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CN113993501A - 包含多种形式的透明质酸的可注射均质凝胶及其制造方法 - Google Patents

包含多种形式的透明质酸的可注射均质凝胶及其制造方法 Download PDF

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CN113993501A
CN113993501A CN202080036583.7A CN202080036583A CN113993501A CN 113993501 A CN113993501 A CN 113993501A CN 202080036583 A CN202080036583 A CN 202080036583A CN 113993501 A CN113993501 A CN 113993501A
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linked hyaluronic
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D·D·西格尔
L·戈德沙德-兹米利
L·斯拉诺夫斯基
E·戈德堡
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Original Assignee
Argentina Pharmaceutical International Ltd
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Abstract

本文提供了包含呈三种不同形式的透明质酸的组合物。所述组合物呈基本均质凝胶的形式，其具有改善的流变特性从而实现改善的临床性能。

Description

包含多种形式的透明质酸的可注射均质凝胶及其制造方法
技术领域
本发明涉及包含加工的透明质酸复合材料的均质组合物、制造此类均质组合物的方法及其在化妆品应用以及医学和制药应用中的用途。
背景技术
透明质酸是一种天然多糖，其是化妆品制剂的常见组分，并且用于多种美容程序、特别是作为皮下填充剂。然而，天然透明质酸由于迅速的酶促降解和水解而具有较差的体内稳定性。已经提出了各种化学修饰(如交联)以试图改善天然透明质酸较差的稳定性。
有时可以利用交联的水凝胶的脱水来改善水凝胶的机械特性，如可在专利申请US20160376382 A1中所见。根据所述文件，有效的交联过程涉及交联的激活，接着是在沉淀步骤期间在脱水条件下凝胶颗粒的分解和成熟，接着是凝胶的干燥。使干凝胶从缓冲液溶胀成凝胶。
在专利EP2011816A1中，制备了高度交联的凝胶，然后将其干燥以进一步进行第二次交联过程(轻度交联)，接着在磷酸盐缓冲液中进行中和并稳定以产生共交联的水凝胶。
在美国专利8,450,475中公开了利多卡因和交联且游离的透明质酸形式的无菌可注射组合物。相对高度交联的透明质酸的颗粒以各种比率分散在游离的透明质酸溶液中，例如8份颗粒在2份溶液中。此外，美国专利9,358,322公开了游离透明质酸相可以相对较少地交联。
本领域需要提供具有改善的特性(如降解速率、空间溶胀行为和/或改善的流变学特性)从而可最终导致改善的体内性能的透明质酸复合材料。
本发明提供了一种均质组合物，所述均质组合物包含第一交联凝胶的干燥研磨粉末，所述第一交联凝胶的干燥研磨粉末分散在包含其他交联凝胶和游离透明质酸的混合物的相中并与其合并。
发明内容
本文提供了复合材料、其制造方法及其作为化妆品组合物或作为药物组合物的用途，如下文更详细描述的。一方面，所述复合材料是游离透明质酸(有时称为非交联凝胶或“NCL-凝胶”)、交联透明质酸(在本文中有时称为“CL-凝胶”)以及干燥的高度交联透明质酸(在本文中有时称为“DHCL”)的均质组合物。现在已经出乎意料地发现，如本文中一般描述的，将这三种组分组合可以提供具有改善的弹性和稳定性并且没有可检测的相分离或边界的基本均质组合物。通常，如下文更详细描述的，选择所述复合材料的组分之间的比率，使得当这三种组分混合在一起时获得基本均质凝胶。如下文所附实施例所示，根据本发明的复合材料在近零变形时弹性增加，从而确保使用时最小的变形和迁移潜力。不受特定理论的束缚，认为将DHCL包含在含有NCL-凝胶和CL-凝胶的相中导致复合凝胶在静止下稳定，并导致溶胀的DHCL颗粒在近零剪切下在其自身与其他凝胶组分之间相互作用，从而增加结构的稳定性，由此增加其弹性和对启动流动的恢复。
因此，在第一方面，本文提供了制造基本均质的复合透明质酸基材料的方法，所述方法包括将游离透明质酸、交联透明质酸和干燥的高度交联透明质酸组合，优选在水性介质中组合。优选地，以任意顺序，将游离透明质酸的溶液与第一交联透明质酸凝胶组合，并进一步与干燥的其他交联透明质酸凝胶组合，所述干燥的其他交联透明质酸凝胶优选比所述第一凝胶更高交联。优选地，所述干燥的高度交联透明质酸的量在0.2重量％与1.5重量％之间。
在其他方面，本文提供了包含游离透明质酸、交联透明质酸和稠密的交联透明质酸的基本均质凝胶。所述交联透明质酸通常是在水中或基本上水性的介质中的凝胶，其可以被称为“结构凝胶”。所述稠密的交联透明质酸通常可以呈至少部分溶胀的交联透明质酸凝胶干燥粉末的形式，其可以被称为“前体凝胶”以区别于所述“结构凝胶”。所述前体凝胶中的交联程度通常高于所述结构凝胶中的交联程度。所述基本均质凝胶还可以包含局部麻醉剂。优选地，所述基本均质凝胶是通过如下步骤制备的凝胶，所述步骤包括将交联透明质酸凝胶与干燥的高度交联透明质酸和游离透明质酸溶液组合。在其他方面，本文提供了如本文所述的基本均质凝胶在美容程序(例如皱纹填充)中或在医学或制药应用中的用途。
通常，在第一方面，本文提供了一种制造透明质酸组合物的方法，所述方法包括将游离透明质酸凝胶、交联透明质酸凝胶和干燥的高度交联透明质酸凝胶组合，并混合以获得基本均质凝胶，其在目视检查时与充足光源下和放大多达3倍的情况下是均质的。在所述方法中，所述游离透明质酸凝胶可以通过将透明质酸和水性缓冲溶液组合并混合直至溶解来提供。在所述方法中，所述交联透明质酸凝胶可以通过以下方式来提供：将透明质酸或其盐和交联剂在水性介质中组合，使所得混合物经受交联条件，并完成交联反应。所述经受交联条件可以包括增加所述介质的pH，并且所述完成交联反应可以包括使所述反应混合物静置，和/或中和所述反应混合物。所述干燥的高度交联透明质酸可以通过以下方式来提供：将高度交联透明质酸的前体凝胶干燥，并将其研磨至低于500微米、优选低于250微米的粒度。所述干燥可以通过冻干来实现。高度交联透明质酸的所述前体凝胶可以通过以下方式来提供：将透明质酸或其盐和交联剂在水性介质中组合，使所得混合物经受交联条件，并完成交联反应，并且所述经受交联条件可以优选地包括增加所述介质的pH，并且所述完成所述交联反应可以包括使所述反应混合物静置和/或中和所述反应混合物。在所述方法中，所述交联剂可以是1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。以相对于各自透明质酸的量的重量计，高度交联透明质酸的所述前体凝胶中的所述交联剂的量可以比所述交联透明质酸凝胶中的所述交联剂的相应量高150％至500％。所述游离透明质酸凝胶的量可以在所述基本均质凝胶的总重量的5重量％与45重量％之间，任选地在7重量％与25重量％之间。所述干燥的高度交联透明质酸凝胶的量可以在所述基本均质凝胶的总重量的0.25重量％与3.5重量％之间。所述交联透明质酸凝胶的量可以在所述基本均质凝胶的总重量的45重量％与95重量％之间，任选地在70重量％与95重量％之间。所述方法还可以包括对所述基本均质凝胶进行灭菌，任选地通过对所述基本均质凝胶进行高压蒸汽灭菌来灭菌。根据所述方法产生的均质凝胶可能无法通过以16,000g力离心长达120分钟而分离。根据所述方法的均质凝胶的特征还可以在于，对所述均质组合物进行频率扫描测试时粘性模量G”对频率的图显示出在0与5x10-3Hz之间的频率下的近零区域中的局部最小值。
在另外的方面，提供了一种透明质酸组合物，所述透明质酸组合物包含水、游离透明质酸、交联透明质酸和稠密的高度交联透明质酸，其中所述组合物包含在0.5重量％与9重量％之间的透明质酸，其中所述组合物是可注射的，其中所述组合物在目视检查时与充足光源下和放大多达3倍的情况下是基本均质凝胶。在所述组合物中，所述稠密的高度交联透明质酸可以是干燥的高度交联透明质酸凝胶的至少部分溶胀颗粒。所述交联透明质酸和所述稠密的高度交联透明质酸包含用交联剂交联的透明质酸，其中以相对于各自透明质酸的量的重量计，所述稠密的高度交联透明质酸中所述交联剂的量比所述交联透明质酸中的所述量高150％至500％。在所述组合物中，所述交联剂可以是1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。在所述组合物中，所述游离透明质酸的量可以在所述组合物的总重量的5重量％与45重量％之间，任选地在7重量％与25重量％之间。在所述组合物中，所述交联透明质酸的量在所述组合物的总重量的45重量％与95重量％之间，任选地在70重量％与95重量％之间。在所述组合物中，所述稠密的高度交联透明质酸的量在0.25重量％与3.5重量％之间。所述组合物可能无法通过以16,000g力离心长达120分钟而分离。所述组合物的特征还可以在于，对所述均质组合物进行频率扫描测试时粘性模量G”对频率的图显示出在0与5x10-3Hz之间的频率下的近零区域中的局部最小值。
附图说明
图1展示了通过对包含0.5重量％的DHCL的根据本发明的组合物进行频率扫描测量获得的流变图。图中，空心三角形(Δ)代表弹性模量G'，空心方块(□)代表粘性模量G″，并且空心圆圈(○)代表相位角δ。
图2展示了通过对包含1重量％的DHCL的根据本发明的组合物进行频率扫描测量获得的流变图。图中，空心三角形(Δ)代表弹性模量G'，空心方块(□)代表粘性模量G″，并且空心圆圈(○)代表相位角δ。
图3展示了通过对仅包含CL-凝胶的比较组合物进行频率扫描测量获得的流变图。图中，空心三角形(Δ)代表弹性模量G'，空心方块(□)代表粘性模量G″，并且空心圆圈(○)代表相位角δ。
具体实施方式
根据本发明的均质凝胶通常在将三种结构组分(即CL-凝胶、NCL-凝胶和DHCL，以交联透明质酸、游离透明质酸和稠密的高度交联透明质酸形式提供)组合以提供基本均质结构时形成。认为在不受任何特定理论约束的情况下，所述干燥的交联透明质酸颗粒在与其他组分、特别是与非交联透明质酸溶液接触时至少溶胀至一定程度，但它们的溶胀可能因交联透明质酸凝胶的存在而受到限制。这些至少部分溶胀的颗粒可以与交联凝胶相互作用(例如经由内聚力)从而形成基本均匀的相，其中溶胀的颗粒均匀地分布在整个交联凝胶本体中。游离透明质酸的存在可以辅助所述过程，从而增加内聚力。当剪切时，认为所述至少部分溶胀的颗粒之间以及颗粒与交联凝胶之间的相互作用力增加了对流动的阻抗。
这种增加的阻抗可能会在近零剪切时产生类似膨胀的流变行为，这可以在基本均质凝胶中检测到，如所附实施例中例如通过振荡流变测试所证明的，并鉴定出复合模量G*的粘性分量(G″)的至少一些减小，也可能伴随着角度δ的减小，从而导致tanδ的减小，这表明粘弹性组合物的总体弹性增加。通常可以在频率扫描测试时例如在约0.5％的剪切应变下在粘性模量G″对频率的图中观察到G”粘性模量的这种变化，其中其展示出在近零区域中的局部最小值。所述局部最小值不会出现在测试范围的极限值处，而是通常在从最低测试频率开始向更高频率、特别是在1x10-3Hz与5x10-3Hz之间的初始减小之后观察到。通常，近零区域因此可以被视为从0至约5x10-3Hz的频率范围，这取决于测试设备的能力，并且正是在这个范围内(即在变形/流动启动时)本发明的均质凝胶展示出粘性分量的减小，如在例如图1和图2中可见，但在图3中无法看出，它是比较例子的流变图。
所述组合物的粘性分量的这种减小以及由此增加的对流动启动的抵抗对于可用于化妆品应用(如组织填充)的组合物是非常有益的特性，因为所述组合物由此保留在施加部位并且不会自发地迁移，即在现有组织填充解决方案中会否决治疗效率并对副作用产生担忧的因素。
因此，根据本发明的凝胶是基本上均质的。这种均质性首先表现在凝胶在视觉上是均匀的，并且优选是透明的。在透明容器中在目视检查时与充足光源下，放大至少多达3倍的情况下可以看到不具有视觉可感知的结构或有序颗粒物质的透明凝胶。此外，如下面所附实施例所证明的，所述凝胶无法通过以16,000g离心120分钟而分离。通常，所述基本均质凝胶使所有结构组分均匀分布在整个本体中例如在最终透明容器中，并且在至少放大多达3倍的情况下无法在视觉上辨别。因此，术语均质并不一定意味着分子水平上的完全均质性，而是指凝胶的结构组分(例如DHCL、NCL-凝胶和CL-凝胶)的分布的均匀性，并且优选地它们之间具有一定程度的内聚力以产生基本上均匀的组合物。
本发明的组合物的主要组分是透明质酸，其以若干种化学上不同的形式存在。第一种形式是游离透明质酸，即未被化学修饰为与其他分子、特别是与其他透明质酸分子形成连接的透明质酸。所述其他形式是交联透明质酸，其在交联程度和/或其他加工(如干燥)方面是不同的。所述组合物中透明质酸的总浓度，即游离透明质酸、交联透明质酸和干燥的高度交联透明质酸的总浓度可以取决于许多因素(例如透明质酸的分子量)而在0.1重量％至9重量％，例如0.1重量％至4重量％或0.5重量％至9重量％，优选在0.5重量％与4重量％之间变化。在一些实施方案中，例如当透明质酸的分子量为约0.8-3.5MDa时，透明质酸的浓度优选地在0.8重量％与3.5重量％之间(值的相似是巧合)，例如在2重量％与3.3重量％之间或在2.2重量％与3.3重量％之间。除了本发明的组合物的其他优点外，如所附实施例中所证明的，在通过以游离透明质酸、交联透明质酸和稠密的高度交联透明质酸形式提供透明质酸的可注射凝胶中可获得的透明质酸浓度高于在交联程度、粘度和/或注射力相似的情况下用仅普通的交联透明质酸凝胶可获得的透明质酸浓度。换句话说，由于高粘度和/或非常高的注射力，制备包含相同量的透明质酸和交联剂的凝胶可能导致无法容易处理或使用的凝胶；为了适应增加量的透明质酸，可能需要进行修饰：交联密度的减小(例如通过较少的交联剂或效率较低的交联条件)、透明质酸的分子量的显著减小或其他类似变化，所述修饰可能不可避免地影响凝胶的体内性能。
根据本发明的均质凝胶易于注射，例如无需过度的力以常见注射速度通过针头注射凝胶。例如，所述凝胶可以通过常规的医用或美容针(例如25G/16-mm针)注射。注射速率可以是0.2mL/分钟至1.5mL/分钟、优选在0.9mL/min与1.1mL/min之间。注射所述凝胶所需的力可能根据其各自的成分和透明质酸组分的浓度而变化，但通常当通过25G针挤出时，从具有6.35±0.1mm内径的标准1-mL注射器推出凝胶所需的平均力小于40牛顿。
在本发明的上下文中，术语“透明质酸”、“HA”或“透明质酸盐”可互换地指代由重复的二糖单元构成的线性多糖或其盐，特别是指非硫酸化糖胺聚糖，每个单元由以下组成：通过交替的β-1,4和β-1,3糖苷键相连的D-葡萄糖醛酸或其盐和D-N-乙酰葡糖胺。透明质酸或其盐可以来自具有多种分子量和其他规格的多种来源。通常，透明质酸的所有来源(包括细菌和禽类来源)可用于本发明的目的。
可以使用透明质酸的分子量来描述材料。术语“分子量”可以指如在聚合物领域中已知的重均分子量和数均分子量二者。有用的透明质酸材料可以具有约0.25MDa(兆道尔顿)至约4.0MDa，优选约0.8MDa至约3.5MDa的分子量。透明质酸的特征还在于其分子量的多分散性值，其指示聚合物中分子量的变化。虽然为了提高方法的可重复性而使用低多分散性透明质酸可能是有利的，但在经济上可能是不可行的。可以实现分子量多分散性的宽度与起始材料的价格之间的合理折衷，并且合适的透明质酸材料可以具有约1.1至4.0、优选小于3.0、进一步优选小于2.0的多分散性。
通常，所述组合物中的交联透明质酸是在交联条件下与交联剂组合的透明质酸，如本文所述。因此，交联透明质酸是多个透明质酸分子，其与二价交联剂分子的残基化学结合从而形成所述透明质酸分子的互连网络。所述网络的大小和密度通常由与透明质酸分子结合的交联残基的量(其在本文中称为交联度)来控制。
如本文可互换使用的术语“交联剂”、“交联物”等是指含有至少两个反应性官能团的分子，所述至少两个反应性官能团在两个或更多个透明质酸分子之间产生共价键。所述交联剂可以是同双功能的(即具有两个相同的反应末端)或异双功能的(即具有两个不同的反应末端)。如本文可互换使用的术语“交联物残基”或“交联分子的残基”等是指在透明质酸分子之间产生共价键的基团，所述基团是交联剂与透明质酸的加合反应产物。适用于本发明的交联剂通常包含与透明质酸的官能团互补的官能团，使得可以形成交联。优选地，所述交联不形成酯化的透明质酸。适用于本发明的交联剂的非限制性例子包括1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、1,2,7,8-二环氧辛烷(DEO)、双碳二亚胺(BCDI)、己二酸二酰肼(ADH)、双(磺基琥珀酰亚胺基)-辛二酸酯(BS3)、六亚甲基二胺(NMDA)、1-(2,3-环氧丙基)-2,3-环氧环己烷、多官能交联剂(如季戊四醇四缩水甘油醚(PETGE)、或基于PEG的如聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDE)、单乙二醇二缩水甘油醚(EGDE))、或其组合。对于组合物的不同组分(例如对于DHCL-凝胶和CL-凝胶)可以使用相同或不同的交联剂。优选地，对于两种组分，交联剂都是BDDE。
根据本发明的复合凝胶包含干燥的高度交联透明质酸(DHCL)，其在存在凝胶的其他组分的情况下至少部分溶胀。DHCL以颗粒物质的形式提供，所述颗粒物质优选粒度在25微米(micron)(即微米(micrometer))与500微米之间(例如50至300微米)的粉末，进一步优选地在一种或多种以下粒度范围内的粉末：45微米至105微米、95微米至155微米、145微米至255微米和/或245微米至410微米，或其混合物。优选地，DHCL粉末的粒度在50与250微米之间。精确的粒度范围边界将通过颗粒的制造方法和粒度测定方法来确定，使得所有值在由本文呈现的特定值表示的所述值的约10％内。容易理解的是，DHCL颗粒在引入本发明的基本均质复合凝胶中时可以容易地改变尺寸，因为它们在存在其他组分的情况下至少部分溶胀。所述颗粒甚至可以转变成相对于本体的其余部分具有增加的密度的仅凝胶区域。因此，在最终凝胶中，稠密的凝胶区域的尺寸可能明显大于原始DHCL颗粒。然而，这些区域的边界可能不容易辨别。关于最终凝胶中这些较稠密区域的密度，由于与凝胶的其他组分的相互作用(例如由于对颗粒溶胀的一些限制)，这些较稠密区域的密度可能会显著增加。
DHCL颗粒以及因此所述至少部分溶胀的DHCL颗粒包含交联透明质酸。相对于交联透明质酸(CL-凝胶)，DHCL中的交联度较高。通常，以交联剂与交联透明质酸的量之间的重量比率表示的交联度是CL-凝胶的交联度的150％至500％，优选两倍至三倍。交联度可以取决于交联剂的分子量和性质。对于DHCL的优选交联剂是1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。特别地，当BDDE是交联剂并且透明质酸的分子量在0.8-3.5MDa之间时，DHCL中的优选交联度可以在12％至30％之间(按交联剂重量与交联透明质酸的总重量之比计)，如在19％与25％之间。
基本均质凝胶组合物中DHCL的量通常在0.25重量％与4重量％之间，优选地在0.3重量％与1.5重量％之间，进一步优选地在0.35重量％与0.65重量％之间或在0.8重量％与1.2重量％之间。
固体DHCL颗粒通常可以通过干燥前体透明质酸凝胶来产生。所述前体凝胶通常是在水性介质(如水或水性缓冲液)中的高度交联透明质酸凝胶。如下文更详细讨论的，可以研磨和干燥所述前体凝胶以提供DHCL颗粒。本领域中描述了通过一些方法来干燥透明质酸凝胶，主要是通过在有机溶剂(如低级醇)中对研磨的凝胶进行脱水。然而，前体凝胶的干燥优选地通过冻干，接着将冻干物研磨至所需的粒度来进行。不受任何特定理论的束缚，认为以这种方式产生的颗粒比通过首先研磨凝胶然后将其脱水获得的颗粒更容易内聚成均质凝胶，这大概是由于显著降低的界面效应可能与在有机溶剂中的脱水有关。所述前体凝胶可以包含终浓度在0.5重量％与8重量％之间，优选地在2.5重量％与4.9重量％之间的交联透明质酸。然而，在一些其他实施方案中，所述前体凝胶中透明质酸的浓度可以在0.1重量％与3.5重量％之间，优选地在0.5重量％和3.5重量％之间。所述前体凝胶还可以包含盐(如缓冲液，例如在交联和/或中和阶段期间使用的缓冲液)、冻干辅助添加剂和其他赋形剂。
本发明的组合物还包含交联透明质酸凝胶组分，即结构凝胶。所述结构凝胶通常可以包含浓度在0.5重量％与5重量％之间，例如在0.7重量％至3重量％，优选地在0.8重量％与2.4重量％之间的透明质酸。沿着上述一般路线，用于CL-凝胶组分的透明质酸可以与用于DHCL组分的透明质酸相同或不同。另一方面，交联比率明显低于DHCL组分。在DHCL的情况下，交联度可以取决于交联剂的分子量和性质。对于CL-凝胶组分的优选交联剂也是1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。特别地，当BDDE是交联剂并且透明质酸的分子量在0.8-3.5MDa之间时，CL-凝胶中的优选交联度可以在7％至20％之间(按交联剂重量与交联透明质酸的总重量之比计)，如在7.5％与10％之间、在10％与15％之间或在15％与17％之间。CL-凝胶组分还可以包含盐(如缓冲液，例如在交联和/或中和阶段期间使用的缓冲液)以及其他赋形剂。
由于CL-凝胶通常为本发明的基本均质组合物提供主要结构，因此它通常作为主要组分存在，例如在所述组合物的45重量％与95重量％之间，为简化计算和演示目的，优选地大于或等于50％(按排除DHCL组分的重量计)。更优选地，CL-凝胶的量是在所述组合物(排除DHCL组分)的60重量％与90重量％之间。更优选地，CL-凝胶组分以总组合物的75重量％与90重量％之间的量存在。
本发明的组合物还包含非交联透明质酸凝胶组分，例如游离透明质酸。NCL-凝胶通常包含浓度在0.4重量％与5重量％之间，例如在0.5重量％与4重量％之间或在1重量％与3.5重量％之间，优选地在0.7重量％与3.0重量％之间，例如在0.8重量％与1.2重量％之间或在1.8重量％与2.2重量％之间的透明质酸。沿着上述一般路线，用于CL-凝胶组分的透明质酸可以与用于DHCL组分和用于CL-凝胶组分的透明质酸相同或不同。NCL-凝胶组分还可以包含盐(如缓冲液和渗透压调节剂)以及其他赋形剂。
由于NCL-凝胶可以帮助掺入DHCL和/或改善组合物的流动特性，如可注射性(例如注射力)，因此它通常作为少数组分存在，例如小于或等于50％(按排除DHCL组分的重量计(如上所解释))。优选地，NCL-凝胶的量是在所述组合物(排除DHCL组分)的5重量％与45重量％之间。更优选地，NCL-凝胶组分以总组合物的7重量％与25重量％之间的量存在。
用于三种组分中的每一种的透明质酸可以具有相同或不同的特征。例如，干燥的高度交联组分中使用的透明质酸的分子量可能较低且高度多分散，并且可以通过较高的交联度来控制有用的特性。类似地，非交联凝胶组分的分子量可以相对较高且均匀，例如以能够在溶液中使用较低的浓度。然而，优选地，所有组分中的透明质酸具有可比较的或相同的分子量分布。
本发明的组合物包含水。对于基本均质凝胶的组分，水是优选的溶剂。水可以是纯水，但可以优选地包含无机盐。这些盐可以用于控制最终组合物和在制备中例如在交联步骤期间的组合物的pH值，如下文更详细讨论的。所述盐也可以用于影响凝胶的渗透压。在根据本发明的组合物中存在于水中的盐包括碱金属(例如钠和/或钾)的药学上可接受的盐以及无机酸(例如磷酸、盐酸)或有机酸(例如柠檬酸、酒石酸等)。优选地，缓冲剂和渗透压剂包括氯化钠、磷酸盐，例如正磷酸与钠和/或钾的一元、二元或三元盐。此外，渗透压剂可以包括中性亲水有机化合物(如糖，例如甘露醇、葡萄糖等)。
本发明的组合物还可以包含生物活性材料，例如药物。适用于复合凝胶的药物的非限制性例子包括局部麻醉剂，例如利多卡因、丙胺卡因等，并且也可能包括药物如激素、生长因子和类固醇。在一些实施方案中，所述组合物还可以包含无机颗粒，如羟基磷灰石钙。
通常，在根据本发明的组合物中可以存在三种组分的不同比率：
*浓度在45％wt与95％wt之间，优选地在75％wt与95％wt之间的交联凝胶组分；
*浓度在5％wt与45％wt之间，优选地在7％wt与25％wt之间的非交联凝胶组分；
*浓度在0.25％wt与4％wt之间，优选地在0.3％wt与1.3％wt之间的干交联凝胶组分；
总共达到100％。
透明质酸组分的交联可以如本领域已知的那样进行，例如在通过引用并入本文中的PCT专利申请WO 2018047182中一般描述的那样进行。简而言之，可以将所需量的透明质酸与所需量的交联剂一起溶解在水中，并经受交联条件。“交联条件”是指允许在HA链之间形成共价键的反应条件。通常，交联条件实现交联反应，并且可以包括将混合物调节至所需的pH和温度，所需的pH和温度对于所用的交联剂是特定的。所述交联条件可以包括将混合物的pH提高到pH高于12。所述交联条件还可以包括将混合物暴露于高温(例如40℃-50℃，例如45℃)，持续第一时间段(例如在1与5小时之间，例如3小时)。所述交联条件还可以包括将混合物暴露于约25℃，持续第二个时间段(例如12-20小时，优选约15小时)。可以通过测试本领域中熟知的针对特定交联剂的HA交联条件而容易地通过实验确定最佳交联温度和pH。有时，为了终止交联反应，可以去除交联条件。交联反应的终止可包括将混合物调节至所需的pH和温度，所需的pH和温度对于所用的交联剂是特定的，例如，将混合物的pH调节至约7的pH。
在进行根据本发明的组合物的制造方法时，可以将透明质酸或其盐添加至水中并在合适的混合器中混合直至溶解。可以将交联剂例如BDDE添加到该混合器中，并且混合直至溶解。可替代地，可以将交联剂溶液添加到透明质酸溶液中。可以例如使用定转子均质机将透明质酸分散在水中以促进溶解。进行交联可以包括增加介质的pH。这可通过以下方式实现：向反应混合物中添加足量的碱或碱溶液，并且混合直至均质。如果需要，可以升高反应混合物的温度。完成交联反应以获得凝胶可以包括：将所述反应混合物例如通过添加水性酸或中性或酸性缓冲液中和，即，以达到在约6.0与7.8之间例如约7的pH，或者使反应进行到交联剂基本上完全转化，在这种情况下可以在完成反应后调节混合物的最终pH。
可以将组分的pH值和渗透压单独地或在基本均质凝胶的成品中进一步调节至生理值；优选地在组合组分之前。根据最终pH的要求，中和可以通过添加包含药学上可接受的酸、缓冲剂(例如磷酸盐和/或磷酸和/或盐酸)的pH在5与8之间的水性溶液来进行，优选中和至最终pH为约7。类似地，渗透压调节可以通过向混合物中添加盐(例如氯化钠、如本文所述的另外的磷酸盐)的溶液以及将组分混合物混合至均质来进行。
因此，在其他方面，本文提供了一种包含游离透明质酸、交联透明质酸和稠密的高度交联透明质酸的基本均质复合凝胶的制造方法。所述方法包括将游离透明质酸凝胶、交联透明质酸凝胶和干燥的高度交联透明质酸粉末组合在合适的器皿中，以及在合适的温度下混合，直至获得均质凝胶。游离透明质酸凝胶可以通过将透明质酸粉末与水或所需pH下的缓冲水溶液组合并混合直至溶解来制备。交联透明质酸可以通过以下方式来制备：将透明质酸和交联剂(例如，BDDE)组合在水溶液中，混合直至溶解，然后暴露于交联条件，所述交联条件还可以包括将所得透明质酸和交联剂的混合物与水性碱(例如氢氧化钠溶液)组合，并暴露于以下至少一种情况：加热至40℃与50℃之间的温度，持续2-5小时，优选地在约45℃下持续约3小时，以及在22℃与27℃之间保持12-20小时，优选地在约25℃下持续约15小时。干燥的高度交联透明质酸粉末可以通过以下方式产生：将透明质酸与如对于交联透明质酸所述的合适交联剂交联，优选地使用交联剂的量高于对于交联透明质酸所需的量(例如是后一种量的150％至500％)，以提供干燥的高度交联透明质酸粉末的前体凝胶。因此，所述交联剂可以在交联条件下在用于制备干燥的高度交联透明质酸粉末的前体凝胶中以不同浓度存在，例如在0.8％wt与5％wt之间，优选地在0.9％wt与3％wt之间。
然后可以将所述前体凝胶碾磨和干燥。优选地，将所述前体凝胶例如使用冻干机干燥，然后碾磨至所需的粒度。干燥的前体凝胶的碾磨(研磨)可以通过本领域已知的任何技术完成，例如通过锤式磨粉机、切割式磨粉机、旋转式高冲击磨粉机、球磨机完成；优选地，碾磨在无菌条件下进行，如在管磨机中进行。研磨的颗粒可以根据它们各自的粒度进行分级，例如通过筛分进行分级。干燥的高度交联透明质酸可以以粉末的形式提供，例如作为多个颗粒提供。颗粒的平均粒度可以具有在30μm与500μm之间，优选地在50μm与300μm之间的大小。
凝胶组分(例如交联透明质酸和DHCL粉末的前体凝胶)可以例如通过挤压或通过高剪切混合器碾磨，以改善进一步制造步骤期间的流动特性。可以在另外的液体成分(例如水和/或中和和/或渗透压调节溶液)存在下进行研磨。
在制造方法的任何步骤中，出于质量保证的目的，可以对混合物进行测试。适用的标准测试是技术人员已知的，并且包括例如流变测定、pH测定、残留交联剂定量、显微术、离心等。
可以将配制品填充到注射器中并且例如通过高压蒸汽灭菌或通过γ辐射灭菌。无菌配制品可以用于多种应用，例如用于组织填充(如组织填充，例如皱纹填充)中。根据本发明的组合物的应用可以基于三种组分之间的不同比率及其各自组成进行调整。作为化妆品产品，应用范围可以从身体组织填充(通过使用具有相对较高粘度的组合物)到眶周使用(通过使用具有相对较低粘度的组合物)。
如本文可互换使用的术语“复合材料”、“复合凝胶”、“均匀凝胶”、“基本均质凝胶”、“组合物”等是指本发明的组合物，其中选择特定术语对组合物的具体特征进行强调描述。
根据所附实施例更好地理解本发明，不应将所附实施例解释为在任何方面限制本发明。
实施例
通常，除非另外特别说明，否则在平衡90秒后使用利用转子LV-4的Brookfield粘度计在3rpm下测量粘度。使用Malvern Kinexus Lab+流变仪进行流变测定以确定平行板配置和450微米的控制间隙中的粘弹性参数，其中以通过振幅扫描测试确定处于线性区域中的振幅进行振荡测试；在0.5％的剪切应变下频率在10与10-3Hz之间变化，并且流变图记录为弹性模量(G')、粘性模量(G″)，并且有时记录为复模量(G*)的相位角值(δ)。
如本文所示，透明质酸的量是如在方法中提供的量给出。所述材料含有一定程度的残留水，其小于15重量％(通常在6.5重量％与9重量％之间)，因此在可行的情况下给出透明质酸的最终浓度。
实施例1-由89.55％CL-凝胶-1、9.95％NCL凝胶-1和0.5％DHCL-1构成的三组分凝 胶
步骤1：制备基于透明质酸的DHCL-1。将分子量为1.3-2.0MDa(医药级)的透明质酸钠(HA)6.54g添加至54.12g水和1.96g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)中，将混合物手动混合，然后通过Thinky行星式混合器在2000rpm下均质化。此后，将11.23g 1M氢氧化钠(NaOH)溶液添加至混合物中，使之达到总共73.85g。然后将混合物在300rpm下均质化120分钟。然后将混合物置于设置为45℃的烘箱中持续3小时，然后在25℃烘箱中放置另外15小时。将混合物碾磨，然后将70.59g凝胶通过以下方式来中和：添加pH为约7.3的磷酸盐缓冲液，并用1N HCl溶液(总共103.29g中和溶液)调节至最终pH以得到约7的最终pH。最终HA浓度为3.3％。
将凝胶在冻干机中从所有液体干燥，然后碾磨成粒度小于200μm的粉末。
步骤2：制备基于透明质酸的CL-凝胶-1。
将分子量为1.3-2.0MDa(医药级)的透明质酸钠(HA)11.39g添加至94.30g水和1.14g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)中，将混合物在300rpm下混合30min。此后，将19.57g 1M氢氧化钠(NaOH)溶液添加至混合物中，使之达到总重量126.4g。然后将混合物在300rpm下均质化120分钟。然后将混合物置于设置为45℃的烘箱中持续3小时，然后在25℃烘箱中放置另外15小时。将混合物碾磨，然后将120.9g凝胶通过以下方式来中和：添加如上所述总共379.1g中和溶液，并在300rpm下混合120min以得到约7的最终pH。最终HA浓度为2％。
步骤3：制备基于透明质酸的NCL-凝胶-1。
将分子量为1.3-2.0MDa(医药级)的透明质酸钠(HA)3.27g添加至146.73g磷酸盐缓冲液中，将混合物在300rpm下混合120min以得到粘性凝胶。最终HA浓度为2％。
步骤4：制备最终本体。
将180g CL-凝胶-1添加至20g NCL-凝胶-1中。然后将1gDHCL-1添加至混合物中，将本体手动混合，然后通过Thinky混合器在2000rpm下均质化。最后将凝胶在真空中通过以下方式脱气：将其置于真空(约30mbar)下30分钟，接着碾磨并填充至1.25mL玻璃注射器中。将注射器通过蒸汽高压灭菌器在121℃下灭菌20分钟。形成粘性和粘弹性凝胶。
最终凝胶的pH值为约7。凝胶可通过针头容易地注射：需要28N的注射力以1mL/min的推速将凝胶推动通过25G/16mm PIC针头。凝胶的粘度为190Pa*s，并且在1Hz下0.5％的剪切应变下测定的G'和G″分别为93Pa和34Pa。
实施例2-由49.75％CL-凝胶-1、49.75％NCL-凝胶-1和0.5％DHCL-1构成的三组分 凝胶
DHCL-1、CH-凝胶1和NCL-凝胶1的制备如实施例1中所述。
步骤4：制备最终本体。
将100g CL-凝胶-1添加至100g NCL-凝胶-1中。将1g DHCL-1添加至混合物中，将本体手动混合，然后在2000rpm下均质化。最后将凝胶在真空中通过以下方式脱气：使其经受真空30分钟，接着碾磨并填充至1.25mL玻璃注射器中，将所述玻璃注射器通过蒸汽高压灭菌器在121℃下灭菌20分钟。形成粘性和粘弹性凝胶。
最终凝胶的pH值为约7。凝胶可通过针头容易地注射：需要20至40N的力以推速为1mL/min将凝胶推动通过25G/16mm PIC针头。
实施例3-由89.1％CL-凝胶-1、9.9％NCL-凝胶-1和1％DHCL-1构成的三组分凝胶
DHCL-1、CH-凝胶1和NCL-凝胶1的制备如实施例1中所述。
步骤4：制备最终本体。
将13.50g CL-凝胶-1添加至1.50g NCL-凝胶-1中。将0.15gDHCL-1添加至混合物中，将本体手动混合，然后在2000rpm下均质化。最后将凝胶在真空中通过以下方式脱气：使其经受真空30分钟，接着碾磨并填充至1.25mL玻璃注射器中，将所述玻璃注射器通过蒸汽高压灭菌器在121℃下灭菌20分钟。形成粘性和粘弹性凝胶。
最终凝胶的pH值为约7。凝胶可通过针头容易地注射：需要34N的注射力以1mL/min的推速将凝胶推动通过25G/16mm PIC针头。凝胶的粘度为197Pa*s，并且在1Hz下0.5％的剪切应变下测定的G'和G″分别为125Pa和46Pa。
实施例4-由74.6％CL-凝胶-1、24.9％NCL-凝胶-1和0.5％DHCL-1构成的三组分凝 胶
DHCL-1、CH-凝胶1和NCL-凝胶1的制备如实施例1中所述。
步骤4：制备最终本体。
将15.00g CL-凝胶-1添加至5.00g NCL-凝胶-1中。将0.10gDHCL-1添加至混合物中，将本体手动混合，然后在2000rpm下均质化。最后将凝胶在真空中通过以下方式脱气：使其经受真空30分钟，接着碾磨并填充至1.25mL玻璃注射器中，将所述玻璃注射器通过蒸汽高压灭菌器在121℃下灭菌20分钟。形成粘性和粘弹性凝胶。
最终凝胶的pH值为约7。凝胶可通过针头容易地注射：需要20至40N的力以推速为1mL/min将凝胶推动通过25G/16mm PIC针头。
实施例5-由89.55％CL-凝胶-1、9.95％NCL-凝胶-1和0.5％DHCL-2构成的三组分 凝胶
步骤1：制备基于透明质酸的DHCL-2。将分子量为1.3-2.0MDa(医药级)的透明质酸钠(HA)5.45g添加至45.10g水和1.36g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)中，将混合物手动混合，然后在2000rpm下均质化。此后，将9.36g 1M氢氧化钠(NaOH)溶液添加至混合物中，使之达到总重量61.27g。然后将混合物在300rpm下均质化120分钟。然后将混合物置于设置为45℃的烘箱中持续3小时，然后在25℃烘箱中放置另外15小时。将混合物碾磨，然后通过添加89.98g中和溶液进行中和以得到约7的最终pH。最终HA浓度为3.4％。将凝胶从所有液体干燥，然后碾磨成粒度小于200μm的粉末。
CH-凝胶1和NCL-凝胶1的制备如实施例1中所述。
步骤4：制备最终本体。
将18.00g CL-凝胶-1添加至2.00g NCL-凝胶-1中。将0.1gDHCL-2添加至混合物中，将本体手动混合，然后在2000rpm下均质化。最后将凝胶在真空中通过以下方式脱气：使其经受真空30分钟，接着碾磨并填充至1.25mL玻璃注射器中，将所述玻璃注射器通过蒸汽高压灭菌器在121℃下灭菌20分钟。形成粘性和粘弹性凝胶。
最终凝胶的pH值为约7。凝胶可通过针头容易地注射：需要26.8N的力以1mL/min的推速将凝胶推动通过25G/16mm PIC针头。如以上方法章节中描述所确定的粘度为178.3Pa*s。
组合物的流变图如图1中所示。可以容易地观察到，在近零剪切区域(x轴的左侧)，粘性模量G″响应于剪切而急剧减小，这部分地伴随着相位角δ的急剧减小，表明了组合物响应于剪切的弹性以及自发流动和蠕变倾向的降低。
实施例6-由49.75％CL-凝胶-1、49.75％NCL-凝胶-1和0.5％DHCL-2构成的三组分 凝胶
DHCL-2、CH-凝胶1和NCL-凝胶1的制备如实施例5中所述。
步骤4：制备最终本体。
将10.00g CL-凝胶-1添加至10.00g nNCL-凝胶-1中。将0.10gDHCL-2添加至混合物中，将本体手动混合，然后在2000rpm下均质化。最后将凝胶在真空中通过以下方式脱气：使其经受真空30分钟，接着碾磨并填充至1.25mL玻璃注射器中，将所述玻璃注射器通过蒸汽高压灭菌器在121℃下灭菌20分钟。形成透明质酸浓度为2.3％的粘性和粘弹性凝胶。
最终凝胶的pH值为约7。凝胶可通过针头容易地注射：需要12.7Pa的注射力以1mL/min的推速将凝胶推动通过25G/16mm PIC针头。凝胶的粘度为75.5Pa*s，并且在1Hz下0.5％的剪切应变下测定的G'和G″分别为82Pa和46Pa。
如上所述制备了其他凝胶，其包含49.5:49.5:1比率(实施例6b，2.6％HA)和49:49:2比率(实施例6c，3.2％HA)的CL-凝胶-1、NCL-凝胶-1和DHCL-2。对于实施例6b和6c的凝胶，粘度值分别为141.3和196.8Pa*s，它们的G'和G″为128和64Pa以及145和76Pa，并且它们的注射力值为15.2N和22.8N。
实施例7-由74.6％CL-凝胶-1、24.9％NCL-凝胶-1和0.5％DHCL-2构成的三组分凝 胶
DHCL-2、CH-凝胶1和NCL-凝胶1的制备如实施例5中所述。
步骤4：制备最终本体。
将15.00g CL-凝胶-1添加至5.00g NCL-凝胶-1中。将0.10gDHCL-2添加至混合物中，将本体手动混合，然后在2000rpm下均质化。最后将凝胶在真空中通过以下方式脱气：使其经受真空30分钟，接着碾磨并填充至1.25mL玻璃注射器中，将所述玻璃注射器通过蒸汽高压灭菌器在121℃下灭菌20分钟。形成透明质酸浓度为2.3％的粘性和粘弹性凝胶。
最终凝胶的pH值为约7。凝胶可通过针头容易地注射：需要17.8Pa的注射力以1mL/min的推速将凝胶推动通过25G/16mm PIC针头。凝胶的粘度为150.8Pa*s。
如上所述制备了其他凝胶，其包含74.25:24.75:1比率(实施例7b，2.6％HA)和73.5:24.5:2比率(实施例7c，3.2％HA)的CL-凝胶-1、NCL-凝胶-1和DHCL-2。对于7b的粘度值为191.4Pa*s且对于7c的粘度值大于200Pa*s，并且它们的注射力值分别为19.7N和28.1N。
实施例8-由89.0％CL-凝胶-1、10％NCL-凝胶-1和1％DHCL-2构成的三组分凝胶
DHCL-2、CH-凝胶1和NCL-凝胶1的制备如实施例5中所述。
步骤4：制备最终本体。
将13.53g CL-凝胶-1添加至1.53g NCL-凝胶-1中。将0.15gDHCL-2添加至混合物中，将本体手动混合，然后在2000rpm下均质化。最后将凝胶在真空中通过以下方式脱气：使其经受真空30分钟，接着碾磨并填充至1.25mL玻璃注射器中，将所述玻璃注射器通过蒸汽高压灭菌器在121℃下灭菌20分钟。形成粘性和粘弹性凝胶。
最终凝胶的pH值为约7。凝胶可通过针头容易地注射：需要35.2±0.7N(平均值和STD，n＝3)的力以1mL/min的推速将凝胶推动通过27G/16mm PIC针头。如以上方法章节中描述所确定的粘度为197±0.1Pa*s。
组合物的流变图如图2中所示。如在实施例5中一样，可以容易地观察到，在近零剪切区域(x轴的左侧)，粘性模量G″响应于剪切而急剧减小，这部分地与相位角δ平行，表明了组合物响应于剪切的弹性以及自发流动和蠕变倾向的降低。
实施例9-由约89％CL-凝胶-1、约9％NCL-凝胶-1和0.5％/1％/2％干DHCL-2构成 的三组分凝胶
DHCL-2、CH-凝胶1和NCL-凝胶1的制备如实施例5中所述。
步骤4：制备最终本体(具有0.5％、1％和2％DHCL-2组分的三种水凝胶)。
将89.55g CL-凝胶-1添加至9.96g NCL-凝胶-1中。将0.5gDHCL-2添加至混合物中，将本体手动混合，然后在2000rpm下均质化。以类似的方式制备另外两种水凝胶，以得到1％和2％的DHCL-2组分最终浓度。最后将凝胶在真空中通过以下方式脱气：使其经受真空30分钟，接着碾磨并填充至1.25mL玻璃注射器中，将所述玻璃注射器通过蒸汽高压灭菌器在121℃下灭菌20分钟。形成粘性和粘弹性凝胶。
最终凝胶的pH值为约7。凝胶可通过针头容易地注射：需要20至40N的力以推速为1mL/min将凝胶推动通过25G/16mm PIC针头。
检查了这三种凝胶的流变特征。结果表明，增加DHCL-2组分％导致水凝胶具有更高G'(弹性模量)。在1Hz的频率下的G'结果为：约100(对于具有0.5％DHCL-2的凝胶)、约150(对于具有1％DHCL-2的凝胶)和约200(对于具有2％DHCL-2的凝胶)。
实施例10-由49.75％CL-凝胶-2、49.75％NCL-凝胶-1和0.5％DHCL-2构成的三组 分凝胶
步骤1：如实施例5中所述制备DHCL-2。
步骤2：制备基于透明质酸的CLG-2。
将分子量为1.3-2.0MDa(医药级)的透明质酸钠(HA)5.42g添加至95.67g水和1.09g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)中，将混合物在300rpm下混合30min。此后，将18.72g 1M氢氧化钠(NaOH)溶液添加至混合物中，使之达到总重量120.9g。然后将混合物在300rpm下均质化120分钟。将混合物置于设置为45℃的烘箱中持续3小时，然后在25℃烘箱中放置另外15小时。将混合物碾磨，然后通过以下方式来中和：添加379.1g中和溶液，并在300rpm下混合120min以得到约7的最终pH。最终HA浓度为1％。
步骤3：如实施例1中所述制备NCL-凝胶-1。
步骤4：制备最终本体。
将10.00g CL-凝胶-2添加至10.00g NCL-凝胶-1.0。将1gDHCL-2添加至混合物中，将本体手动混合，然后在2000rpm下均质化。最后将凝胶在真空中通过以下方式脱气：使其经受真空30分钟，接着碾磨并填充至1.25mL玻璃注射器中，将所述玻璃注射器通过蒸汽高压灭菌器在121℃下灭菌20分钟。形成粘性和粘弹性凝胶。
实施例11-由49.75％CL-凝胶-1、49.75％NCL-凝胶-2和0.5％DHCL-2构成的三组 分凝胶
如实施例5中所述制备DHCL-2和CH-凝胶1。
步骤3：制备NCL-凝胶-2
将分子量为1.3-2.0MDa(医药级)的透明质酸钠(HA)1.64g添加至148.36g磷酸盐缓冲液中，将混合物在300rpm下混合120min以得到粘性凝胶。最终HA浓度为1％。
步骤4：制备最终本体。
将10.00g CL-凝胶-1添加至10.00g NCL-凝胶-2中。将0.10gDHCL-2添加至混合物中，将本体手动混合，然后在2000rpm下均质化。最后将凝胶在真空中通过以下方式脱气：使其经受真空30分钟，接着碾磨并填充至1.25mL玻璃注射器中，将所述玻璃注射器通过蒸汽高压灭菌器在121℃下灭菌20分钟。形成粘性和粘弹性凝胶。
实施例12-由49.75％CL-凝胶-1、49.75％NCL-凝胶-3和0.5％DHCL-2构成的三组 分凝胶
如实施例5中所述制备DHCL-2和CH-凝胶1。
步骤3：制备NCL-凝胶-3
将分子量为1.3-2.0MDa(医药级)的透明质酸钠(HA)4.92g添加至145.08g磷酸盐缓冲液中，将混合物在300rpm下混合120min以得到粘性凝胶。HA的最终浓度为3％。
步骤4：制备最终本体。
将10.00g CL-凝胶-1添加至10.00g NCL-凝胶-3中。将0.10gDHCL-2添加至混合物中，将本体手动混合，然后在2000rpm下均质化。最后将凝胶在真空中通过以下方式脱气：使其经受真空30分钟，接着碾磨并填充至1.25mL玻璃注射器中，将所述玻璃注射器通过蒸汽高压灭菌器在121℃下灭菌20分钟。形成粘性和粘弹性凝胶。
实施例13-具有CL-凝胶-1、NCL-凝胶-1和DHCL-2的其他组合物
如实施例6中所述制备组分。
进行最终掺混以使CL-凝胶-1、NCL-凝胶-1和DHCL-1的最终比率为89.55:9.95:0.5比率(实施例13a，2.3％HA)和90:9:1(实施例13b，2.6％HA)。对于实施例13a和13b的凝胶，粘度值分别为178.4和196.7Pa*s，并且它们的注射力值为26.8N和31.4N。
如上所述进行进一步掺混以使CL-凝胶-1、NCL-凝胶-1和DHCL-2的最终比率为59.7:39.8:0.5比率(实施例13c，2.3％HA)、59.4:39.6:1(实施例13d，2.6％HA)、79.6:19.9:0.5比率(实施例13e，2.3％HA)、79.2:19.8:1(实施例13f，2.6％HA)。于实施例13c-13f的凝胶，粘度值分别为102.0、135.9、141.5和186.8Pa*s，它们的G'和G″分别为69和40Pa、85和44Pa、71和32Pa以及87和40Pa，并且它们的注射力为12.1N、14.6N、19.3N和23.1N。
实施例14-具有NCL-凝胶-4、CL-凝胶-1和DHCL-2的其他组合物
如实施例6中所述制备组分CL-凝胶-1和DHCL-2。
NCL-凝胶4通过以下方式来制备：将分子量为1.3-2.0MDa(医药级)的透明质酸钠(HA)4.0g溶解添加至146g磷酸盐缓冲液中，将混合物在300rpm下混合120min以得到粘性凝胶。HA的最终浓度为2.5％。
如实施例6中所述进行最终掺混以使CL-凝胶-1、NCL-凝胶-4和DHCL-1的最终比率为89.55:9.95:0.5比率(实施例14a，2.4％HA)、74.625:24.845:0.5(实施例14b，2.5％HA)和49.75:49.75:0.5(实施例14c，2.6％HA)。对于实施例14a-14c的凝胶，粘度值分别为183.6、161.8和175.9Pa*s，它们的G'和G″分别为79和36Pa、84和43Pa以及117和85Pa，并且它们的注射力值为32N、24.4N和22.3N。
实施例15-具有NCL-凝胶-1和DHCL-2以及其他CL-凝胶的其他组合物。
如实施例6中所述制备组分NCL-凝胶-1和DHCL-2。
步骤2：制备基于透明质酸的CLG-3。
将分子量为1.3-2.0MDa(医药级)的透明质酸钠(HA)5.42g添加至95.67g水和1.09g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)中，将混合物在300rpm下混合30min。此后，将18.72g 1M氢氧化钠(NaOH)溶液添加至混合物中，使之达到总重量120.9g。然后将混合物在300rpm下均质化120分钟。将混合物置于设置为45℃的烘箱中持续3小时，然后在25℃烘箱中放置另外15小时。将混合物碾磨，然后通过以下方式来中和：添加224.3g中和溶液，并在300rpm下混合120min以得到约7的最终pH。最终HA浓度为1.5％。
步骤2a：制备基于透明质酸的CLG-4。
将分子量为1.3-2.0MDa(医药级)的透明质酸钠(HA)5.42g添加至95.67g水和1.09g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)中，将混合物在300rpm下混合30min。此后，将18.72g 1M氢氧化钠(NaOH)溶液添加至混合物中，使之达到总重量120.9g。然后将混合物在300rpm下均质化120分钟。将混合物置于设置为45℃的烘箱中持续3小时，然后在25℃烘箱中放置另外15小时。将混合物碾磨，然后通过以下方式来中和：添加161.4g中和溶液，并在300rpm下混合120min以得到约7的最终pH。最终HA浓度为1.8％。
如实施例6中所述进行最终掺混以使CL-凝胶-2、NCL-凝胶-1和DHCL-2的最终比率为89.55:9.95:0.5比率(实施例15a，1.4％HA)。使用89.55:9.95:0.5比率(实施例15b，1.9％HA)和74.625:24.845:0.5比率(实施例15c，2.0％HA)的CL-凝胶-3、NCL-凝胶-1和DHCL-2制备其他掺混物。对于实施例15a-15c的凝胶，粘度值分别为39.2、107.9和85.9Pa*s，它们的G'和G″分别为30和10Pa、40和17Pa以及46和22Pa，并且它们的注射力值为9.7N、18.2N和13.7N。
如实施例6中所述制备其他掺混物以使CL-凝胶-4、NCL-凝胶-1和DHCL-2(在50与100微米之间的颗粒)的最终比率为89.73:9.97:0.3比率(实施例15d，2.0％HA)、89.55:9.95:0.5比率(实施例15e，2.1％HA)和94.525:4.975:0.5比率(实施例15f，2.1％HA)。对于实施例15d-15f的凝胶，粘度值分别为131、137.8和152.2Pa*s，它们的G'和G″分别为50和25Pa、54和27Pa以及51和24Pa，并且它们的注射力值为21.9N、23.5N和27.9N。
比较实施例1-透明质酸的交联凝胶
使用如在实施例5中的透明质酸和交联剂的量制造类似的凝胶来产生硬凝胶。因此，为了比较目的，制备了2％HA凝胶。
将分子量为1.3-2.0MDa(医药级)的透明质酸钠(HA)10.87g添加至90.22g水和1.09g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)中，将混合物在300rpm下混合30min。此后，将18.72g 1M氢氧化钠(NaOH)溶液添加至混合物中，使之达到总重量120.9g。然后将混合物在300rpm下均质化120分钟。然后将混合物置于设置为45℃的烘箱中持续3小时，然后在25℃烘箱中放置另外15小时。将混合物碾磨，并通过以下方式来中和：添加如上所述379.10g中和溶液，并在300rpm下混合120min以得到约7的最终pH。最终HA浓度为2％。
组合物的流变图如图3中所示。可以容易地观察到，在几乎整个剪切范围内，特别是在近零剪切区域(x轴的左侧)，粘性模量G″响应于剪切持续增加，这部分地由相位角δ的持续增加导致。这表明凝胶顺从剪切并且即使在低剪切值下它也可能蠕变。
实施例16-在组织填充应用中测试组合物
根据实施例5制备组合物。产品获批后，将其施用于6名患者以用于皱纹填充。由施用产品的执业医师在施用后立即、施用后若干周和施用后若干个月对患者进行评估(中期结果，正在进行的研究)。评估是在从0至5的主观评分量表上进行的，其中0表示相对于未治疗没有改善，5表示完全矫正。类似地，执业医师被要求根据相同量表来总结他们对仅包含交联透明质酸凝胶的比较配制品的经验。
评价总结在下表中。值作为平均值±标准偏差给出。
Figure BDA0003358089080000231

Claims (25)

1.一种制造透明质酸组合物的方法，所述方法包括将游离透明质酸凝胶、交联透明质酸凝胶和干燥的高度交联透明质酸凝胶组合，并混合以获得基本均质凝胶，其在目视检查时与充足光源下和放大多达3倍的情况下是均质的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述游离透明质酸凝胶通过将透明质酸和水性缓冲溶液组合并混合直至溶解来提供。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述交联透明质酸凝胶通过以下方式来提供：将透明质酸或其盐和交联剂在水性介质中组合，使所得混合物经受交联条件，并完成交联反应。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述经受交联条件包括增加所述介质的pH，并且所述完成交联反应包括使所述反应混合物静置，和/或中和所述反应混合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述干燥的高度交联透明质酸通过以下方式来提供：将高度交联透明质酸的前体凝胶干燥，并将其研磨至低于500微米、优选低于250微米的粒度。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述干燥通过冻干来实现。
7.根据权利要求5或6中任一项所述的方法，其中高度交联透明质酸的所述前体凝胶通过以下方式来提供：将透明质酸或其盐和交联剂在水性介质中组合，使所得混合物经受交联条件，并完成交联反应。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述经受交联条件包括增加所述介质的pH，并且所述完成交联反应包括使所述反应混合物静置，和/或中和所述反应混合物。
9.根据权利要求3、4、7或8中任一项所述的方法，其中所述交联剂是1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。
10.根据权利要求7或8中任一项所述的方法，其中以相对于各自透明质酸的量的重量计，高度交联透明质酸的所述前体凝胶中的所述交联剂的量比所述交联透明质酸凝胶中的所述交联剂的相应量高150％至500％。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述游离透明质酸凝胶的量在所述基本均质凝胶的总重量的5重量％与45重量％之间，任选地在7重量％与25重量％之间。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述干燥的高度交联透明质酸凝胶的量在所述基本均质凝胶的总重量的0.25重量％与3.5重量％之间。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述交联透明质酸凝胶的量在所述基本均质凝胶的总重量的45重量％与95重量％之间，任选地在70重量％与95重量％之间。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括对所述基本均质凝胶进行灭菌，任选地通过对所述基本均质凝胶进行高压蒸汽灭菌来灭菌。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述均质凝胶无法通过以16,000g力离心长达120分钟而分离。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述均质凝胶的特征在于，对所述均质组合物进行频率扫描测试时粘性模量G”对频率的图显示出在0与5x10-3Hz之间的频率下的近零区域中的局部最小值。
17.一种透明质酸组合物，所述透明质酸组合物包含水、游离透明质酸、交联透明质酸和稠密的高度交联透明质酸，其中所述组合物包含在0.5重量％与9重量％之间的透明质酸，其中所述组合物是可注射的，其中所述组合物在目视检查时与充足光源下和放大多达3倍的情况下是基本均质凝胶。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述稠密的高度交联透明质酸是干燥的高度交联透明质酸凝胶的至少部分溶胀颗粒。
19.根据权利要求17至18中任一项所述的组合物，其中所述交联透明质酸和所述稠密的高度交联透明质酸包含用交联剂交联的透明质酸，其中以相对于各自透明质酸的量的重量计，所述稠密的高度交联透明质酸中所述交联剂的量比所述交联透明质酸中的所述量高150％至500％。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述交联剂是1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。
21.根据权利要求17-20中任一项所述的组合物，其中所述游离透明质酸的量在所述组合物的总重量的5重量％与45重量％之间，任选地在7重量％与25重量％之间。
22.根据权利要求17-20中任一项所述的组合物，其中所述交联透明质酸的量在所述组合物的总重量的45重量％与95重量％之间，任选地在70重量％与95重量％之间。
23.根据权利要求17-22中任一项所述的组合物，其中所述稠密的高度交联透明质酸的量在0.25重量％与3.5重量％之间。
24.根据权利要求17-23中任一项所述的组合物，所述组合物无法通过以16,000g力离心长达120分钟而分离。
25.根据权利要求17-24中任一项所述的组合物，其中所述组合物的特征在于，对所述均质组合物进行频率扫描测试时粘性模量G”对频率的图显示出在0与5x10-3Hz之间的频率下的近零区域中的局部最小值。
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