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CN113924090A - 用于预防或治疗癌症的包含曲美布汀或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物 - Google Patents

用于预防或治疗癌症的包含曲美布汀或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物 Download PDF

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CN113924090A
CN113924090A CN202080041631.1A CN202080041631A CN113924090A CN 113924090 A CN113924090 A CN 113924090A CN 202080041631 A CN202080041631 A CN 202080041631A CN 113924090 A CN113924090 A CN 113924090A
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CN
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cancer
pharmaceutical composition
tumor
cells
stem cells
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CN202080041631.1A
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闵相贤
金俊宇
李熙辰
权五彬
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Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Foundation
Original Assignee
Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Foundation
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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗癌症的包含曲美布汀作为活性成分的药物组合物。该药物组合物具有优异的选择性抑制癌干细胞生长和增殖的效果，即使单独使用也能抑制癌症的复发、转移和发展。因此，该组合物可以有利地用作预防或治疗癌症的药物组合物或与其它药剂组合的药物组合物。

Description

用于预防或治疗癌症的包含曲美布汀或其药学上可接受的盐 作为活性成分的药物组合物
发明背景
1.发明领域
本发明涉及一种用于预防或治疗癌症的包含曲美布汀(trimebutine)或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
2.相关技术说明
干细胞是指能够自我更新并分化为用于器官形成的各器官细胞的未成熟细胞。干细胞主要可分为两种类型。起源于囊胚的胚胎干细胞可以分化为体内的任何器官。用于研究的干细胞是在受精后约6天从具有约200个细胞的囊胚内细胞团中收集的。另一种类型的干细胞是成体干细胞。成体干细胞与胚胎干细胞的相同之处在于它们能够自我更新和分化，但成体干细胞与胚胎干细胞的不同之处在于它们主要分化为特定器官内的细胞。成体干细胞的代表性例子是造血干细胞。
癌干细胞，与干细胞一样，能够通过不对称分裂进行自我更新和分化，但与正常干细胞不同，它们是由于其调节分裂能力的障碍而产生肿瘤的细胞。最近的研究表明，在正常干细胞中发现的例如Notch、Sonic hedgehog(SHH)、Wnt、β-连环蛋白(catenin)、磷酸酶和张力蛋白同源物[HONG7](PTEN)、转化生长因子(TGF)-β和Bmi-1的信号通路在恶性肿瘤中发生改变。癌干细胞显示出与正常干细胞共同的特征，例如高运动性、后代多样性、强大的增殖潜力、脉管系统、未成熟的表达模式、巢蛋白、表皮生长因子(EGF)-受体、PTEN表达、Hedgehog信号通路活性、端粒酶活性、Wnt信号通路活性等。
由于上述原因，正在积极开发针对癌干细胞的抗癌药物。
【现有技术参考文献】
【专利参考文献】
(专利参考文献1)韩国专利公开第1020160094861号
【非专利参考文献】
(非专利参考文献1)J Korean Assoc Oral Maxillofac Surg 2011；37：97
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含具有抗癌作用的曲美布汀、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗癌症的组合制剂，其包含所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐和抗癌剂。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防或改善癌症的健康功能性食品组合物，其包含所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的另一个目的是提供一种治疗癌症的方法，包括将所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐给予有需要的个体或受试者的步骤。
本发明的另一个目的是提供用于治疗癌症的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途。
为实现上述目的，在本发明的一个方面，本发明提供一种由下式1表示的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐。
[式1]
Figure BDA0003391493460000021
在本发明的另一个方面，本发明提供一种用于预防或治疗癌症的组合制剂，其包含所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐和抗癌剂。
在本发明的另一个方面，本发明提供一种用于预防或改善癌症的健康功能性食品组合物，其包含所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在本发明的另一个方面，本发明提供一种治疗癌症的方法，包括将所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐给予有需要的个体或受试者的步骤。
在本发明的另一个方面，本发明提供用于治疗癌症的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，本发明提供所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
有益效果
本发明的包含曲美布汀的药物组合物即使单独使用时也能优异地抑制癌干细胞的生长和增殖，并因此能够抑制癌症的复发、转移和发展。因此，所述组合物可以有效地用作预防或治疗癌症的药物组合物或与其它药剂组合的药物组合物。
附图的简要说明
图1a至1e为显示用实施例1和对比例1的药物组合物治疗时A2780-SP细胞(卵巢癌干细胞)活力的剂量反应曲线的图。图1a为显示实施例1化合物曲美布汀治疗结果的图，图1b为显示对比例1化合物马尼地平(manidipine)治疗结果的图，图1c为显示对比例1化合物贝尼地平(benidipine)治疗结果的图，图1d为显示拉西地平(lacidipine)治疗结果的图，和图1e为显示洛美利嗪(lomerizine)治疗结果的图。图1f和1g分别是显示用含有实施例1的曲美布汀和对比例1的马尼地平的药物组合物治疗时A2780细胞(卵巢癌细胞)活力的剂量反应曲线的图。
图2a和2b为显示用对比例3的药物组合物，一种阿片受体激动剂治疗时A2780-SP细胞的球形细胞活力的图。图2a为显示DAMGO(μ-阿片受体激动剂)治疗结果的图，和图2b为显示强啡肽A(Dynorphin A)(κ-阿片受体激动剂)治疗结果的图。
图3a至3c为显示用实施例1的药物组合物治疗A2780-SP细胞时通道电流幅值降低的图。图3a为显示BKCa通道电流幅值的观察结果的图，图3b为显示Ca通道电流幅值的观察结果的图，和图3c为显示Na通道电流幅值的观察结果的图。
图4a为一组显示用对比例2的药物组合物治疗时A2780细胞活力的剂量反应曲线的图，和图4b为一组显示用对比例2的药物组合物治疗时A2780-SP细胞活力的剂量反应曲线的图。
图5a至5d为显示用对比例1的含有马尼地平的药物组合物和对比例2的药物组合物治疗时A2780细胞的细胞活力的图。
图6a至6c为显示用对比例1的含有马尼地平的药物组合物和对比例2的药物组合物治疗时A2780-SP细胞的球形细胞活力的图。
图7a为显示用实施例的药物组合物治疗时卵巢癌干细胞(A2780-SP)中癌干性(cancer stemness)相关标志物表达变化的观察结果的图像。图7b为显示用对比例1的马尼地平(Ca通道阻滞剂)和对比例2的蕈青霉素(Paxilline)(BKCa通道阻滞剂)治疗时卵巢癌干细胞(A2780-SP)中癌干性相关标志物表达变化的观察结果的图像。
图8a和8c为显示用实施例的药物组合物治疗时卵巢癌干细胞(A2780-SP)中β-连环蛋白S552磷酸化程度变化的观察结果的图像。图8b和8d为显示用对比例1的马尼地平(Ca通道阻滞剂)和对比例2的蕈青霉素(BKCa通道阻滞剂)分别或同时治疗时β-连环蛋白向细胞核易位程度和β-连环蛋白S552磷酸化程度的观察结果的图像。
图9a为显示用实施例的药物组合物在A2780-SP异种移植模型中治疗时肿瘤形成抑制效果的评价结果的图。
图9b为显示用实施例的药物组合物在A2780-SP异种移植模型中治疗时动物模型体重变化的测量结果的图。
优选实施方案的描述
以下，详细描述本发明。
本发明的实施方案可以以各种其它形式进行改进，并且本发明的范围不限于以下描述的实施方案。具有该领域平均知识的本领域技术人员可以很好地理解，给出本发明的实施方案是为了更加准确地解释本发明。此外，在整个说明书中“包括”一个要素并不排除其它要素，而是可以包括其它要素，除非另有特别说明。
在本发明的一个方面，本发明提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含由下式1表示的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[式1]
Figure BDA0003391493460000041
在本发明的另一个方面，所述癌症可以是选自由以下组成的组中的至少一种：良性星形细胞瘤、恶性星形细胞瘤、垂体腺瘤、脑膜瘤、脑淋巴瘤、少突胶质细胞瘤、颅内肿瘤、室管膜瘤、脑干肿瘤、喉癌、口咽癌、鼻腔/鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、下咽癌、甲状腺癌、口腔癌、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺癌、纵隔肿瘤、食管癌、乳腺癌、腹部肿瘤、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆道癌、胰腺癌、小肠癌、结直肠癌、肛门癌、膀胱癌、肾癌、阴茎癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫肉瘤、阴道癌、外生殖器癌和皮肤癌。
此外，癌症可以为卵巢癌。
在本发明的另一个方面，所述药物组合物可以抑制癌干细胞的增殖。
在本发明的另一个方面，所述药物组合物可抑制选自由以下组成的组的至少一种的表达：CT3/4、NANOG、SOX2、ALDH、OCT4、CD133、pAKT、AKT、p-ERK、ERK、p-p38和p38。
作为通过各种体外实验测量该药物组合物的抗癌作用的结果，证实该药物组合物具有优异的抗癌作用，因为该组合物降低了癌细胞和癌干细胞的活力，抑制了其增殖，抑制了癌干细胞的球形成，以及增加了癌干细胞的凋亡。
因此，根据本发明一个方面的药物组合物可以有效地用作预防或治疗癌症的药物组合物。
本发明的式1表示的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用，其中所述盐优选为药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。本文的酸加成盐可由以下得到：无机酸，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸；无毒有机酸，例如脂肪族单/二羧酸盐(mono/dicarboxylate)、苯基取代的链烷酸盐(alkanoate)、羟基链烷酸盐、链烷二酸盐(alkandioate)、芳香酸和脂肪族/芳香族磺酸；或有机酸，例如三氟乙酸、乙酸盐(acetate)、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸和富马酸。药学上无毒的盐例如为硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐(cabacate)、富马酸盐、苹果酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
根据本发明的酸加成盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备。例如，将式1所示的衍生物溶解在诸如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和乙腈的有机溶剂中，向其中加入有机酸或无机酸，以诱发沉淀。然后，将沉淀物过滤并干燥以得到盐。或者减压蒸馏溶剂和过量的酸，并干燥得到盐。或者在有机溶剂中使沉淀物结晶得到盐。
此外，可通过使用碱制备药学上可接受的金属盐。碱金属或碱土金属盐由以下过程得到：将所述化合物溶于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中；过滤不溶性化合物盐；蒸发剩余的溶液并干燥。此时，金属盐优选制备成药学上合适的钠盐、钾盐或钙盐形式。并且相应的银盐是由碱金属或碱土金属盐与适当的银盐(如硝酸银)反应制备的。
此外，本发明不仅包括由式1表示的化合物，而且还包括其药学上可接受的盐，以及可能由其制备的溶剂化物、旋光异构体或水合物。
式1表示的化合物或其药学上可接受的盐可以在临床给药时以各种剂型口服或胃肠外给药。式1表示的化合物或其药学上可接受的盐可以通过与常用的稀释剂或赋形剂，例如填料、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂混合制备用于口服或胃肠外给药。用于口服给药的固体制剂为片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和胶囊剂。这些固体制剂通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种合适的赋形剂，例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等混合制备。除了简单的赋形剂，可以使用润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉等。用于口服给药的液体制剂为混悬剂、溶液剂、乳剂和糖浆剂，并且除了通常使用的简单稀释剂，如水和液体石蜡外，上述制剂还可以含有多种赋形剂，如润湿剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。胃肠外给药的制剂为无菌水溶液剂、水不溶性赋形剂、混悬剂和乳剂。除了一种或多种活性化合物之外，水不溶性赋形剂和混悬剂还可包含丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、可注射酯如乙醇酸酯等。
包含式1表示的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物可以胃肠外给药，并且胃肠外给药包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射或胸腔内注射。
为了制备式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为胃肠外给药的制剂，将式1表示的化合物或其药学上可接受的盐与稳定剂或缓冲剂在水中混合以制备溶液或混悬液，然后将其配制成安瓿或小瓶。本文的组合物可以是经过消毒的，并且另外含有防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂或乳化剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂以及其它治疗上有用的物质，并且该组合物可以通过常规的混合、造粒或涂覆方法来配制。
用于口服给药的剂型例如为片剂、丸剂、硬/软胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂和锭剂等。除活性成分外，这些剂型还可以包括稀释剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸)和润滑剂(例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸盐及其镁盐或钙盐、和/或聚乙二醇)。片剂可包括粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及必要时其中可以另外包含崩解剂，例如淀粉、琼脂糖、藻酸或其钠盐或共沸混合物和/或吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
在本发明的另一个方面，本发明提供了一种用于预防或治疗癌症的组合制剂，其包含由下式1表示的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐和抗癌剂。
[式1]
Figure BDA0003391493460000061
在本发明的另一个方面，所述癌症可以为选自由以下组成的组的至少一种：良性星形细胞瘤、恶性星形细胞瘤、垂体腺瘤、脑膜瘤、脑淋巴瘤、少突胶质细胞瘤、颅内肿瘤、室管膜瘤、脑干肿瘤、喉癌、口咽癌、鼻腔/鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、下咽癌、甲状腺癌、口腔癌、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺癌、纵隔肿瘤、食管癌、乳腺癌、腹部肿瘤、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆道癌、胰腺癌、小肠癌、结直肠癌、肛门癌、膀胱癌、肾癌、阴茎癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫肉瘤、阴道癌、外生殖器癌和皮肤癌。
此外，癌症可以为卵巢癌。
在本发明的另一个方面，所述组合制剂可以抑制癌干细胞的增殖。
在本发明的另一个方面，所述组合制剂可抑制选自由以下组成的组的至少一种的表达：CT3/4、NANOG、SOX2、ALDH、OCT4、CD133、pAKT、AKT、p-ERK、ERK、p-p38和p38。
术语“抗癌剂”是指常规癌症治疗中使用的已知药剂的总称，其作用于癌细胞的各种代谢途径且对癌细胞表现出细胞毒性或细胞抑制作用，并且包括所有抗代谢物、植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂、烷基化剂、抗癌抗生素、激素及迄今开发的其它药物。
在本发明的一个方面，所述抗癌剂可以为选自由以下组成的组的至少一种：阿霉素(doxorubicin)、紫杉醇(paclitaxel)、长春新碱(vincristine)、柔红霉素(daunorubicin)、长春碱(vinblastine)、放线菌素-D(actinomycin-D)、多西他赛(docetaxel)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、比生群(bisantrene)、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、格列卫(Gleevec)(STI-571)、顺铂(cisplatin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、阿霉素(adriamycin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、白消安(busulfan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、美法仑(melphalan)、氮芥(nitrogen mustard)和亚硝基脲(nitrosourea)。
在本发明的另一个方面，本发明提供一种用于预防或改善包括癌症的癌症的健康功能性食品组合物，其包含由下式1表示的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性物成分。
[式1]
Figure BDA0003391493460000071
在本发明的另一个方面，所述癌症可以为选自由以下组成的组的至少一种：良性星形细胞瘤、恶性星形细胞瘤、垂体腺瘤、脑膜瘤、脑淋巴瘤、少突胶质细胞瘤、颅内肿瘤、室管膜瘤、脑干肿瘤、喉癌、口咽癌、鼻腔/鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、下咽癌、甲状腺癌、口腔癌、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺癌、纵隔肿瘤、食管癌、乳腺癌、腹部肿瘤、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆道癌、胰腺癌、小肠癌、结直肠癌、肛门癌、膀胱癌、肾癌、阴茎癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫肉瘤、阴道癌、外生殖器癌和皮肤癌。
此外，癌症可以为卵巢癌。
本发明式1表示的化合物可用作食品添加剂。在这种情况下，本发明的由式1表示的化合物可以根据常规方法原样添加或与其它食品组分混合添加。可根据使用目的(预防或改善)调节活性成分的混合比例。通常，本发明的化合物优选以食品或饮料总重量的0.1～90重量份添加到食品或饮料中。但是，如果为了健康和卫生或调节健康状况需要长期给药，则含量可以低于上述，但更高的含量也是可以接受的，因为本发明的化合物已被证明是非常安全的。
本发明的保健饮料组合物与其它饮料一样，可以另外包括各种香料或天然碳水化合物等。上述天然碳水化合物可以为以下的一种：单糖，例如葡萄糖和果糖；二糖，例如麦芽糖和蔗糖；多糖，例如糊精和环糊精；以及糖醇，例如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇。此外，可以包括天然甜味剂(奇异果甜蛋白(thaumatin)，甜菊(stevia)提取物，例如莱鲍迪苷A(rebaudioside A)，甘草甜素(glycyrrhizin)等)和合成甜味剂(糖精，阿斯巴甜等)作为甜味剂。在100g本发明的组合物中，天然碳水化合物的含量优选为1～20g，且更优选为5～12g。
除上述成分外，本发明式1表示的化合物还可包括多种营养素、维生素、矿物质(电解质)、香料(包括天然香料和合成香料)、着色剂和填充剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增粘剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、用于添加到苏打中的碳酸化剂等。本发明式1表示的化合物还可以包括天然果汁、水果饮料和可添加到植物饮料中的果肉。
在本发明的另一个方面，本发明提供一种治疗癌症的方法，包括向有需要的个体或受试者给予所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在本发明的另一个方面，本发明提供了用于治疗癌症的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，本发明提供了所述化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
由于本发明一个方面提供的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐可显著抑制癌细胞和癌干细胞的增殖，因此其可有效用作预防或治疗癌症的药物组合物，其由以下描述的实施例和实验例支持。
在下文中，将通过以下实施例和实验例详细描述本发明。
但是，以下实施例和实验例仅用于举例说明本发明，并且本发明的内容不限于此。
实施例1：包含曲美布汀的药物组合物
制备了具有以下结构的曲美布汀，曲美布汀被认为是阿片受体激动剂或Ca通道阻滞剂。
(购买地：Sigma-Aldrich)
Figure BDA0003391493460000081
对比例1：包含Ca通道阻滞剂的药物组合物
本发明的曲美布汀作为Ca通道阻滞剂是公知的。作为对比实验，制备以下四种测试物质作为Ca通道阻滞剂。
所使用的对比测试物质的物质名称、化学结构和购买地如下表1所示。
【表1】
Figure BDA0003391493460000091
对比例2：包含K和Na通道阻滞剂的药物组合物
本发明的曲美布汀作为BKCa和Na通道阻滞剂是公知的。作为对比实验，制备作为BKCa通道阻滞剂的蕈青霉素和作为Na通道阻滞剂的河豚毒素(Tetrodotoxin)。
对比例3：包含阿片受体激动剂的药物组合物
本发明的曲美布汀作为阿片受体激动剂是公知的。作为对比实验，制备DAMGO(μ-阿片受体激动剂)和强啡肽A(κ-阿片受体激动剂)作为阿片受体激动剂。
<实验方案>
1.细胞活力测定
将A2780-SP细胞(卵巢癌干细胞)以每孔1500个活细胞的密度接种在超低附着圆底96孔板(Corning)中，并在癌干细胞培养基中培养。癌干细胞培养基由补充有20ng/mlbFGF、10ng/ml EGF、2.5ng/ml两性霉素B(amphotericin B)、HEPES、Glutamax和B27的神经基础培养基组成。在培养的第2天，用实施例1和对比例1至3的化合物处理细胞并进一步培养8天。在培养的第4天再次加入含有化合物的培养基。
通过Cell-titer Glo(Promega,WC,USA)评估球形细胞活力，并使用Tecan酶标仪(Biocompare,USA)检测荧光素酶活性。
将A2780-SP细胞(卵巢癌干细胞)以每孔3500个活细胞的密度接种在96孔板中，并在补充有10％FBS和1％青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中培养。在培养的第2天，用实施例1和对比例1至3的化合物处理细胞并进一步培养3天。通过Cell-titer Glo(Promega,WC,USA)评估球形细胞活力，并使用Tecan酶标仪(Biocompare,USA)检测荧光素酶活性。
2.全细胞膜片钳记录
将在盖玻片上预先制备的细胞(卵巢癌细胞(A2780)和卵巢癌干细胞(A2780-SP))转移到记录室，并连续循环外部溶液。用于测量Na+和Ca2+电流的外部溶液的组成为143mMNaCl、5.6mM KCl、10mM CaCl2、2mM MgCl2、10mM HEPES和5mM葡萄糖，并使用NaOH将pH调节至7.4。对于Ca2+电流测量，将1nM河豚毒素和10mM四乙基铵添加到外部溶液中。此外，对于Na+电流测量，添加相同量的MgCl2和10mM四乙基铵而不是10mM CaCl2。
用于全细胞膜片的内部移液管溶液的组成为140mM CsCl、2mM MgCl2、3mM Mg-ATP、5mM HEPES和1.1mM EGTA，并使用CsOH将pH调节至7.2。用于测量BK通道电流的外部溶液的组成为140mM NaCl、5.4mM KCl、1.8mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES和10mM葡萄糖，并使用NaOH将pH调节至7.3。用于BK通道全细胞膜片的内部移液管溶液的组成为20mM KCl、110mM K-天冬氨酸、1mM MgCl2、10mM HEPES、5mM EGTA、0.1mM GTP、5mM Na2-磷酸肌酸和5mMMg-ATP，并使用KOH将pH调节至7.2。
使用Axopatch 700B、DigiData 1440A和pClamp10.4在电压钳模式下测量每个离子电流，并将基本膜电位设置在-70mV。Ca2+电流是通过从-70mV开始将膜电压增加10mV来测量的，并且Na+电流是通过将膜电压从-90mV开始增加10mV来测量的。BK通道的K+电流是通过从-80mV开始将膜电压增加10mV来测量的。测量正常电流后，将10μM的实施例1的曲美布汀处理5分钟，并施加相同的电压变化以测量由此产生的电流量的变化。全细胞膜片钳的接入电阻(Ra)值为10～20MΩ。
3.蛋白质印迹(Western blotting)
将A2780-SP细胞(卵巢癌干细胞)以每孔4×105个活细胞的密度接种在超低附着6孔板(Corning)中，并在癌干细胞培养基中培养。在培养的第2天，将培养基更换为NBM(神经基础培养基)，并饥饿培养细胞16小时。然后，用浓度为1μM或10μM的实施例1的化合物处理细胞1小时。将培养基替换为含有所述化合物的癌干细胞培养基，并且收集细胞并再培养30分钟，然后在RiPA缓冲液中裂解。提取的蛋白质通过SDS-PAGE凝胶分离并转移到PVDF膜上进行蛋白质印迹。用5％脱脂牛奶封闭后，将膜与一抗在4℃封闭缓冲液中孵育过夜，然后与HRP偶联的二抗在室温孵育2小时。
本文使用的一抗如下：
抗-磷酸化-AKT(Ser473)(克隆193H12，Cell Signaling)，抗-AKT(兔多克隆，CellSignaling)，抗-磷酸化-ERK(Thr202/Tyr204)(克隆20G11，Cell Signaling)，抗-ERK(兔单克隆，Cell Signaling)，抗-磷酸化-p38(兔单克隆，Cell Signaling)，抗-p38(兔单克隆，Cell Signaling)，抗-OCT3/4(小鼠单克隆，Santa Cruz)，抗-NANOG(兔单克隆，CellSignaling)，抗-SOX2(兔单克隆，Cell Signaling)，抗-ALDH1(小鼠单克隆，BD)，抗-CD133(兔单克隆，Abcam)，抗-GAPDH(小鼠单克隆，Santa Cruz)，抗-β连环蛋白(CellSignaling)，抗-磷酸化-β连环蛋白(S552)(Cell Signaling)和抗-组蛋白H3(anti-Histone H3)(Cell Signaling)。
本文使用的二抗如下：
山羊抗-小鼠IgG-HRP(Bioss)和山羊-抗兔IgG-HRP(Bioss)。
在增强型化学发光HRP基底(Bio-Rad)上产生信号并使用LAS-3000mini(富士胶片(Fuji film))进行检测。使用Image J软件(NIH Image)量化信号。
4.β-连环蛋白S552磷酸化和易位实验
将A2780-SP细胞(卵巢癌干细胞)以每孔4×105个活细胞的密度接种在超低附着圆底6孔板(Corning)中，并在癌干细胞培养基(CM)中培养。癌干细胞培养基由补充有20ng/ml bFGF、10ng/ml EGF、2.5ng/ml两性霉素B、HEPES、Glutamax和B27的神经基础培养基组成。在培养的第2天，用浓度为1μM或10μM的化合物处理细胞24小时。对照组以与上述相同的方式用神经基础培养基(NBM)和含有DMSO的癌干细胞培养基(CM)处理24小时。
为了测量β-连环蛋白S552的磷酸化程度，将100μl RIPA缓冲液(含1×蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂)加入到制备的细胞中，并通过每5分钟振荡一次、共15分钟来破碎细胞。将破碎的细胞以13000rpm离心15分钟，仅收集上清蛋白，并使用BCA蛋白定量试剂盒(Pierece,MA,USA)对所得蛋白进行定量，且总共使用15μg的蛋白进行蛋白质印迹。NE-PER核和细胞质提取试剂(Thermoscientific，#78833)用于分离细胞质和核蛋白。向制备好的细胞中加入100μl细胞质提取试剂I，并在冰上通过振荡10分钟来破碎细胞。加入5.5μl细胞质提取试剂II后，在冰上通过振荡1分钟来破碎细胞。将破碎的细胞以16000g离心5分钟以分离上清液细胞质蛋白。将50μl核提取试剂加入分离上清液后剩余的破碎细胞(团粒(pellet))中，并在冰上通过每10分钟振荡一次、共40分钟来破碎细胞。破碎的细胞以16000g离心10分钟以分离上清液核蛋白。使用BCA蛋白定量试剂盒(Pierece,MA,USA)对获得的细胞质和核蛋白进行定量，并且总共15μg的细胞质蛋白和8μg的核蛋白用于蛋白质印迹。蛋白质印迹方法与上述实验方案3中描述的蛋白质印迹方法相同。
5.动物实验
为了证实本发明实施例的药物组合物在卵巢癌干细胞肿瘤模型中的抑制作用，每只裸鼠皮下接种2×106个A2780-SP(卵巢癌干细胞系)细胞。植入后，使用卡尺测量肿瘤形成的尺寸。当肿瘤体积达到100mm3或更大时，将实验组分为对照组(载体)和本发明实施例的药物组合物治疗组(3mg/kg曲美布汀)，并给药以确认药物的作用。通过腹腔给药每天给药10次，并每隔3至4天测量肿瘤尺寸和小鼠体重。然后，在实验结束当天对所有小鼠实施安乐死，并最后测量肿瘤尺寸和体重。
实验例1：癌细胞和癌干细胞的活力分析
<1-1>Ca通道阻滞剂对癌细胞和癌干细胞生长的抑制作用分析
本发明的曲美布汀作为Ca通道阻滞剂是公知的。
因此，在实验例<1-1>中，为了分析根据包含本发明的曲美布汀或对比例1的Ca通道阻滞剂的药物组合物治疗的癌细胞和癌干细胞的活力，通过测量实施例1和对比例1的药物组合物对癌细胞和癌干细胞的GI50值进行细胞活力分析。具体实验方法与实验方案1中所述的细胞活力分析方法相同，并且结果显示在图1a至1g和表2中。
图1a-1e为显示用实施例1和对比例1的药物组合物治疗时A2780-SP(卵巢癌干细胞)细胞增殖减半时的最大浓度测量结果和A2780-SP细胞活力的剂量反应曲线的图。
图1f和图1g为显示用实施例1的化合物和对比例1的马尼地平化合物治疗时A2780(卵巢癌细胞)细胞增殖减半时的最大浓度测量结果和A2780细胞活力的剂量反应曲线的图。
【表2】
Figure BDA0003391493460000121
如图1a至1e所示，证实实施例1和对比例1的药物组合物剂量依赖性地降低A2780-SP细胞(卵巢癌干细胞)的活力。特别地，实施例1的化合物曲美布汀的GI50值为0.7566μM，证实其表现出比对比例1的钙阻滞剂更优异的癌干细胞生长抑制作用。
如图1f和1g所示，与图1a至1e的结果相比，可以看出实施例1的药物组合物以优异的选择性促进了癌干细胞而非癌细胞的凋亡。
因此，证实了本发明的包含曲美布汀的药物组合物具有抗癌作用，因为它对癌干细胞表现出生长抑制作用。
<1-2>阿片受体激动剂对癌细胞和癌干细胞生长的抑制作用分析
本发明的曲美布汀作为阿片受体激动剂是公知的。
因此，在实验例<1-2>中，为了分析根据包含本发明的曲美布汀或对比例3的阿片受体激动剂的药物组合物治疗的癌干细胞的球形活力，通过测量实施例1和对比例3的药物组合物对癌细胞和癌干细胞的GI50值进行球形细胞活力分析。当对比例3的化合物以0μM、0.2μM、1μM和5μM的浓度处理时，测量卵巢癌干细胞的球形细胞活力。通过细胞滴度Glo法(Cell titer Glo method)用1500个细胞进行7天的实验。具体实验方法与实验方案1中所述的细胞活力分析方法相同，并且结果显示在图2a和2b中。
如图2a和2b所示，证实对比例3的阿片受体激动剂没有抑制卵巢癌干细胞活力的作用。另一个方面，如图1a至1e所示，证实了当治疗卵巢癌干细胞时，公知的阿片受体激动剂曲美布汀表现出抑制卵巢癌干细胞存活的优异效果。
因此，证实本发明的包含曲美布汀的药物组合物通过癌干细胞生长抑制作用的抗癌作用与阿片受体无关。
实验例2：癌干细胞与BKCa、Ca和Na通道活性相关性分析
<2-1>全细胞膜片钳记录
为了评价本发明的含有曲美布汀的药物组合物对卵巢癌干细胞(A2780-SP)中BKCa、Ca和Na通道的抑制作用，进行了以下实验。具体实验方法与实验方案2中描述的全细胞膜片钳记录方法相同，并且结果显示在图3a至3c中。
图3a至3c是显示当用实施例1的药物组合物治疗A2780-SP细胞时，Ca活化的BKCa通道(图3a)、L型Ca通道(图3b)和Na通道(图3c)的幅度降低的图。
如图3a至3c所示，相比卵巢癌细胞(A2780)，卵巢癌干细胞(A2780-SP)中BKCa通道(Ca依赖性钾通道电流)电流、Ca通道电流(钙通道电流)和Na通道电流(钠通道电流)的幅度更大。当用实施例1的化合物治疗A2780-SP细胞时，本发明的含有曲美布汀的药物组合物对BKCa、Ca和Na通道具有抑制作用，BKCa、Ca和Na电流的幅度被显著抑制。
上述结果表明，本发明的含有曲美布汀的药物组合物通过抑制癌干细胞中过度表达的BKCa、Ca和Na通道，抑制了癌干细胞的干性，这是对现有药物显示抗性的主要因素，并且表明它可以诱导细胞凋亡。
由此可以看出，本发明的含有曲美布汀的药物组合物可以通过抑制癌症的复发、转移和发展而有效地用于癌症治疗。
<2-2>BKCa和Na通道阻滞剂对癌细胞和癌干细胞生长的抑制作用分析
本发明的曲美布汀作为BKCa通道阻滞剂(Ca依赖性钾通道阻滞剂)和Na通道抑制剂(钠通道阻滞剂)是公知的。
因此，在实验例<2-2>中，通过测量IC50值来进行细胞活力分析，所述IC50是通过分析根据含有本发明的曲美布汀或对比例的BKCa通道阻滞剂或Na通道阻滞剂的药物组合物治疗的癌细胞和癌干细胞的活力而获得的。具体实验方法与实验方案1中所述的细胞活力分析方法相同，并且结果显示在图4a和4b中。
图4a为用对比例2化合物治疗时一组显示卵巢癌细胞活性减半时的最大浓度测量结果和A2780细胞活力的剂量反应曲线的图。通过细胞滴度Glo法用3000个细胞进行3天的实验。
图4b为用对比例2化合物治疗时一组显示卵巢癌细胞活性减半时的最大浓度测量结果及A2780-SP细胞活力的剂量反应曲线的图。通过细胞滴度Glo法用1500个细胞进行7天的实验。
如图4a和4b所示，已证实癌细胞和癌干细胞的活力不受单独抑制BKCa或Na通道的影响。
<2-3>通过同时使用BKCa、Na和Ca通道阻滞剂对癌细胞和癌干细胞生长抑制的分析
本发明的曲美布汀不仅具有抑制Ca通道的作用，而且还具有抑制BKCa和Na通道的作用，因此进行实验以确认在抑制癌干细胞生长方面，同时抑制这些通道是否比单独抑制每个通道更有效。
对于该实验，制备对比例1的马尼地平(Ca通道阻滞剂)、对比例2的蕈青霉素(BKCa通道阻滞剂)和河豚毒素(Na通道阻滞剂)。具体实验方法与实验方案1中所述的细胞活力分析方法相同，并且结果显示在图5a和5b中。
图5a至5d为显示当用包含对比例1的马尼地平(Ca通道阻滞剂)、对比例2的蕈青霉素(BKCa通道阻滞剂)和河豚毒素(Na通道阻滞剂)的一种或多种的药物组合物治疗时A2780细胞的细胞活力的图。通过细胞滴度Glo法用3000个细胞进行3天的实验。
图6a至6c为显示当用包含对比例1的马尼地平(Ca通道阻滞剂)、对比例2的蕈青霉素(BKCa通道阻滞剂)和河豚毒素(Na通道阻滞剂)的一种或多种的药物组合物治疗时A2780-SP细胞的细胞活力图。通过细胞滴度Glo法用1500个细胞进行7天的实验。
如图5a至5d所示，证实A2780细胞中两个或更多个通道的同时抑制不影响癌细胞的活力。
如图6a至6c所示，证实同时抑制两个通道，特别是Ca通道和BKCa通道，进一步促进细胞凋亡。
因此，由于曲美布汀可同时抑制Ca、Na和BKCa通道，可见其显示出良好的抑制癌干细胞的活性，并且对癌干细胞具有选择性抗癌作用。
实验例3：干性、存活和生长相关因素的表达分析
为了通过与干性相关的标志物和与癌干细胞的存活和增殖相关的蛋白质的表达的变化，证实根据本发明的含有曲美布汀的药物组合物的治疗的抗癌效果，通过蛋白质印迹分析各种因素的表达水平。结果显示在图7a和7b中。具体实验方法与实验方案3中所述的蛋白质印迹方法相同。图7b中，对比例2的蕈青霉素和对比例1的马尼地平以与实验方案3中描述的蛋白质印迹相同的方式进行测试，不同之处在于用5μM的对比例2的蕈青霉素和对比例1的马尼地平治疗。
图7a为显示用实施例药物组合物治疗时卵巢癌干细胞(A2780-SP)中癌干性相关标志物表达变化的观察结果的图像。
图7b为显示用对比例1的马尼地平(Ca通道阻滞剂)和对比例2的蕈青霉素(BKCa通道阻滞剂)分别或同时治疗时卵巢癌干细胞(A2780-SP)中癌干性相关标志物表达变化的观察结果的图像。
如图7a所示，当用实施例1的药物组合物治疗时，癌干性相关标志物ALDH、OCT4和SOX2的表达降低。如图7b所示，当BKCa通道阻滞剂和Ca通道阻滞剂一起使用同时抑制BKCa通道和Ca通道时，降低癌干性相关标志物表达的效果进一步增强。从以上结果证实，本发明的药物组合物同时抑制BKCa通道和Ca通道，非常有效地抑制干性。
实验例4：通过β-连环蛋白易位和磷酸化水平的变化分析β-连环蛋白信号传到抑 制和干性抑制作用
为了证实根据本发明的含有曲美布汀的药物组合物的治疗，对维持干性起重要作用的wnt/β-连环蛋白信号传导的抑制，通过蛋白质印迹分析β-连环蛋白向细胞核内的易位程度和与增强的β-连环蛋白转录能力相关的S552磷酸化程度。结果显示在图8a至8b中。具体实验方法与实验方案3中描述的蛋白质印迹方法相同。图8b和8d中，对比例2的蕈青霉素和对比例1的马尼地平以与实验方案3中描述的蛋白质印迹相同的方式进行测试，除了用5μM的对比例2的蕈青霉素和对比例1的马尼地平治疗之外。
图8a和8c为显示用实施例的药物组合物治疗时卵巢癌干细胞(A2780-SP)中β-连环蛋白向细胞核易位程度和β-连环蛋白S552磷酸化程度变化的观察结果的图像。
图8b和8d为显示用对比例1的马尼地平(Ca通道阻滞剂)和对比例2的蕈青霉素(BKCa通道阻滞剂)分别或同时治疗时β-连环蛋白向细胞核易位程度和β-连环蛋白S552磷酸化程度的观察结果的图像。
如图8a和8c所示，当用实施例1的药物组合物治疗时，β-连环蛋白向细胞核的易位和β-连环蛋白S552磷酸化的程度降低。如图8b和8d所示，当BKCa通道阻滞剂和Ca通道阻滞剂一起使用同时抑制BKCa通道和Ca通道时，降低β-连环蛋白向细胞核的易位程度和β-连环蛋白S552磷酸化程度的效果进一步增强。从以上结果证实，本发明的药物组合物同时抑制BKCa通道和Ca通道，非常有效地抑制wnt/β-连环蛋白信号传导和干性。
实验例5：动物模型实验
为了证实本发明的含有曲美布汀的药物组合物在体内的治疗卵巢癌的效果，进行了动物模型实验。结果显示在图9a和9b中。具体实验方法与实验方案5所述的动物实验方法相同。
图9a为显示用实施例的药物组合物在A2780-SP异种移植模型中治疗时肿瘤形成抑制效果的评价结果的图。
图9b为显示用实施例的药物组合物在A2780-SP异种移植模型中治疗时测量动物模型体重变化结果的图。
如图9a所示，本发明的含有曲美布汀的药物组合物特异性抑制卵巢癌干细胞中的肿瘤形成。如图9b所示，本发明的含有曲美布汀的药物组合物没有改变体重。由以上结果证实，本发明的药物组合物是无毒的。
通过以上实验例可以看出，通过抑制卵巢癌的复发、转移和发展，本发明的含有曲美布汀的药物组合物可以有效地用作预防或治疗卵巢癌的药物组合物。
如上所述，已经通过优选的制备例、实施例和实验例对本发明进行了详细描述，但本发明的范围不限于所述具体实施例，并且应当以所附权利要求来解释。此外，本领域普通技术人员应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以进行多种修改和变化。
工业实用性
本发明的含有曲美布汀的药物组合物即使单独使用也能优异地抑制癌干细胞的生长和增殖，并且因此能够抑制癌的复发、转移和发展。因此，所述组合物可以有效地用作预防或治疗癌症的药物组合物或与其它药剂组合的药物组合物。

Claims (10)

1.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含由下式1表示的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式1]
Figure FDA0003391493450000011
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：卵巢癌、良性星形细胞瘤、恶性星形细胞瘤、垂体腺瘤、脑膜瘤、脑淋巴瘤、少突胶质细胞瘤、颅内肿瘤、室管膜瘤、脑干肿瘤、喉癌、口咽癌、鼻腔/鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、下咽癌、甲状腺癌、口腔癌、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺癌、纵隔肿瘤、食道癌、乳腺癌、腹部肿瘤、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆道癌、胰腺癌、小肠癌、结直肠癌、肛门癌、膀胱癌、肾癌、阴茎癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴道癌、外生殖器癌和皮肤癌。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物抑制癌干细胞的增殖。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物抑制选自由CT3/4、NANOG、SOX2、ALDH、OCT4、CD133、pAKT、AKT、p-ERK、ERK、p-p38和p38组成的蛋白质组中的至少一种的表达。
5.一种用于预防或治疗癌症的组合制剂，其包含由下式1表示的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐和抗癌剂：
[式1]
Figure FDA0003391493450000012
6.根据权利要求5所述的组合制剂，其中所述癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：卵巢癌、良性星形细胞瘤、恶性星形细胞瘤、垂体腺瘤、脑膜瘤、脑淋巴瘤、少突胶质细胞瘤、颅内肿瘤、室管膜瘤、脑干肿瘤、喉癌、口咽癌、鼻腔/鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、下咽癌、甲状腺癌、口腔癌、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺癌、纵隔肿瘤、食道癌、乳腺癌、腹部肿瘤、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆道癌、胰腺癌、小肠癌、结直肠癌、肛门癌、膀胱癌、肾癌、阴茎癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴道癌、外生殖器癌和皮肤癌。
7.根据权利要求5所述的组合制剂，其中所述组合制剂抑制癌干细胞的增殖。
8.根据权利要求5所述的组合制剂，其中所述抗癌剂为选自由以下组成的组中的至少一种：多柔比星、紫杉醇、长春新碱、柔红霉素、长春碱、放线菌素-D、多西他赛、依托泊苷、替尼泊苷、比生群、高三尖杉酯碱、格列卫(STI-571)、顺铂、5-氟尿嘧啶、阿霉素、甲氨蝶呤、白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、氮芥和亚硝基脲。
9.根据权利要求5所述的组合制剂，其中所述组合制剂抑制选自由CT3/4、NANOG、SOX2、ALDH、OCT4、CD133、pAKT、AKT、p-ERK、ERK、p-p38和p38组成的蛋白质组中的至少一种的表达。
10.一种用于预防或改善癌症的保健功能性食品组合物，其包含由下式1表示的化合物、其立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式1]
Figure FDA0003391493450000021
CN202080041631.1A 2019-04-04 2020-04-06 用于预防或治疗癌症的包含曲美布汀或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物 Pending CN113924090A (zh)

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