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CN113908159A - 西奥罗尼及其联合用药治疗非霍奇金淋巴瘤的用途 - Google Patents

西奥罗尼及其联合用药治疗非霍奇金淋巴瘤的用途 Download PDF

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CN113908159A CN202110755354.7A CN202110755354A CN113908159A CN 113908159 A CN113908159 A CN 113908159A CN 202110755354 A CN202110755354 A CN 202110755354A CN 113908159 A CN113908159 A CN 113908159A
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鲁先平
宁志强
朱军
王晓宁
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Chengdu Weixin Pharmaceutical Co ltd
Shenzhen Chipscreen Biosciences Co Ltd
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Chengdu Weixin Pharmaceutical Co ltd
Shenzhen Chipscreen Biosciences Co Ltd
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Abstract

本发明涉及生物医药领域，具体涉及西奥罗尼及其联合用药治疗非霍奇金淋巴瘤的用途。本发明公开了西奥罗尼或其衍生物在制备用于预防和/或治疗非霍奇金淋巴瘤的药物中的用途、包含西奥罗尼或其衍生物和西达本胺或其衍生物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗非霍奇金淋巴瘤的药物中的用途、以及联合用药组合物。本发明的西奥罗尼以及联合用药组合物能够有效预防和/或治疗非霍奇金淋巴瘤，尤其在特定用量范围内具有较高的有效性和安全性。

Description

西奥罗尼及其联合用药治疗非霍奇金淋巴瘤的用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及西奥罗尼及其联合用药治疗非霍奇金淋巴瘤的用途。
背景技术
非霍奇金淋巴瘤(NHL，Non-Hodgkin's lymphoma)是一种源于机体淋巴结的癌症，约占所有淋巴瘤的80％～90％，其中有三分之二原发于淋巴结，三分之一原发于淋巴结外器官或组织，如消化和呼吸道、肺、皮肤、涎腺、甲状腺及中枢神经系统等。
在我国，非霍奇金淋巴瘤占全部淋巴瘤的90％左右，并且发病率逐年升高。根据非霍奇金淋巴瘤的自然病程，可以归为三大临床类型，即高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤、侵袭性非霍奇金淋巴瘤和惰性非霍奇金淋巴瘤。高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤包括Burkitt淋巴瘤(BL)，淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)和套细胞淋巴瘤(MCL)等，侵袭性非霍奇金淋巴瘤包括弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，外周T细胞淋巴瘤，间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤等，惰性非霍奇金淋巴瘤包括滤泡性淋巴瘤，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，淋巴浆细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤(MZL) 等。
西奥罗尼是深圳微芯生物科技股份有限公司自主研发的具有完全知识产权的全新蛋白激酶抑制剂。西奥罗尼是以多蛋白激酶为靶点的小分子抗肿瘤靶向药物，通过对VEGFR/PDGFR/c-Kit、AuroraB、CSF-1R靶点的高选择抑制活性，具有抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞有丝分裂、调控肿瘤炎性微环境等三通路抗肿瘤协同作用机制，发挥综合抗肿瘤作用。与传统的VEGFR类靶向抑制剂(如舒尼替尼/Sunitinib、索拉菲尼/Sorafenib等)相比，西奥罗尼对有丝分裂关键酶 Aurora B的抑制活性是其所特有的，具有潜在的降低肿瘤组织基因组不稳定性及抑制肿瘤细胞转移的作用。西奥罗尼通过抑制肿瘤血管生成、细胞有丝分裂和肿瘤炎性微环境三种互补的作用机制发挥抗肿瘤活性，同时其高靶标选择性也降低了因脱靶效应带来的副作用风险。
CN200910223861.5公开了西奥罗尼化合物，其具体公开了一种萘酰胺的衍生物、其制备方法及应用。该类化合物同时具有蛋白激酶抑制活性和组蛋白去乙酰化酶抑制活性，可以用于治疗与蛋白激酶活性异常或组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病，包括炎症、自身免疫性疾病、癌症、神经系统疾病和神经退化性疾病、心血管疾病、代谢病、过敏、哮喘以及与激素相关的疾病。
CN201610856945.2公开了西奥罗尼的的非溶剂化晶体A、B、C及其制备方法，还涉及含有所述晶体的药物组合物，以及所述晶体在制备用于治疗与蛋白激酶活性异常或组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病的药物中的应用。
CN201811550290.1公开了西奥罗尼在制备治疗急性髓系白血病药物的新用途，所述新用途为西奥罗尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备预防和/或治疗急性髓系白血病的药物中的用途。西奥罗尼通过Src/Fyn/p38和 Erk/MEK信号通路抑制急性髓系白血病细胞生长、诱导其凋亡及集落形成。
目前尚未有关于西奥罗尼单用或联用于治疗非霍奇金淋巴瘤的研究和报道。
西达本胺也是深圳微芯生物科技股份有限公司自主研发的具全球专利保护的全新分子体，其是国际首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)口服抑制剂。西达本胺主要针对第I类HDAC中的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。西达本胺通过抑制相关HDAC亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，并由此产生针对多条信号传递通路基因表达的改变(即表观遗传改变)，进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡，同时对机体细胞免疫具有整体调节活性，诱导和增强自然杀伤细胞(NK)和抗原特异性细胞毒T细胞(CTL)介导的肿瘤杀伤作用。西达本胺还通过表观遗传调控机制，具有诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化(EMT)等功能，进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用。
西达本胺首个适应症为复发及难治性的外周T细胞淋巴瘤。2019年11月，西达本胺获批联合芳香化酶抑制剂用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2 阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者的适应症。同时，西达本胺单药及联合其他抗肿瘤药物针对其他血液肿瘤、实体瘤及HIV的临床研究正在美国、日本、中国等国家同步开展。
CN03139760.3公开了西达本胺化合物，具体公开了一种具有分化和抗增殖活性的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备方法与应用，其公开了结构通式，对取代基进行了定义。该类化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可以用于治疗与分化和增殖相关的疾病如癌症和牛皮癣。
CN201210489178.8公开了西达本胺的两种结晶形式，即西达本胺晶型A和西达本胺晶型B，以及西达本胺新的结晶形式的制备方法。所述西达本胺晶型A 和西达本胺晶型B在口服吸收性和抑制细胞的分化和增殖的方面性能优异，并且其毒性弱，具有良好的储存和处理稳定性，可用于制备治疗与细胞分化和增殖相关的疾病的药物。
CN201410136761.X公开了一种E构型苯甲酰胺类化合物及其药用制剂与应用，所述E构型苯甲酰胺类化合物为西达本胺，其化学名称为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺，在其结构式中，3-吡啶丙烯酰基的构型为E型。所述E构型西达本胺具有亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制活性，主要抑制第I类HDAC中的HDAC1、HDAC2、HDAC3和第IIb 类HDAC中的HDAC10。所述E构型西达本胺可以用于治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病，如癌症，包括淋巴瘤、实体肿瘤和血液系统肿瘤等。
CN201810892420.3公开了一种用于治疗白血病的联合用药物，包括用于同时、分别或依次给药的具有有效剂量的西达本胺和DCAG药物，所述DCAG药物为地西他滨、阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子的组合药物，其提供了西达本胺联合DCAG在制备用于治疗急性髓性白血病的药物中的用途，其有益效果是：解决了现有AML联合化疗方案的复发难治问题，其治疗复发难治的急性髓性白血病患者的完全缓解率(CR)达到了43.6％，客观缓解率(ORR) 达到了58.2％。
CN201911129472.6公开了西达本胺的应用，具体提出了对B细胞淋巴瘤具备治疗作用的给予西达本胺的治疗方案应用，并通过临床试验验证了西达本胺单药治疗弥漫大B细胞淋巴瘤和伴有特定表观遗传调控基因突变的复发或难治性滤泡性淋巴瘤具备更加突出的效果，所述应用能够更高效的治疗B细胞淋巴瘤患者。
目前尚未有将西达本胺与西奥罗尼联用于治疗非霍奇金淋巴瘤的研究和报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够有效预防和/或治疗非霍奇金淋巴瘤的西奥罗尼及其联合用药组合物，尤其在特定用量范围内具有较高的有效性和安全性。
本发明提供了西奥罗尼或其衍生物在制备用于预防和/或治疗非霍奇金淋巴瘤的药物中的用途，优选的，所述西奥罗尼或其衍生物的含量为10-65mg，优选为20-50mg。
所述西奥罗尼衍生物包括西奥罗尼、其可药用盐以及其非溶剂化晶体A、B 和C。西奥罗尼的非溶剂化晶体A、B和C公开于CN201610856945.2中，其全文内容被引入本发明。
本发明还提供了一种包含西奥罗尼或其衍生物和西达本胺或其衍生物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗非霍奇金淋巴瘤的药物中的用途。
其中，所述西奥罗尼或其衍生物的含量为10-65mg，优选为20-50mg，所述西达本胺或其衍生物的含量为5-60mg，优选为10-30mg。
优选的，所述西奥罗尼衍生物包括西奥罗尼、其可药用盐以及其非溶剂化晶体A、B和C。西奥罗尼的非溶剂化晶体A、B和C公开于CN201610856945.2 中，其全文内容被引入本发明。
优选的，所述西达本胺衍生物包括西达本胺、其可药用盐、其对映异构体以及其晶型A和晶型B。西达本胺的对映异构体公开于CN201410136761.X中，其全文内容被引入本发明，西达本胺的晶型A和晶型B公开于 CN201210489178.8，其全文内容被引入本发明。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含西奥罗尼或其衍生物和西达本胺或其衍生物，其中所述西奥罗尼或其衍生物的含量为10-65mg，优选为 20-50mg，所述西达本胺或其衍生物的含量为5-60mg，优选为10-30mg。
优选的，所述西奥罗尼衍生物包括西奥罗尼、其可药用盐以及其非溶剂化晶体A、B和C。西奥罗尼的非溶剂化晶体A、B和C公开于CN201610856945.2 中，其全文内容被引入本发明。
优选的，所述西达本胺衍生物包括西达本胺、其可药用盐、其对映异构体以及其晶型A和晶型B。西达本胺的对映异构体公开于CN201410136761.X中，其全文内容被引入本发明，西达本胺的晶型A和晶型B公开于 CN201210489178.8，其全文内容被引入本发明。
再一方面，本发明提供了一种药盒，其包含前述的药物组合物。
最后，本发明提供了一种预防和/或治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，其包括向有需要的患者施用前述的西奥罗尼或其衍生物、药物组合物或药盒。
本发明的有益效果：
(1)现有技术中西达本胺可单用于非霍奇金淋巴瘤的治疗，但西奥罗尼并未有报道和研究显示其单用于治疗非霍奇金淋巴瘤有效。本发明首次验证了 50mg西奥罗尼单用在部分复发难治NHL患者中对于延缓疾病的复发进展起到一定作用，并且，试验显示西奥罗尼单药50mg治疗复发难治NHL，总体风险可控，未发现新的安全信号。
(2)肿瘤治疗的过程十分复杂，不同靶点的药物联用，会产生药物相互作用，可能导致药效加强或副作用减轻，也可使药效减弱或出现不应有的毒副作用，因而在进行联合用药时，对其药效以及安全性研究具有重要意义，然而，两种药物联用会出现何种效果是完全无法预期的。本发明首次将西奥罗尼与西达本胺联用于非霍奇金淋巴瘤的治疗，试验结果显示，15-20mg西达本胺联合 50mg西奥罗尼用于非霍奇金淋巴瘤具有显著的治疗作用，同时，本发明首次验证了20mg西达本胺联合50mg西奥罗尼用药风险未超出预期，主要的不良事件可控。
附图说明
图1靶病灶最佳反应较基线变化瀑布图
具体实施方式
以下进一步通过非限制性实例来说明本发明，其不旨在限制本发明所涵盖的范围。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。
实施例一西奥罗尼单药治疗非霍奇金淋巴瘤研究有效性评价
Figure RE-GDA0003221703170000071
Figure RE-GDA0003221703170000081
实施例二西奥罗尼单药治疗非霍奇金淋巴瘤研究安全性评价
Figure RE-GDA0003221703170000082
Figure RE-GDA0003221703170000091
Figure RE-GDA0003221703170000101
实施例三西奥罗尼联合西达本胺治疗非霍奇金淋巴瘤研究有效性评价
Figure RE-GDA0003221703170000102
Figure RE-GDA0003221703170000111
Figure RE-GDA0003221703170000121
实施例四西奥罗尼联合西达本胺治疗非霍奇金淋巴瘤研究安全性评价
Figure RE-GDA0003221703170000122
Figure RE-GDA0003221703170000131
以上对本发明进行了详细的介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。

Claims (10)

1.西奥罗尼或其衍生物在制备用于预防和/或治疗非霍奇金淋巴瘤的药物中的用途。
2.包含西奥罗尼或其衍生物和西达本胺或其衍生物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗非霍奇金淋巴瘤的药物中的用途。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述西奥罗尼或其衍生物的含量为10-65mg，优选为20-50mg。
4.根据权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述西达本胺或其衍生物的含量为5-60mg，优选为10-30mg。
5.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述西奥罗尼衍生物包括西奥罗尼、其可药用盐以及其非溶剂化晶体A、B和C。
6.根据权利要求2-5任一项所述的用途，其特征在于，所述西达本胺衍生物包括西达本胺、其可药用盐、其对映异构体以及其晶型A和晶型B。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含西奥罗尼或其衍生物和西达本胺或其衍生物，其中，所述西奥罗尼或其衍生物的含量为10-65mg，优选为20-50mg，所述西达本胺或其衍生物的含量为5-60mg，优选为10-30mg。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述西奥罗尼衍生物包括西奥罗尼、其可药用盐以及其非溶剂化晶体A、B和C；所述西达本胺衍生物包括西达本胺、其可药用盐、其对映异构体以及其晶型A和晶型B。
9.一种药盒，其特征在于，包含权利要求7-8任一项所述的药物组合物。
10.预防和/或治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，其特征在于，向有需要的患者施用西奥罗尼或其衍生物或者根据权利要求7-8任一项所述的药物组合物或者权利要求9所述的药盒。
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