CN113880773A

CN113880773A - 一种噁拉戈利中间体的制备方法

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Publication number: CN113880773A
Application number: CN202010632650.3A
Authority: CN
Inventors: 祝兴勇; 胡永; 李恒涛
Original assignee: Pharmablock Sciences Nanjing Inc
Current assignee: Pharmablock Sciences Nanjing Inc
Priority date: 2020-07-02
Filing date: 2020-07-02
Publication date: 2022-01-04

Abstract

本发明涉及一种噁拉戈利中间体5‑溴‑1‑{[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苯基]甲基}‑6‑甲基‑2，4(1H，3H)嘧啶二酮(式I化合物)的制备方法，具体的，以2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄胺或者其盐酸盐(式II化合物)为原料，与尿素反应生成N‑{[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苯基]甲基}脲(式III化合物)；式III化合物与乙酰基米氏酸(式IV化合物)反应后再在有机酸作用下关环生成式V化合物；式V化合物最后与液溴反应生成5‑溴‑1‑{[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苯基]甲基}‑6‑甲基‑2，4(1H，3H)嘧啶二酮(式I化合物)。该方法操作简捷安全，收率良好，有很好的经济效应，适合工业化生产。

Description

一种噁拉戈利中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种噁拉戈利中间体的制备方法。

背景技术

子宫内膜异位症是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种生育期女性常见的一种良性浸润性妇科疾病。该病的发病率达到了10.0％，且呈明显上升趋势，其主要以痛经、盆腔疼痛及不孕不育为主要特征。

Elagolix是一种口服GnRH拮抗剂，其获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用以治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛。其在合成过程中使用到的一种中间体是如式I所示的多取代嘧啶衍生物：

文献Journal of Medicinal Chemistry,51(23),7478-7485；2008中公开了以下合成方法：

1、aq.HCl/reflux，6h，73％；2、diketene/TMSCl/NaI/CAN/0℃to rt,20h，79％；3、Br2/HOAC/rt，2h。

该合成路线中，使用到的原料双乙烯酮价格昂贵，毒性较大且易爆，使得生产过程中具有一定的危险性，不适合工业化生产。

国际专利公开文本WO200906287A1中报道的式V化合物的合成路线如下：

该方法使用乙酰乙酸叔丁酯替代先前路线中的双乙烯酮进行关环反应，但反应时间长，关环反应进行不彻底，收率只有50-60％，重复性较差，不适合工业化生产。

由此可见，开发一种新的噁拉戈利中间体的制备方法具有重要意义。

发明内容

发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术中制备噁拉戈利中间体式V化合物工艺使用有毒易爆试剂、收率低、后处理麻烦等缺点，提供了一种制备5-溴-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(式I化合物)的改进方法，该方法原料易得、操作简便、产品纯度高达99％以上、并且三步反应总收率可达60％～65％，适合工业化生产。

本发明一方面提供一种化合物V的制备方法，包括：将式III化合物和式IV化合物在有机溶剂中进行氨解反应，接着在酸作用下关环制备得到式V化合物，所述的酸为有机酸，

优选的，式III化合物和式IV化合物的摩尔比范围为1∶0.9～3。

优选的，所述的有机酸选自对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸或乙酸中的一种或多种。

优选的，式III化合物与有机酸的摩尔比范围为1∶0.5～2.0。

优选的，所述的有机溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯甲醚或乙腈中的一种或多种。

优选的，所述的有机溶剂为甲苯。

优选的，所述的氨解反应温度范围为60℃～回流；氨解反应后，所述的在有机酸作用下关环的反应温度范围为95～105℃。

另一方面，本发明提供了一种化合物I的制备方法，包括：

式III化合物与式IV化合物发生氨解反应后，接着在有机酸作用下关环制备得到式V化合物；式V化合物在碱作用下与液溴反应生成化合物I；

优选的，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；

优选的，式V化合物制备式I化合物步骤中，式V化合物与液溴的摩尔比范围为1∶1～1.5，更有选的摩尔比范围为1∶1.02～1.1。

发明人研究发现，式V化合物制备式I步骤中，按照现有文献Journal ofMedicinal Chemistry,51(23),7478-7485；2008的方法，在酸性(醋酸)条件下，与液溴反应，会有大量副产物I-imp生成，该副产物为嘧啶环上的甲基发生自由基溴代反应生成，具体结构式如下所示：

反应体系中若产生较多I-imp时，会使产品纯度很难达到99％以上；并且由于副产物I-imp为基因毒性杂质，所以产品质量需要严格控制I-imp的含量。

另一方面，本发明提供了一种化合物I的制备方法，包括：

式II化合物2-氟-6-(三氟甲基)苄胺或式II化合物的盐酸盐与尿素在浓盐酸催化下反应生成式III化合物；式III化合物与式IV化合物发生氨解反应后，接着在酸作用下关环制备得到式V化合物；式V化合物在碱性条件下与液溴反应生成化合物I；优选的，所述的有机酸选自对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸或乙酸中的一种或多种；优选的，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；式V化合物与溴素的摩尔比范围为1∶1～1.5。

有益效果

本发明提供的5-溴-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(式I化合物)的制备方法，选用2-氟-6-(三氟甲基)苄胺或其盐酸盐(式II化合物)作为原料，产品质量更容易控制，且便于运输和投料操作；式III化合物制备式V化合物，使用乙酰基米氏酸(式IV化合物)替代现有技术的双乙烯酮或乙酰乙酸叔丁酯，使得反应后处理更加便捷，生产周期大大缩短，得到的产品纯度可以达到99％以上，并且收率大于85％。式V化合物制备式I化合物，区别于现有技术，选用在碱性条件下与液溴反应，有效得避免了大量二溴取代的副产物I-imp的生成，得到的产品纯度高达99％以上，后处理更加便捷，收率大于85％。综上，本发明提供的技术方案适合工业化生产，具有较高的经济效益。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1

式III化合物的制备：

取3L四口烧瓶加入水(700g)，冰浴搅拌下依次加入浓盐酸(198g，1.95mol，1.4eq.)，式II化合物(270g，1.398mol，1.0eq.)、尿素(251.8g，4.194mol，3.0eq.)，加热至90～100℃，保温搅拌反应16h；将反应液降温至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，加入乙醇，升温至回流搅拌4h，冷却后抽滤，干燥后，称重，得式III化合物为类白色固体285.6g，收率86.5％，纯度99.5％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.6002-7.6015(m，3H)，6.1821-6.1602(m，3H)，5.4923(s，2H)，4.3802-4.3656(m，2H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC₉H₈N₂OF₄：236；found：237。

式V化合物的制备：

取10L四口瓶，加入甲苯3L，搅拌下分别加入式III化合物(280.1g，1.186mol，1.0eq.)、式IV化合物(乙酰基米氏酸)(441.6g，2.372mol，2.0eq.)，升温至65～80℃，保温搅拌反应2h。升温至95～105℃，继续搅拌反应2h。90℃下滴加对甲苯磺酸(408.5g，2.372mol，2.0eq.)，回流下搅拌反应12h。反应液降温冷却后，减压浓缩除去溶剂，异丙醇带蒸甲苯1次后，得到粗品固体加入5V异丙醇，升温至回流搅拌4h后，抽滤，滤饼干燥后称重得式V化合物为白色固体288.5g，收率80.5％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：11.2341(s，1H)，7.6586-7.6398(m，1H)，7.5782-7.5176(m，2H)，5.5603(s，1H)，5.2186(s，2H)，2.1889(s，3H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]⁺calcd for C₁₃H₁₀N₂OF₄：302；found：303。式I化合物的制备：

取5000mL四口瓶，加入甲醇(2800mL)，10～30℃搅拌下加入甲醇钠(125.1g，2.315mol，2.5eq.)，搅拌10min后加入式V化合物(280.00g，0.926mol，1.0eq.)。冷却，控制温度0℃下，滴加液溴(406.9g，2.546mol，1.1eq.)，滴加完毕0℃保温反应1.5h。控制温度0℃下，滴加浓盐酸调节pH至3.5～6.5，加入亚硫酸钠水溶液淬灭，抽滤，水洗涤，抽滤后，滤饼加入乙腈(120mL)，升温至回流搅拌4h后，降温后抽滤，滤饼用乙腈淋洗，抽滤，滤饼烘干后称重得式I化合物为白色固体312.33g，收率88.5％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：11.8930(s，1H))；7.6694-7.5086(m，3H)；5.3523(s，2H)；2.5078-2.4498(m，3H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C₁₃H₉N₂O₂F₄Br：381；found：382。

实施例2

式III化合物的制备：

取50L反应釜中加入水(15kg)，搅拌下依次加入浓盐酸(515g)，式II化合物(3kg，13.05mol，1.0eq.)、尿素(2.98kg，49.6mol，3.8eq.)，加热至90～100℃，保温搅拌反应16h。将反应液降温至15～30℃，抽滤，滤饼用水淋洗，加入乙醇，升温至回流搅拌4h，冷却后抽滤，干燥后，称重，得式III化合物为类白色固体2.635kg，收率85.5％，纯度99.5％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.6027-7.5967(m，3H)，6.1805-6.1555(t，J＝5Hz，3H)，5.4864(s，2H)，4.3742-4.3617(d，J＝5Hz，2H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC₉H₈N₂OF₄：236；found：237。

式V化合物的制备：

取50L反应釜，加入甲苯(16.5L)，搅拌下分别加入式III化合物(1.651kg，7mol，1.0eq.)、式IV化合物(乙酰基米氏酸)(1.413kg，7.6mol，1.09eq.)，升温至60～80℃，保温搅拌反应2h。升温至95～105℃，继续搅拌反应2h。90～100℃下滴加三氟乙酸(1.195kg，10.5mol，1.5eq.)，95～105℃下搅拌反应10h。反应液降温冷却后，减压浓缩除去溶剂，异丙醇带蒸甲苯1次后，得到粗品固体加入5V异丙醇，升温至回流搅拌4h后，抽滤，滤饼干燥后称重得式V化合物为白色固体1.805kg，收率85.6％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：11.2281(s，1H)，7.6610-7.6423(m，1H)，7.5802-7.5235(m，2H)，5.5588(s，1H)，5.2221(s，2H)，2.1909(s，3H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C₁₃H₁₀N₂OF₄：302；found：303。

式I化合物的制备：

取25L反应釜，加入甲醇15L，10～30℃搅拌下加入甲醇钠(402.4g，7.46mol，1.5eq.)，搅拌10min后加入式V化合物(1.5kg，4.95mol，1.0eq.)。冷却，控制温度-40～-30℃下，滴加液溴(793.3g，4.95mol，1eq.)，滴加完毕保温反应1h。控制温度-25～10℃下，滴加浓盐酸调节pH至3.5～6.5，加入亚硫酸钠水溶液，搅拌后抽滤，水洗涤，抽滤后，滤饼加入乙腈(120mL)，升温至回流搅拌4h后，降温后抽滤，滤饼用乙腈淋洗，抽滤，滤饼烘干后称重得式I化合物为白色固体1.616kg，收率85.5％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：11.8770(s，1H)；7.6741-7.5121(m，3H)；5.3464(s，2H)；2.5114-2.4579(m，3H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]⁺calcd for C₁₃H₉N₂O₂F₄Br：381；found：382。

实施例3

本实施例操作参照实施例1式III化合物和式IV化合物制备式V化合物的方法，在不同试剂条件下得到的结果列于下表1。

表1

Claims

1.一种式V化合物的制备方法，其特征在于，包括：将式III化合物和式IV化合物在有机溶剂中进行氨解反应，接着在有机酸作用下关环制备得到式V化合物，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式III化合物和式IV化合物的摩尔比范围为1∶0.9～3。

3.根据权利要求1或者权利要求2所示的制备方法，其特征在于：所述的有机酸选自对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸或乙酸中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式III化合物与有机酸的摩尔比范围为1∶0.5～2.0。

5.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯甲醚或乙腈中的一种或多种。

6.根据权利要求要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲苯。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氨解反应温度范围为60℃～回流；氨解反应后，所述的在有机酸作用下关环的反应温度范围为95～105℃。

8.一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括：

式III化合物与式IV化合物发生氨解反应后，接着在有机酸作用下关环制备得到式V化合物；式V化合物在碱作用下与液溴反应生成化合物I。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，式V化合物在碱性条件下与液溴反应生成化合物I的步骤中，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种。

10.根据权利要求8或者权利要求9所述的制备方法，其特征在于，式V化合物与液溴的摩尔比范围为1∶1～1.5。

11.一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括：

式II化合物2-氟-6-(三氟甲基)苄胺或式II化合物的盐酸盐与尿素在浓盐酸催化下反应生成式III化合物；式III化合物与式IV化合物发生氨解反应后，接着在有机酸作用下关环制备得到式V化合物；所述的有机酸选自对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸或乙酸中的一种或多种；式V化合物在碱性条件下与液溴反应生成化合物I，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；式V化合物与溴素的摩尔比范围为1∶1～1.5。