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CN113968894B - 一种用黄芪甲苷降解制备环黄芪醇的方法 - Google Patents

一种用黄芪甲苷降解制备环黄芪醇的方法 Download PDF

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CN113968894B CN202111305277.1A CN202111305277A CN113968894B CN 113968894 B CN113968894 B CN 113968894B CN 202111305277 A CN202111305277 A CN 202111305277A CN 113968894 B CN113968894 B CN 113968894B
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黄月君
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Shanxi University
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Abstract

本发明公开了一种用黄芪甲苷降解制备环黄芪醇的方法，是利用微溶于反应介质的固体酸作为催化剂，在脂肪醇‑有机溶剂形成的混合介质中，通过对黄芪甲苷进行降解来制备环黄芪醇的方法。具体是以黄芪甲苷为原料，在脂肪醇‑有机溶剂形成的介质中，以脂肪醇作为降解试剂，在固体酸催化下，对黄芪甲苷的糖苷键进行降解除去木糖基和葡萄糖基来获得环黄芪醇。降解反应条件温和，避免了生成环黄芪醇进一步转化为黄芪醇或者其他副产物的缺点，环黄芪醇的收率一般可达50％以上。此方法操作步骤简单，降解反应时间短，产品纯度高，制备成本低，适于工业化生产。

Description

一种用黄芪甲苷降解制备环黄芪醇的方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体属于一种用黄芪甲苷降解制备环黄芪醇的方法。
背景技术
黄芪作为传统的重要中药，药用迄今已有两千多年的历史。其具有“扶正固本，补中益气”的作用。黄芪甲苷作为黄芪中最主要的皂苷类物质，具有增强机体免疫力、提高机体的抗病能力，抵抗疲劳，保护肝脏，清除体内自由基和抑制破骨细胞的作用等功效。黄芪甲苷的含量是目前判断黄芪中药材品质的一个重要指标。
黄芪甲苷在机体内可以经肠道菌群降解为易被吸收利用的环黄芪醇，由于环黄芪醇的分子质量和空间位阻都较黄芪甲苷要小，且具有相对较好的脂溶性，容易透过细胞膜而被机体吸收。相关研究报道环黄芪醇可以作为端粒酶激活剂，延缓端粒变短，增加细胞的分裂次数，有效地抑制细胞的衰老。因而环黄芪醇在抗衰老方面有着良好的应用前景。
目前报道的由黄芪甲苷为原料制备环黄芪醇的方法主要有酶解法、Smith降解法、酸水解法等三种情况。1)中国发明公开专利：CN105566434A；CN105734109A；CN106011213A；CN107058445A；CN111849959A；CN111893158A等文献主要是利用酶催化来制备环黄芪醇。酶解法虽然转化率较高，但对反应条件要求比较苛刻，步骤繁琐，制备周期长，不利于规模化制备。2)中国发明公开专利：CN13880910B；CN106083979A等文献是通过氧化-还原法的Smith降解来制备环黄芪醇，但制备过程需要使用氧化剂、还原剂进行氧化-还原反应，制备步骤过多，实用性不高。3)中国发明公开专利：CN102030799A；CN104817610A；CN1099942663A等文献是利用盐酸、硫酸对黄芪甲苷进行酸水解来制备环黄芪醇。酸水解法操作简单，成本较低，是目前制备环黄芪醇的主要方法。但由于环黄芪醇在剧烈的酸性条件下极易转化为副产物黄芪醇，反应条件难以控制，往往收率较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、收率较高、副产物少的一种用黄芪甲苷降解制备环黄芪醇的方法。
本发明提供一种固体酸催化黄芪甲苷降解制备环黄芪醇的方法，是以黄芪甲苷为原料，以微溶于降解介质的硫酸氢盐为固体酸催化剂，以甲醇、无水乙醇、正丙醇、正丁醇、乙二醇等脂肪醇作为降解试剂，在脂肪醇和四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚等有机溶剂形成的介质中，对黄芪甲苷进行降解来获得环黄芪醇。
本发明选用脂肪醇-有机溶剂混合溶剂作为黄芪甲苷制备环黄芪醇的降解介质，黄芪甲苷在脂肪醇中的溶解度相对较大，选择的有机溶剂对黄芪甲苷也具有一定的溶解性，增加了黄芪甲苷在降解介质中的溶解度。同时由于硫酸氢盐微溶于脂肪醇，通过调整降解介质的组成或者配比，可以控制固体酸在降解介质中的溶解度，改变降解反应的氢离子浓度和催化能力，有利于黄芪甲苷的降解转化为环黄芪醇。降解介质含有大量的脂肪醇，降解主要是通过醇解来实现的，反应比较温和，避免了在水介质中黄芪甲苷过度的水解。
反应式：
具体操作步骤包括：
1)选择脂肪醇和有机溶剂组成黄芪甲苷降解介质，在降解介质中加入黄芪甲苷和固体酸，在50-90℃水浴中，搅拌反应，用高效液相色谱跟踪反应，待黄芪甲苷原料全部消失后，停止反应，得降解液；
2)得到的降解液，冷却、过滤，滤液用稀碱溶液中和，除去有机溶剂，残留物用萃取剂萃取、干燥，除去溶剂，得环黄芪醇粗品，再通过柱色谱提纯，得高纯度的环黄芪醇；
所述的固体酸为硫酸氢盐。
黄芪甲苷与固体酸、降解介质的质量体积比为1g:10-100g:100-1000mL，优选1g:20-30g:250-500mL。
所述的降解介质中脂肪醇含量大于10％。
所述脂肪醇为甲醇、无水乙醇、正丙醇、正丁醇或乙二醇等；优选甲醇或无水乙醇，含量优选在30-50％。
所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚等。
所述的固体酸为硫酸氢盐如KHSO4、NaHSO4、(NH4)HSO4等，优选硫酸氢钠，起催化剂作用。
所述步骤(2)中所用的萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
所述步骤(2)中柱色谱提纯是以100-200目的硅胶作固定相，二氯甲烷-甲醇混合液作为流动相进行提纯；述二氯甲烷-甲醇的体积比为19:1。
与现有技术相比本发明的有益效果：
现有文献报道中环黄芪醇的制备都是通过对黄芪甲苷的糖苷键进行水解来实现的，而通过对黄芪甲苷的糖苷键进行醇解来制备环黄芪醇的方法未见报道。
本发明针对常见的制备环黄芪醇方法存在的不足，建立了以固体酸为催化剂，在脂肪醇-有机溶剂混合介质中，对黄芪甲苷进行降解来制备环黄芪醇的方法，通过改变催化剂在介质中的溶解度，实现温和条件下的降解反应，避免了环黄芪醇在剧烈条件下的过度反应，提高了介质中环黄芪醇的稳定性其收率达50％以上，纯度大于95％。本发明的制备方法步骤简单，成本低，适于工业化生产。
附图说明
图1黄芪甲苷降解液、纯化后的环黄芪醇及环黄芪醇标准品的高效液相色谱图(HPLC-ELSD)
图2环黄芪醇的1H NMR(DMSO-d6)图谱
具体实施例
通过具体实施例对本发明技术方案进一步详细说明。但这些实施例的目的并不在于限制本发明的保护范围。
实施例1
在150mL甲醇和150mL四氢呋喃的混合介质中，加入1g纯度98％的黄芪甲苷，25g硫酸氢钠，在60℃水浴中，搅拌反应20小时，冷却、过滤，得到滤液用稀碱溶液中和，旋蒸除去有机溶剂，并加水至100mL，然后用等体积的乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥。旋蒸除去乙酸乙酯，得环黄芪醇粗品。再用100-200目的硅胶作为固定相，用19:1的二氯甲烷-甲醇混合液作为流动相进行柱色谱提纯，得0.33g环黄芪醇，收率52.7％，纯度97.5％。
实施例2
在50mL乙二醇和200mL乙酸乙酯的混合介质中，加入1g纯度85％的黄芪甲苷，20g硫酸氢钾，在90℃水浴中，搅拌反应12小时，冷却，过滤。得到滤液用稀碱溶液中和，再补加50mL蒸馏水，分液漏斗分离，水相用100ml的乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥。旋蒸除去乙酸乙酯，得环黄芪醇粗品。再用100-200目的硅胶作为固定相，用19:1的二氯甲烷-甲醇混合液作为流动相进行柱色谱提纯，得0.28g环黄芪醇，收率50.5％，纯度95.6％。
实施例3
在150mL无水乙醇和150mL二氧六环的混合介质中，加入1g纯度98％的黄芪甲苷，20g硫酸氢铵，在80℃水浴中，搅拌反应16小时，冷却、过滤，得到滤液用稀碱溶液中和，旋蒸除去有机溶剂，并加水至150mL，然后用等体积的乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥。旋蒸除去乙酸乙酯，得环黄芪醇粗品。再用100-200目的硅胶作为固定相，用19:1的二氯甲烷-甲醇混合液作为流动相进行柱色谱提纯，得0.34g环黄芪醇，收率54.9％，纯度98.5％。
实施例4
在400mL甲醇和100mL甲基叔丁基醚的混合介质中，加入1g纯度98％的黄芪甲苷，30g硫酸氢钠，在60℃水浴中，搅拌反应24小时，冷却、过滤，得到滤液用稀碱溶液中和，旋蒸除去有机溶剂，并加水至150mL，然后用等体积的乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥。旋蒸除去乙酸乙酯，得环黄芪醇粗品。再用100-200目的硅胶作为固定相，用19:1的二氯甲烷-甲醇混合液作为流动相进行柱色谱提纯，得0.31g环黄芪醇，收率50.2％，纯度98.8％。

Claims (5)

1.一种用黄芪甲苷降解制备环黄芪醇的方法，其特征在于，包括下列步骤：
1)选择脂肪醇和有机溶剂组成黄芪甲苷降解介质，在降解介质中加入黄芪甲苷和固体酸，在50-90℃水浴中，搅拌反应，用高效液相色谱跟踪反应，待黄芪甲苷原料全部消失后，停止反应，得降解液；
2)得到的降解液，冷却、过滤，滤液用稀碱溶液中和，除去有机溶剂，残留物用萃取剂萃取、干燥，除去溶剂，得环黄芪醇粗品，再通过柱色谱提纯，得高纯度的环黄芪醇；
所述的脂肪醇为甲醇、无水乙醇或乙二醇，在降解介质中含量为30-50％；所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；
所述的固体酸为硫酸氢盐：硫酸氢钠、硫酸氢钾及硫酸氢铵；
所述的黄芪甲苷、固体酸与降解介质的质量体积比为1g:10-100g:100-1000mL。
2.如权利要求1所述的用黄芪甲苷降解制备环黄芪醇的方法，其特征在于，所述的黄芪甲苷、固体酸与降解介质的质量体积比为1g:20-30g:250-500ml。
3.如权利要求1或2所述的用黄芪甲苷降解制备环黄芪醇的方法，其特征在于，所述步骤(2)中所用的萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
4.如权利要求1或2所述的用黄芪甲苷降解制备环黄芪醇的方法，其特征在于，所述步骤(2)中柱色谱提纯是以100-200目的硅胶作固定相，二氯甲烷-甲醇混合液作为流动相进行提纯。
5.如权利要求4所述的用黄芪甲苷降解制备环黄芪醇的方法，其特征在于，所述二氯甲烷-甲醇的体积比为19:1。
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