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CN113906011A - 用于制备btk抑制剂的方法和中间体 - Google Patents

用于制备btk抑制剂的方法和中间体 Download PDF

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CN113906011A
CN113906011A CN202080037848.5A CN202080037848A CN113906011A CN 113906011 A CN113906011 A CN 113906011A CN 202080037848 A CN202080037848 A CN 202080037848A CN 113906011 A CN113906011 A CN 113906011A
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P·J·派伊
A·霍瓦特
L·莱福特
B·卡普坦
G·K·M·维尔兹吉尔
Y·袁
J·苏
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

披露了一种用于制备某些中间体的方法，例如用于制备处于富含对映体形式的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该中间体和方法可用于制备BTK抑制剂，例如依鲁替尼。

Description

用于制备BTK抑制剂的方法和中间体
技术领域
本发明涉及合成程序和经取代的双环化合物的合成中间体，特别是用作药物的化合物，例如布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制剂如依鲁替尼(ibrutinib)。
背景技术
依鲁替尼是一种有机小分子，具有IUPAC名称1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。在多个公开文件中对其进行了描述，包括国际专利申请WO 2008/039218(实例1b)，并且其被描述为Btk的不可逆抑制剂。
Btk在B细胞信号传导途径将细胞表面B细胞受体激活连接至下游细胞内的应答中起到了重要的作用。Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调控因子(Kurosaki，Curr Op Imm[免疫学新见]，2000，276-281；Schaeffer和Schwartzberg，Curr Op Imm[免疫学新见]2000，282-288)。此外，Btk在多个其他造血细胞信号传导途径中起一定作用，例如巨噬细胞中的Toll样受体(TLR)和细胞因子受体-介导的TNF-α生产，肥大细胞中IgE受体(FcepsilonRI)信号转导，B系淋巴细胞中Fas/APO-1细胞凋亡信号传导的抑制，和胶原蛋白刺激的血小板聚集。参见例如，C.A.Jeffries,等人,(2003),Journal of BiologicalChemistry[生物化学杂志]278:26258-26264；N.J.Horwood,等人,(2003),The Journal ofExperimental Medicine[实验医学杂志]197:1603-1611；Iwaki等人(2005),Journal ofBiological Chemistry[生物化学杂志]280(48):40261-40270；Vassilev等人(1999),Journal of Biological Chemistry[生物化学杂志]274(3):1646-1656，和Quek等人(1998),Current Biology[当代生物学]8(20):1137-1140。
依鲁替尼已被批准在包括美国和欧盟的若干国家中用于某些血液恶性肿瘤，并且还在其他血液恶性肿瘤的临床试验中进行研究。此类恶性肿瘤包括慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
存在多种制备官能化的双环杂环和依鲁替尼的方式，其已经尤其在美国专利文件US 2011/0082137和国际专利申请WO 2008/039218(实例1b)中进行了描述。相对于后者，合成依鲁替尼的后期步骤显示在以下方案中：
Figure BDA0003364645590000021
以上合成还促成了几种制备手性羟基哌啶中间体的合成策略，包括在未公开的PCT申请PCT/EP2017/075289中。
其他合成依鲁替尼的方法已经披露于国际专利申请WO2014/139970中，包括通过以下方案：
Figure BDA0003364645590000031
在哌啶基环的氮原子上引入取代基的最终步骤还可以根据国际专利申请WO2016/115356中描述的程序，通过与3-氯丙酰氯反应(例如在Me-THF中的NaHCO3水溶液存在下)进行，由此在哌啶基的氮原子处引入-C(O)-CH2CH2-Cl基团。然后这样的中间体在DBU(1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯)的存在下经历消除反应以提供依鲁替尼。
上述的合成利用了非对称的手性肼，其是合成途径的关键元素。通过拆分来制备这样的手性肼，并且本文提及的是手性色谱，例如手性SFC。此类方法可能是麻烦的和/或无效率的。本发明的目的是发现此类手性肼(其可以用作官能化的杂环(例如依鲁替尼)进一步合成中的结构单元)的可替代的/改进的方法。
发明内容
现在提供用于制备处于富含对映体形式的具有式(I)的化合物
Figure BDA0003364645590000041
或其药学上可接受的盐的方法，
其中
R1代表氢或氮保护基团；
*代表具有(R)构型的手性中心；
该方法包括使具有式(II)的化合物
Figure BDA0003364645590000042
即3-羟基吡啶、或其盐，与具有式(III)的化合物
H2N-N(H)-R2(III)
或其盐还原肼化，其中R2代表氢或氮保护基团，因此形成具有式(IV)的化合物、
Figure BDA0003364645590000051
或其盐，其中R2如上所定义，随后以任何顺序，在R2处进行任选地脱保护(当R2代表氮保护基团时)、在哌啶基环的NH部分任选地引入R1(当R1代表氮保护基团时)，然后(如果需要的话)拆分，
该方法在本文中可以被称为本发明的方法(其由一个或多个实施例组成)。
本发明的方法产生富含对映体的具有式(I)化合物，并且可替代地被描述为一种用于制备包含具有式(I)的化合物的组合物的方法，其中(R)-对映体是主要形成的对映体，因此提供大于20％的ee(并且在本文所述的实施例中，ee仍然更大)。
在本文中，本发明的方法(和本文所述的实施例)指出可以使用和/或产生化合物的盐。可替代地(并且在优选实施例中)，可以使用和/或产生化合物的游离碱。另外，如果使用和/或产生盐形式，其可以被释放以形成游离碱形式(例如用于另外的反应，例如用于在如本文所述的那些另外的方法步骤中使用)。还应当注意，本文所提及的化合物可以展现出异构现象，例如互变异构。
如上所述，具有式(II)的化合物可以呈盐的形式，并因此其可以是导致季盐形成(例如苄基基团可以存在于吡啶基部分的氮上，由此形成苄基季盐)的化合物。
本发明方法的优点是以单个步骤还原具有式(II)的化合物，这包括有效地将酮基基团(所描绘的烯醇部分的互变异构体)还原为腙，然后还原为肼。这具有不需要分开和/或分离中间体(例如可能不稳定的中间体)的优点。
本发明方法的还原肼化以产生具有式(IV)的化合物并按照任选地脱保护/除去R2(当它是氮保护基团时)并引入R1(当它是氮保护基团时)后，为避免疑义，经由具有式(VA)的化合物(其中R1和R2独立地代表氮保护基团)获得以下具有式(V)的化合物(并且在一个实施例中R1代表氮保护基团)
Figure BDA0003364645590000061
在本发明的一个实施例中，还提供了用于制备具有式(I)的化合物的方法，该方法包括拆分具有式(V)的化合物(例如在本文所述的条件下)。在这样的实施例中，在本发明的方法中不需要如上文所述制备的具有式(V)的化合物，但是在另外的实施例中，如上文所述制备具有式(V)的化合物(即通过还原肼化具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物，随后任选地脱保护/除去R2(当它是氮保护基团时)并引入R1(当它是氮保护基团时))。在拆分中使用以提供希望的具有式(I)的化合物的优选的具有式(V)的化合物是其中R1代表氮保护基团(例如如本文所述的)的化合物。
在本发明的方法中，使用具有式(II)的化合物(其是季盐，例如有氮保护基团(如在氮原子上的苄基)的季盐)的优点是如果希望制备具有式(VA)的化合物(和/或具有式(V)的化合物)(其中R1代表这样的保护基团(例如苄基))，那么在本发明的方法的还原肼化后不需要引入这样的基团。
本文所提及的所有个体特性(例如，优选特征)可以独立地或与本文提及的任何其他特征(包括优选特征)组合地采用(因此，优选特征可以与其他优选特征结合或独立于它们地采用)。
技术人员将理解为在本发明方法的上下文中提及的化合物是稳定的那些。即，本文包括的化合物是足够鲁棒以承受从例如一种反应混合物分离至一个有用纯度的那些。
为避免疑义，具有式(V)的化合物是外消旋的(或具有低对映体纯度，例如显示小于20％的对映体过量“ee”)，即在-N(H)NH2基团的附接点处的手性中心含有(R)-和(S)-构型的等摩尔混合物(或对于一种构型相比于另一种构型实质上更低的偏好，例如小于主要对映体的60％)。然而，具有式(I)的化合物的相应手性中心主要具有(R)-构型(并且被描述为“富含对映体的产物”)。
如上所述，本发明的方法包括“还原肼化”，由此我们意指引入肼基团(或其保护型式，按具有式(III)的化合物的定义和R2的定义)的同时进行还原(具有式(II)的吡啶的芳环的还原)。
在本发明的方法中，在一个实施例中，具有式(III)的化合物是其中R2是氮保护基团的化合物。例如，氮保护基团是导致形成以下物质的基团：
-酰胺(例如N-乙酰基)
-任选地经取代的N-烷基(例如N-烷基或任选地经取代的N-苄基)
-N-磺酰基(例如，任选地经取代的N-苯磺酰基)
-氨基甲酸酯
-脲
-三苯甲基(三苯基甲基)、二苯甲基、等
因此，除其他基团外，R2可以代表：
-C(O)Rt1(其中Rt1优选地代表C1-6烷基或任选地经取代的芳基)；
C1-6烷基，其烷基基团任选地被一个或多个选自任选地经取代的芳基取代(例如，优选地形成苄基基团)；
-S(O)2Rt2(其中Rt2优选地代表任选地经取代的芳基)；或，优选地-C(O)ORt3(其中Rt3优选地代表可任选地经取代的芳基)或，更优选地，任选地经取代的C1-6(例如C1-4)烷基，例如叔丁基(因此形成，例如叔-丁氧基羰基保护基团，即当与氨基部分(叔丁基氨基甲酸酯基团)一起时)或-CH2苯基基团(因此形成羧基苄基保护基团)；
-C(O)N(Rt4)Rt5(其中，优选地，Rt4和Rt5独立地代表氢、C1-6烷基、任选地经取代的芳基或-C(O)Rt6，并且Rt6代表C1-6烷基或任选地经取代的芳基)。
在一个实施例中，最优选的R2基团是叔-丁氧基羰基(即-C(O)-O-叔丁基或t-BOC)，使得具有式(III)的化合物代表H2N-N(H)-C(O)-O-叔-丁基。尤其有利的是鉴于肼(或其适合的形式)可能是难操控的，并且进一步可能有利于产生具有式(IV)的化合物(其中R2代表氮保护基团(例如t-Boc))，所以后续的步骤，例如保护哌啶基环的氮，即引入R1保护基团、和/或脱保护肼保护基团即除去R2保护基团(以形成具有式(V)的化合物(其中R1代表氮保护基团))，可以在可管理的方法步骤中发生，例如使得具有式(V)的化合物可以根据本文所述的方法拆分。具有式(VA)或(V)的化合物(其中R1是某些离去基团(尤其当其是苄基时))可以在拆分步骤中给出改进的或更好的ee(特别地，这适用于具有式(V)的化合物，鉴于在一个实施例中，在拆分步骤前脱保护具有式(VA)的化合物以给出具有式(V)的化合物)。除此类化合物(其中R1是在拆分步骤中导致关于ee的优势或改进的某些保护基团)之外，此类保护基团还可以具有其他优势，例如就易于保护/脱保护而论，在其他反应步骤(例如在本发明的主要方法中的还原)期间中是最有效的。
在本发明的另外实施例中，提供了某些化合物本身，例如：具有式(IV)的化合物、具有式(VA)的化合物和/或具有式(V)的化合物。
本发明的方法涉及还原肼化，该还原肼化在具有式(III)的肼化合物存在下，将具有式(II)的化合物转化为具有式(IV)的化合物。将理解，这样的“还原”步骤将必要地在氢源存在下进行。例如，可以在适合的催化剂(例如金属催化剂，如钯、镍、铂、钌、铑和/或铱)存在下进行(在一个实施例中使用钯，例如钯碳即Pd/C，其可以是5％-10％之间的Pd/C)。可以有任何适合的氢源用于还原(或还原肼化)，例如H2气(该气体可以在例如约20巴的压力下引入；通常，H2气将在加压缸中储存并且该方法使用大于1大气压的H2)。还可以使用另一种适合的氢源(除H2气之外或作为替代方案可以使用该氢源)，例如适合的供体分子如质子酸，例如乙酸、甲酸等(例如水中的甲酸钠)。本发明的方法的这个方面还可以在适合的溶剂存在下进行，在本发明的一个实施例中，例如任何适合的溶剂如酒精溶剂(例如甲醇)。在一个实施例中，加热容器或高压釜(其中进行还原(或还原肼化))例如至高于室温的温度(例如高于40℃，例如高于55℃如55℃-70℃之间，但是最高温度将取决于使用的任何溶剂的沸点；例如如果在甲醇存在下进行反应，那么温度是约62℃)。该反应可以进行数小时至完成，例如过夜(例如约12小时)，但是，可以监测反应进展/完成然后相应地调整持续时间。如果该反应中使用的催化剂含有水，那么如果希望的话，可以在该方法步骤中使用的溶剂(例如酒精溶剂，甲醇)中通过搅拌部分地除去水。在该反应已经进展后，可以将该反应混合物进行后处理并且萃取、分开和/或分离希望的产物(具有式(IV)的化合物)。
然后指出通过(i)在R2(当R2代表氮保护基团)处任选地脱保护和(ii)在哌啶环的NH部分任选地引入R1(当R1代表氮保护基团时)转化具有式(IV)的化合物。在一个实施例中，优选的是具有式(III)的化合物是其中R2代表氮保护基团的化合物(在一个实施例中，它代表BOC-保护基团)，因此由此形成的具有式(IV)的化合物还是其中R2代表这样的保护基团的化合物。在一个实施例中，还优选地是具有式(I)的化合物是其中R1代表氮保护基团的化合物，并且因此，在一个实施例中，至通过还原肼化产生的具有式(IV)的化合物，步骤(ii)(即引入R1保护基团)是优选地首先进行，因此形成具有式(VA)的化合物(或具有式(V)的化合物)。
当产生具有式(VA)和(V)的化合物时，特别优选的是R1代表待拆分的氮保护基团(尤其是具有式(V)的化合物)。在这方面，R1可以代表导致形成以下物质的基团：
-酰胺(例如N-乙酰基)
-任选地经取代的N-烷基(例如N-烷基或任选地经取代的N-苄基)
-N-磺酰基(例如，任选地经取代的N-苯磺酰基)
-氨基甲酸酯
-脲
-三苯甲基(三苯基甲基)、二苯甲基、等
因此，除其他基团外，R1可以代表：
-C(O)Rt1(其中Rt1优选地代表C1-6烷基或任选地经取代的芳基)；
C1-6烷基，其烷基基团任选地被一个或多个选自任选地经取代的芳基取代(例如，优选地形成苄基基团)；
-S(O)2Rt2(其中Rt2优选地代表任选地经取代的芳基)；或，优选地-C(O)ORt3(其中Rt3优选地代表可任选地经取代的芳基)或，更优选地，任选地经取代的C1-6(例如C1-4)烷基，例如叔丁基(因此形成，例如叔-丁氧基羰基保护基团，即当与氨基部分(叔丁基氨基甲酸酯基团)一起时)或-CH2苯基基团(因此形成羧基苄基保护基团)；
-C(O)N(Rt4)Rt5(其中，优选地，Rt4和Rt5独立地代表氢、C1-6烷基、任选地经取代的芳基或-C(O)Rt6，并且Rt6代表C1-6烷基或任选地经取代的芳基)。
在一个实施例中，最优选的R1基团是被芳基(例如被一个苯基环)取代的C1-6烷基(例如-CH3)，因此形成例如苄基基团。
将具有式(IV)的化合物(例如其中R2代表保护基团，如上文所定义的保护基团)转化为具有式(VA)的化合物(其中R1代表氮保护基团)可以在适合的条件下发生，例如当R1代表被芳基(例如苄基基团)取代的C1-6烷基时，然后具有式(IV)的化合物可以与具有式Rx-Lx的化合物反应，其中Lx代表适合的离去基团(如溴、氯、碘、磺酸酯(甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯)等)并且Rx代表被芳基(例如苄基)取代的C1-6烷基；因此对于引入苄基基团，该反应可以在苄基溴存在下任选地在适合的溶剂(例如二氯甲烷)和适合的碱(例如有机碱，如胺碱(例如三乙胺)等)存在下进行。
在由此产生的具有式(VA)的化合物中，在一个实施例中，R1的氮保护基团不同于R2氮保护基团。不同地，我们意指在某些条件下能够除去任何一个氮保护基团(例如R2氮保护基团)同时另一个氮保护基团(例如R1氮保护基团)保持基本完整。因此，如上所述(当R2代表氮保护基团时)，在一个实施例中，除去这样的R2保护基团(同时R1保护基团，例如刚刚已经被引入的，保持完整)并且将具有式(VA)的化合物转化成具有式(V)的化合物。这样的转化说明了为什么R1和R2保护基团是不同的且在不同的条件下易被切割。例如当R1代表被芳基(例如一个苯基环；因此形成例如苄基基团)取代的C1-6烷基时，R2保护基团优选地是可以在不导致R1保护基团被除去的条件下被除去/切割的保护基团。例如，当R2代表BOC-保护基团时，可以使用适合的条件以除去该基团同时保持R1保护基团(例如当它是苄基时)完整。可以使用的此类条件包括酸性条件(例如在水和HCl存在下)，其中还可以控制温度使得该温度不超过室温(例如约25℃)，例如通过使用水浴。虽然可以监测反应的进展并且相应地调整时间，但是可以允许该反应在约室温(例如约20℃-25℃)下进展数小时(例如过夜，约12小时)。在该反应已经进展/完成后，可以后处理该反应，例如通过在冰浴中冷却和添加碱性溶液(例如NaOH溶液，该溶液可以是32m％)以中和任何剩余的酸，并且可以萃取、分开和/或分离希望的产物(具有式(V)的化合物)。
在一个实施例中，具有式(V)的化合物(其中R1代表苄基)是使用于拆分步骤以提供具有式(I)的化合物的化合物。
在本发明的方法的实施例中，其中拆分具有式(V)的化合物以提供具有式(I)的化合物(或者先于制备如上文所述的具有式(V)的化合物的方法，即还原肼化，或以其他方式)，那么某些拆分方法是优选的。例如，在本发明的在一个实施例中，在D-(-)酒石酸存在下进行拆分以产生如本文所定义的(R)-对映体的D-(-)-酒石酸盐，即大于20％的ee(并且在本文所述的实施例中，ee仍然更大)。例如，可以以大于40％(例如大于60％，并且在一个实施例中，大于80％的对映体过量)的对映体过量产生富含对映体的产物(例如具有式(I)的化合物)。这些富含对映体的产物可以甚至是高于90％的(例如，它们可以基本上由单个的对映体构成，由此我们意指ee可以是95％或更高，例如，98％以上或约100％)。此类对映丰度(或ee)可以直接获得，或通过另外的纯化技术获得，该纯化技术对于本领域技术人员是熟知的。例如，本发明的该实施例的方法可以产生具有式(I)的化合物，其中R1代表氮保护基团(例如苄基)，其中这样的产物是富含对映体的。
在这方面，并且在另外的实施例中，提供了具有式(IA)的化合物，
Figure BDA0003364645590000121
该化合物是特别处于D-(-)-酒石酸盐形式的具有式(I)的化合物，并且其中R1如本文所定义(例如代表氮保护基团，如苄基)。如上文所述(例如在具有式(I)的化合物的上下文中)，这样的产物是富含对映体的，例如高于40％、60％、80％或高于90％(例如，该ee可以是95％或更高，例如98％以上或约100％)的对映体过量。
在一个实施例中，具有式(I)的化合物(例如具有式(IA)的化合物，其中R1是氮保护基团(例如被芳基(例如苄基)取代的C1-6烷基))是可以在提供(最终)依鲁替尼的下游步骤中使用的化合物。例如，正是这样的具有式(I)或(IA)的化合物可以在与具有式(VI)的化合物(参见下文)的反应中使用，以产生具有式(VII)的化合物，其中R1代表这样的保护基团。
可以在多个实施例中进行本文所述的拆分步骤，例如通过使用手性盐，并且特别是使用如本文所述的D-(-)-酒石酸盐进行结晶。在适合的溶剂系统存在下，可以通过将D-(-)-酒石酸盐与具有式(I)的化合物的非盐形式混合来制备这样的盐(例如具有式(IA)的D-(-)-酒石酸盐)。例如，溶剂系统可以包含醇(例如甲醇或乙醇和含水醇，如含水甲醇或含水乙醇)，例如醇:水的比率在1:1与20:1之间(其中醇优选地是甲醇)，并且在一个实施例中，该比率在2:1与8:1之间(例如约4:1)。使人感兴趣的溶剂系统是主要是醇(例如甲醇)与含有少量水(例如在约2％至约20％，或约5％至约10％(w/w)范围内的含水量)的醇/水的混合物。特别地，可以使用含水量在约5％至约10％，例如约5％(w/w)范围内的水/甲醇的混合物。在一定温度下进行结晶，例如，在本发明的一个实施例中，可以在约0℃与80℃之间的，例如约室温与65℃之间的(例如约40℃至60℃之间，并且在一个实施例中约50℃)温度下进行。结晶可以涉及在升高的温度(如上文提及的那些温度，例如50℃)下搅拌一段时间(例如30min与2小时之间；该时间可以启动结晶)，随后冷却另一段时间(例如30min与8小时之间，如约4小时)回到室温。还可以进行重结晶以增强ee，例如，可以在上文提及的溶剂系统存在下进行重结晶，例如在回流下，随后冷却(和任选地接种)。
出于多种原因使用酒石酸(例如D-(-)-酒石酸)进行拆分可以是有利的，例如其以足够的ee提供如本文所定义的具有式(IA)的化合物，并且在一个实施例中其以更高的ee提供这样的化合物(例如相较于其他对映体盐和/或其他拆分方法)并且/或者其提供这样的化合物，该化合物的对映体过量可以进一步被改进(例如通过重结晶)。可替代地，或此外，可以以足够高的纯度(例如与其他方法相比)和/或以可以进一步增强具有式(IA)的化合物的纯度的形式(例如通过重结晶)提供该具有式(IA)的化合物。因此，在另外的实施例中，可以提供如上文所述的另外的重结晶步骤(该步骤使该方法进行，以制备具有式(I)的化合物(或具有式(IA)的化合物))。
如本文所指出的，拆分可以在适合的溶剂系统(例如甲醇/水)中进行，并且同样地由此形成的具有式(I)的化合物的产物/盐还可以在适合的溶剂系统中经历重结晶，例如在第一次结晶使用的相同的溶剂系统中。但是，在一个实施例中，具有式(I)的化合物的盐形式(例如具有式(IA)的化合物)不需要经历另外的重结晶，因为可能的情况是：第一产物具有足够的ee和/或纯度(例如用于在另外的方法步骤中使用)。
具有式(I)的化合物的盐形式(例如具有式(IA)的化合物)可以直接在本文所述的另外的方法步骤中使用。可替代地，如果具有式(I)的化合物的盐形式是首次产生，那么还可以在如本文所述的另外的反应前释放非盐形式。
除非另外说明，本文定义的烷基基团可以是直链的，或者，当存在足够数目(即，最少三个)的碳原子时，可以是支链的和/或环的。此外，当存在足够数目(即，最少四个)的碳原子时，此类烷基还可以是部分环/非环的。此类烷基还可以是饱和的，或者当存在足够数目(即，最少两个)的碳原子时，可以是不饱和的(因此包括例如“乙烯基”部分)。
在本发明的另外的实施例中，在依鲁替尼的制备中，提供了具有式(I)的化合物(特别是具有式(IA)的化合物)的使用，例如如根据本文所述的本发明的方法(包括其所有实施例)进行制备。例如根据本文所述的方法制备的具有式(I)的化合物可以先于已知的方法步骤(例如披露于国际专利申请WO 2014/139970和WO 2016/115356中)并通过该已知的方法步骤进行，以提供依鲁替尼。在这方面，提供了用于制备依鲁替尼的方法，该方法包括用于制备如本文所述的具有式(I)的化合物的方法，随后是转化成依鲁替尼-这种另外的步骤可以包括以下：
(a)使具有式(I)的化合物(特别是具有式(IA)的化合物)与具有式(VI)的化合物，
Figure BDA0003364645590000151
或其衍生物反应，因此形成具有式(VII)的化合物，
Figure BDA0003364645590000152
或其衍生物，其中R1是如本文所定义的(并且在一个实施例中是苄基)，该反应可以在描述于国际专利申请WO 2014/139970中的条件下进行；该反应可以例如通过以下进行：将具有式(I)的化合物(例如具有式(IA)的化合物)溶解在适合的溶剂(例如乙醇)中、添加具有式(VI)的化合物(例如过量添加，在溶液中)并在低温下(例如在约5℃)搅拌一段时间(例如30min)、然后添加碱(三乙胺，过量添加)并且在低温下搅拌一段时间(例如在5℃-10℃搅拌1小时)、并且然后在较高的温度下(例如约室温25℃)搅拌另一段时间(例如14小时)，后处理后，可以获得具有式(VII)的化合物(例如其中R1代表苄基)；
(b)使具有式(VII)的化合物或其衍生物反应，以产生具有式(VIII)的化合物，
Figure BDA0003364645590000161
或其衍生物，其中R1是如上文定义的(例如苄基)，并且该反应是在与试剂且在描述于WO 2014/139970中的那些条件下进行；例如，具有式(VII)的化合物或衍生物可以与以下物质反应：(i)甲酰胺(HCONH2)；(ii)甲脒或甲脒盐H-C(＝NH)-NH3 +X-，其中X-代表一种适合的平衡离子，例如卤化物(例如Cl-)或氧阴离子(例如酰基-O-)，因此形成了例如甲脒HCl或乙酸甲脒等；(iii)烷基(例如，乙基)脒醚，或其盐，例如乙基脒醚HCl；(iv)原甲酸乙酯随后是乙酸铵。可以通过脱保护，例如在允许除去R1(例如当R1是苄基时)的标准条件下(在氢化反应条件下，例如在钯基催化剂(例如Pd(OAc)2)存在下、任选地在适合的溶剂(例如甲醇)和酸/质子源(例如35％HCl)中、并且在氢源(例如H2，在10Psi下)存在下、并且伴随搅拌持续适当的时间长度(例如2小时，在50℃下))，将具有式(VIII)的化合物(其中R1是氮保护基团)转化成具有式(VIII)的化合物(其中R1是氢)，并且在适当的后处理后，可以提供(例如分开或分离)具有式(VIII)的化合物(其中R1代表氢)；
(c)使具有式(VIII)的化合物反应，其中R1代表氢(或这样的化合物的衍生物)，以提供依鲁替尼，例如在描述于WO 2014/139970或WO 2016/115356中的条件下；例如这样的化合物可以与Cl-C(O)-C(H)＝CH2反应，或可以通过与3-氯丙酰氯(例如在Me-THF中的NaHCO3水溶液存在下)反应进行两步骤方法，由此形成具有式(IX)的化合物、
Figure BDA0003364645590000171
或其衍生物，其中这样的中间体可以例如在DBU(1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯)存在下经历消除反应以提供依鲁替尼。
为避免疑义，依鲁替尼具有以下式：
Figure BDA0003364645590000172
在本发明的另外的实施例中，本文所述的本发明的方法(和其所有的实施例)可以先于一个或多个方法步骤以产生如本文所述的具有式(VI)的化合物(或其衍生物)，例如可以使用描述于WO2014/139970中的程序；例如根据以下方案：
Figure BDA0003364645590000181
例如：在适合的试剂(例如DMF、THF中的(COCl)2)存在下可以进行从(VIA)至(VIB)的转化；通过在丙二腈(例如THF中)存在下，添加(例如滴加)适合的碱(例如有机碱，如DIPEA-二异丙基乙胺)，例如在低温(例如-60℃与-30℃之间持续约2小时，然后随后升温至约20℃-25℃)下进行反应，可以进行从(VIB)至(VIC)的转化；可以在从(VIB)形成(VIC)之后通过将硫酸二甲酯直接添加(例如原位)(例如过量添加)至具有式(VIC)的化合物进行(VIC)至(VI)的转化，其中这样的反应可以使得在约25℃或以下的温度添加硫酸二甲酯，然后在60℃-65℃下搅拌例如5小时。
这些起始材料以及某些中间体是可商购的或根据本领域中通常已知的常规反应程序可以制备的。
在提及当量的情况下，为避免疑义，这旨在是指摩尔当量。
在本发明的另一方面，提供了一种用于从本发明的方法中分离所获得的产物(具有式(I)的化合物)(在本文中可称为“本发明的化合物”)的方法。因此可以分开/分离本发明的化合物(或通过本发明的方法获得的产物)。这能以几种方式实现：
-快速柱色谱法
-沉淀/结晶
-衍生化，任选地随后沉淀/结晶
-萃取(例如衍生化，随后萃取)
-蒸馏
在一个方面，该方法是衍生化，例如其中衍生不希望的产物(例如未反应的起始材料)(例如通过与琥珀酸酐反应，因此形成具有末端羧酸部分的基团)，这可允许可能的分开、萃取或分离(例如，可以在后处理程序中除去羧酸)。
在本发明的另外的实施例中，提供了如本文所述的本发明的方法，随后是还另外的方法步骤。
具有式(I)的化合物(处于富含对映体的形式)可用于制备另外的化合物，例如另外的药物产品(或其中间体)，如可用于治疗癌症(例如血液恶性肿瘤)的药物产品，并且特别地该药物产品可以是依鲁替尼。
(直接通过本发明的方法获得的产物的或产生自如可在本文所述的下游步骤的另外产物的)其他转化可以根据现有技术中的标准技术和步骤进行，例如酰胺形成反应(在这种情况下，可能的条件和偶联试剂对于本领域技术人员将是已知的)、酯化、亲核取代反应、以及脂肪族亲核取代反应。
然后本发明进一步提供了用于制备包含依鲁替尼的药物配制品的方法，该方法包括引入相关依鲁替尼(或其药学上可接受的盐)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、辅助剂、稀释剂和/或载体，该相关依鲁替尼(或其药学上可接受的盐)是根据上文所述的方法进行制备。
一般而言，本文所述的方法可以具有以下优势：相比于现有技术披露的方法，所制备的化合物可以按以下的方式进行制备：使用较少的试剂和/或溶剂，和/或需要较少的反应步骤(例如，不同的/单独的反应步骤)。
相比于现有技术所披露的程序，本发明的方法还可以具有以下优势：所制备的一种或多种化合物以较高产率、较高纯度、较高选择性(例如较高的区域选择性)、较少时间、更方便(即易于处理)的形式、从更方便(即易于处理)的前体、以较低成本和/或伴随材料的较少使用和/或浪费(包括试剂和溶剂)进行生产。此外，可能存在本发明的方法的若干环境益处。
实例
以下实例旨在阐述本发明，并且不应被解释为对本发明的范围的限制。
实例1-具有式(I)的化合物的制备
1a.还原肼化
Figure BDA0003364645590000201
高压釜装有：化合物(II)(76g，0.799mol)、Boc-N(H)NH2(106g，0.799mol)、乙酸(48g，0.799mol)、100ml甲醇和15g 5％Pd/C。催化剂含有通过在甲醇(75mL)中搅拌部分地除去的56％水。然后倾析溶液，并且将剩余的催化剂(体积为30ml甲醇)和另外70ml甲醇装入反应器。所以在反应器中总共有200ml的甲醇。花费1小时加热高压釜至62℃(设定点：65℃)。
在62℃和20巴下过夜进行氢化。
后处理：在过滤催化剂(真空，纸)后，通过GC分析滤液。观察到吡啶全部转化。然后通过旋转蒸发仪蒸发MeOH。剩余约258g的稠油。将该油倒入1800mL冷水(在冰浴中)中，然后通过螺旋浆搅拌器同时搅拌添加180g 8N NaOH。将获得的澄清溶液用CH2CI2萃取：4次200ml，然后一次100ml。
将合并的有机层通过硫酸钠干燥。为了防止产物结晶，将混合物在温水浴中保温，然后过滤以除去硫酸钠。一天后，将一些产物(具有式(IVA)的化合物，即如上文定义的具有式(IV)的化合物，但是其中R2代表BOC保护基团)结晶出来-过滤，没有洗涤和干燥。
1b.苄基化
Figure BDA0003364645590000211
250mL圆底烧瓶装有从上文实验1a获得的8g结晶材料(具有式(IVA)的化合物的结晶材料，其中R2是Boc-保护基团)。将其溶解在100mL DCM中，添加5.2mL Et3N(2当量)和BnBr(苄基溴)(4.6mL，1.05当量)，然后在R.T下搅拌3.5小时。
后处理：用25ml水将反应混合物洗涤3次。将所得有机层干燥，并将溶剂蒸发。剩余无色的糖浆(5.8g)。为了除去其他杂质，将该糖浆溶解在25ml MTBE+25ml水中。分开各层并将水层用25ml MTBE萃取一次。将有机层合并、干燥并将MTBE蒸发。将剩余的无色的糖浆通过油泵干燥，产生5.7g(产率：50％)。
1c.脱-Boc酰化
Figure BDA0003364645590000212
在N2下，将150ml水添加至含有超过50g纯化的具有式(VA)的化合物(其中R2是Boc-保护基团)(作为烧瓶壁上的硬壳)的圆底烧瓶中。固体材料不溶解。经30分钟，在氮气下，定量加入/添加100ml浓HCl水溶液。通过使用水浴控制温度(最高24℃)。当完成添加HCl时，获得澄清溶液。将该溶液在22℃下放置过夜。
后处理：在冰浴中冷却该反应混合物并且添加32m％NaOH溶液(144g)直至达到pH12。将黄色溶液在氮气下转移至分液漏斗并用100ml DCM萃取。快速分离各层。在N2气氛下用100ml DCM将水层萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且蒸发DCM。将剩余的浅黄色油状物通过油泵干燥，产生33g的油(产率＝84％)。将该产物(具有式(V)的化合物，其中R1是苄基)在氮气下储存。
1d.拆分：
在氮气氛下，将142g(692mmol)外消旋的Y10-Bn游离碱在1000mL的MeOH中的搅拌的黄色溶液加温至50℃并且经30分钟缓慢添加溶解在250mL的MeOH中的58.0g(386mmol，0.56当量)的D-(-)-酒石酸的温热溶液。在添加的最后部分期间，反应混合物变混浊并开始缓慢结晶。添加一些晶种，并且将反应混合物在50℃下搅拌1小时。在此时间期间，进行缓慢的结晶。然后在约4小时内将搅拌的反应混合物放置冷却至室温并进一步搅拌过夜。20h后过滤固体并用120mL的MeOH洗涤。在真空炉中干燥后：获得106.3g(299mmol，43％)的白色固体。1H NMR：1:1盐，含有3mol％的MeOH；HPLC：e.e.86.6％(R)。
1e.重结晶
在具有磁力搅拌器的锥形烧瓶中添加176.8g的(R)-Y10-Bn.D-(-)-TA盐(e.e.84％(R))。将该固体悬浮在1500ml MeOH/H2O 2:1v/v中，并且在搅拌下加热至回流。在75℃的回流温度下，分批添加另外的200ml的MeOH/H20 2:1v/v直到淡黄色的溶液在回流下变澄清(总计：1700ml MeOH/H2O 2:1v/v)。将加热去除，并且将溶液在搅拌下放置冷却。在70℃下添加晶种(50mg)。在4小时内，将缓慢结晶的悬浮液在搅拌下放置冷却至室温。在室温下搅拌20h后，过滤掉白色固体(在P2玻璃过滤器中真空过滤)，用100ml MeOH/H2O 2:1和100ml MeOH洗涤，并在过滤器中干燥30min。将该固体转移至500ml容器(148.5g)中，并且在20℃下，在真空炉中干燥24小时。
产率：142.8g的白色固体(81％结晶产率)；用马来酸定量NMR：纯度97±2wt％；HPLC：e.e.≥99％(R)；旋光度：[α]20/D-16.7(c＝1，H2O)。
实例2-依鲁替尼的制备(使用根据实例1制备的具有式(I)的化合物)
化合物1至化合物6
Figure BDA0003364645590000231
将化合物1(25.06g，117mmol)溶解在与DMF(0.33ml，0.013V)混合的干THF(200mL，8V)中，在N2下在20℃-30℃下将草酰氯(17.8g，0.14mol，1.2当量)滴加到THF溶液中并且在反应1h后获得化合物2。将含有化合物2的混合物装入在THF(25ml，1V)中的丙二腈(8.5g，128.7mmol，1.1当量)中。随后，在-60至-30℃下经2h将DIPEA(37.8g，292.5mmol，2.5当量)滴加到混合物中，然后加温至20℃至25℃，并且获得化合物3。随后，在25℃下将硫酸二甲酯(44.3g，351mmol，3.0当量)滴加到混合物中，然后在60℃-65℃下搅拌5h，以获得化合物4。将化合物5(29g，81.5mmol，0.7当量)溶解在EtOH(100mL)中，并将含有其的混合物随后装入化合物4溶液中并且在5℃下搅拌0.5h，然后经1h在5℃-10℃下将29.5g Et3N滴加到混合物中，然后在25℃下搅拌14h以获得化合物6。将100ml EA(乙酸乙酯)装入混合物中，然后用水(100ml)洗涤两次。用EA(200ml)萃取水相，将有机相合并，然后用EtOH(90ml)交换EA并且出现固体。将固体过滤并且在40℃下在真空下干燥7h，获得具有99.18a％HPLC纯度的22.47g化合物6。四个步骤(S-1至S-4)的总产率是42.8％。将看到，化合物5在本文中还称为具有式(IA)的化合物(其中R1是苄基)(其本身是具有式(I)的化合物)。
结果：
1)根据三步望远镜反应(telescope reaction)，从IPC产生81.64％的化合物4。与总共0.7当量的化合物5反应后，产生75.5％的化合物6。将该反应后处理后，分离出具有99.18％HPLC纯度的22.47g化合物6。
2)进行反应以从粗化合物4(THF反应混合物，含有19.15g净Y3)制备具有66.04％HPLC纯度的化合物6。后处理和三次EtOH/H2O结晶后，获得具有98.88％HPLC纯度的10.28g化合物6。通过柱色谱法回收母液并且在EtOH中浆化，获得具有99.47％HPLC纯度的1.86g化合物6。所以四个步骤的总分离产率为39.0％。
化合物6至化合物7
Figure BDA0003364645590000241
将化合物6(10.0g，22.2mmol)和乙酸甲脒(23.2g，222mmol，10当量)溶解在n-BuOH(150mL，15V)中，将混合物在120℃下搅拌19h，然后冷却至20℃-25℃。将EA(150ml，10V)装入混合物，然后用水(125ml)洗涤两次。用EA(125ml)萃取水相两次，将有机层合并并蒸发至100ml，之后出现(或析出)固体。装入150ml MeOH，然后蒸发至100ml，之后出现更多固体。将混合物冷却至10℃-15℃，将沉淀物过滤并且用MeOH(20ml)洗涤。在35℃下真空干燥16h后，获得具有99.21％HPLC纯度的7.16g化合物7。分离的产率是67.55％。
化合物7至化合物8
Figure BDA0003364645590000251
将化合物7(9.98g，20.9mmol)溶解在MeOH(150mL，15V)中，依次添加Pd(OAc)2(1.0g，10Wt％)、35％HCl(2.2g，20.9mmol，1.0当量)。将混合物在50℃下在氢气(20Psi)下搅拌2h，然后过滤并用MeOH洗涤。随后，将5％KOH(200ml)滴加到混合物中，然后过滤沉淀物。真空干燥后，获得具有98.80％HPLC纯度的5.46g化合物8，产率为67.4％。
化合物8至纯PCI-32765(依鲁替尼)
Figure BDA0003364645590000252
在哌啶基的环氮原子上引入取代基的最终步骤可以根据国际专利申请WO 2016/115356中描述的程序，通过与3-氯丙酰氯反应(例如在Me-THF中的NaHCO3水溶液存在下)进行，由此在哌啶基的氮原子处引入-C(O)-CH2CH2-Cl基团。然后这样的中间体在DBU(1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯)的存在下经历消除反应以提供依鲁替尼。
实例3：依鲁替尼(或其盐)通过使用实例1中描述的方法步骤中的任一个制备中间体、随后转化为依鲁替尼(或其盐)来制备。
另外的实例4：通过首先根据实例2制备依鲁替尼(或其盐)，并且然后使如此获得的依鲁替尼(或其盐)与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂接触来制备药物组合物。
药物配制品
可以使用标准程序将依鲁替尼配制为药学上可接受的配制品。
例如，本发明提供了一种用于制备包含依鲁替尼或其衍生物的药物配制品的方法，该方法特征在于包括如上文定义的方法作为一个方法步骤。熟练人员将知道此类药物配制品将包含例如，活性成分的混合物(即，依鲁替尼或其衍生物)和药学上可接受的赋形剂、辅助剂、稀释剂和/或载体或由其组成。
本发明进一步提供了一种用于制备包含依鲁替尼(或其衍生物)的药物配制品的方法，该方法包括引入相关依鲁替尼、或其药学上可接受的盐(可以通过上文所述的方法来形成)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、辅助剂、稀释剂和/或载体。

Claims (10)

1.一种用于制备处于富含对映体形式的具有式(I)的化合物
Figure FDA0003364645580000011
或其药学上可接受的盐的方法，
其中
R1代表氢或氮保护基团；
*代表具有(R)构型的手性中心；
该方法包括使具有式(II)的化合物
Figure FDA0003364645580000012
即3-羟基吡啶、或其盐，与具有式(III)的化合物
H2N-N(H)-R2 (III)
或其盐还原肼化，其中R2代表氢或氮保护基团，因此形成具有式(IV)的化合物、
Figure FDA0003364645580000013
或其盐，其中R2如上所定义，随后以任何顺序，在R2处进行任选地脱保护(当R2代表氮保护基团时)、在哌啶基环的NH部分任选地引入R1(当R1代表氮保护基团时)，然后(如果需要的话)拆分。
2.如权利要求1所述的方法，其中该具有式(IV)的化合物经由具有式(VA)的化合物(其中R1和R2独立地代表氮保护基团)转化成以下具有式(V)的化合物(其中R1代表氮保护基团)
Figure FDA0003364645580000021
3.如权利要求2所述的方法，其中拆分该具有式(V)的化合物以提供具有式(I)的化合物。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在氢源存在下和在适合的催化剂，例如金属催化剂如钯、镍或铂存在下，进行该还原肼化。
5.如权利要求5所述的方法，其中使用了钯，例如钯碳，即Pd/C，其可以是5％-10％之间的Pd/C。
6.一种具有式(I)的化合物，其是某种盐，例如具有式(IA)的化合物，
Figure FDA0003364645580000022
该化合物是特别处于D-(-)-酒石酸盐形式的具有式(I)的化合物，并且其中R1如本文所定义(例如代表氮保护基团，如苄基)，并且这样的产物是富含对映体的，例如大于40％、60％、80％或大于90％(例如，该ee可以是95％或更高，例如超过98％或约100％)的对映体过量。
7.一种如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在制备依鲁替尼中使用此类方法步骤。
8.如权利要求7所述的方法，其中制备具有式(I)的化合物并通过以下方法步骤进行，以提供依鲁替尼：
(a)使具有式(I)的化合物(特别是具有式(IA)的化合物)与具有式(VI)的化合物、
Figure FDA0003364645580000031
或其衍生物反应，因此形成具有式(VII)的化合物、
Figure FDA0003364645580000032
或其衍生物，其中R1如本文所定义；
(b)使具有式(VII)的化合物或其衍生物反应，以产生具有式(VIII)的化合物、
Figure FDA0003364645580000041
或其衍生物，其中R1如上文定义的(例如苄基)；例如，具有式(VII)的化合物或衍生物可以与以下物质反应：(i)甲酰胺(HCONH2)；(ii)甲脒或甲脒盐H-C(＝NH)-NH3 +X-，其中X-代表一种适合的平衡离子，例如卤化物(例如Cl-)或氧阴离子(例如酰基-O-)，因此形成了例如甲脒HCl或乙酸甲脒等；(iii)烷基(例如，乙基)脒醚，或其盐，例如乙基脒醚HCl；(iv)原甲酸乙酯随后是乙酸铵；
(c)使具有式(VIII)的化合物反应，其中R1代表氢(或这样的化合物的衍生物)，以提供依鲁替尼；例如这样的化合物可以与Cl-C(O)-C(H)＝CH2反应，或可以通过与3-氯丙酰氯(例如在Me-THF中的NaHCO3水溶液存在下)反应进行两步骤方法，由此形成具有式(IX)的化合物、
Figure FDA0003364645580000042
或其衍生物，其中这样的中间体可以例如在DBU(1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯)存在下经历消除反应以提供依鲁替尼。
9.一种药物组合物，其包含通过如权利要求7或8中任一项所述(即按照此类方法步骤)获得的依鲁替尼(或其盐)。
10.一种用于制备如权利要求9所述的药物组合物的方法，该方法包括如权利要求7或8所述的用于制备依鲁替尼(或其盐)的工艺，随后使其与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂接触。
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