低了成本。第二，上面说明的光波导配置可以引导激发光的光子远离图像传感器以减少背景噪声或泄漏，这对于荧光成像可能是有益的或至关重要的。例如，与不使用光波导的传统顶部照射(例如，激发光从顶部以垂直于液态反应流道的方向照射样品)配置相比，上述光波导配置可以有效地将背景噪声降低两到三倍。因此，上述光波导配置不仅大大提高了检测灵敏度，而且还降低了对滤色器过滤激发光的要求(例如，将过滤要求降低了约2-3倍)。结果，可以放宽对高性能滤色器的要求，使得能够使用标准滤色器(例如，较便宜的中等性能滤色器)来通过CMOS图像传感器进行荧光检测。相比之下，在材料或制造工艺中使用非标准滤色片很容易导致超过数百万美元的额外开发成本、产品交付延迟数年、和/或失去拥有先进技术的高质量代工厂的机会。
在图3A-3D所示的实施例中，液体光子系统300A-D中的一个或多个可选地包括分别设置在光波导311A-D和图像传感器316之间的滤光器314。图4A示出了这种滤光器314A的俯视图和截面图。如图4A的顶视图(图4A的左侧)所示，在一些实施例中，滤光器314A可以包括多个滤光器室(filter cell)402和404。滤光器室402可以是被配置为去除具有第一波长范围的大部分光第一类滤光器室；以及滤光器室404可以是被配置为去除具有第二波长范围的大部分光的第二类滤光器室。例如，滤光器室402可以是沉积在图像传感器316上的涂层，用于去除激发光(例如，绿光)的波长范围内的大部分散射或泄漏光；同时又允许从样品发射的大部分光通过(例如，黄光和/或红光)。因此，滤光器室402可以通过允许期望的光信号到达图像传感器316同时阻挡不期望的光信号(例如，背景噪声和/或激发光泄漏)来提高信噪比。在一些实施例中，滤光器室404可以是沉积在图像传感器316上的不同类型的涂层，使得滤光器室402和404交错(例如，形成通过栅格结构406A分隔不同类型室的棋盘图案)以减少图像传感器316的相邻光敏元件(例如，相邻像素)之间的串扰。由于从一个样品发射的光会受到从另一个样品发射的光的影响，导致图像传感器的一些光敏元件(例如，像素)的信号失真，所以串扰通常是不被希望的。滤光器室404可以去除，例如，所有光的大部分(例如，吸收所有波长范围或任何所需波长范围内的光)。因此，通过使滤光器室404与滤光器室402交错，可以减少或消除串扰。
图4A中的滤光器314A的截面图(图4A的右侧)进一步示出了用以减少串扰的滤光器室402和滤光器室404的交错图案。在一些实施例中，滤光器314A可以是沉积在图像传感器316上的吸收聚合物滤光器。滤光器314A可具有，例如，约5-6um的厚度。在一些实施例中，滤光器314A可以被沉积在滤光器室402和404顶部的保护层408覆盖。保护层408可以是，例如，具有期望厚度(例如，约0.5um)的二氧化硅层。保护层408可以在允许光到达滤光器室402和404的同时，保护滤光器室免受损坏(例如，化学或机械损坏)。
图4B示出了不同类型的滤光器314B的横截面图。在该实施例中，滤光器314B可以包括类似于图4A中所示的滤光器314A的滤光器室402的滤光器室422。例如，类似于图4A中的那些，滤光器室422可以是沉积在图像传感器316上的涂层，用于去除激发光(例如，绿光)的波长范围内的大部分散射或泄漏光；同时又允许从样品发射的大部分光通过(例如，黄光和/或红光)。与滤光器314A不同，图4B中所示的滤光器314B不包括被配置为去除具有与第一类滤光器室不同的波长范围的大部分光的第二类滤光器室。相反，滤光器304B可以包括图像传感器316上的涂层的单层(例如，吸收聚合物层)。涂层的该单层形成滤光器室422。为了减少串扰，滤光器314B可以包括分隔相邻滤光器室422的栅格结构406B。与图4A中所示的栅格结构406A相比，栅格结构406B可以具有更大的深度，使得它更深地延伸到图像传感器316中。如图4B所示，更深的栅格结构减少或消除了图像传感器316的相邻光敏元件(例如，像素)之间的串扰。在一些实施例中，栅格结构406B的深度可为，例如，约1-5um。在一些实施例中，栅格结构406A(图4A所示)和406B(图4B所示)可以是沉积在图像传感器316上的金属栅格。
如上所述，在图3A-3D中示出的每个液体光子系统300A-D包括图像传感器316。在一些实施例中，图像传感器316可以是基于背照式(BSI)的图像传感器而不是基于前照式(FSI)的图像传感器。基于FSI的图像传感器经常用于传统的图像传感系统。图5A示出了这种传统的基于FSI的CMOS图像传感器500。如图5A所示，图像传感器500通常包括钝化层502、多个金属层504、半导体衬底506和光敏元件508。当图像传感器500感测到光501时，光501的光子在到达光敏元件508之前需要穿过钝化层502和多个金属层504的开口。因此，光501需要传播的距离有时可能很大。例如，现代集成电路和基于半导体的图像传感器(例如，基于硅的CMOS传感器)可以具有堆叠在彼此的顶部的多个金属层(例如，6-9个金属层)，在相邻金属层之间填充有电介质。金属层的总距离可以是例如约5um。光501行进到光敏元件508的需要距离越长，信号强度的损失就越大。
此外，在基于FSI的图像传感器中，每个光敏元件(例如，像素)可能需要由多个金属层实施的信号读出和转换电路。因此，因为布局区域被多个金属层占据，所以每个光敏元件(例如，像素)只有一小部分可以接触光501或对光501敏感。在某些情况下，由于多个金属层实施信号读出和转换电路，感光面积可能会减少30-40％。减小感光面积会进一步降低信号强度或限制图像传感器的光吸收(以量子效率为特征)。信号强度的降低进而会降低图像质量并需要高灵敏度的图像传感器，这可能会很昂贵且有时不切实际。在某些低光应用中，基于FSI的图像传感器甚至可能没有足够的光来生成电信号。进一步地，为了让光线501能够穿过多个金属层504，需要在金属层504中形成开口。这不仅减少了金属层的有效有用面积，而且进一步增加了制造过程的复杂性。因此，基于FSI的图像传感器通常由于信号损失而具有低效率和低图像质量，并且可能与高成本相关联。
图5B示出了在上面讨论的液体光子系统300A-D中使用的示例性的基于背照式(BSI)的CMOS图像传感器316。在一些实施例中，图像传感器316包括钝化层522、半导体衬底524、光敏元件526和多个金属层528。在一些实施例中，钝化层522可以是具有低折射率的聚合物涂层或二氧化硅层。半导体衬底524可以是基于硅的衬底。与基于FSI的图像传感器不同，基于BSI的图像传感器316从图像传感器的背面接收光(例如，来自被测试样品的发射光)。如图5B所示，图像传感器316的背面可以耦合到光波导311(例如，薄膜波导)，使得可以通过背面接收光501。例如，光501(例如，由于光304的激发而从位于光波导311的液态反应流道内的样品的发射光)能够在行进短距离(例如，约0.5-2um)穿过钝化层522后在光敏元件526处被接收，而不必穿过任一金属层528。
在一些实施例中，光敏元件526包括，例如，光电二极管(例如，基于硅的光电二极管)和放大器，用于检测光子并基于检测到的光子生成电信号。该电信号然后可以由实施信号读出和转换电路的多个金属层528收集和传导。因此，基于BSI的图像传感器免除了光501穿过多个金属层528的距离的需要，从而大大降低了由于行进距离引起的信号损失和串扰。短距离行进也免除或减少了对额外的荧光收集光学器件的需要。此外，通过免除光路中的多个金属层，光敏元件526的大部分或全部面积可以接触光501或对光501敏感。因此，与基于FSI的图像传感器相比，基于BSI的图像传感器显着提高了光吸收。在一些实施例中，与基于FSI的图像传感器相比，基于BSI的图像传感器的量子效率可以提高80-90％。如上所述，减少信号损失和具有更高的量子效率进而又提高了图像质量和分辨率，并减少了对高灵敏度图像传感器的需求。
此外，使用基于BSI的图像传感器316，由于是从图像传感器的背面接收光501，所以不需要在多个金属层528中形成开口。因此，基于BSI的图像传感器316有效地增加了有用金属面积并降低了制造成本。例如，由于在光路中免除了金属层，基于BSI的图像传感器316可以具有更平坦和更光滑的表面(例如，半导体衬底524的表面)，这提高了图像传感器316和光波导311之间的表面兼容性。通常，基于薄膜的光波导(例如，光波导311C)可以包括大约100nm到1um厚度的电介质层。光波导的光传播和衰减控制依赖于薄膜层的平坦度和光滑度。基于BSI的图像传感器可以具有具有高平坦度和光滑度的表面(例如，抛光的硅表面)。因此，由于图像传感器和光波导之间改进的表面兼容性，可以容易地将光波导(例如，基于薄膜的光波导)设置或结合在基于BSI的图像传感器的顶部上。
如上所述，显示在图3A-3D中的液体光子系统300A-D可以包括信号和数据处理系统318。图6示出了示例性信号和数据处理系统318，其可以包括信号处理电路602和数据处理系统604。如上所述，图像传感器316可以将从样品发射的光子转换为电信号。在一些实施例中，图像传感器316可以是具有大约10兆1000兆或更高的像素读出的大规模的基于BSI的图像传感器。大规模的图像传感器可以提供高图像传感通量，因为它可以执行与使用全局快门技术的高速信号读出相关的并行光感测。在一些实施例中，如果图像传感器316是大规模的基于BSI的图像传感器，则其可能需要半导体晶粒(die)或芯片(chip)上的相应的大面积，其通常还包括其他电路，例如，信号读出电路。这进而可能需要增加半导体晶粒或芯片的尺寸，从而使得制造工艺具有挑战性。在一些实施例中，基于BSI的图像传感器316的光敏元件可以形成在第一半导体晶粒(也称为传感器晶粒(die)/晶片(wafer))中，而相关的信号处理电路602(例如，用于处理光敏元件生成的信号的读出电路)可以形成在第二半导体晶粒(也称为读出晶粒/晶片)中。在一些实施例中，第一和第二半导体晶粒可以堆叠或重叠以减小芯片面积。例如，因为第一晶粒中的图像传感器316是金属层朝下的基于BSI的传感器，因此第二晶粒中的信号读出电路可以具有朝上的金属层以与图像传感器316电互连来接收由图像传感器316生成的电信号。
如图6所示，在一些信号处理电路602，电耦合到图像传感器316以接收由图像传感器316生成的电信号。在一些实施例中，信号处理电路602可以包括一个或多个电荷存储元件、模拟信号读出电路和数字控制电路。在一些实施例中，电荷存储元件接收或读出基于图像传感器316的基本上所有光敏元件(例如，使用全局快门)并行生成的电信号；并将接收到的电信号传送至模拟信号读出电路。模拟信号读出电路可以包括，例如，将模拟电信号转换为数字信号的模数转换器(ADC)。
在信号处理电路602中使用全局快门可以提供在卷帘快门之上的信号读出速度。卷帘快门在不同时间曝光图像传感器阵列的不同行，并以选定的顺序读出。在卷帘快门中，虽然图像传感器的每一行可能经历相同的曝光时间，但是图像传感器顶部的行可能在图像传感器底部的行之前结束曝光。这可能会导致空间失真，尤其是对于大规模图像传感系统。全局快门可以同时或基本上同时曝光所有光敏元件(例如，像素)。在曝光结束时，收集到的电荷或电信号可以同时或基本上同时传输到模拟信号读出电路的读出节点。因此，使用全局快门可以消除或减少空间失真，尤其是对于大规模传感系统。在一些实施例中，消除或减少空间失真可以对通常依赖于以高密度对大量精细目标的高分辨率检测的高通量DNA测序具有显着的积极影响。全局快门技术可以提高在不同测试时间重复记录的许多(例如，数千)测序图像上的大量(例如，数百万)DNA图像点的配准(co-registration)的准确度。
如图6所示，信号处理电路602将模拟电信号转换为数字信号后，可以将数字信号传输到数据处理系统604进行进一步处理。例如，数据处理系统604可以执行用于高速数据处理的各种数字信号处理(DSP)算法(例如，压缩)。在一些实施例中，数据处理系统604的至少一部分可以与信号处理电路602集成在同一半导体晶粒或芯片上。在一些实施例中，数据处理系统604的至少一部分可以与信号处理电路602分开实施(例如，使用单独的DSP芯片或云计算资源)。因此，数据可以被有效地处理和共享，以提高样品分析系统的性能。应当理解，信号处理电路602和数据处理系统604的至少一部分可以使用，例如，基于CMOS的专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)、分立IC技术和/或任何其他所需的电路技术。
图7A示出了包括多个液体光子系统和一个或多个耦合适配器的示例性分析系统700。如图7A所示，与上述的那些类似，分析系统700还可以包括激发光学模块和提供激发光304的光源302。在一些实施例中，分析系统700包括多个液体光子系统706A-N(统一标记为706)。例如，图7A示出了两个这样的液体光子系统706A和706B。该多个液体光子系统706中的每一个可以包括与前述液体光子系统300A-D中的任一个中的那些相同或相似的组件或子系统。例如，液体光子系统706A和706B中的每一个可以包括耐流体基质、包含液态反应流道的光波导、滤光器(具有或不具有栅格结构)和图像传感器。在一些实施例中，液体光子系统706A和706B中的每一个还可包括用于液体密封的垫圈和用于试剂交换的入口/出口。这些组件和子系统可以与前述的相同或相似，因此不再赘述。
分析系统700还可包括一个或多个用于耦合两个相邻液体光子系统的适配器708。如图7A所示，适配器708可以设置在液体光子系统706A和液体光子系统706B之间来耦合这两个系统706A和706B。例如，适配器708可以包括光学耦合到在前液体光子系统706A的光波导和在后液体光子系统706B的光波导的适配器光波导711A。该适配器光波导711A被配置为将来自在前液体光子系统706A的激发光304传递到在后液体光子系统706B。因此，传送到在前液体光子系统的激发光304(或其一部分)可被在后液体光子系统有效地再利用。在一些实施例中，适配器光波导设备711A可以是，例如，具有低传输损失的光纤连接器。在一些实施例中，可以通过使用覆盖多个图像传感器的单个光波导(例如，单个大波导)来免除这些适配器。因此，从在前液体光子系统706A到在后液体光子系统706B的光能损失可以显着减少或最小化。在一些实施例中，在最后一个液体光子系统之后，可以设置光学反射镜720以将激发光(或其一部分)反射回多个液体光子系统(例如，系统706A和706B)的光波导。光学反射镜720因此进一步提高了激发光的再利用效率。在一些实施例中，光学反射镜720还可以提高跨液体光子系统的图像传感器的光均匀性，以及提高图像传感器中的至少一些所接收到的光的强度。
如上所述，在一些实施例中，光波导(例如，光波导311A-D)可以包括液态反应流道(例如，作为光波导的光学芯层或包层)。类似地，适配器光波导711A可以包括适配器液态流道710。适配器液态流道710可以耦合到在前液体光子系统706A的液态反应流道和在后液体光子系统706B的液态反应流道。适配器液态流道710被配置为将试剂从在前液体光子系统706A输送到在后液体光子系统706B。因此，试剂可以在每个液体光子系统上依次使用，以节省耗材成本。此外，液态反应流道内的快速化学反应通常要求用于碱基掺入和裂解缓冲剂的高浓度试剂。在某些情况下，可能只消耗试剂中包含的化学物质中的极少部分。因此，重复使用这些高浓度高成本试剂可以改善反应时间，同时降低消耗成本。如上所述，在顺序耦合的液态反应流道中的不同试剂的分离可以依赖于利用不同试剂(例如，缓冲溶液)之间的气隙的微流体系统。该微流体系统可以包括用于切换试剂和产生气隙的泵和阀，如图2所示。
在一些实施例中，如图7A所示，多个液体光子系统706(例如，706A和706B)的图像传感器可以将电信号传输到相同的信号和数据处理系统318。结果，可以大规模并行处理设置在多个液体光子系统706中的样品。与传统分析系统(例如，基因测序系统)相比，这提高了测试通量和速度。此外，如上所述，液体光子系统706可以使用如上所述的光波导技术和基于BSI的图像传感技术，这使得液体光子系统能够扩展或堆叠起来以在大规模成像应用(例如，100兆-1千兆成像应用)内提供并行信号和数据处理。在一些实施例中，多个液体光子系统706可以电集成在单个印刷电路板(PCB)上。例如，单个PCB可以集成大约1-20个液体光子系统706，从而扩大成像面积。以使用20个液体光子系统706作为示例，由于20个液体光子系统的20个图像传感器中包括的光敏元件(例如，像素)的数量增加，因此集成在PCB上的20个液体光子系统706可以提供20倍以上的成像面积。例如，如果液体光子系统706的每个图像传感器具有100兆像素，则集成在PCB上的20个液体光子系统706将具有2000兆或2千兆像素，从而大大提高测试通量和速度。如下所述，可以通过使用(例如，堆叠)更多包含更多液体光子系统的PCB来进一步提高测试通量和速度，进而提高测试效率。
图7B示出了示例性分析系统730，其中多个液体光子系统和一个或多个耦合适配器安装在多个印刷电路板(PCB)上。如图7B所示，分析系统730可以包括，例如，两个PCB：PCB732A和PCB 732B。PCB 732A和732B中的每一个可以集成，例如，4个液体光子系统(例如，分别为736A-D和734A-D)。液体光子系统736A-D和734A-D中的每一个可以与图7A中描述的那些相同或相似(例如，系统706A和706B)，因此不再赘述。如图7B中所示，适配器736A-F可以被布置为耦合两个相邻的液体光子系统，与上述那些相似。在一些实施例中，激发光304可以被输送到PCB 732A的第一液体光子系统736A，并且可以穿过PCB 732A上的液体光子系统736B-D。激发光304然后可以被使用诸如光栅、反射镜、棱镜、光纤、漫射器和其他光学耦合设备的附加的光学耦合设备引导到PCB 732B。激发光304然后可以在PCB 732A上的液体光子系统734D处被接收，并穿过液体光子系统734A-C以提供设置在这些系统中的样品的照射。在一些实施例中，与多个液体光子系统相关联的多个光波导可以形成在约几毫米(例如，约5mm)到几米(例如，约5m)的范围内的光或照射路径。如上所述，光波导可以设置在基于BSI的图像传感器之上。在一些实施例中，光波导(或其至少一部分)可从基于BSI的图像传感器拆卸，从而在保留基于BSI的图像传感器的同时，提供更换光波导(可包括液态反应流道)的灵活性。
以与图7B所示类似的方式，试剂可以通过液体光子系统从一个PCB传送到另一个PCB。如上所述，试剂通过多个液体光子系统的液体反应通道输送，其中，化学反应可以在成像周期(例如，光感测或照射周期)期间发生，并且其中，试剂交换可以在成像周期之间发生。因此，使用多个PCB(每个PCB上集成的多个液体光子系统)，可以显着提高测试通量和速度，进而提高测试效率。由于图像传感器中包含的光敏元件(例如，像素)的数量增加，该配置还增加了成像面积。例如，在图7B中，如果液体光子系统734或736的每个图像传感器具有100M像素，并且如果系统730中使用5个PCB，则整个分析系统730将具有2000兆或2千兆像素，从而进一步提高测试通量和速度。如上所述，从图像传感器获得的数据然后可以被转换为数字信号并且在分析系统730中本地或远程地(例如，在云上)处理。
应当理解，所公开的过程和/或流程图中的块的特定次序或层次是示例性方法的说明。基于设计偏好，可以理解的是，框图、过程和/或流程图中的块的特定次序或层次结构可以重新排列。此外，一些块可以组合或省略。随附的方法权利要求以样例次序呈现各个块的要素，并不意味着限于呈现的特定次序或层次结构。
提供了在先的描述以使本领域的任何技术人员能够实践这里描述的各个方面。对这些方面的各种修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且这里限定的一般原理可以应用于其他方面。因此，权利要求不旨在限于本文所示的方面，而是符合与语言权利要求一致的全部范围，其中，对单数形式的元素的引用并不旨在表示“一个且仅一个”(除非明确这样说)，而是“一个或多个。“示例性”一词在此用于表示“作为示例、实例或说明”。在此描述为“示例性”的任一方面未必要被解释为相对于其他方面是更优的或改进的。除非另有特别说明，术语“一些”是指一个或多个。诸如“A、B或C中的至少一个”、“A、B或C中的一个或多个”、“A、B和C中的至少一个”、“A、B和C中的一个或多个”、和“A、B、C或其任意组合”的组合包括A、B和/或C的任意组合，并且可以包括A的倍数、B的倍数或C的倍数。具体地，诸如“A、B或C中的至少一个”、“A、B或C中的一个或多个”、“A、B和C中的至少一个”、“A、B和C中的一个或多个”、和“A、B、C或其任意组合”的组合可以是仅A、仅B、仅C，A和B、A和C、B和C，或A和B和C，其中任何此类组合可以包含一个或多个A、B或C的成员。本领域普通技术人员已知的或以后可知道的等效于本公开中描述的各个方面的要素的所有结构和功能都通过引用明确地并入本文并且旨在被权利要求所涵盖。此外，这里公开的任何内容都不旨在献给公众，无论这种公开是否在权利要求中明确提及。“模块”、“机制”、“元件”、“设备”等词可能不能替代“手段”一词。因此，不得根据35U.S.C.§112(f)解释任何权利要求要素，除非使用短语“用于……的手段”明确叙述该要素。
Claims (40)
1.一种用于分析生物样品的系统，其特征在于，包括：
光波导，所述光波导包括：
第一端，其中，所述光波导被配置为在所述光波导的所述第一端接收激发光，
第二端，
设置在所述第一端和所述第二端之间的第一光制导层，其中，所述第一光制导层被配置为至少部分地将接收的所述激发光沿着所述光波导的纵向方向导向所述光波导的所述第二端，部分地由所述光波导的所述第一光制导层界定的液态反应流道，其中，所述液态反应流道被配置为交换液体试剂，
其中，所述光波导被配置为将所述激发光传送到放置在所述液态反应流道中的生物样品，
其中，所述第一光制导层和包含在所述液态反应流道内的所述液体试剂中的一个至少部分地配置为所述光波导的光学包层，所述第一光制导层和包含在所述液态反应流道内的所述液体试剂中的另一个的至少一部分配置为所述光波导的光学芯层，
其中，所述光学包层的光学折射率小于所述光学芯层的光学折射率，所述光学包层基本上将所述激发光限制在所述光学芯层内；和
光学耦合到所述光波导的图像传感器，其中，所述图像传感器被配置为检测至少一部分的所述生物样品的发射光，其中，所述发射光作为所述激发光的激发结果，所述图像传感器包括：
设置在距所述光波导第一距离处的多个光敏元件，以及
设置在距所述光波导第二距离处的多个导电层，其中，所述第一距离小于所述第二距离。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，还包括耐流体基质，其中，所述耐流体基质包括玻璃基板或塑料基板中的至少一种。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的系统，其特征在于，还包括光学耦合到所述光波导的所述第一端的光源，其中，所述光源被配置为发射所述激发光。
4.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，还包括耐流体基质，其中，所述耐流体基质的第一表面涂覆有所述光波导的所述第一光制导层；
其中，所述光波导还包括第二光制导层；以及
其中，所述液态反应流道至少部分地由所述第一光制导层和所述第二光制导层界定。
5.根据权利要求4所述的系统，其特征在于，所述第一光制导层和所述第二光制导层被配置为所述光波导的所述光学包层；
其中，包含在所述液态反应流道内的所述液体试剂被配置为所述光波导的所述光学芯层。
6.根据权利要求4和5中任一项所述的系统，其特征在于，所述第一光制导层包括二氧化硅层、氮化硅、聚合物层或介电层中的至少一种；以及
其中，所述第二光制导层包括二氧化硅层、氮化硅、聚合物层或介电层中的至少一种。
7.根据权利要求4和5中任一项所述的系统，其特征在于，所述生物样品设置在所述第二光制导层的表面上；以及
其中，所述第一光制导层设置在距所述图像传感器第三距离处；
其中，所述第二光制导层设置在距所述图像传感器第四距离处，其中，所述第三距离大于所述第四距离。
8.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，还包括耐流体基质，
其中，所述光波导还包括第二光制导层；
其中，所述第二光制导层设置在所述光波导的所述第一光制导层与所述图像传感器之间，以及
其中，所述液态反应流道至少部分地由所述第一光制导层和所述耐流体基质界定。
9.根据权利要求8所述的系统，其特征在于，所述液态反应流道内包含的所述液体试剂和所述第二光制导层被配置为所述光波导的所述光学包层；
其中，所述第一光制导层被配置为所述光波导的所述光学芯层。
10.根据权利要求9所述的系统，其特征在于，所述第一光制导层包括氮化硅或五氧化二钽层；并且其中，所述第二光制导层包括聚合物或二氧化硅层。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的系统，其特征在于，所述生物样品设置在所述第一光制导层的表面上，
其中，所述耐流体基质设置在距所述图像传感器第五距离处；
其中，所述第一光制导层设置在距所述图像传感器第六距离处，其中，所述第五距离大于所述第六距离。
12.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，
其中，所述光波导还包括耐流体基质和第二光制导层；
其中，所述第二光制导层设置在所述耐流体基质与所述光波导的所述第一光制导层之间；以及
其中，所述液态反应流道至少部分地由所述第一光制导层和设置在所述液态反应流道与所述图像传感器之间的第二耐流体基质界定。
13.根据权利要求12所述的系统，其特征在于，所述第二光制导层和所述液态反应流道内包含的所述液体试剂被配置为所述光波导的所述光学包层；
其中，所述第一光制导层被配置为所述光波导的所述光学芯层。
14.根据权利要求13所述的系统，其特征在于，所述第一光制导层包括氮化硅层；以及
其中，所述第二光制导层包括聚合物层。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的系统，其特征在于，所述生物样品设置在所述第一光制导层的表面上，
其中，所述第一光制导层设置在距所述图像传感器第七距离处；
其中，所述第二耐流体基质设置在距所述图像传感器第八距离处，其中，所述第七距离大于所述第八距离。
16.根据权利要求1和2中任一项所述的系统，其特征在于，
其中，所述第一光制导层包括耐流体基质；以及
其中，所述液态反应流道至少部分地由所述第一光制导层和设置在所述液态反应流道与所述图像传感器之间的第二耐流体基质界定。
17.根据权利要求16所述的系统，其特征在于，还包括容纳至少一部分所述光波导的腔室；
其中，包含在所述液态反应流道内的所述液体试剂被配置为所述光波导的所述光学包层；
其中，所述耐流体基质被配置为所述光波导的所述光学芯层；
其中，填充在所述腔室内的气体和所述光学包层的光学折射率小于所述光学芯层的光学折射率；以及
其中，填充在所述腔室内的所述气体和所述光学包层基本上将所述激发光限制在所述光学芯层内。
18.根据权利要求16所述的系统，其特征在于，所述生物样品设置在所述第一光制导层的表面上，并且
其中，所述第一光制导层设置在距所述图像传感器第九距离处；并且
其中，所述第二耐流体基质设置在距所述图像传感器第十距离处，其中，所述第九距离大于所述第十距离。
19.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，还包括机械耦合到所述光波导的致动器，其中，所述致动器被电动、气动或液压驱动以根据所述系统的不同操作模式来调节所述液态反应流道的厚度。
20.根据权利要求19所述的系统，其特征在于，还包括压力传感器，所述压力传感器被配置为：
感测施加在所述液态反应流道上的压力；以及
根据感测到的所述压力来提供反馈信号。
21.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，还包括被配置为向所述液态反应流道提供所述流体的泵。
22.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，还包括设置在所述光波导和所述图像传感器之间的滤光器，
其中，所述滤光器被配置为去除具有第一波长范围的光的大部分，其中，所述第一波长范围与作为所述激发光的结果的从所述生物样品的所述发射光所相关联的一个或多个波长范围不同。
23.根据权利要求22所述的系统，其特征在于，所述第一波长范围与所述激发光的波长范围相对应。
24.根据权利要求22和23中任一项所述的系统，其特征在于，所述滤光器包括单层或多个滤光器室；并且其中，所述滤光器是吸收型聚合物滤光器。
25.根据权利要求24所述的系统，其特征在于，所述多个滤光器室包括多个第一类型的滤光器室和多个第二类型的滤光器室，
其中，所述多个第一类型的滤光器室被配置为去除具有所述第一波长范围的大部分光，并且
其中，所述多个第二类型的滤光器室被配置为去除到达所述多个第二类型的滤光器室的所有的光的大部分。
26.根据权利要求25所述的系统，其特征在于，所述多个第一类型的滤光器室和所述多个第二类型的滤光器室交错。
27.根据权利要求24所述的系统，其特征在于，还包括设置在相邻滤光器室之间的栅格，其中，所述栅格的一个或多个维度被配置为减少所述图像传感器的相邻光敏元件之间的串扰。
28.根据权利要求27所述的系统，其特征在于，所述栅格是金属栅格。
29.根据权利要求1所述的系统，其特征在于：
其中，所述图像传感器的所述光敏元件被配置为：
检测所述至少一部分的所述生物样品的发射光的光子，所述发射光作为所述激发光的激发结果，
基于检测到的所述光子来生成电信号；以及
其中，所述导电层传导所生成的所述电信号。
30.根据权利要求29所述的系统，其特征在于，所述多个光敏元件包括硅基光敏元件。
31.根据权利要求29和30中任一项所述的系统，其特征在于，所述图像传感器还包括至少一个钝化层，所述钝化层保护所述多个光敏元件免受损坏。
32.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，还包括：
电耦合到所述图像传感器的信号处理电路，所述信号处理电路包括一个或多个电荷存储元件、模拟信号读出电路和数字控制电路。
33.根据权利要求32所述的系统，其特征在于，所述信号处理电路的所述电荷存储元件被配置为：
接收基于所述图像传感器的基本上所有光敏元件并行产生的电信号；和
将接收到的所述电信号发送到所述模拟信号读出电路，其中，所述电信号被转换为数字信号。
34.根据权利要求32和33中任一项所述的系统，其特征在于，所述图像传感器设置在第一半导体晶粒中，其中，所述信号处理电路设置在第二半导体晶粒中，并且其中，所述第一半导体晶粒堆叠在所述第二半导体晶粒之上。
35.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述生物样品是发光或发光标记的生物分子，包括核酸、核苷酸、脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、肽或蛋白质中的至少一种。
36.根据权利要求35所述的系统，其特征在于，所述发光或发光标记的生物分子包括能够在一个、两个或三个波长范围内发光的发光标记物。
37.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述激发光与单个波长、多个波长或波长范围相关联。
38.一种用于分析生物样品的系统，其特征在于，包括：
多个液体光子系统，每个所述液体光子系统包括：
光波导，所述光波导包括：
第一端，其中，所述光波导被配置为在所述光波导的所述第一端接收激发光，
第二端，
设置在所述第一端和所述第二端之间的第一光制导层，其中，所述第一光制导层被配置为至少部分地将接收的所述激发光沿着所述光波导的纵向方向导向所述光波导的所述第二端，部分地由所述光波导的所述第一光制导层界定的液态反应流道，其中，所述液态反应流道被配置为交换液体试剂，
其中，所述光波导被配置为将所述激发光传送到放置在所述液态反应流道中的生物样品；和
光学耦合到所述光波导的图像传感器，其中，所述图像传感器被配置为检测至少一部分的所述生物样品的发射光，其中，所述发射光作为所述激发光的激发结果，所述图像传感器包括：
设置在距所述光波导第一距离处的多个光敏元件，以及
设置在距所述光波导第二距离处的多个导电层，其中，所述第一距离小于所述第二距离；
多个适配器，其中每个适配器包括：
光学耦合到在前液体光子系统的光波导和在后液体光子系统的光波导的适配器光波导，所述适配器光波导被配置为将来自所述在前液体光子系统的所述激发光传递到所述在后液体光子系统，其中，所述适配器光波导包括适配器液态流道；
所述适配器液态流道耦合到在前液体光子系统的液态反应流道和在后液体光子系统的液态反应流道，所述适配器液态流道被配置为将试剂从所述在前液体光子系统输送到所述在后液体光子系统。
39.根据权利要求38所述的用于分析生物样品的系统，其特征在于，所述多个液体光子系统电耦合到一个或多个印刷电路板，并且其中，每个印刷电路板电耦合到最少一个液体光子系统和最多五个液体光子系统。
40.根据权利要求38和39中任一项所述的用于分析生物样品的系统，其特征在于，所述多个液体光子系统的所述图像传感器包括约10兆至约10千兆像素的组合像素阵列。
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