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CN113874080B - Il-17a调节剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供了调节IL‑17A的新型配体及其药物组合物。还提供了制备IL‑17A调节剂的方法。此类化合物可用于治疗和/或预防例如炎症、癌症或自身免疫性疾病。

Description

IL-17A调节剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求分别于2019年2月6日和2019年9月16日提交的系列号为62/801,870和62/901,249的美国临时申请的优先权，所述美国临时申请出于所有目的通过引用整体并入本文。
技术领域
本文提供了调节IL-17A的新型配体及其药物组合物。还提供了制备IL-17A调节剂的方法。此类化合物可用于例如治疗和/或预防炎症、癌症或自身免疫性疾病。
背景技术
白介素-17A(“TL-17A”)是一种促炎细胞因子，它是分子量为17,000道尔顿的糖蛋白(Spriggs等人,J Clin Immunol,17:366-369(1997))，刺激在多种细胞类型中分泌各种其他细胞因子。例如，IL-I7A诱导IL-6、IL-8、G-CSF、TNF-α、IL-1β、PGE2和IFN-γ，以及许多趋化因子和其他效应物(Gaffen,Arthritis Research&Therapy 6:240-247(2004))。
IL-17A由参与炎症和自身免疫病理学的Th17细胞表达，并且也由CD8+T细胞、γδ细胞、NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞和树突细胞表达。尽管IL-17A和Th17参与炎症和自身免疫性病症，但它们对于防御各种微生物也是必需的。IL-17A可以与其家族成员IL-17F形成同源二聚体或异源二聚体。IL-17A与IL-T7 RA和IL-17RC均结合，以介导信号传导。IL-17A通过其受体发出信号，激活NF-κB转录因子以及各种MAPK(Gaffen,S L,Nature Rev Immunol,9:556-567(2009))。
IL-17A可以与其他炎性细胞因子如TNF-α、IFN-γ和IL-1β协同作用以介导促炎效应(Gaffen,Arthritis Research&Therapy 6:240-247(2004))。IL-17A水平升高与多种疾病有关，包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植排斥、银屑病、血管生成、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化。
最近表明IL-17A和产生IL-17A的Th17细胞也与某些癌症有关(Ji和Zhang,CancerImmunol Immunother 59:979-987(2010))。例如，显示表达IL-17的Th17细胞与多发性骨髓瘤有关(Prabhala等人,Blood,online DOI 10.1182/blood-2009-10-246660,4月15日(2010))，并且与肝细胞癌(HCC)患者的预后相关(Zhang等人,J Hepatology 50:980-89(2009))。
显然，IL-17A的调节具有重要的治疗意义。然而，尽管具有治疗重要性，但已知IL-17A小分子调节剂的实例相对较少。因此，需要开发IL-17A的小分子调节剂。
发明内容
本发明满足了提供新型IL-17A调节剂的这一需求和其他需求。在一方面，提供了结构式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1为烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基-OR8或-NR9R10或F口袋取代基；R2为烃基、取代的烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、芳基、取代的芳基、稠合环烃基芳基、取代的稠合环烃基芳基、杂芳基、取代的杂芳基或D口袋取代基；每个R3独立地为氢、(C1-C7)烃基、(C1-C7)取代的烃基或-OR32；m为0、1或2；每个R4独立地为氢、(C1-C7)烃基、(C1-C7)取代的烃基、环烃基二基、取代的环烃基二基、杂环烃基二基或取代的杂环烃基二基；k为0或1；X1、X2、X3和X4独立地为-N-或-CR11-，条件是X1、X2、X3和X4中不超过两个为氮；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基、(C1-C7)取代的烃基、(C1-C7)环杂烃基、(C1-C7)取代的环杂烃基、环烃基二基、取代的环烃基二基、杂环烃基二基、取代的杂环烃基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15、-NHSO2R31、OH或B口袋取代基；R6为氢或烃基；R7为环杂烃基、取代的环杂烃基、–(CHR16)oR17或–(CHR18)pR19，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪、取代的哌嗪、环杂烃基或取代的环杂烃基、或A口袋取代基；R8为(C1-C7)烃基、(C1-C7)取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；每个R11独立地为氢、烃基、取代的烃基、-OR20、-NR21R22、卤代、-CN、-CO2R23、-CONR24R25或-SR26；n为1、2或3；o为1、2或3；p为1、2或3，每个R16独立地为氢、(C1-C7)烃基或(C1-C7)取代的烃基；R17为每个R18独立地为氢、(C1-C7)烃基或(C1-C7)取代的烃基；R19为-NR27R28；R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环或并且R9、R10、R12-R15、R18-R26和R30-R32独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂烃基、取代的杂烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或者备选地，独立地，R9和R10、R21和R22以及R24和R25与它们所连接的原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环；且R28为氢或烃基。
还提供了本文所述化合物的衍生物，包括酯、烯醇醚、烯醇酯、溶剂化物、代谢物和前药。进一步提供了药物组合物，其包含本文提供的化合物和药学上可接受的媒介物。
本文还提供了治疗、预防或改善医学病症，例如炎症、癌症或自身免疫性疾病的症状的方法。在实施这些方法时，向患者施用治疗有效量的化合物或其药物组合物。
本文还提供了用本文所述的化合物和组合物调节IL-17A的方法。在实施这些方法时，向受试者施用治疗有效量的化合物或药物组合物。
本文还提供了用本文所述的化合物和组合物调节IL-17A受体的方法。在实施这些方法时，向受试者施用治疗有效量的化合物或药物组合物。
附图说明
图1描述了可用来制备化合物化合物101、102、104-125、127、130、133、137、138、140、141、143、144、146和147的合成方案。
图2示出了用来制备化合物100、126、135、139、149、152-156、159和160的合成方案。
图3示出了用来制备化合物131的合成方案。
图4示出了用来制备化合物132和145的合成方案。
图5示出了用来制备化合物103、129、134、136、142、150、151、157、158、161和164的合成方案。
图6示出了用来制备化合物163、166和169的合成方案。
图7示出了用来制备化合物162、167和170的合成方案。
图8示出了用来制备化合物203-216、235-239和302的合成方案。
图9示出了用来制备化合物217的合成方案。
图10示出了用来制备中间体74的合成方案。
图11示出了用来制备化合物218-220、228-230、233-234、240-296、389、390、393、394、397、399、404、405、418和419的合成方案。
图12示出了用来制备关键中间体91的合成方案。
图13示出了用来制备化合物221、222、232和297-301的合成方案。
图14示出了用来制备关键中间体1A的合成方案。
图15示出了用来制备化合物223的合成方案。
图16示出了用来制备化合物224和303-318的合成方案。
图17示出了用来制备化合物231的合成方案。
图18示出了用来制备化合物225和226的合成方案。
图19示出了用来制备化合物227和319的合成方案。
图20示出了用来制备关键中间体60d的合成方案。
图21示出了用来制备关键中间体19A的合成方案。
图22示出了用来制备化合物320-324的合成方案。
图23示出了用来制备化合物325和382的合成方案。
图24示出了用来制备化合物326-340、388、391、396、398、400、406-410和414的合成方案。
图25示出了用来制备化合物341-346、348-375和392的合成方案。
图26示出了用来制备化合物376-378的合成方案。
图27示出了用来制备化合物347、379-381和395的合成方案。
图28示出了用来制备中间体14B的合成方案。
图29示出了用来制备中间体383的合成方案。
图30示出了用来制备化合物384-386的合成方案。
图31示出了用来制备化合物402的合成方案。
图32示出了用来制备化合物417的合成方案。
具体实施方式
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。如果在本文中术语存在多个定义，则以本节中的定义为准，除非另有说明。
如本文所用的，除非另有说明，术语“约”和“大约”，当与带有数值或值范围的性质结合使用时，表明该值或值范围可能偏离本领域普通技术人员认为合理的程度，同时仍描述该特定性质。具体而言，术语“约”和“大约”在该背景下使用时表示数值或值范围可以与所述的值或值范围相差5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。
如本文所定义的“A-口袋取代基”是指以下描绘的基团：
如本文所定义的“B-口袋取代基”是指以下描绘的基团：
如本文所定义的“D-口袋取代基”是指以下描绘的基团：
如本文所定义的“F-口袋取代基”是指以下描绘的基团之一：
“烃基(alkyl)”本身或作为另一个取代基的一部分，是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上去除一个氢原子而衍生的饱和或不饱和的支链、直链或环状单价烃基团。典型的烃基包括但不限于甲基；乙基，如乙烃基、乙烯基、乙炔基；丙基，如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；诸如此类。术语“烃基”具体地意在包括具有任何饱和度或饱和水平的基团，即仅具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团以及具有碳-碳单键、双键和三键的混合物的基团。当意指具体的饱和水平时，使用表述“烷基”、“烯基”和“炔基”。在一些实施方案中，烃基包含1至20个碳原子(C1-C20烃基)。在其他实施方案中，烃基包含1至10个碳原子(C1-C10烃基)。在另外其他的实施方案中，烃基包含1至6个碳原子(C1-C6烃基)。术语“环状单价烃基团”还包括具有单个基团和3至12个碳原子的多环烃环体系。示例性的多环环烃基环包括，例如，降冰片基、基(pinyl)和金刚烷基。
“烷基(alkanyl)”本身或作为另一个取代基的一部分，是指通过从母体烷烃的单个碳原子上去除一个氢原子而衍生的饱和的支链、直链或环状烃基基团。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基；丙基，如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基等；丁基，如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(仲丁基)、环丁-1-基等；诸如此类。
“烯基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指通过从母体烯烃的单个碳原子上去除一个氢原子而衍生的，具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链、直链或环状烃基基团。所述基团可以围绕双键呈顺式或反式构象。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等；诸如此类。
“炔基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指通过从母体炔烃的单个碳原子上去除一个氢原子而衍生的，具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链、直链或环状烃基基团。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；等等。
“烃基二基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的两个不同碳原子中的每一个上去除一个氢原子，或者通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上去除两个氢原子而衍生的饱和或不饱和的支链、直链或环状二价烃基团。两个单价基团中心或二价基团中心的每一价可以与相同或不同的原子形成键。典型的烃基二基包括但不限于甲烷二基；乙基二基，如乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基；丙基二基，如丙-1,1-二基、丙-1,2-二基、丙-2,2-二基、丙-1,3-二基、环丙-1,1-二基、环丙-1,2-二基、丙-1-烯-1,1-二基、丙-1-烯-1,2-二基、丙-2-烯-1,2-二基、丙-1-烯-1,3-二基、环丙-1-烯-1,2-二基、环丙-2-烯-1,2-二基、环丙-2-烯-1,1-二基、丙-1-炔-1,3-二基等；丁基二基，如丁-1,1-二基、丁-1,2-二基、丁-1,3-二基、丁-1,4-二基、丁-2,2-二基、2-甲基-丙-1,1-二基、2-甲基-丙-1,2-二基、环丁-1,1-二基；环丁-1,2-二基、环丁-1,3-二基、丁-1-烯-1,1-二基、丁-1-烯-1,2-二基、丁-1-烯-1,3-二基、丁-1-烯-1,4-二基、2-甲基-丙-1-烯-1,1-二基、2-甲基亚基-丙-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,2-二基、丁-1,3-二烯-1,3-二基、丁-1,3-二烯-1,4-二基、环丁-1-烯-1,2-二基、环丁-1-烯-1,3-二基、环丁-2-烯-1,2-二基、环丁-1,3-二烯-1,2-二基、环丁-1,3-二烯-1,3-二基、丁-1-炔-1,3-二基、丁-1-炔-1,4-二基、丁-1,3-二炔-1,4-二基等；诸如此类。当意指具体的饱和水平时，使用命名烷基二基、链基二基和/或炔基二基。在一些实施方案中，烃基二基是(C1-C20)烃基二基。在其他实施方案中，烃基二基是(C1-C10)烃基二基。在另外其他的实施方案中，烃基二基是(C1-C6)烃基二基。在一些实施方案中，优选饱和的无环烷基二基，其中基团中心位于末端碳处，例如甲基二基(甲桥)；乙-1,2-二基(乙桥)；丙-1,3-二基(丙桥)；丁-1,4-二基(丁桥)；等等。
“芳基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指通过从本文所述的母体芳族环系的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的单价芳烃基团。典型的芳基包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、六氢萘(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、八苯(octaphene)、八氢萘(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、五苯、苝、非那烯、菲、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并菲(triphenylene)、联三萘(trinaphthalene)等的基团。在一些实施方案中，芳基包含6至20个碳原子(即，C6-C20芳基)。在其他实施方案中，芳基包含6至15个碳原子(即，C6-C15芳基)。在另外其他的实施方案中，芳基包含6至15个碳原子(即，C6-C10芳基)。
“芳基烃基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被如本文定义的芳基替换的无环烃基。典型的芳基烃基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘基苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。当意指具体的烃基部分时，使用命名芳基烃基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些实施方案中，芳基烃基为(C6-C30)芳基烃基，例如芳基烃基的烃基、烯基或炔基部分为(C1-C10)烃基且芳基部分为(C6-C20)芳基。在其他实施方案中，芳基烃基为(C6-C20)芳基烃基，例如芳基烃基的烃基、烯基或炔基部分为(C1-C8)烃基且芳基部分为(C6-C12)芳基。在另外其他的实施方案中，芳基烃基为(C6-C15)芳基烃基，例如芳基烃基的烃基、烯基或炔基部分为(C1-C5)烃基且芳基部分为(C6-C10)芳基。
“环烃基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指通过从母体环烷烃或环烯烃的单个碳原子上去除一个氢原子而衍生的饱和或不饱和的环状单价烃基团。典型的环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基等；诸如此类。当意指具体的饱和水平时，使用表述“环烷基”和“环烯基”。在一些实施方案中，环烃基包含1至20个碳原子(即，C1-C15烃基)。在其他实施方案中，环烃基包含1至10个碳原子(即，C1-C10烃基)。在另外其他的实施方案中，环烃基包含1至8个碳原子(即，C1-C8烃基)。术语“环状单价烃基团”还包括具有单个基团和3至12个碳原子的多环烃环体系。示例性的多环环烃基环包括，例如，降冰片基、基(pinyl)和金刚烷基。
“环烃基二基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指环状邻位二价基团。实例包括，例如，
“环杂烃基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指如本文所定义的环烃基，其中一个或多个碳原子(和可选的任何相关氢原子)各自彼此独立地被以下“杂烃基”中定义的相同或不同的杂原子或杂原子基团所替换。
“稠合环烃基芳基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指其中如本文所定义的环烃基基团与芳基稠合的基团。实例包括，例如，1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘或2-四氢萘。
“化合物”是指本文公开的结构式所涵盖的化合物，并且包括在这些通式中其结构在本文中公开的任何具体化合物。化合物可以通过它们的化学结构和/或化学名称来鉴别。化学结构决定了化合物的身份。本文所述的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以以立体异构体如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体的形式存在。因此，本文描绘的化学结构包括结构中描绘的立体异构纯形式(例如几何异构纯、对映异构纯或非对映异构纯)。本文描绘的化学结构还包括所描绘的化合物的对映异构和立体异构衍生物。可以使用技术人员公知的分离技术或手性合成技术将对映异构体和立体异构体的混合物拆分成其组成对映异构体或立体异构体。化合物还可以以数种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文描绘的化学结构包括所示化合物的所有可能的互变异构形式。所描述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子的原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量。可以并入本文公开的化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以以非溶剂化形式以及包括水合形式在内的溶剂化形式存在。通常，化合物可以被水合或溶剂化。某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本文考虑的用途来说是等同的，并且意在落入本公开的范围内。此外，应当理解，当示出化合物的部分结构时，括号指示该部分结构与分子其余部分的连接点。
“卤代”本身或作为另一个取代基的一部分，是指基团-F、-Cl、-Br或-I。
“杂烃基”、“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”本身或作为其他取代基的一部分，分别是指其中一个或多个碳原子(和可选的任何关联的氢原子)各自彼此独立地被相同或不同的杂原子或杂原子基团替换的烃基、烷基、烯基和炔基。可以替代碳原子的典型杂原子或杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-等及其组合。杂原子或杂原子基团可位于烷基、烯基或炔基的任何内部位置。可包括在这些基团中的典型杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR501R502、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR503R404、-PR505-、-P(O)2-、-POR506-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR507R508等，其中R501、R502、R503、R504、R505、R506、R507和R508独立地为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。
“杂芳基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指通过从本文所述的母体杂芳族环系的单个原子上除去一个氢原子而衍生的单价杂芳族基团。典型的杂芳基包括但不限于衍生自吖啶、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、咱啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等的基团。在一些实施方案中，杂芳基包含5至20个环原子(5-20元杂芳基)。在其他实施方案中，杂芳基包含5至10个环原子(5-10元杂芳基)。示例性的杂芳基包括衍生自呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、异噁唑和吡嗪的基团。
“杂芳基烃基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂芳基替换的无环烃基。当意指具体的烃基部分时，使用命名杂芳基烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基。在一些实施方案中，杂芳基烃基为6-21元杂芳基烃基，例如，杂芳基烃基的烃基、烯基或炔基部分为(C1-C6)烃基，并且杂芳基部分为5-15元杂芳基。在其他实施方案中，杂芳基烃基为6-13元杂芳基烃基，例如，烃基、烯基或炔基部分为(C1-C3)烃基，并且杂芳基部分为5-10元杂芳基。
“杂环烃基二基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指是指如本文所定义的环烃基二基，其中一个或多个碳原子已经被杂原子代替。实例包括，例如，
“水合物”是指将水以化学计量比例并入本文所述化合物的晶格中，从而导致形成加合物。制备水合物的方法包括但不限于在含有水蒸气的气氛中储存，包括水的剂型，或常规的药物加工步骤，例如结晶(即，从水或混合水性溶剂结晶)、冻干、湿法制粒、水性膜包衣或喷雾干燥。在某些情况下，水合物也可以由结晶溶剂化物在暴露于水蒸气时或在无水材料悬浮于水中时形成。水合物也可以以超过一种形式结晶，从而产生水合物多晶性。参见例如(Guillory,K.,Polymorphism in Pharmaceutical Solids,(Brittain,H.编),第5章,pp.202205，Marcel Dekker,Inc.,New York,NY,1999)。上述制备水合物的方法完全在本领域技术人员的能力范围内，完全是常规的并且不需要任何超出本领域常规的实验。水合物可以通过本领域技术人员公知的方法来表征和/或分析，例如单晶X射线衍射、X射线粉末衍射、偏振光学显微术、热显微术、热重分析、差示热分析、差示扫描量热法、红外光谱法、拉曼光谱法和NMR谱法(Brittain,H.,Polymorphism in Pharmaceutical Solids,(Brittain,H.编),第6章,pp.205208,Marcel Dekker,Inc.New York,1999)。另外，许多商业公司常规提供服务，包括水合物的制备和/或表征，例如HOLODIAG,Pharmaparc II,Voie de l'Innovation,27 100Val de Reuil,France(http://www.holodiag.com)。
“母体芳环体系”是指具有共轭π电子体系的不饱和环状或多环环系。在“母体芳环体系”的定义中具体包括稠环体系，其中一个或多个环是芳香环并且一个或多个环是饱和或不饱和的，例如芴、茚满、茚、非那烯等。典型的母体芳环体系包括但不限于醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、六氢萘(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、八苯(octaphene)、八氢萘(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、五苯、苝、非那烯、菲、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并菲(triphenylene)、联三萘(trinaphthalene)等。
“母体杂芳环体系”是指其中一个或多个碳原子(和可选的任何相关氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子代替的母体芳环体系。代替碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。在“母体杂芳环体系”的定义中具体包括稠环体系，其中一个或多个环是芳香环并且一个或多个环是饱和或不饱和的，例如苯并二氧六环、苯并呋喃、色满、色烯、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。典型的母体杂芳环体系包括但不限于砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、咱啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。
“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的所需药理学活性的化合物的盐。此类盐包括：(1)酸加成盐，与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成；或与诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等有机酸形成；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替时形成的盐；或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等有机碱配位形成的盐。
“防止”或“预防”是指获得疾病或病症的风险降低(即，导致该疾病的至少一种临床症状不在患者中发展，该患者可暴露于或易患该疾病，但尚未经历或显示该疾病的症状)。用于预防或防止疾病或病症的治疗剂的应用被称为“预防”。在一些实施方案中，本文提供的化合物由于在长时间段内较低的长期副作用而提供优异的预防。
“保护基”是指一组原子，当连接到分子中的反应性官能团时，它们掩盖、降低或阻止该官能团在化学合成过程中的反应性。保护基的实例可见于Green等人,“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”,(Wiley,第2版.1991)和Harrison等人,“Compendium ofSynthetic Organic Methods”,Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996)。代表性的氨基保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(“CBZ”)、叔丁氧羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)、硝基藜芦氧羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基包括但不限于其中羟基被酰化或烃基化的那些，如苄基和三苯甲基醚以及烃基醚、四氢吡喃基醚、三烃基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“溶剂化物”是指将溶剂以化学计量比例并入本文所述化合物的晶格中，从而导致形成加合物。制备溶剂化物的方法包括但不限于在含有溶剂的气氛中储存，包括溶剂的剂型，或常规的药物加工步骤，例如结晶(即，从溶剂或混合溶剂结晶)、蒸汽扩散等。在某些情况下，溶剂化物也可以由其他结晶溶剂化物或水合物在暴露于溶剂时或在材料悬浮于溶剂中时形成。溶剂化物也可以以超过一种形式结晶，从而产生溶剂化物多晶性。参见例如(Guillory,K.,Polymorphism in Pharmaceutical Solids,(Brittain,H.编),第5章,pp.202205，Marcel Dekker,Inc.,New York,NY,1999)。上述制备溶剂化物的方法完全在本领域技术人员的能力范围内，完全是常规的并且不需要任何超出本领域常规的实验。溶剂化物可以通过本领域技术人员公知的方法来表征和/或分析，例如单晶X射线衍射、X射线粉末衍射、偏振光学显微术、热显微术、热重分析、差示热分析、差示扫描量热法、红外光谱法、拉曼光谱法和NMR谱法(Brittain,H.,Polymorphism in Pharmaceutical Solids,(Brittain,H.编),第6章,pp.205208,Marcel Dekker,Inc.New York,1999)。另外，许多商业公司常规提供服务，包括溶剂化物的制备和/或表征，例如HOLODIAG,Pharmaparc II,Voie de l'Innovation,27 100Val de Reuil,France(http://www.holodiag.com)。
“取代的”当用来修饰指定基团或基时，是指指定的基团或基的一个或多个氢原子各自彼此独立地被相同或不同的取代基代替。可用于取代指定的基团或基中的饱和碳原子的取代基包括-Ra、卤代、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N-ORb、-N-NRcRc、-NRbS(O)2Rb、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRbRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-OS(O)2NRcNRc、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(O)NRb-ORb-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(O)NRcRc、-OC(NCN)NRcRc-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(NCN)ORb、-NRbS(O)2NRcRc、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(S)NRcRc、-NRbC(S)NRbC(O)Ra、-NRbS(O)2ORb、-NRbS(O)2Rb、-NRbC(NCN)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中每个Ra独立地为烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；每个Rb独立地为氢、Ra、杂烃基、取代的杂烃基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；并且每个Rc独立地为Rb，或者备选地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成4、5、6或7元环杂烃基、取代的环杂烃基或与芳基稠合的环杂烃基，该芳基可任选地包括1至4个选自O、N和S的相同或不同的额外杂原子。作为具体实例，-NRcRc意在包括–NH2、-NH-烃基、N-吡咯烷基和N-吗啉基。在其他实施方案中，可用于取代指定的基团或基中的饱和碳原子的取代基包括Ra、卤代、-ORb、-NRcRc、三卤代甲基、-CN、-NRbS(O)2Rb、-C(O)Rb、-C(O)NRb-ORb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-OS(O)2NRcNRc、-OC(O)NRcRc和-NRbC(O)ORb，其中每个Ra独立地为烃基、芳基、杂芳基，每个Rb独立地为氢、Ra、杂烃基、芳基烃基、杂芳基烃基；并且每个Rc独立地为Rb，或者备选地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成4、5、6或7元环杂烃基环。
可用于取代指定的基团或基中的不饱和碳原子的取代基包括但不限于-Ra、卤代、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-OS(O)2O-、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-OC(O)NRcRc、-OS(O)2NRcNRc、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2ORa、-NRbS(O)2Ra、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如前所述定义。在其他实施方案中，可用于取代指定的基团或基中的不饱和碳原子的取代基包括-Ra、卤代、-ORb、-SRb、-NRcRc、三卤代甲基、-CN、-S(O)2ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-OS(O)2NRcNRc、-NRbC(O)Rb和-NRbC(O)ORb，其中Ra、Rb和Rc如前所述定义。
可用于取代杂烃基和环杂烃基中的氮原子的取代基包括但不限于-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤代甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如前所述定义。在一些实施方案中，可用于取代杂烃基和环杂烃基中的氮原子的取代基包括Ra、卤代、-ORb、-NRcRc、三卤代甲基、-CN、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-OS(O)2NRcNRc、-NRbC(O)Rb和-NRbC(O)ORb，其中Ra、Rb和Rc如前所述定义。
可用于取代其他指定基团或原子的来自以上列表的取代基团对于本领域技术人员而言是显而易见的。
用于取代指定基团的取代基可以进一步被取代，通常被一个或多个选自以上指定的各种基团的相同或不同的基团所取代。
“受试者”、“个体”或“患者”在本文中可互换使用，是指脊椎动物，优选哺乳动物。哺乳动物包括但不限于鼠、啮齿动物、猿猴、人、农场动物、竞技动物和宠物。
在一些实施方案中，对任何疾病或病症的“治疗”或“处理”是指改善该疾病或病症(即，阻滞或减少该疾病或其至少一种临床症状的发展)。治疗也可以被认为包括先发性或预防性给药以改善、阻滞或预防疾病或至少一种临床症状的发展。在进一步的特征中，所提供的治疗在多年内具有较低的长期副作用的可能性。在其他实施方案中，“治疗”或“处理”是指改善患者可能无法判别的至少一个物理参数。在其他实施方案中，“治疗”或“处理”是指在物理上(例如，可判别的症状的稳定)、生理学上(例如，物理参数的稳定)或在这两个方面抑制疾病或病症。在另外其他的实施方案中，“治疗”或“处理”是指延缓疾病或病症的发作。
“治疗有效量”是指当向患者施用以治疗疾病时足以治疗该疾病的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗的患者的年龄、体重、吸收、分布、代谢和排泄等而不同。
“媒介物”是指与化合物一起施用于受试者的稀释剂、赋形剂或载体。在一些实施方案中，该媒介物是药学上可接受的。
化合物
本发明提供了可用于治疗各种医学状况的新型IL-17A配体，其中此类配体介导状况的副作用。此类状况包括，例如，炎症、癌症或自身免疫性疾病。
在一方面，提供了结构式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1为烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基-OR8或-NR9R10或F口袋取代基；R2为烃基、取代的烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、芳基、取代的芳基、稠合环烃基芳基、取代的稠合环烃基芳基、杂芳基、取代的杂芳基或D口袋取代基；每个R3独立地为氢、(C1-C7)烃基、(C1-C7)取代的烃基或-OR32；m为0、1或2；每个R4独立地为氢、(C1-C7)烃基、(C1-C7)取代的烃基、环烃基二基、取代的环烃基二基、杂环烃基二基或取代的杂环烃基二基；k为0或1；X1、X2、X3和X4独立地为-N-或-CR11-，条件是X1、X2、X3和X4中不超过两个为氮；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基、(C1-C7)取代的烃基、(C1-C7)环杂烃基、(C1-C7)取代的环杂烃基、环烃基二基、取代的环烃基二基、杂环烃基二基、取代的杂环烃基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15、-NHSO2R31、OH或B口袋取代基；R6为氢或烃基；R7为环杂烃基、取代的环杂烃基、–(CHR16)oR17或–(CHR18)pR19，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪、取代的哌嗪、环杂烃基或取代的环杂烃基、或A口袋取代基；R8为(C1-C7)烃基、(C1-C7)取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；每个R11独立地为氢、烃基、取代的烃基、-OR20、-NR21R22、卤代、-CN、-CO2R23、-CONR24R25或-SR26；n为1、2或3；o为1、2或3；p为1、2或3；每个R16独立地为氢、(C1-C7)烃基或(C1-C7)取代的烃基；R17为每个R18独立地为氢、(C1-C7)烃基或(C1-C7)取代的烃基；R19为-NR27R28；R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环或且R9、R10、R12-R15、R18-R26和R30-R21独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂烃基、取代的杂烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或者备选地，独立地，R9和R10、R21和R22以及R24和R25与它们所连接的原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环；且R28为氢或烃基。
在一些实施方案中，n为2且k为1。在其他实施方案中，n为1且k为1。在另外其他的实施方案中，n为2且k为0。在另外其他的实施方案中，n为1且k为0。
在上述实施方案中的一些实施方案中，R1为杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、苯基、取代的苯基、苯基烃基、取代的苯基烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。在其他实施方案中，R1为取代的苯基、5元杂芳基、取代的5元杂芳基、-CF2R29，其中R29为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。在另外其他的实施方案中，R1为取代的苯基、噁二唑、取代的噁二唑、吡唑、取代的吡唑、噻吩、取代的噻吩、呋喃、取代的呋喃、噻唑、取代的噻唑、吡咯、取代的吡咯、噁唑、取代的噁唑、异噁唑、取代的异噁唑、噻二唑、取代的噻二唑、四唑或取代的四唑、三唑或取代的三唑、-CF2R29，其中R29为环烃基、取代的环烃基、苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、噻唑或取代的噻唑。在另外其他的实施方案中，R1为
在另外其他的实施方案中，R1为F口袋取代基。
在另外其他的实施方案中，R1为-CF2R29，其中R29为环烃基、取代的环烃基、苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、噻唑或取代的噻唑.在另外其他的实施方案中，R29为
在一些实施方案中，R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基2-四氢萘基、4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的。在其他实施方案中，R2为环烃基、芳基、杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、-CH(R3)苯基。在另外其他的实施方案中，R2为环烃基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基、-CH(R3)苯基、任选取代的苯基或-OR30，其中R30为烃基、芳基或取代的芳基。在另外其他的实施方案中，R2为环己基、环庚基、环辛基、环戊基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基、4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，或者当m为1或更大时，为苯基、取代的邻氯苯基或对氯苯基，或者-OR30，其中R30为叔丁基、环己基或苯基。在另外其他的实施方案中，R2为D口袋取代基。
在一些实施方案中，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基。
在一些实施方案中，每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基。在一些实施方案中，每个R4独立地为氢或(C1-C4)烃基。
在一些实施方案中，每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基-NR12R13或-NR14C(O)R15。在一些实施方案中，每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基或-NR14C(O)R15。在一些实施方案中，R5为B口袋取代基。
在上述实施方案中的一些实施方案中，X1、X2、X3和X4中具有1个为氮。
在一些实施方案中，R7为环杂烃基、取代的环杂烃基、–(CHR16)oR17或–(CHR18)pR19。在其他实施方案中，每个R16独立地为氢或(C1-C4)烃基。在另外其他的实施方案中，每个R18独立地为氢或(C1-C4)烃基。
在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪或取代的哌嗪环、环杂烃基或取代的环杂烃基环或
在其他实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成A口袋取代基。
在上述实施方案中的一些实施方案中，R8为(C1-C4)烃基、芳基或杂芳基。
在上述实施方案中的一些实施方案中，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基
在上述实施方案中的一些实施方案中，R25和R26与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在上述实施方案中的一些实施方案中，R9、R10、R12-R15和R18-R26独立地为氢、烃基、杂烃基、芳基或杂芳基，或者备选地，独立地，R9和R10、R21和R22以及R24和R25与它们所连接的原子一起形成环烃基、环杂烃基环。在上述实施方案中的其他实施方案中，R9、R10、R12-R15和R18-R26独立地为氢或(C1-C4)烃基，或者备选地，独立地，R9和R10、R21和R22以及R24和R25与它们所连接的原子一起形成环己基、哌啶基或吗啉基环。
在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起为口袋取代基，R1为F口袋取代基，R2为D口袋取代基且R5为B口袋取代基。在其他实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起为A口袋取代基，R1为F口袋取代基且R5为B口袋取代基。在另外其他的实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起为A口袋取代基，R1为F口袋取代基且R2为D口袋取代基。在另外其他的实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起为A口袋取代基，R2为D口袋取代基且R5为B口袋取代基。在另外其他的实施方案中，R1为F口袋取代基，R2为D口袋取代基且R5为B口袋取代基。在另外其他的实施方案中，R1为F口袋取代基，且R5为B口袋取代基。在另外其他的实施方案中，R1为F口袋取代基且R2为D口袋取代基。在另外其他的实施方案中，R2为D口袋取代基且R5为B口袋取代基。
在一些实施方案中，R1为杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、苯基、取代的苯基、苯基烃基、取代的苯基烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基；X1、X2、X3和X4中只有1个为氮；每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7为环杂烃基、取代的环杂烃基、–(CHR16)oR17或–(CHR18)pR19，每个R16独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R18独立地为氢或(C1-C4)烃基，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基且R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基。
在一些实施方案中，R1为F-口袋取代基，R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基；X1、X2、X3和X4中只有1个为氮；每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7为环杂烃基、取代的环杂烃基、–(CHR16)oR17或–(CHR18)pR19，每个R16独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R18独立地为氢或(C1-C4)烃基，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基且R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基。
在一些实施方案中，R1为杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、苯基、取代的苯基、苯基烃基、取代的苯基烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，R2为d-口袋取代基，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基；X1、X2、X3和X4中只有1个为氮；每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7为环杂烃基、取代的环杂烃基、–(CHR16)oR17或–(CHR18)pR19，每个R16独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R18独立地为氢或(C1-C4)烃基，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基且R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基。
在一些实施方案中，R1为杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、苯基、取代的苯基、苯基烃基、取代的苯基烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基；X1、X2、X3和X4中只有1个为氮；每个R5独立地为B口袋取代基，R7为环杂烃基、取代的环杂烃基、–(CHR16)oR17或–(CHR18)pR19，每个R16独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R18独立地为氢或(C1-C4)烃基，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基且R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基。
在一些实施方案中，R1为杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、苯基、取代的苯基、苯基烃基、取代的苯基烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基；X1、X2、X3和X4中只有1个为氮；每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7为环杂烃基、取代的环杂烃基、–(CHR16)oR17或–(CHR18)pR19，每个R16独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R18独立地为氢或(C1-C4)烃基，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基且R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基。
在一些实施方案中，R1为取代的苯基、5元杂芳基或取代的5元杂芳基，R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基；X1、X2、X3和X4中只有1个为氮；每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7为环杂烃基、取代的环杂烃基、–(CHR16)oR17或–(CHR18)pR19，每个R16独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R18独立地为氢或(C1-C4)烃基，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基且R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基。
在一些实施方案中，R1为取代的苯基、噁二唑、取代的噁二唑、吡唑、取代的吡唑、噻吩、取代的噻吩、呋喃、取代的呋喃、噻唑、取代的噻唑、吡咯、取代的吡咯、噁唑、取代的噁唑、异噁唑、取代的异噁唑、噻二唑、取代的噻二唑、四唑或取代的四唑、三唑或取代的三唑，R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基；X1、X2、X3和X4中只有1个为氮；每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7为环杂烃基、取代的环杂烃基、–(CHR16)oR17或–(CHR18)pR19，每个R16独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R18独立地为氢或(C1-C4)烃基，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基且R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基。
在一些实施方案中，R1为
或A口袋取代基，R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基；X1、X2、X3和X4中只有1个为氮；每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7为环杂烃基、取代的环杂烃基、–(CHR16)oR17或–(CHR18)pR19，每个R16独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R18独立地为氢或(C1-C4)烃基，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基且R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基。
在一些实施方案中，R1为-CF2R29，其中R29为苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、噻唑或取代的噻唑，R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基；X1、X2、X3和X4中只有1个为氮；每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7为环杂烃基、取代的环杂烃基、–(CHR16)oR17或–(CHR18)pR19，每个R16独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R18独立地为氢或(C1-C4)烃基，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基且R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基。
在另外其他的实施方案中，R1为-CF2R29，其中R29为
R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基；X1、X2、X3和X4中只有1个为氮；每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7为环杂烃基、取代的环杂烃基、–(CHR16)oR17或–(CHR18)pR19，每个R16独立地为氢或(C1-C4)烃基，每个R18独立地为氢或(C1-C4)烃基，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基且R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基。
在一些实施方案中，R1为杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、苯基、取代的苯基、苯基烃基、取代的苯基烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基；每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基，X1、X2、X3和X4中只有1个为氮，每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基，R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪或取代的哌嗪环、环杂烃基或取代的环杂烃基环或
在一些实施方案中，R1为A口袋取代基，R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基；每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基，X1、X2、X3和X4中只有1个为氮，每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基，R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪或取代的哌嗪环、环杂烃基或取代的环杂烃基环或
在一些实施方案中，R1为杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、苯基、取代的苯基、苯基烃基、取代的苯基烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，R2为D口袋取代基，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基；每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基，X1、X2、X3和X4中只有1个为氮，每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基，R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪或取代的哌嗪环、环杂烃基或取代的环杂烃基环或
在一些实施方案中，R1为杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、苯基、取代的苯基、苯基烃基、取代的苯基烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基；每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基，X1、X2、X3和X4中只有1个为氮，每个R5独立地为B-口袋取代基，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基，R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪或取代的哌嗪环、环杂烃基或取代的环杂烃基环或
在一些实施方案中，R1为杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、苯基、取代的苯基、苯基烃基、取代的苯基烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基；每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基，X1、X2、X3和X4中只有1个为氮，每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基，R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成A口袋取代基。
在一些实施方案中，R1为取代的苯基、5元杂芳基或取代的5元杂芳基，R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基；每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基，X1、X2、X3和X4中只有1个为氮，每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基，R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪或取代的哌嗪环、环杂烃基或取代的环杂烃基环或
在一些实施方案中，R1为取代的苯基、噁二唑、取代的噁二唑、吡唑、取代的吡唑、噻吩、取代的噻吩、呋喃、取代的呋喃、噻唑、取代的噻唑、吡咯、取代的吡咯、噁唑、取代的噁唑、异噁唑、取代的异噁唑、噻二唑、取代的噻二唑、四唑或取代的四唑、三唑或取代的三唑，R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基；每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基，X1、X2、X3和X4中只有1个为氮，每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基，R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环或
在一些实施方案中，R1为
R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基；每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基，X1、X2、X3和X4中只有1个为氮，每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基，R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪或取代的哌嗪环或环杂烃基或取代的环杂烃基环或
在一些实施方案中，R1为CF2R29，其中R29为苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、噻唑或取代的噻唑，R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基；每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基，X1、X2、X3和X4中只有1个为氮，每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基，R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环或
在一些实施方案中，R1为CF2R29，其中R29为
R2为环烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基、(-CH2(R3)-O-环烃基)或-CH(R3)苯基，其为任选取代的，每个R3独立地为氢或(C1-C4)烃基；每个R4独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基或杂环烃基二基，X1、X2、X3和X4中只有1个为氮，每个R5独立地为氢、(C1-C4)烃基、环烃基二基、杂环烃基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11为氢、氟代或(C1-C4)烃基，R12-R15独立地为氢或(C1-C4)烃基，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环或
在上述实施方案中的一些实施方案中，m为0。
在一些实施方案中，提供了结构式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R2、R4、X1、X2、X3、X4、k、n、R5、R6和R7如上所定义。
在一些实施方案中，提供了结构式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R2、R4、X1、X2、X3、X4、k、R5、R6和R7如上所定义。
在一些实施方案中，提供了结构式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R2、R4、X1、X2、X3、X4、R5、R6和R7如上所定义。
在一些实施方案中，提供了结构式(V)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R2、R4、X1、X2、X3、X4、R5、R6和R7如上所定义。
在一些实施方案中，提供了结构式(VI)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R2、R4、X2、R5、R6和R7如上所定义。
在一些实施方案中，提供了结构式(VII)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R2、X2、R5、R6和R7如上所定义。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为芳基烃基、取代的芳基烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；R2为环烃基或取代的环烃基，R4独立地为氢或(C1-C4)烃基；X1、X4、X3和X2为-CH-或-CF-；n为2，每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环，R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R1为芳基烃基、取代的芳基烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；R2为环烃基或取代的环烃基；R4独立地为氢或(C1-C4)烃基；X1、X4、X3和X2为-CH-或-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1为芳基烃基、取代的芳基烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；R2为环烃基或取代的环烃基；R4独立地为氢或(C1-C4)烃基；X1、X4、X3和X2为-CH-或-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(V)化合物的一些实施方案中，R1为芳基烃基、取代的芳基烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；R2为环烃基或取代的环烃基；X1、X4、X3和X2为-CH-或-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环，R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，R1为芳基烃基、取代的芳基烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；R2为环烃基或取代的环烃基；X1、X4、X3和X2为-CH-或-CF-；R4独立地为氢或(C1-C4)烃基；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环，R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的一些实施方案中，R1为杂芳基或取代的杂芳基；R2为环烃基或取代的环烃基；X2为-CH-或-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的其他实施方案中，R1为取代的杂芳基；R2为环烃基或取代的环烃基；X2为-CF-；每个R5独立地为(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环，R14为氢；且R15为烃基或杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为R2为环烃基或取代的环烃基；X2为-CF-，每个R5独立地为(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环，R14为氢；且R15为烃基或杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为杂芳基或取代的杂芳基；R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基；X2为-CH-或-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为取代的杂芳基；R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基；X2为-CH-或-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基；X2为-CH-或-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为杂芳基或取代的杂芳基；R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基；X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为取代的杂芳基；R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基；X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基；X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为杂芳基或取代的杂芳基；R2为环庚基或4-甲基环己基；X2为-CH-或-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为取代的杂芳基；R2为环庚基或4-甲基环己基；X2为-CH-或-CF-；；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为R2为环庚基或4-甲基环己基；X2为-CH-或-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为杂芳基或取代的杂芳基；R2为环庚基或4-甲基环己基；X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为取代的杂芳基；R2为环庚基或4-甲基环己基；X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为R2为环庚基或4-甲基环己基；X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为杂芳基或取代的杂芳基；R2为环烃基或取代的环烃基；X2为-CF-；每个R5独立地为氢、甲基或-CO(NH)CH2CH3，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为取代的杂芳基；R2为环烃基或取代的环烃基；X2为-CF-；每个R5独立地为氢、甲基或-CO(NH)CH2CH3，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为R2为环烃基或取代的环烃基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、甲基或-CO(NH)CH2CH3，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为杂芳基或取代的杂芳基；R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基；X2为-CF-；每个R5独立地为氢、甲基或-CO(NH)CH2CH3，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为取代的杂芳基，R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、甲基或-CO(NH)CH2CH3，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、甲基或-CO(NH)CH2CH3，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为杂芳基或取代的杂芳基，R2为环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、甲基或-CO(NH)CH2CH3，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为取代的杂芳基，R2为环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、甲基或-CO(NH)CH2CH3，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为R2为环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、甲基或-CO(NH)CH2CH3，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为杂芳基或取代的杂芳基，R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-或-CH-；每个R5独立地为氢、甲基或-CO(NH)CH2CH3，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为取代的杂芳基，R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、甲基或-CO(NH)CH2CH3，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、甲基或-CO(NH)CH2CH3，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为杂芳基或取代的杂芳基，R2为环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、甲基或-CO(NH)CH2CH3，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为取代的杂芳基，R2为环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、甲基或-CO(NH)CH2CH3，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为R2为环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、甲基或-CO(NH)CH2CH3，并且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为杂芳基或取代的杂芳基；R2为环烃基或取代的环烃基，X2为-CF-或-CH-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7合起来是R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为取代的杂芳基；R2为环烃基或取代的环烃基，X2为-CF-；每个R5独立地为(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15，R6和R7合起来是R14为氢；且R15为烃基或杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为R2为环烃基或取代的环烃基，X2为-CF-；每个R5独立地为(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15，R6和R7合起来是R14为氢；且R15为烃基或杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为杂芳基或取代的杂芳基，R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7合起来是R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为取代的杂芳基，R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7合起来是R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7合起来是R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为杂芳基或取代的杂芳基，R2为环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7合起来是R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为取代的杂芳基，R2为环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7合起来是R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的其他实施方案中，R1为R2为环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7合起来是R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的其他实施方案中，R1为杂芳基或取代的杂芳基，R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-或-CH-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7合起来是R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为取代的杂芳基，R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7合起来是R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的其他实施方案中，R1为R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7合起来是R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的其他实施方案中，R1为杂芳基或取代的杂芳基，R2为环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7合起来是R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为取代的杂芳基，R2为环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7合起来是R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的其他实施方案中，R1为R2为环庚基或4-甲基环己基，X2为-CF-；每个R5独立地为氢、(C1-C7)烃基或-NR14C(O)R15；R6和R7合起来是R14为氢；且R15为烃基、取代的烃基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，X2为-CF-。在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，每个R5独立地为氢、甲基或-CO(NH)CH2CH3。在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，一个R5为甲基，而其他R5为-CO(NH)CH2CH3。在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R6和R7合起来是
在式(VII)化合物的一些实施方案中，R1为且R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基。在式(VII)化合物的其他实施方案中，R1为且R2为环庚基或4-甲基环己基。在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为且X2为-CF-；。在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为且每个R5为甲基或-CO(NH)CH2CH3。在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R1为并且R6和R7合起来是
在式(VII)化合物的一些实施方案中，R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基且X2为-CF-。在式(VII)化合物的其他实施方案中，R2为环庚基或4-甲基环己基且X2为-CF-。在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基，并且每个R5为甲基或-CO(NH)CH2CH3。在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R2为环庚基或4-甲基环己基，并且每个R5为甲基或-CO(NH)CH2CH3。在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R2为环己基、环庚基或4-甲基环己基，并且R6和R7合起来是在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R2为环庚基或4-甲基环己基，并且R6和R7合起来是
在式(VII)化合物的一些实施方案中，X2为-CF-；并且每个R5为甲基或-CO(NH)CH2CH3。在式(VII)化合物的其他实施方案中，X2为-CF-；且R6和R7合起来是在式(VII)化合物的另外其他的实施方案中，R5为甲基或-CO(NH)CH2CH3，并且R6和R7合起来是
在式(I)-(VII)化合物的一些实施方案中，R1为
R2为环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己基、-CH2-环己基、-C(CH3)H-环己基、-CH2CH2-环己基、2-茚满基、1-茚满基、4,4-二甲基环己基、4,4-二氟环己基、4-甲基环己基或X2为-CH-或-CF-，R5为-OH、NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH(CH3)CH3、NHC(O)CH(C2H5)CH3、 R6为氢且R7为 或者R6和R7合起来是 其中X为-CH3、-Ph、1-茚满基、-CH2环己基、-CH2环丙基，并且Y为-CH3、-Cl、-CN或-H。在式(I)-(VII)化合物的其他实施方案中，R1为 R2为环己基、环庚基、4,4-二氟环己基或4-甲基环己基；X2为-CF-或-CH-，R5为-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH(CH3)CH3、NHC(O)CH(C2H5)CH3或并且R6和R7合起来是
在上述实施方案中的一些实施方案中，可用于取代指定的基团或基中的饱和碳原子的取代基包括Ra、卤代、-ORb、-NRcRc、三卤代甲基、-CN、-NRbS(O)2Rb、-C(O)Rb、-C(O)NRb-ORb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-OS(O)2NRcNRc、-OC(O)NRcRc和-NRbC(O)ORb，可用于取代指定的基团或基中的不饱和碳原子的取代基包括-Ra、卤代、-ORb、-SRb、-NRcRc、三卤代甲基、-CN、-S(O)2ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-OS(O)2NRcNRc、-NRbC(O)Rb和-NRbC(O)ORb，并且可用于取代杂烃基和环杂烃基中的氮原子的取代基包括Ra、卤代、-ORb、-NRcRc、三卤代甲基、-CN、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-OS(O)2NRcNRc、-NRbC(O)Rb和-NRbC(O)ORb，其中每个Ra独立地为烃基、芳基、杂芳基，每个Rb独立地为氢、Ra、杂烃基、芳基烃基、杂芳基烃基；并且每个Rc独立地为Rb，或者备选地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成4、5、6或7元环杂烃基环。在上述实施方案中的其他实施方案中，可用于取代指定的基团或基中的饱和碳原子的取代基包括Ra、卤代、-ORb、-NRcRc、三卤代甲基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-OC(O)NRcRc和-NRbC(O)ORb，可用于取代指定的基团或基中的不饱和碳原子的取代基包括-Ra、卤代、-ORb、-NRcRc、三卤代甲基、-CN、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)Rb和-NRbC(O)ORb，并且可用于取代杂烃基和环杂烃基中的氮原子的取代基包括Ra、卤代、-ORb、-NRcRc、三卤代甲基、-CN、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)Rb和-NRbC(O)ORb，其中每个Ra独立地为烃基、芳基、杂芳基，每个Rb独立地为氢、Ra、杂烃基、芳基烃基、杂芳基烃基；并且每个Rc独立地为Rb，或者备选地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成4、5、6或7元环杂烃基环。在上述实施方案中的另外其他实施方案中，可用于取代指定的基团或基中的饱和碳原子的取代基包括Ra、卤代、-ORb、三卤代甲基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb和-NRbC(O)ORb，可用于取代指定的基团或基中的不饱和碳原子的取代基包括-Ra、卤代、-ORb、三卤代甲基、-CN、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb和-NRbC(O)ORb，其中每个Ra独立地为烃基，每个Rb独立地为氢或Ra。
表1示出了结构式(I)的化合物。
表1
化合物的制备
图1-32示出了结构式(I)的化合物的示例性合成路线。本领域技术人员知道式(I)化合物可以通过多种合成方法制备。因此，图1-32中呈现的用于合成式(I)化合物的方法是说明性的而不是全面的。
图1示出了用来制备化合物101、102、104-125、127、130、133、137、138、140、141、143、144、146和147的合成方案。参见图1，对氨基酯1进行酰化(在DMF中的丙酸(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)、DIPEA(4eq.)，环境温度，1h)以100％产率提供酰胺酯2。在标准条件(H2，Pd/C(20mol％)，EtOH，4h)下还原硝基以100％的产率提供胺3。与受保护的环己基甘氨酸4((1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(3eq.)，DMF)在环境温度下反应1小时以94％的产率提供受保护的氨基酸5。苄基保护基的去除在标准条件(H2，Pd/C(20mol％)，1M HCl(1.03eq)EtOH，18h)下完成，提供游离胺6，然后将其酰化(1-甲基吡唑甲酸(1.2eq.，HATU(1.5eq.)，DIPEA(3eq.)，DMF)，在环境温度下，1h)，以77％的产率提供7。酯水解(1M LiOH水溶液(3.0eq.))以99％的产率提供关键中间体8。然后使游离酸8与各种胺反应以提供酰胺101、106、108-125、127、130、133、137、138、140、141、143、144、146和147。用酸处理化合物138、141、144和147以提供化合物102、104、105和107。
图2示出了用来制备化合物100、126、135、139、149、152-156、159和160的合成方案。参见图2，对如上所述制备的化合物3进行保护(Boc2O(1.1eq.)，DIPEA(3.0eq.)，DCM，0℃至室温，72h)以58％的产率提供BOC衍生物11。酯水解(1M LiOH水溶液(1.2eq.)，THF，MeOH，室温，1h)以100％的产率提供锂盐12，然后将其转化(N-苄基哌嗪(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(4eq.)，室温，1h，DMF)为哌嗪13，产率为91％。去除BOC基团(TFA，室温，2h)，以78％的产率提供芳胺14，然后用FMOC或BOC氨基酸15a-e将其酰化。去除胺保护基，随后对游离胺17a-e进行酰化(1H-吡唑-5-甲酸衍生物(1.2eq.)、HATU(1.5eq.)、DIPEA(4eq.)，室温，1h，DMF)，提供化合物100、126、135、139、149、152-156、159和160。实施例44-71描述了上述化合物的制备。
图3示出了用来制备化合物131的合成方案。参见图3，对化合物19——可商购获得的氨基酸——进行酯化(MeI(5.0eq.)，NaHCO3(2.0eq.)，DMF，0℃至室温，18h)，以87％的产率产生甲酯20。硝基的还原在标准条件(H2，Pd/C(20mol％)，EtOH，THF，室温，4h)下进行，以91％的产率芳胺21，其用FMOC 4-二氟环己基甘氨酸(15(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(3eq.)，室温，1h)进行酰化，以63％的产率提供酰胺22。在标准条件(哌啶(20.0eq.)，DMF，室温，1h)下去除FMOC基团以65％的产率产生游离胺23，将其酰化(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(4eq.)，室温，1h，DMF)，以100％的产率提供吡唑24。酯水解(1M LiOH水溶液(1.2eq.)，THF，MeOH，室温，1h)以100％的产率提供游离酸25，然后将其转化(N-苄基哌嗪(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(4eq.)，室温，1h，DMF)为哌嗪26，产率为100％。去除BOC保护基(TFA，室温，2h)以100％的产率得到游离胺27，然后将其酰化(丙酸(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(3.0eq.)，DMF，室温，1h)以提供131。
图4示出了用来制备化合物132和145的合成方案。参见图4，化合物24和24-a的水解(24-a通过类似于制备24的方法制备，不同之处在于在方案3中使用FMOC-环己基甘氨酸对化合物20进行酰化)(1MLiOH水溶液(1.2eq.)，THF，MeOH，室温，1h)以58-100％的产率提供游离酸25和25-a，然后将其转化(N-苄基哌嗪(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(4eq.)，室温，1h，DMF)为哌嗪26和26-a，产率为89-100％。除去BOC基团(TFA，室温，2h)以100％的产率得到游离胺27和27-a，将其酰化(异氰酸基环丙烷，1.5eq.，DIPEA(3.0eq.)，DMF，室温，1h)，分别以17％和58％的产率提供132和145。
图5示出了用来制备化合物103、129、134、136、142、150、151、157、158、161和164的合成方案。参见图5，对氨基酸29进行酯化(SOCl2(5.0eq.)，MeOH，0℃至室温，18h)，以92％的产率提供甲酯30。对氨基进行酰化(丙酸(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(3.0eq.)，DMF，室温，1h)，以100％的产率提供酰胺31。还原芳香腈并原位捕获氨基产物(NiCl2.6H2O(0.1eq.)，Boc2O(2.0eq.)，NaBH4(7.0eq.)，MeOH，-20℃至室温，2h)以62％的产率提供受保护的苄胺32。甲酯的水解(1M LiOH水溶液(1.2eq.)，THF，MeOH，室温，1h)以100％的产率提供游离酸33，然后将其酰化(N-苄基哌嗪(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(4eq.)，室温，1h，DMF)，以82％的产率产生哌嗪34。除去BOC基团(TFA，室温，2h)以82％的产率提供苄胺35，然后用受保护的氨基酸15a-e将其酰化(15a-e(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(3eq.)，室温，1h)，以62-95％的产率提供酰胺36a-e。用酸(TFA，室温，2h)除去BOC保护基以28％至100％的产率提供37。用碱(哌啶，DMF，室温，0.5h)除去BOC基团以37％至64％的产率提供37。胺的酰化(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(4eq.)，DMF，室温，1h或1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸)提供103、129、134、136、142、150、151、157、158、161和164。
图6示出了用来制备化合物163、166和169的合成方案。参见图6，将化合物12转化(N-甲基哌嗪(1.05eq.)，HATU(1.2eq.)，DIPEA(2.5eq.)，室温，1h，DMF)为哌嗪39，产率为70％。除去Boc基团(TFA，室温，2h)，以46％的产率产生芳胺40，然后将其用保护的胺酸酰化(15c(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(3eq.)，室温，DMF，1h)，提供酰胺41。除去保护基以产生游离胺42，然后将其酰化(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(4eq.)，DMF，室温，1h或1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸)，以提供163、166和169。
图7示出了用来制备化合物162、167和170的合成方案。参见图7，将化合物33转化(N-甲基哌嗪(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(3.0eq.)，室温，1h，DMF)为哌嗪44，产率为57％。除去Boc基团(TFA，室温，1h)，以63％的产率产生苄基胺45，然后用保护的胺酸将其酰化(15c(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(3eq.)，室温，DMF，1h)，以提供酰胺46。除去保护基以产生游离胺47，然后将其酰化(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(4eq.)，DMF，室温，1h或1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸)以提供162、167和170。
通过固相方法合成化合物172-202在实施例135-142中描述。
图8示出了用来制备化合物203-216、235-239和302的合成方案。参见图8，在DMF中用Zn和I2处理化合物52以提供碘锌中间体53，其在钯催化剂和SPhos的存在下与2-氟-4-溴硝基苯原位反应，提供氨基酯54。水解提供羧酸55(LiOH，THF-H2O)，然后将其转化为酰胺56。除去Boc基团(HCl/二氧杂环己烷，DCM)以产生57，然后对胺进行酰化(Et2CO，TEA，DCM)以提供58。硝基的还原(Raney Ni，H2，MeOH)提供关键中间体59，然后用受保护的氨基酸60a-d((1.2eq.)，HATU(1.5-2.0eq.)，DIPEA(4.0-8.0eq.)，室温，1h，DMF)将其酰化，以产生61a-d。去除Boc基团(TFA，DCM，室温，0.5h)提供游离胺62a-d，然后用多种羧酸((1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(3.0-8.0eq.)，室温，1h，DMF)将其酰化，以产生化合物203-216、235-239和302。
图9示出了用来制备化合物217的合成方案。参见图9，在DCM中用TMSI处理化合物203，以产生化合物217。
图10示出了用来制备中间体74的合成方案。参见图10，将化合物63环化(EDCI，DCM)，以提供亚氨基内酰胺64。羟醛与3-氟苯乙酮缩合(TiCl4，DCM，THF)提供羟醛加合物65和66的混合物。分离羟醛加合物以提供区域异构体65，然后将其水解(MeONa，MeOH)以提供酯67。67的氢化(Pd/C H2，MeOH)产生69和70的外消旋混合物，将其拆分以提供分离的酯69。酰胺69的水解(AcOH/HCl)提供胺盐酸盐71，然后将其硝化(HNO3，H2SO4)以产生游离胺区域异构体72和73。用Boc基团保护胺并分离区域异构体提供了纯形式的所需中间体中间体74。
图11示出了用来制备化合物218-220、228-230、233-234、240-296、389、390、393、394、397、399、404、405、418和419的合成方案。参见图11，将关键中间体74转化为酰胺76(N-甲基哌嗪(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(5.0eq.)，DMF，室温，1h)，脱保护(TFA，DCM，室温，1h)后提供游离胺77。胺的酰化提供丙酰胺衍生物78(丙酸酐(1.2eq.)，DIPEA(1.2eq.)，DMF，室温，1h)，将其还原以提供芳胺79(H2，Pd/C(20mol％)，EtOH，THF，室温，18h)。芳胺79用酸80a-d((1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(3.0eq.)，DMF，室温，1h)进行酰化提供了化合物81a-d，然后将其脱保护(TFA，DCM，室温，1h)，并用多种酸((1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(3.0eq.)，DMF，室温，1h)酰化，以提供化合物218-220、228-230、233-234、240-296、389、390、393、394、397、399、404、405、418和419。
图12示出了用来制备中间体91的合成方案。参见图12，苯乙酮83与亚氨基内酯之间的羟醛缩合(TiCl4，吡啶，以及DCM和THF)提供羟醛加合物84，然后将其水解(MeONa，MeOH)以提供不饱和化合物85，将其与其区域异构体(未示出)分离。氢化(Pd/C，H2，MeOH)提供异构体87和88的混合物，将其分离以提供所需异构体87。87的水解(AcOH/HCl)提供胺盐酸盐89，然后将其转化为硝基区域异构体(KNO3，H2SO4)90和90A的混合物，脱保护(Boc2O，NaHCO3，THF/H2O)并分离，以提供关键中间体91。
图13示出了用来制备化合物221、222、232和297-301的合成方案。参见图13，将关键中间体91转化为酰胺92(N-甲基哌嗪(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(5.0eq.)，DMF，室温，1h)，其在脱保护(TFA，DCM，室温，1h)后提供游离胺93。胺的酰化提供了丙酰胺衍生物94(丙酸酐(1.2eq.)，DIPEA(1.2eq.)，DMF，室温，1h)，将其还原，以产生芳胺95(H2，Pd/C(20mol％)，EtOH，THF，室温，18h)。芳胺95用酸96a-b((1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(3.0eq.)，DMF，室温，1h)酰化提供酰胺97a-b，然后将其脱保护(TFA，DCM，室温，1h)，并用不同的酸((1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(3.0eq.)，DMF，室温，1h)酰化，以提供化合物221、222、232和297-301。
图14示出了用来制备中间体1A的合成方案。参见图14，对通过用可商购获得的受保护的氨基酸对甲基哌啶进行酰化而制备的受保护的氨基酸99进行还原(Pd/C H2，MeOH/AcOH)以提供关键中间体1A。
图15示出了用来制备化合物223的合成方案。参见图15，对关键中间体1A进行酰化(1A(1.0eq.)，5A(1.5eq.)，T3P(2.5eq.)，DIPEA(6.0eq.)，THF，室温，1h)以提供6A，然后脱保护(TFA，DCM，室温，1h)以产生胺7A。7A的酰化(1,2,3-噻二唑-5-甲酸(1.5eq.)，T3P(2.5eq.)，DIPEA(6.0eq.)，THF，室温，18h)提供了酰胺8A，然后将其脱保护(TFA，(2.0mL)，100℃，3h)以产生9A。游离胺的酰化(2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(12.0eq.)，DMF，室温，1h)然后提供化合物223。
图16示出了用来制备化合物224和303-318的合成方案。参见图16，对关键中间体76进行还原(H2，Pd(OH)2/C(1.0eq.)，THF，室温，18h)以提供10A，将其酰化((2.8eq.)，HATU(3.8eq.)，COMU(1.5eq.)，DIPEA(16.9eq.)，DMF，室温，18h)以产生11A。11A的脱保护(H2，Pd(OH)2/C(1.27eq.)，THF，室温，2h)提供12A，用2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸将其酰化(HATU(1.5eq.)，DIPEA(4.0eq.)，DMF，室温，1h)以产生13A。13A的脱保护(TFA，DCM，室温，2h)提供胺14A，然后将其酰化以提供224和302-312，磺化以提供磺酰胺313，或通过与异氰酸酯反应转化为脲314-318。
图17示出了用来制备化合物231的合成方案。参见图17，对通过类似于方案16中用来制备胺14A的程序制备的胺14B进行酰化(1,2,3-噻二唑-5-甲酸(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(3.0eq.)，DMF，室温，1h)以提供231。
图18示出了用来制备化合物225和226的合成方案。参见图18，对化合物45进行酰化(16Aa-b(1.5eq.)，T3P(2.0eq.)，DIPEA(4.0-8.0eq.)，室温，1h，THF)以提供17Aa-b，然后将其脱保护(TFA，DCM，室温，0.5h)以产生18Aa-b。游离胺18Aa-b的酰化(2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(3.0-8.0eq.)，室温，1h，DMF)提供225和226。
图19示出了用来制备化合物227和319的合成方案。参见图19，将通过图21所示程序制备的起始材料19A转化(N-甲基哌嗪(1.2eq.)HATU(1.5eq.)，DIPEA(5.0eq.)，DMF，室温，1h)为20A，然后将其脱保护(TFA，DCM，室温，20min)以产生21A。21A的酰化(丙酸酐(1.2eq.)，DIPEA(3.0eq.)，DMF，室温，1h)提供丙酰胺22A，然后将其还原(H2，Pd/C(35mol％)，EtOH，THF，室温，18h)，以提供芳胺23A。用24A对23A的酰化(17c(1.2eq.)，HATU(1.5eq.)，DIPEA(8.0eq.)，DMF，室温，1h)提供25A，将其脱保护(TFA，DCM，室温，0.5h)以产生26A。用羧酸对26A的酰化提供227和319。
图20示出了用来制备关键中间体60d的合成方案。参见图20，将可商购获得的羧酸27A还原为醇28A，然后将其氧化为醛29A。将醛29A转化为亚氨基磺酰胺30A，将其还原以提供磺酰胺立体异构体31A和32A的混合物，将其分离以提供所需的异构体31A。对磺酰胺31A进行水解，并且游离氨基被保护为BOC衍生物以提供中间体60d。
图21示出了用来制备中间体19A的合成方案。参见图21，乙酮35A与亚氨基内酯之间的羟醛缩合(TiCl4，吡啶，以及DCM和THF)提供了羟醛加合物36A，然后将其水解(MeONa，MeOH)以提供不饱和化合物37A，将其与其区域异构体(未示出)分离。氢化(Pd/C，H2，MeOH)提供了异构体38A和38B的混合物，将其分离以提供所需异构体38A。38A的水解(AcOH/HCl)提供了胺盐酸盐40A，然后将其转化为硝基区域异构体(KNO3，H2SO4)41A和42A，进行保护(Boc2O，NaHCO3，THF/H2O)并分离，以提供关键中间体19A。
图22示出了用来制备化合物320-324的合成方案。参见图22，对56进行还原，以提供芳胺43A，将其与CBZ-环己基甘氨酸反应以产生酰胺44A，然后将其还原以产生游离胺45A。用多种酸对游离胺的酰化提供46A，然后将其在标准条件下脱保护，并用多种酸对氨基进行酰化以产生化合物320-324。
图23示出了用来制备化合物325和382的合成方案。现在参见图23，对可以由本领域技术人员从化合物55制备的芳基硝基化合物48A进行还原，以产生芳胺49A，用BOC-环己基甘氨酸对其进行酰化以提供50A，然后将其脱保护，以产生游离胺51A。用所述羧酸对游离胺51A的酰化提供酰胺52A。52A的酯基的水解以及随后与各种胺的反应提供了化合物325和382。
图24示出了用来制备化合物326-340，388，391，396，398，400，406-410和414的合成方案。现在参见图24，用CBZ保护的甘氨酸衍生物对先前制备的苯胺10A进行酰化以产生54A。通过还原除去CBZ基团以提供游离胺55A，将其酰化以产生三酰胺56A。在标准条件下除去BOC基团产生胺胺57A，将其用各种羧酸酰化以产生326-340、388、391、396、398、400、406-410和414，或者进行氨基甲酰化以提供脲327、328、338和339。
图25示出了用来制备化合物341-346、348-375和392的合成方案。现在参见图25，对可以由74制备的芳基硝基化合物58A进行酰化以提供59A，然后将其还原以产生游离芳胺60A。芳胺60A的酰化提供二酰胺酯61A，对其末端胺进行脱保护，然后用各种羧酸进行酰化以产生三酰胺酯63A。该酯的水解和与各种胺的反应提供了化合物341-346、348-375和392。
图26示出了用来制备化合物376-378的合成方案。现在参见图26，二酰胺酯61A的水解提供了羧酸65A，然后将其与各种胺反应以提供化合物66A。BOC基团的去除和游离胺67A的酰化提供了化合物376-378。
图27示出了用来制备化合物347、379-381和395的合成方案。现在参见图27，将化合物91转化为吗啉酰胺68A，然后对芳基硝基基团进行还原以产生69A。与CBZ保护的甘氨酸衍生物缩合提供了二酰胺70A。CBZ基团的去除提供了游离胺71A，其用各种羧酸进行酰化以产生三酰胺72A。BOC基团的去除以及随后游离胺73A的酰化产生了347、379-381和395。
图28示出了用来制备化合物中间体14B的合成方案。现在参见图28，对化合物76进行还原以提供芳胺74B，将其用CBZ-环庚基甘氨酸进行酰化以产生差异保护的二胺75B。CBZ基团的选择性去除产生了游离胺76B，将其与各种羧酸反应以产生77B。BOC基团的去除提供了中间体14B。
图29示出了用来制备中间体383的合成方案。现在参见图29，对化合物74进行脱保护以提供氨基酸78B，然后将其在α碳上进行羟基化以提供α羟基酸79B。酰胺键形成提供了酰胺80B，对其进行还原以产生芳胺81B。用受保护的环庚基甘氨酸的酰化提供了82B，然后在标准条件下将其脱保护以产生游离胺83B。最后，用二氟酸的酰化提供了383。
图30示出了用来制备化合物384-386的合成方案。化合物91在标准条件下还原以提供芳胺100B，其通过Sandmeyer反应转化为腈84B。将受保护的氨基酸84B转化为胺85B，然后将其脱保护以提供胺盐86B，对其进行酰化以提供双酰胺87B。腈基团的还原提供88B，用受保护的环庚基甘氨酸对其进行酰化以产生89B。最后，用各种羧酸的酰化提供了384-386。
图31示出了用来制备化合物402的合成方案。将化合物92还原为芳胺91B，用CBZ-环己基甘氨酸对其进行酰化以产生受保护的二胺92B。通过还原去除CBZ基团产生游离胺93B，将其酰化以提供酰胺94B。Boc基团的去除以及随后与异氰酸环丙酯的反应提供化合物402。
图32示出了用来制备化合物417的合成方案。将可由本领域技术人员从化合物74制备的化合物96B水解以产生锂盐97B，在标准酰胺键形成条件下将其转化为酰胺98B。Boc基团的去除提供了胺99B，其通过酰化转化为化合物417。
组合物和施用方法
本文提供的组合物含有治疗有效量的一种或多种本文提供的化合物和媒介物，所述化合物可用于预防、治疗或改善本文所述的疾病或病症的一种或多种症状。适合于施用本文提供的化合物的媒介物包括本领域技术人员已知适合于特定给药方式的任何这样的载体。另外，所述化合物可被配制成组合物中唯一的活性成分或者可与其他活性成分组合。
所述组合物含有一种或多种本文提供的化合物。在一些实施方案中，将化合物配制成合适的制品，如溶液、混悬剂、片剂、分散片、丸剂、胶囊、粉剂、持续释放制剂或酏剂，以用于口服给药，或在无菌溶液或混悬剂中以用于肠胃外给药，以及局部给药、透皮给药和通过雾化器、加压计量吸入器和干粉吸入器口服吸入。在一些实施方案中，使用本领域公知的技术和程序将上述化合物配制成组合物(参见例如Ansel,Introduction toPharmaceutical Dosage Forms,第七版(1999))。
在组合物中，有效浓度的一种或多种化合物或其衍生物与合适的媒介物混合。如上所述，化合物可以在配制之前衍生为相应的盐、酯、烯醇醚或酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、离子对、水合物或前药。组合物中化合物的浓度对于递送一定的量是有效的，该量在施用后治疗、导致预防或改善本文所述的疾病或病症的一种或多种症状。在一些实施方案中，将组合物配制用于单剂量给药。为了配制组合物，将一定重量分数的化合物以有效浓度溶解、悬浮、分散或以其他方式混合在选定的媒介物中，使得所治疗的状况得到缓解、预防，或者一种或多种症状得到改善。
活性化合物以足以对所治疗的患者发挥治疗上有用的作用而没有不希望的副作用的量包含在媒介物中。治疗有效浓度可以通过在本领域技术人员熟知的体外和体内系统中测试化合物，然后由此推算用于人类的剂量来凭经验预测。然后通常在临床试验中对人用剂量进行微调，并根据反应进行滴定。
组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率，化合物的物理化学特性，给药时间表和给药量，以及本领域技术人员已知的其他因素。例如，递送的量足以改善如本文所述的疾病或病症的一种或多种症状。
在化合物表现出溶解度不足的情况下，可以使用用于溶解化合物的方法，例如使用脂质体、前药、络合/螯合、纳米颗粒或乳液或三级制模。此类方法是本领域技术人员已知的，包括但不限于使用共溶剂如二甲亚砜(DMSO)、使用表面活性剂或表面改性剂如络合剂如环糊精或通过增强的电离来溶解(即溶解在碳酸氢钠水溶液中)。化合物的衍生物，如化合物的前药，也可用于配制有效的组合物。
在混合或添加化合物后，所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的给药方式以及化合物在所选媒介物中的溶解度。有效浓度足以改善所治疗的疾病、病症或状况的症状并且可以凭经验确定。
提供组合物以供以适合适应症的剂型施用于人类和动物，例如干粉吸入器(DPI)、加压计量剂量吸入器(pMDI)、雾化器、片剂、胶囊、丸剂、舌下贴剂/生物侵蚀条、片剂或胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、洗剂、药膏、栓剂、速溶剂、透皮贴剂或其他透皮应用装置/制品、无菌肠胃外溶液或混悬剂、口服溶液或混悬剂，以及含有适量化合物或其衍生物的油包水乳液。在一些实施方案中，治疗活性化合物及其衍生物以单位剂量形式或多剂量形式配制并施用。如本文所用的单位剂量形式是指适合人和动物受试者并且如本领域所知单独包装的物理离散单元。每个单位剂量含有足以产生所需治疗效果的预定量的治疗活性化合物以及所需的媒介物。单位剂量形式的实例包括安瓿和注射器以及独立包装的片剂或胶囊。单位剂量形式可分成几份或多次施用。多剂量形式是包装在单一容器内从而以分离的单位剂量形式施用的多个相同的单位剂量形式。多剂量形式的实例包括装有片剂或胶嚢的小瓶、瓶子，或品脱瓶或加仑瓶。因此，多剂量形式是未在包装中隔离的多个单位剂量。
例如，液体组合物可以如下制备：将如上定义的活性化合物和可选的佐剂溶解、分散或以其他方式混合在媒介物，例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等中，从而形成溶液或悬浮液、胶体分散体、乳液或脂质体制剂。如果需要，待施用的组合物还可包含少量的无毒辅助物质，如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等，例如乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺和其他这样的试剂。
制备此类剂型的实际方法对本领域技术人员而言是已知的或将是显而易见的；例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,第15版,1975或其后续版本。
可以制备含有0.005％至100％范围内的活性成分而余量由媒介物或载体组成的剂型或组合物。制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。预期的组合物可包含0.001％-100％的活性成分，在一个实施方案中为0.1-95％，在另一个实施方案中为0.4-10％。
在某些实施方案中，组合物是不含乳糖的组合物，其含有本领域公知的并且例如在美国药典(USP)25-NF20(2002)中列出的赋形剂。通常，不含乳糖的组合物含有相容量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。特定的无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
进一步提供了包含活性成分的无水组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，加水(例如5％)被广泛接受为模拟长期贮存的手段，以确定诸如制剂的贮存期限或随时间的稳定性等特性。参见，例如，Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379-80。实际上，水和热会加速某些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可能非常重要，因为在制剂的制造、处理、包装、储存、运输和使用过程中通常会遇到水分和/或湿气。
本文提供的无水组合物和剂型可以使用无水或低含水成分在低水分或低湿度条件下制备。
应制备并储存无水药物组合物，以使得其无水性质得以保持。因此，无水组合物通常使用已知防止暴露于水的材料进行包装，使得它们可以容纳在合适的制剂试剂盒(formulary kit)中。合适的包装的实例包括但不限于气密的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。
口服剂型为固体、凝胶或液体。固体剂型有片剂、胶囊、颗粒剂和散装粉剂。口服片剂的类型包括压制的咀嚼锭剂和可以肠溶包衣、包糖衣或膜包衣的片剂。胶囊可以是硬或软明胶胶囊，而颗粒剂和粉剂可以与本领域技术人员已知的其他成分组合以非泡腾形式或泡腾形式提供。
在某些实施方案中，制剂是固体剂型，例如胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有一种或多种以下成分或类似性质的化合物：粘合剂；润滑剂；稀释剂；助流剂；崩解剂；着色剂；甜味剂；调味剂；润湿剂；肠溶衣；膜包衣剂和改性脱模剂。粘合剂的实例包括微晶纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、聚环氧烷、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、糖蜜、聚乙烯吡咯烷、聚维酮、交聚维酮、蔗糖和淀粉及淀粉衍生物。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁/硬脂酸钙、石松和硬脂酸。稀释剂包括，例如，乳糖、蔗糖、海藻糖、赖氨酸、亮氨酸、卵磷脂、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括，例如，任何经批准的认证水溶性FD和C染料、其混合物；以及悬浮在氧化铝水合物上的水不溶性FD和C染料以及本领域技术人员已知的高级着色或防伪颜色/乳白色添加剂。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人造甜味剂，如糖精和任何量的喷雾干燥香料。调味剂包括从植物如水果中提取的天然香料，和产生令人愉悦的感觉或掩盖令人不快的味觉的化合物合成掺合物，例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。肠溶衣包括脂肪酸、脂肪、蜡类、虫胶、氨合虫胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素。膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸醋酸纤维素。改性脱模剂包括聚合物，如系列和纤维素酯。
所述化合物或其衍生物可以以保护其免受胃的酸性环境影响的组合物的形式提供。例如，该组合物可配制成肠溶衣，其在胃中保持其完整性并在肠中释放活性化合物。该组合物还可以与抗酸剂或其他此类成分组合配制。
当剂量单位形式是胶囊时，除以上类型的材料外，它还可以含有液体载体，如脂肪油。另外，剂量单位形式可以包含改变剂量单位物理形式的各种其他材料，例如糖衣和其他肠溶剂。化合物也可以作为酏剂、混悬剂、糖浆、扁囊剂、撒布剂、口香糖等的组分施用。除活性化合物外，糖浆还可含有作为甜味剂的蔗糖以及某些防腐剂、染料、着色剂和调味剂。
活性物质也可以与不损害所需作用的其他活性物质混合，或与补充所需作用的物质如抗酸剂、H2阻滞剂和利尿剂混合。活性成分是如本文所述的化合物或其衍生物。可以包括更高浓度的活性成分，最多可达约98重量％。
在所有实施方案中，片剂和胶囊制剂可以如本领域技术人员已知的那样进行包衣，以改善或维持活性成分的溶出。因此，例如，它们可以用常规的肠易消化的包衣如水杨酸苯酯、蜡和邻苯二甲酸醋酸纤维素包覆。
液体口服剂型包括水溶液、乳液、混悬剂、溶液和/或由非泡腾颗粒重建的混悬剂以及从泡腾颗粒重建的泡腾制剂。水溶液包括，例如，酏剂和糖浆。乳液是水包油或油包水型。
酏剂是澄清的、甜味的水醇制品。酏剂中使用的媒介物包括溶剂。糖浆是糖例如蔗糖的浓缩水溶液，并且可包含防腐剂。乳液是两相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中。乳液中使用的载体是非水液体、乳化剂和防腐剂。悬浮液使用悬浮剂和防腐剂。在将要重建成液体口服剂型的非泡腾颗粒中使用的可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在将要重建成液体口服剂型的泡腾颗粒中使用的可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂在所有上述剂型中使用。
溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。乳液中使用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、Veegum和阿拉伯胶。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人工甜味剂如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何经批准的认证水溶性FD和C染料，及其混合物。调味剂包括从植物如水果中提取的天然香料，和产生令人愉悦的味觉的化合物合成掺合物。
对于固体剂型，在一些实施方案中，溶液或悬浮液，例如碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯，被封装在明胶胶囊中。此类溶液及其制备和封装公开于美国专利4,328,245；4,409,239；和4,410,545。对于液体剂型，例如聚乙二醇中的溶液可以用足量的液体媒介物如水稀释，以便易于测量用于给药。
或者，液体或半固体口服制剂可以通过将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸亚丙酯)和其他此类载体中，并将这些溶液或悬浮液封装在硬或软明胶胶囊壳中而制备。其他有用的制剂包括美国专利RE28,819和4,358,603中描述的那些制剂。简言之，此类制剂包括但不限于含有本文提供的化合物、二烷基化单或聚亚烷基二醇的那些制剂，这些试剂包括但不限于1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量，以及一种或多种抗氧化剂，如丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯，以及二硫代氨基甲酸酯。
其他制剂包括但不限于包括乙缩醛的含水性醇溶液。在这些制剂中使用的醇是具有一个或多个羟基的任何与水混溶的溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烃基醛的二(低级烃基)缩醛，例如乙醛二乙基乙缩醛。
在一些以皮下、肌肉内或静脉内注射为特征的实施方案中，本文也考虑肠胃外给药。可注射剂可以以常规形式，作为液体溶液或悬浮液、适合于在注射前溶解或悬浮于液体中的固体形式或作为乳液进行制备。可注射剂、溶液和乳液还含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是，例如，水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。另外，如果需要，待施用的组合物还可以含有少量无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂和其他这样的试剂，例如乙酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。
本文中也考虑缓释或持续释放系统的植入，使得维持恒定的剂量水平(参见，例如，美国专利3,710,795)。简而言之，本文提供的化合物分散在固体内部基质中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物、亲水聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原蛋白、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，其被外聚合物膜包围，该聚合物例如是聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，其不溶于体液。该化合物在释放速率控制步骤中扩散通过外聚合物膜。此类肠胃外组合物中包含的活性化合物的百分比高度取决于其具体性质，以及化合物的活性和受试者的需要。
组合物的肠胃外给药包括静脉内、皮下和肌肉内给药。用于肠胃外给药的制剂包括准备注射的无菌溶液、准备在临使用前与溶剂混合的无菌干燥可溶性产品，如冻干粉末，包括皮下片剂、准备注射的无菌悬浮液、准备在临使用前与媒介物组合的无菌干燥不溶性产品以及无菌乳液。溶液可以是水性的或非水性的。
如果静脉内给药，则合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，以及含有增稠剂和增溶剂如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液。
在肠胃外制剂中使用的媒介物包括水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲液、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、隔离剂或螯合剂和其他物质。
水性媒介物的实例包括氯化钠注射液、林格注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸林格注射液。非水性肠胃外媒介物包括植物来源的不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必须向包装在多剂量容器中的肠胃外制剂中添加抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂，其包括苯酚或甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲液包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(80)。金属离子的隔离剂或螯合剂包括EDTA。载体还包括用于可与水混溶的媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇；以及氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸用于调节pH。
调节化合物的浓度以使得注射剂提供有效量以产生所需的药理效应。确切的剂量取决于本领域已知的患者或动物的年龄、体重、体表面积和状况。
单位剂量肠胃外制剂被包装在安瓿、小瓶或带针头的注射器中。正如本领域已知和实践的那样，所有用于肠胃外给药的制剂都必须是无菌的。
说明性地，静脉内或动脉内输注含有活性化合物的无菌水溶液是有效的给药方式。另一个实施方案是含有活性物质的无菌水溶液或油性溶液或悬浮液，其根据需要注射以产生所需的药理效应。
注射剂针对局部和全身给药而设计。在一些实施方案中，治疗有效剂量被配制成含有至少约0.01％w/w直至约90％w/w或更高的浓度，在某些实施方案中超过0.1％w/w的活性化合物，以针对所治疗的组织。
化合物可以以微粉化或其他合适的形式悬浮，或者可以被衍生化以产生更易溶的活性产物或产生前药。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的给药方式以及化合物在所选载体或媒介物中的溶解度。有效浓度足以改善状况的症状并且可以凭经验确定。
本文提供的活性成分可以通过控制释放手段或通过本领域普通技术人员公知的递送装置来施用。示例包括但不限于美国专利：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,699,500和6,740,634。此类剂型可用于提供一种或多种活性成分的缓释或控释，例如使用羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合，以提供不同比例的所需释放曲线。本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂，包括本文所述的那些，可以容易地选择用于与本文提供的活性成分一起使用。
所有控释产品都有一个共同的目标，即相对于非控释产品所达到的效果改善药物治疗。理想地，在医学治疗中使用优化设计的控释制剂的特征在于使用最少的原料药在最短的时间内治愈或控制病况。控释制剂的优点包括延长的药物活性、降低的给药频率和提高的患者依从性。另外，控释制剂可用于影响起效时间或其他特性，如药物的血液水平，从而可影响副作用(例如，不良反应)的发生。
大多数控释制剂被设计为在开始时释放一定量的药物(活性成分)，以迅速产生所需的治疗效果，然后逐渐并持续释放其他量的药物，以在较长的一段时间内维持该水平的治疗或预防效果。时间。为了在体内维持这种恒定的药物水平，药物必须以一定的速率从剂型中释放，以补偿被代谢和排出体外的药物量。活性成分的控释可以通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
在某些实施方案中，可以使用静脉输注、植入式渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其他施用模式来施用药剂。在一些实施方案中，可以使用泵(Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等人,Surgery 88:507(1980)；Saudek等人,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在其他实施方案中，可以使用聚合材料。在其他实施方案中，控释系统可以放置在治疗靶标附近，即，因此只需要全身剂量的一部分(参见，例如，Goodson,Medical Applications of Controlled Release,vol.2,pp.115-138(1984))。在一些实施方案中，将控释装置引入受试者中不适当的免疫激活或肿瘤部位附近。其他控释系统在Langer的综述(Science 249:1527-1533(1990))中讨论。活性成分可以分散在固体内部基质中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物、亲水聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原蛋白、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，其被外聚合物膜包围，该聚合物例如是聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，其不溶于体液。然后活性成分在释放速率控制步骤中扩散通过外聚合物膜。此类肠胃外组合物中所含活性成分的百分比高度取决于其具体性质以及受试者的需要。
此处感兴趣的还有冻干粉末，其可以重建以作为溶液、乳液和其他混合物来施用。它们也可以重建并配制成固体或凝胶。
无菌冻干粉末通过将本文提供的化合物或其衍生物溶解于合适的溶剂中来制备。溶剂可包含改善粉末或由粉末制备的重建溶液的稳定性或其他药理学成分的赋形剂。可以使用的赋形剂包括但不限于抗氧化剂、缓冲液和填充剂。在一些实施方案中，赋形剂选自右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖和其他合适的试剂。溶剂可包含缓冲液，如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾，或本领域技术人员已知的其他这样的缓冲液，pH约为中性。随后对溶液进行过滤除菌，然后在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，提供所需的制剂。在一些实施方案中，将所得溶液分配到小瓶中用于冻干。每个小瓶将包含单剂量或多剂量的化合物。冻干粉末可保存于适当条件下，如约4℃至室温。
用注射用水重建该冻干粉末提供了用于肠胃外给药的制剂。为了重建，将冻干粉末加入无菌水或其他合适的载体中。精确的量取决于所选的化合物。这样的量可以凭经验确定。
局部混合物如针对局部和全身给药所述制备。所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等，并配制成乳膏、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或其他任何适合局部给药的制剂。
化合物或其衍生物可以配制成用于局部应用的气雾剂，例如通过吸入应用(参见，例如，美国专利4,044,126、4,414,209和4,364,923，它们描述了用于递送可用于治疗炎性疾病，特别是哮喘的类固醇的气雾剂)。这些用于呼吸道给药的制剂可以是气雾剂或用于喷雾器的溶液的形式，或者作为用于吹入的微细粉末，它们单独使用或与惰性载体如乳糖组合。在这样的情况下，在一些实施方案中，制剂的颗粒的质量中值几何直径小于5微米，在其他实施方案中小于10微米。
适用于吸入的化合物或衍生物的口服吸入制剂包括定量吸入器、干粉吸入器和用于从雾化器或定量液体分配系统施用的液体制剂。对于定量吸入器和干粉吸入器，化合物或衍生物的结晶形式是药物的优选物理形式，以赋予更长的产品稳定性。
除了本领域技术人员已知的粒度减小方法之外，还可以使用超临界流体处理生成化合物或衍生物的结晶颗粒，超临界流体处理通过一步产生所需大小的可吸入颗粒在生产用于吸入递送的此类颗粒方面具有显著优势(例如，国际公开号WO2005/025506)。可以选择微晶的受控粒度以确保有显著比例的化合物或衍生物沉积在肺中。在一些实施方案中，这些颗粒的质量中值空气动力学直径为约0.1至约10微米，在其他实施方案中，约1至约5微米，而在另外其他的实施方案中，约1.2至约3微米。
惰性且不易燃的HFA推进剂选自HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)和HFA 227e(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，并且单独提供或以与化合物或衍生物的晶体颗粒密度相匹配的比例提供。还选择了比例，以确保产品悬浮液避免有害的沉降或乳膏(这会导致不可逆的团聚)，而是促进松散絮凝的体系，其在摇动时容易分散。松散波动的系统被广泛认为可以为pMDI罐提供最佳稳定性。由于制剂的性质，该制剂不含乙醇，也不含表面活性剂/稳定剂。
可以将化合物配制用于局部或外部应用，例如局部施加至皮肤和粘膜，例如在眼中，以凝胶、乳膏和洗剂的形式应用，以及施加至眼睛或用于脑池内或脊柱内应用。考虑局部给药以用于透皮递送，也用于施用至眼睛或粘膜，或用于吸入疗法。活性化合物的鼻用溶液也可以单独施用或与其他赋形剂组合施用。
对于经鼻给药，制剂可以含有溶解或悬浮在液体载体，特别是水性载体中的酯化膦酸酯化合物，以用于气雾剂应用。载体可含有增溶剂或悬浮剂如丙二醇、表面活性剂、吸收促进剂如卵磷脂或环糊精，或防腐剂。
溶液，尤其是打算眼科使用的溶液，可以配制成0.01％-10％等渗溶液，pH约为5-7.4，采用适当的盐。
此处还考虑其他给药途径，如透皮贴剂，包括离子电渗和电泳装置，以及直肠给药。
透皮贴剂，包括离子电渗和电泳装置，是本领域技术人员公知的。例如，此类贴剂公开于美国专利6,267,983、6,261,595、6,256,533、6,167,301、6,024,975、6,010715、5,985,317、5,983,134、5,948,433和5,860,957。
例如，用于直肠给药的剂型是用于全身作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。直肠栓剂在本文中是指用于插入直肠中的固体，其在体温下熔化或软化，从而释放一种或多种药理学或治疗活性成分。直肠栓剂中使用的物质是基质或媒介物和提高熔点的试剂。基质的实例包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡(聚乙二醇)和脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物。可以使用各种基质的组合。提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可以通过压缩法或模塑法制备。在一个实施方案中，直肠栓剂的重量为约2至3克。用于直肠给药的片剂和胶囊使用与用于口服给药的制剂相同的物质和相同的方法制备。
本文提供的化合物或其衍生物也可配制成靶向特定组织、受体或待治疗受试者身体的其他区域。许多这样的靶向方法是本领域技术人员公知的。此处考虑了所有这样的靶向方法用于本发明组合物。对于靶向方法的非限制性实例，参见，例如，美国专利6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。
在一些实施方案中，脂质体悬浮液，包括靶向组织的脂质体，例如靶向肿瘤的脂质体，也可以适合作为载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，脂质体制剂可以如美国专利4,522,811所述制备。简而言之，脂质体如多层囊泡(MFV)可以通过以下步骤形成：在烧瓶内部干燥磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)。加入本文提供的化合物在缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液，并摇动烧瓶直到脂质膜分散。洗涤得到的囊泡以去除未包封的化合物，通过离心沉淀，然后重悬于PBS中。
化合物或衍生物可以包装成制品，其包含包装材料，在包装材料内的本文提供的化合物或其衍生物，其可以有效治疗、预防或改善上述疾病或病症的一种或多种症状，以及指示该化合物或组合物或其衍生物用于治疗、预防或改善上述疾病或病症的一种或多种症状的标签。
本文提供的制品含有包装材料。用于包装产品的包装材料是本领域技术人员公知的。参见，例如，美国专利5,323,907、5,052,558和5,033,252。包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器，和任何适于选定制剂和预期给药和治疗模式的包装材料。本文提供的化合物和组合物的多种制剂都被考虑用作本文所述的任何疾病或病症的多种治疗。
剂量
为了用于治疗或预防感染性疾病，以治疗有效量施用或应用本文所述的化合物或其药物组合物。在人类治疗中，医生将根据预防性或治疗性处置并根据待治疗受试者特定的年龄、体重、疾病阶段和其他因素来确定最合适的剂量方案。本文提供的制剂中有效预防或治疗感染性疾病的活性成分的量将随着疾病或状况的性质和严重程度以及活性成分的给药途径而不同。频率和剂量也将根据每个受试者特定的因素而不同，这取决于所施用的具体疗法(例如，治疗剂或预防剂)、感染的严重程度、给药途径以及受试者的年龄、体重、反应以及既往病史。
制剂的示例性剂量包括毫克或微克量的活性化合物/千克受试者(例如，约1微克/千克至约50毫克/千克、约10微克/千克至约30毫克/千克、约100微克/千克至约10毫克/千克，或约100微克/千克至约5毫克/千克)。
在一些实施方案中，治疗有效剂量应产生约0.001ng/ml至约50-200μg/ml的活性成分的血清浓度。在其他实施方案中，组合物应提供每天每千克体重约0.0001mg至约70mg化合物的剂量。制备剂量单位形式以提供每个剂量单位形式约0.01mg、0.1mg或1mg至约500mg、1000mg或5000mg，并且在一些实施方案中，提供约10mg至约500mg的活性成分或基本成分的组合。
所述活性成分可以施用一次，或者可以分成多个较小的剂量以一定的时间间隔施用。应当理解，治疗的精确剂量和持续时间是所治疗的疾病的函数，并且可以使用已知的测试方案或通过从体内或体外测试数据或随后的临床试验推算来经验性地确定。应当指出，浓度和剂量值也可以随待缓解的病况的严重程度而不同。应当进一步理解，对于任何特定的受试者，具体的剂量方案应根据个体的需要和施用或监督组合物给药者的专业判断随时间而调整，并且本文所提出的浓度范围仅为示例性的，并非旨在限制所请求保护的组合物的范围或实施。
在一些情况下，使用本文公开的范围之外的活性成分的剂量可能是必要的，这对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。此外，值得注意的是，临床医生或治疗医师结合受试者反应将知道如何以及何时中断、调整或终止治疗。
对于全身给药，可以在开始时从体外测定估计治疗有效剂量。例如，可以在动物模型中制定剂量以达到循环浓度范围，其包括在细胞培养中确定的IC50(即，对细胞培养物的50％致死的测试化合物浓度)，或在细胞培养中确定的IC100(即，对细胞培养物的100％致死的化合物浓度)。这类信息可用来更准确地确定在人体中有用的剂量。
还可以使用本领域公知的技术从体内数据(例如，动物模型)估计初始剂量。本领域普通技术人员可以根据动物数据容易地优化对人的给药。
或者，可以通过将本文公开的具体化合物的IC50、MIC和/或I100与已知药剂的IC50、MIC和/或I100进行比较并相应地调整初始剂量，从已知药剂的给药剂量确定初始剂量。最佳剂量可通过常规优化从这些初始值获得。
在局部给药或选择性摄取的情况下，所用的有效局部浓度化合物可能与血浆浓度无关。本领域技术人员将能够优化治疗有效的局部剂量而无需过度的实验。
理想地，本文所述化合物的治疗有效剂量将提供治疗益处而不引起显著毒性。可以在细胞培养物或实验动物中使用标准药物程序来确定化合物的毒性，例如，通过确定LD50(对群体的50％致死的剂量)或LD100(对群体的100％致死的剂量)。毒性作用与治疗效果之间的剂量比是治疗指数。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养试验和动物研究获得的数据可以用于制定对受试者使用而言无毒的剂量范围。本文所述的化合物的剂量优选地处于包括有效剂量且没有或几乎没有毒性的循环浓度范围内。剂量可以在该范围内变化，这取决于所使用的剂型和所采用的给药途径。确切的制剂、给药途径和剂量可由个体医师根据患者的状况来选择(参见，例如，Fingl等人,1975,于：The PharmacologicalBasis of Therapeutics,Ch.1,p.1)。
可以间歇性地重复治疗。在某些实施方案中，可以重复本文提供的相同制剂的施用，并且施用可以相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。在其他实施方案中，施用可以相隔
化合物和组合物的使用方法
本文所述的化合物和组合物可用于治疗或预防由1L-17A直接或间接介导的疾病或状况的广泛应用中。此类疾病包括炎性疾病和状况、增殖性疾病(例如癌症)、自身免疫性疾病和本文描述的其他疾病。所述方法通常包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药物组合物。
IL-17A水平升高与若干状况相关，包括气道炎症、类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎、骨侵蚀、腹膜内脓肿和粘连、炎性肠病(IBD)、同种异体移植排斥、银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、某些类型的癌症、血管生成、动脉粥样硬化和多发性硬化(MS)。IL-17A和IL-17R在RA患者的滑膜组织中均上调。IL-17A通过IL-1-β和TNF-α依赖性和非依赖性途径在RA的发病机制中发挥作用。IL-17A刺激例如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和Gro-α等其他细胞因子和趋化因子的分泌。IL-17A直接促进RA的疾病进展。将IL-17A注射到小鼠膝盖中会促进关节破坏，而与IL-Iβ活性无关(Ann Rheum Dis 2000,59:529-32)。抗IL-1β抗体对IL-17A诱发的炎症和关节损伤没有影响(J Immunol 2001,167:1004-1013)。在SCW诱发的鼠关节炎模型中，IL-17A在野生型和IL-1β敲除和TNF-α敲除小鼠中诱发炎性细胞浸润和蛋白多糖消耗。IL-17A敲除小鼠在没有抗原攻击的情况下表型正常，但在II型胶原蛋白免疫后关节炎显著减轻(J Immunol 2003,171:6173-6177)。在患有强直性脊柱炎的患者的面关节中也观察到IL-17A分泌细胞的水平增加(H Appel等人,Arthritis Res Therap 2011,13:R95)。
多发性硬化是一种自身免疫性疾病，其特征在于中枢神经系统(CNS)炎症伴有围绕轴突的髓鞘受损。MS的一个标志是T细胞浸润到CNS中。与缓解期相比，在MS临床恶化期间检测到更多数目的表达IL-17AmRNA的血液单个核细胞(MNC)(Multiple Sclerosis,5:101-104,1999)。此外，实验性自身免疫性脑脊髓炎(“EAE”)——MS的一个临床前动物模型——在IL-17A敲除小鼠中被显著抑制。
在一些实施方案中，提供了治疗或预防状况的方法，该状况包括但不限于气道炎症、强直性脊柱炎、哮喘、RA(包括青少年RA)、骨关节炎、骨侵蚀、腹膜内脓肿和粘连、IBD、克罗恩病、同种异体移植排斥、银屑病、银屑病关节炎、某些类型的癌症、血管生成、动脉粥样硬化和MS，以及其他炎症性病症、状况、疾病或状态，包括但不限于：红斑、对变应原暴露的反应、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)相关性胃炎、支气管哮喘、同种异体移植排斥(例如肾)、系统性红斑狼疮和狼疮肾炎。
在其他实施方案中，提供了治疗或预防状况的方法，该状况包括但不限于Behcet病、溃疡性结肠炎、韦格纳肉芽肿病、结节病、系统性硬化、胰岛素依赖型糖尿病、脓毒性休克综合征、阿尔茨海默病、炎性眼病和葡萄膜炎。
在又一方面，提供了治疗患有与IL-17A水平升高相关的疾病或状况的患者的方法，其包括以下步骤：a)确定患者是否具有水平升高的一种或多种IL-17A诱导的趋化因子或效应物；b)如果患者的一种或多种1L-17A趋化因子或效应物的水平升高，则向患者施用有效量的式I化合物足以治疗疾病或状况的时间。IL-17A趋化因子或效应物可以是IL-6、IL-8、G-CSF、TNF-α、IL-1β、PGE2或IFN-γ中的一种或多种。
确定患者体内IL-17A或其任何趋化因子或效应物水平的方法是本领域公知的。通常，从患者获得组织或生物体液样品，并使用可商购获得的抗体或试剂盒(例如，Quantikine IL-17A ELISA；R&D Systems，Minneapolis，MN，USA)进行ELISA。可商购获得的抗体和试剂盒可用于IL-6、IL-8、G-CSF、TNF-α、IL-1β、PGE2和IFN-γ。
联合治疗
本文公开的化合物和组合物还可与一种或多种其他活性成分联合使用。在某些实施方案中，该化合物可以与另一种治疗剂联合或依次施用。此类其他治疗剂包括已知用于治疗、预防或改善与例如炎症、癌症或自身免疫性疾病相关的一种或多种症状的那些治疗剂。
因此，在某些情况下，考虑共同施用治疗有效量的抗炎剂。该抗炎剂可以是水杨酸盐、双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、奥沙美辛、丙谷美辛、舒林酸、托美汀、吡罗昔康、屈昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、布洛芬、阿明洛芬、卡洛芬、右布洛芬、右酮洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸、甲芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸、托芬那酸、保泰松、氨基安替比林、阿扎丙宗、氯非宗、凯布宗、安乃近、莫非布宗、羟布宗、安替比林、保泰松、磺吡酮、塞来昔布、依托考昔、罗美考昔、帕瑞考昔、罗非考昔、伐地考昔、泼尼松、甲泼尼龙、氢化可的松或布地奈德。
在其他情况下，考虑共同施用治疗有效量的用于治疗多发性硬化的药剂。在某些情况下，用于治疗多发性硬化的药剂可以是干扰素β-2、干扰素β-1、格拉默、那他珠单抗或米托蒽醌。
应当理解，本文提供的化合物和药物组合物与一种或多种上述治疗剂和可选的一种或多种其他药理学活性物质的任何合适组合被认为在本公开的范围内。在一些实施方案中，本文提供的化合物和药物组合物在一种或多种附加活性成分之前或之后施用。
本文引用的所有出版物和专利均通过引用整体并入本文。
提供以下实施例只是为了说明目的，并非旨在限制本发明的范围。
实施例
实施例1：(2R)-3-(4-硝基苯基)-2-丙酰胺基丙酸甲酯(2)
向丙酸(6.9mL，92.1mmol，1.2eq.)在DMF(120mL)中的溶液中加入HATU(43.8g，115mmol，1.5eq.)和DIPEA(26.7mL，153mmol，2.0eq)。将所得混合物在室温下搅拌10min。然后添加(2R)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯盐酸盐1(20.0g，76.7mmol，1.0eq.)和DIPEA(26.7mL，153mmol，2.0eq)在DMF(80.0mL)中的溶液。将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(2L)稀释，然后用EtOAc(2x 500mL)萃取。将有机层用冰冷的盐水(2x 1L)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到呈浅棕色固体的2(21.5g，100％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.20–8.12(m,2H),7.55–7.47(m,2H),4.56(ddd,J＝9.7,8.0,5.3Hz,1H),3.63(s,3H),3.17(td,J＝13.7,6.3Hz,1H),3.03(dd,J＝13.7,9.8Hz,1H),2.71(d,J＝17.0Hz,1H),2.05(qd,J＝7.6,1.4Hz,2H),1.25(q,J＝7.3,6.6Hz,3H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.91min；m/z＝281.0，对于[M+H]+。
实施例2：(2R)-3-(4-氨基苯基)-2-丙酰胺基丙酸甲酯(3)
向2(21.5g，76.7mmol，1.0eq)在EtOH(383.5mL)和THF(383.5mL)中的脱气溶液中加入Pd/C(1.63g，15.3mmol，0.20eq)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌4h。将混合物通过celite垫过滤，将其用THF(50mL)和EtOH(50mL)洗涤。将溶液浓缩至干，得到呈黄色油状物的3(19.1g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝7.7Hz,1H),6.88–6.80(m,2H),6.50–6.42(m,2H),(4.90brs,2H),4.40–4.26(m,2H),3.58(s,3H),2.81(dd,J＝13.8,5.8Hz,1H),2.76–2.64(m,2H),2.07(q,J＝7.6Hz,2H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.76min；m/z＝251.1，对于[M+H]+。
实施例3：(R)-3-(4-((S)-2-(苄氧羰基氨基)-2-环己基乙酰胺基)苯基)-2-丙酰胺基丙酸甲酯(5)
向Z-Chg-OH 4(0.816g，2.80mmol，1.2eq.)在DMF(12.0mL)中的溶液中加入HATU(1.34g，3.51mmol，1.5eq.)和DIPEA(1.22mL，7.02mmol，3.0eq)，然后在室温下搅拌10min。添加3(0.585g，2.34mmol，1.0eq.)在DMF(10.0mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物与EtOAc/庚烷(9:1)一起研磨，得到呈白色固体的5(1.10g，94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.78–8.09(m,2H),7.55–7.27(m,8H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),5.03(s,2H),4.43(td,J＝8.6,5.6Hz,1H),4.00(t,J＝8.3Hz,1H),3.61(s,3H),3.16–3.07(m,1H),2.96(dd,J＝13.8,5.6Hz,1H),2.83(dd,J＝13.8,9.2Hz,1H),2.07(q,J＝7.6Hz,2H),1.76–1.51(m,4H),1.17–0.99(m,5H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.14min；m/z＝541.3，对于[M+H]+。
实施例4：(R)-3-(4-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰胺基)苯基)-2-丙酰胺基丙酸甲酯(6)
向5(11.65g，22.3mmol，1.0eq.)在EtOH(580mL)和THF(580mL)中的脱气悬浮液中添加Pd(OH)2/C(2.33g，20mol％)和1M HCl水溶液(23.1mL，1.03eq.)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌18h。将混合物通过celite垫过滤，将其用EtOH(500mL)和THF(500mL)洗涤。将溶液浓缩至干，得到残余物，将其与MTBE(20mL)一起研磨，得到呈白色固体的6(9.42g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.31(dd,J＝35.0,6.4Hz,4H),7.64–7.48(m,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),4.43(m,1H),3.83(t,J＝5.7Hz,1H),3.60(s,3H),2.98(dd,J＝13.7,5.5Hz,1H),2.91–2.79(m,1H),2.71(d,J＝16.9Hz,1H),2.07(q,J＝7.6Hz,2H),1.74–1.58(m,4H),1.21–1.00(m,5H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.97min；m/z＝390.1，对于[M+H]+。
实施例5：(R)-3-(4-((S)-2-环己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙酰胺基)苯基)-2-丙酰胺基丙酸甲酯(7)
向1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(3.35g，26.5mmol，1.2eq.)在DMF(200mL)中的溶液中加入HATU(12.6g，33.2mmol，1.5eq.)和DIPEA(15.4mL，88.4mmol，4.0eq)，然后在室温下搅拌10min。添加6(9.42g，22.1mmol，1.0eq.)在DMF(180mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物与Et2O/MeCN(4:1)一起研磨，得到呈白色固体的7(8.50g，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.51(d,J＝8.3Hz,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.60–7.41(m,3H),7.22–6.99(m,3H),4.44-4.42(m,2H),4.03(s,3H),3.60(s,3H),3.13(s,1H),3.00–2.78(m,2H),2.07(q,J＝7.5Hz,2H),1.89–1.54(m,6H),1.16(s,3H),1.05–0.85(m,4H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.02min；m/z＝498.1，对于[M+H]+。
实施例6：(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-2-丙酰胺基丙酸(8)
向7(8.50g，17.1mmol，1.0eq.)在THF(215mL)和MeOH(51mL)中的悬浮液中加入1MLiOH溶液(51.3mL，51.3mmol，3.0eq.)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩至干。将残余物悬浮于水(400mL)中，然后用浓HCl酸化(pH＝1.0)。将所得沉淀物在真空下过滤并用Et2O(3x100mL)洗涤，得到呈白色固体的8(8.22g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),10.16(s,1H),8.49(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.71–7.36(m,3H),7.27–6.96(m,3H),4.49–4.23(m,2H),4.03(s,3H),2.98(dd,J＝13.8,5.0Hz,1H),2.79(dd,J＝13.8,9.5Hz,1H),2.06(q,J＝7.5Hz,2H),1.91–1.52(m,5H),1.46–0.95(m,5H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.74min；m/z＝484.1，对于[M+H]+。
实施例7：用于合成101、106、108-125、127、130、133、137、138、140、141、143、144、146和147的通用程序A
向(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-2-丙酰胺基丙酸8(1.0eq.)在DMF(0.05M)中的溶液中加入HATU(1.5eq.)和DIPEA(3.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。添加所需的胺(1.5eq.)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干，得到残余物，其在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到101、106、108-125、127、130、133、137、138、140、141、143、144、146和147。实施例8：N-((S)-1-环己基-2-(4-((R)-3-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(106)
按照通用程序A，使8(0.038g，0.079mmol，1.0eq.)与1-(环丙基甲基)哌嗪(0.013g，0.094mmol，1.2eq.)、HATU(0.045g，0.119mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.04mL，0.237mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈白色固体的106(9.8mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.46(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),4.88(q,J＝7.6Hz,1H),4.40(t,J＝8.6Hz,1H),4.10(q,J＝5.3Hz,2H),4.03(s,3H),3.18(d,J＝5.1Hz,8H),2.86(dd,J＝13.2,7.5Hz,1H),2.75–2.67(m,1H),2.28(s,2H),2.06(q,J＝7.6Hz,3H),1.91–1.51(m,4H),1.44–0.97(m,4H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H),0.74(s,1H),0.45–0.35(m,2H)-0.10-0.00(m,2H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.01min；m/z＝606.5，对于[M+H]+。
实施例9：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-氧代-1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]丙酰胺(109)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与1-苯基哌嗪(0.020g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的109(41.3mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.10min；m/z＝628.3，对于[M+H]+。
实施例10：N-((S)-1-环己基-2-(4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(101)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与1-甲基哌嗪(0.012g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的101(28.4mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.96min；m/z＝566.2，对于[M+H]+。
实施例11：(R)-4-((R)-3-(4-((S)-2-环己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙酰胺基)苯基)-2-丙酰胺基丙酰基)-2-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(138)
按照通用程序A，使8(0.100g，0.206mmol，1.0eq.)与(R)-1-Boc-2-苯基哌嗪(0.065g，0.248mmol，1.2eq.)、HATU(0.118g，0.310mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.1mL，0.618mmol，3.0eq.)在DMF(4mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈白色固体的138(240mg)。
实施例12：(S)-4-((R)-3-(4-((S)-2-环己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙酰胺基)苯基)-2-丙酰胺基丙酰基)-2-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(141)
按照通用程序A，使8(0.100g，0.206mmol，1.0eq.)与(S)-1-Boc-2-苯基哌嗪(0.065g，0.248mmol，1.2eq.)、HATU(0.118g，0.310mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.1mL，0.618mmol，3.0eq.)在DMF(4mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈白色固体的141(115mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.18min；m/z＝728.4，对于[M+H]+。
实施例13：N-((1S)-1-环己基-2-(4-((2R)-3-(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(110)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与1-甲基-2-苯基哌嗪(0.022g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的110(33.9mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.07min；m/z＝642.3，对于[M+H]+。
实施例14：(2R)-2-苄基-4-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-2-丙酰胺基丙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(144)
按照通用程序A，使8(0.100g，0.206mmol，1.0eq.)与(R)-1-Boc-2-苄基哌嗪(0.068g，0.248mmol，1.2eq.)、HATU(0.118g，0.310mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.10mL，0.618mmol，3.0eq.)在DMF(4mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈白色固体的144(121.8mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.20min；m/z＝742.6，对于[M+H]+。
实施例15：(2S)-2-苄基-4-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-2-丙酰胺基丙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(147)
按照通用程序A，使8(0.100g，0.206mmol，1.0eq.)与(S)-1-Boc-2-苄基哌嗪(0.068g，0.248mmol，1.2eq.)、HATU(0.118g，0.310mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.10mL，0.618mmol，3.0eq.)在DMF(4mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈白色固体的147(110.5mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.20min；m/z＝742.6，对于[M+H]+。
实施例16：N-((1S)-2-(4-((2R)-3-(3-苄基-4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(108)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与2-苄基-1-甲基哌嗪(0.024g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的108(31.0)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.07min；m/z＝656.3，对于[M+H]+。
实施例17：N-((1S)-1-环己基-2-(4-((2R)-3-(4-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(111)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与1-茚满-1-基-哌嗪(0.025g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.310mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的111(6.4mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.12min；m/z＝668.4，对于[M+H]+。
实施例18：N-((S)-2-(4-((R)-3-(4-(2-氰基苄基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(112)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与1-(2-氰基苄基)哌嗪(0.025g，0.124mmol，1.0eq.)、HATU(0.059g，1.5mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈白色固体的112(18.5mg)。UPLC-MS(碱性5min):rt＝2.43min；m/z＝667.3，对于[M+H]+。
实施例19：N-((S)-1-环己基-2-(4-((R)-3-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(115)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与1-(2-甲氧基苄基)哌嗪(0.020g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的115(136mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.09min；m/z＝672.3，对于[M+H]+。
实施例20：N-((S)-1-环己基-2-(4-((R)-3-(4-(2-(羟基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(118)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与[2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]甲醇(0.026g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，1.55mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的118(18.8mg)。
UPLC-MS(碱性5min):rt＝2.43min；m/z＝672.3，对于[M+H]+。
实施例21：N-((S)-2-(4-((R)-3-(4-(2-氯苄基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(121)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与2-氯苄基哌嗪(0.026g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的121(17.6mg)。UPLC-MS(碱性5min):rt＝2.47min；m/z＝676.2，对于[M+H]+。
实施例22：N-((1S)-1-环己基-2-氧代-2-(4-((2R)-3-氧代-3-(4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基)-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(113)
按照通用程序A，使8(0.057g，0.118mmol，1.0eq.)与1-(1-苯基乙基)哌嗪(0.027g，0.141mmol，1.2eq.)、HATU(0.067g，0.177mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.66mL，0.354mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈白色固体的113(3.8mg)。UPLC-MS(碱性5min):rt＝2.49min；m/z＝656.6，对于[M+H]+。
实施例23：N-((S)-1-环己基-2-(4-((R)-3-(4-(3-羟基苄基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(116)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与3-(哌嗪-1-基甲基)苯酚(0.024g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的116(10.0)。UPLC-MS(碱性5min):rt＝2.38min；m/z＝658.3，对于[M+H]+。
实施例24：N-((S)-2-(4-((R)-3-(4-(3-氰基苄基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(119)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与1-(3-氰基苄基)哌嗪(0.025g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的119(23.8mg)。
实施例25：N-((S)-1-环己基-2-(4-((R)-3-(4-(3-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(122)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与1-(3-甲氧基苄基)哌嗪(0.025g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的122(24.4mg)。UPLC-MS(碱性5min):rt＝2.49min；m/z＝672.3，对于[M+H]+。
实施例26：N-((S)-2-(4-((R)-3-(4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(114)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与1-(3-氯苄基)哌嗪(0.027g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的114(14.8mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝2.55min；m/z＝676.2，对于[M+H]+。
实施例27：N-((S)-1-环己基-2-(4-((R)-3-(4-(4-羟基苄基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(117)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与4-((哌嗪-1-基)甲基)苯酚(0.024g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的117(14.4mg)。UPLC-MS(碱性5min):rt＝2.36min；m/z＝658.4，对于[M+H]+。
实施例28：N-((S)-2-(4-((R)-3-(4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(120)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与1-(4-氰基苄基)哌嗪(0.025g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的120(13.4mg)。UPLC-MS(碱性5min):rt＝2.45min；m/z＝667.3，对于[M+H]+。
实施例29：N-((S)-1-环己基-2-(4-((R)-3-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(123)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(0.026g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的123(14.5mg)。UPLC-MS(碱性5min):rt＝2.48min；m/z＝672.3，对于[M+H]+。
实施例30：N-((S)-2-(4-((R)-3-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(124)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与1-(4-氯苄基)哌嗪(0.026g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的124(16.5mg)。UPLC-MS(碱性5min):rt＝2.56min；m/z＝676.3，对于[M+H]+。
实施例31：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-{4-[(2-羟基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(127)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与2-[(哌啶-4-基)甲基]苯酚(0.024g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的127(32.5mg)。UPLC-MS(碱性5min):rt＝2.81min；m/z＝658.6，对于[M+H]+。
实施例32：N-((S)-1-环己基-2-氧代-2-(4-((R)-3-氧代-2-丙酰胺基-3-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)丙基)苯基氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(130)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与2-[(哌嗪-1-基)甲基]吡啶(0.026g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的130(17.3mg)。UPLC-MS(碱性5min):rt＝2.34min；m/z＝643.3，对于[M+H]+。
实施例33：N-((S)-1-环己基-2-氧代-2-(4-((R)-3-氧代-2-丙酰胺基-3-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)丙基)苯基氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(133)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与3-[(哌嗪-1-基)甲基]吡啶(0.022g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的133(32.4)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.96min；m/z＝643.3，对于[M+H]+。
实施例34：N-((S)-1-环己基-2-氧代-2-(4-((R)-3-氧代-2-丙酰胺基-3-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)丙基)苯基氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(125)
按照通用程序A，使8(0.066g，0.136mmol，1.0eq.)与4-[(哌嗪-1-基)甲基]吡啶(0.029g，0.163mmol，1.2eq.)、HATU(0.078g，0.204mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.07mL，0.408mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的125(36.2mg)。UPLC-MS(碱性5min):rt＝2.20min；m/z＝643.3，对于[M+H]+。
实施例35：N-[(2R)-1-[(2S)-2-苄基-4-甲基哌嗪-1-基]-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(137)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与(3R)-(3S)-苄基-1-甲基哌嗪(0.024g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的137(16.6mg)。UPLC-MS(碱性5min):rt＝3.11min；m/z＝656.6，对于[M+H]+。
实施例36：N-[(2R)-1-[(2R)-2-苄基-4-甲基哌嗪-1-基]-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(140)
按照通用程序A，使8(0.050g，0.103mmol，1.0eq.)与(3S)-(3R)-苄基-1-甲基哌嗪(0.024g，0.124mmol，1.2eq.)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的140(9.0)。UPLC-MS(碱性5min):rt＝3.12min；m/z＝656.6，对于[M+H]+。
实施例37：(R)-2-苄基-4-((R)-3-(4-((S)-2-环己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙酰胺基)苯基)-2-丙酰胺基丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(144)
按照通用程序A，使8(0.150g，0.310mmol，1.0eq.)与(3S)-3-苄基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.103g，0.372mmol，1.2eq.)、HATU(0.177g，0.465mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.16mL，0.930mmol，3.0eq.)在DMF(6mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的144(123.6mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.21min；m/z＝742.3，对于[M+H]+。
实施例38：(S)-2-苄基-4-((R)-3-(4-((S)-2-环己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙酰胺基)苯基)-2-丙酰胺基丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(147)
按照通用程序A，使8(0.200g，0.414mmol，1.0eq.)与(3R)-3-苄基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.137g，0.496mmol，1.2eq.)、HATU(0.236g，0.620mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.22mL，1.24mmol，3.0eq.)在DMF(8mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的147(171.5mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.21min；m/z＝742.3，对于[M+H]+。
实施例39：用于合成102、104、105和107的通用程序B。
向138或141或144或147(1.0eq.)在DCM(5倍体积)中的溶液中加入在二氧杂环己烷中的4N HCl(5倍体积)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至干，得到残余物，将其在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，分别得到102或104或105或107。
实施例40：N-((S)-1-环己基-2-氧代-2-(4-((R)-3-氧代-3-((R)-3-苯基哌嗪-1-基)-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(104)
按照通用程序B，使138(0.115g，0.158mmol，1.0eq.)与二氧杂环己烷中的4N HCl(0.6mL)在DCM(0.6mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的104(27.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.03min；m/z＝628.3，对于[M+H]+。
实施例41：N-((S)-1-环己基-2-氧代-2-(4-((R)-3-氧代-3-((S)-3-苯基哌嗪-1-基)-2-丙酰胺基丙基)苯基氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(107)
按照通用程序B，使141(0.231g，0.317mmol，1.0eq.)与二氧杂环己烷中的4N HCl(1.15mL)在DCM(4.6mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的107(32.4mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.02min；m/z＝628.3，对于[M+H]+。
实施例42：N-[(2R)-1-[(3R)-3-苄基哌嗪-1-基]-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺盐酸盐(102)
按照通用程序B，使144(0.104g，0.317mmol，1.0eq.)与二氧杂环己烷中的4N HCl(0.52mL)在DCM(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的102(32.3mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.03min；m/z＝642.5，对于[M+H]+。
实施例43：N-[(2R)-1-[(3S)-3-苄基哌嗪-1-基]-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺盐酸盐(105)
按照通用程序B，使147(0.097g，0.130mmol，1.0eq.)与二氧杂环己烷中的4N HCl(0.49mL)在DCM(2mL)中反应，得到呈白色固体的105(32.3mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.03min；m/z＝642.5，对于[M+H]+。
实施例44：(2R)-3-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}苯基)-2-丙酰胺基丙酸甲酯)(11)
在0℃下向(2R)-3-(4-氨基苯基)-2-丙酰胺基丙酸乙酯3(19.1g，76.3mmol，1.0eq.)在DCM(150mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(18.3g，83.9mmol，1.1eq.)和DIPEA(39.9mL，229mmol，3.0eq.)。将所得混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌72h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(250mL)稀释，并将有机层分离并用盐水(250mL)洗涤，之后经硫酸钠干燥并浓缩至干。残余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-100％EtOAc,异己烷)，得到呈白色固体的11(15.5g，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.12–7.04(m,2H),4.40(ddd,J＝9.2,7.8,5.6Hz,1H),3.59(s,3H),3.18(d,J＝5.3Hz,1H),2.93(dd,J＝13.8,5.6Hz,1H),2.80(dd,J＝13.8,9.2Hz,1H),2.07(qd,J＝7.6,1.1Hz,2H),1.47(s,9H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.04min；m/z＝351.1，对于[M+H]+。
实施例45：(2R)-3-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}苯基)-2-丙酰胺基丙酸酯)(12)
向11(15.5g，44.2mmol，1.0eq.)在THF(150mL)和MeOH(50mL)中的溶液中加入1MLiOH溶液(53.1mL，53.1mmol，1.2eq.)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩至干，得到呈白色固体的12(15.1g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(dd,J＝7.3,4.3Hz,3H),3.87(q,J＝5.4Hz,1H),2.97(dd,J＝13.1,5.2Hz,1H),2.83(dd,J＝13.1,5.2Hz,1H),2.01(q,J＝7.6Hz,2H),1.46(s,9H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)。
UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.77min；m/z＝337.0，对于[M+H]+。
实施例46：N-{4-[(2R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯)(13)
向12(5.1g，14.9mmol，1.0eq.)在DMF(50mL)中的溶液中加入HATU(8.5g，22.3mmol，1.5eq.)和DIPEA(7.8mL，44.7mmol，3.0eq)。将所得混合物在室温下搅拌10min。然后添加N-苄基哌嗪(3.1mL，17.9mmol，1.2eq.)。将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(500mL)稀释，然后用EtOAc(2x500mL)萃取。将有机层用冰冷的盐水(2x1L)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到呈棕色固体的13(6.7g，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.38–7.21(m,8H),7.10–7.03(m,2H),4.84(q,J＝7.6Hz,1H),2.93–2.78(m,2H),2.76–2.64(m,2H),2.35–2.09(m,4H),2.05(q,J＝7.6Hz,2H),1.81(s,1H),1.47(s,9H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.14min；m/z＝495.1，对于[M+H]+。
实施例47：N-[(2R)-3-(4-氨基苯基)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(14)
向13(3.70g，7.48mmol，1.0eq.)在DCM(40mL)中的溶液中加入TFA(7.5mL)，并将所得混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)中搅拌以获得沉淀物，将其过滤并用Et2O洗涤，得到呈絮状黄色固体的14(2.30g，78％)。该产物无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.91min；m/z＝395.1，对于[M+H]+。
实施例48：用于合成16a-e的通用程序C
向所需氨基酸15a-e(1.0-1.2eq.)在DMF(0.05M)中的溶液中加入HATU(1.5eq.)和DIPEA(3.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。添加N-[(2R)-3-(4-氨基苯基)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺14(1.0eq.)的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干，得到残余物，其通过急骤柱色谱法纯化，得到16a-e。
实施例49：N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}氨基甲酰基)(环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(16a)
按照通用程序C，使14(0.250g，0.634mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-环己基乙酸15a(0.179g，0.697mmol，1.1eq.)、HATU(0.361g，0.951mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.33mL，1.90mmol，3.0eq.)在DMF(5mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈白色固体的16a(0.550g，87％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.21min；m/z＝634.5，对于[M+H]+。
实施例50：(9H-芴-9-基)甲基N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}氨基甲酰基)(4,4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸酯(16b)
按照通用程序C，使14(0.150g，0.380mmol，1.0eq.)与(2S)-2-({[(4b,8a,9,9a-四氢-4aH-芴-9-基)甲氧基]羰基}氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酸15b(0.160g，0.380mmol，1.0eq.)、HATU(0.217g，0.570mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.20mL，1.14mmol，3.0eq.)在DMF(2.4mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈白色固体的16a(0.330g，99％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.26min；m/z＝792.2，对于[M+H]+。
实施例51：N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}氨基甲酰基)(环庚基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(16c)
按照通用程序C，使14(0.375g，0.950mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-环庚基乙酸15c(0.258g，0.950mmol，1.0eq.)、HATU(0.542g，1.42mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.50mL，2.85mmol，3.0eq.)在DMF(5.2mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈橙色固体的16c(0.570g，89％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.24min；m/z＝648.3，对于[M+H]+。
实施例52：N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}氨基甲酰基)(2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(16d)
按照通用程序C，使14(0.250g，0.634mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸15d(0.185g，0.634mmol，1.0eq.)、HATU(0.361g，0.951mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.33mL，1.90mmol，3.0eq.)在DMF(3.5mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈橙色固体的16d(0.375g，89％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.17min；m/z＝668.3，对于[M+H]+。
实施例53：(9H-芴-9-基)甲基N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}氨基甲酰基)(环戊基)甲基]氨基甲酸酯(16e)
按照通用程序C，使14(0.250g，0.634mmol，1.0eq.)与(2S)-2-({[(4b,8a,9,9a-四氢-4aH-芴-9-基)甲氧基]羰基}氨基)-2-环戊基乙酸15e(0.234g，0.634mmol，1.0eq.)、HATU(0.361g，0.951mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.33mL，1.90mmol，3.0eq.)在DMF(3.5mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈橙色固体的16e(0.335g，71％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.24min；m/z＝742.3，对于[M+H]+。
实施例54：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰胺基]苯基}-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(17a)
向N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}氨基甲酰基)(环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯16a(0.349g，0.550mmol，1.0eq.)在DCM(1.8mL)中的溶液中加入TFA(1.8mL)，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在饱和K2CO3水溶液(20mL)中搅拌，获得沉淀物，将其过滤，得到呈白色固体的17a(0.271g，92％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.10min；m/z＝534.4，对于[M+H]+。
实施例55：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-氨基-2-(4,4-二氟环己基)乙酰胺基]苯基}-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙烯酰胺(17b)
向(9H-芴-9-基)甲基N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}氨基甲酰基)(4,4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸酯16b(0.300g，0.379mmol，1.0eq.)在DMF(4.2mL)中的溶液中加入哌啶(0.75mL，7.58mmol，20.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解于DCM(5.0mL)中。添加Boc酸酐(0.291g，1.33mmol，3.5eq.)和DIPEA(0.13mL，0.758mmol，2.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩至干，然后通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH，DCM)，获得Boc-保护的产物。将其溶解于DCM(12.5mL)中，然后添加TFA(2.9mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩至干，得到残余物，其在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到呈白色固体的17b(0.050g，24％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.15min；m/z＝570.2，对于[M+H]+。
实施例56：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-氨基-2-环庚基乙酰胺基]苯基}-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺；三氟乙酸(17c)
向N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}氨基甲酰基)(环庚基)甲基]氨基甲酸叔丁酯16c(0.570g，0.880mmol，1.0eq.)在DCM(30mL)中的溶液中加入TFA(6mL)，并将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩至干，得到呈粘性橙色固体的17c(0.770g，100％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.10min；m/z＝548.2，对于[M+H]+。
实施例57：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-氨基-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺基]苯基}-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺；三氟乙酸(17d)
向N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}氨基甲酰基)(2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯16d(0.185g，0.277mmol，1.0eq.)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，并将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩至干，得到呈粘性橙色固体的17d(0.189g，100％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.10min；m/z＝568.2，对于[M+H]+。
实施例58：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰胺基]苯基}-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺；三氟乙酸(17e)
向(9H-芴-9-基)甲基N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}氨基甲酰基)(环戊基)甲基]氨基甲酸酯16e(0.320g，0.431mmol，1.0eq.)在DMF(4.8mL)中的溶液中加入哌啶(0.85mL，8.63mmol，20.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解于DCM(5.0mL)中。添加Boc酸酐(0.304g，1.39mmol，3.5eq.)和DIPEA(0.15mL，0.863mmol，2.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩至干，然后通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH，DCM)，获得Boc-保护的产物。将其溶解于DCM(6.3mL)中，然后添加TFA(2.9mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩至干，得到呈白色固体的17e(0.197g，99％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.15min；m/z＝520.2，对于[M+H]+。
实施例59：用于合成100、126、135、139、149、152-156、159和160的通用程序D。
向5-取代的H-吡唑-5-羧酸(1.2eq.)在DMF中的溶液中加入HATU(1.5eq.)和DIPEA(4.0eq)，然后在室温下搅拌10min。添加17a-e(1.0eq.)在DMF中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到100、126、135、139、149、152-156、159和160。
实施例60：N-[(2R)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(100)
按照通用程序D，使17a(0.103g，0.173mmol，1.0eq.)与1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.026g，0.208mmol，1.2eq.)、HATU(0.099g，0.260mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.09mL，0.520mmol，3.0eq.)在DMF(3mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的100(52.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(d,J＝2.7Hz,1H),8.51(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.6,2.0Hz,2H),7.46(t,J＝1.7Hz,1H),7.32–7.17(m,5H),7.16–7.10(m,2H),7.08(dd,J＝2.1,1.2Hz,1H),4.87(q,J＝7.8Hz,1H),4.41(t,J＝8.5Hz,1H),3.99(d,J＝1.3Hz,3H),3.51(s,1H),3.37(s,2H),3.35–3.25(m,4H),2.85(dd,J＝13.3,7.6Hz,1H),2.72(dd,J＝13.2,7.2Hz,1H),2.22(d,J＝16.1Hz,2H),2.05(q,J＝7.6Hz,3H),1.89–1.53(m,7H),1.14(s,4H),1.01(t,J＝12.0Hz,1H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.08min；m/z＝642.4，对于[M+H]+。
实施例61：N-[(2R)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(126)
按照通用程序D，使17c(0.064g，0.097mmol，1.0eq.)与1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.015g，0.116mmol，1.2eq.)、HATU(0.055g，0.145mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.067mL，0.387mmol，4.0eq.)在DMF(0.5mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的126(21.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.16min；m/z＝656.5，对于[M+H]+。
实施例62：N-[(2R)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-{4-[(2S)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(135)
按照通用程序D，使17d(0.062g，0.091mmol，1.0eq.)与1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.014g，0.109mmol，1.2eq.)、HATU(0.052g，0.136mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.063mL，0.364mmol，4.0eq.)在DMF(0.5mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的135(10.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.09min；m/z＝676.4，对于[M+H]+。
实施例63：N-[(2R)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-{4-[(2S)-2-环戊基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(139)
按照通用程序D，使17e(0.040g，0.063mmol，1.0eq.)与1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.0096g，0.076mmol，1.2eq.)、HATU(0.036g，0.095mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.044mL，0.252mmol，4.0eq.)在DMF(0.3mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的139(26.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.08min；m/z＝628.4，对于[M+H]+。
实施例64：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基)氨基)-1-环庚基-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(154)
按照通用程序D，使17c(0.064g，0.097mmol，1.0eq.)与2-异丙基-2H-吡唑-5-甲酸(0.018g，0.116mmol，1.2eq.)、HATU(0.055g，0.145mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.067mL，0.387mmol，4.0eq.)在DMF(0.5mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的154(24.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.23min；m/z＝684.5，对于[M+H]+
实施例65：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基)氨基)-1-环庚基-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(149)
按照通用程序D，使17c(0.064g，0.097mmol，1.0eq.)与2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸(0.016g，0.116mmol，1.2eq.)、HATU(0.055g，0.145mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.067mL，0.387mmol，4.0eq.)在DMF(0.5mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的149(24.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.16min；m/z＝670.5，对于[M+H]+。
实施例66：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基)氨基)-1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(152)
按照通用程序D，使17b(0.020g，0.035mmol，1.0eq.)与2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸(0.006g，0.042mmol，1.2eq.)、HATU(0.020g，0.053mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.024mL，0.140mmol，4.0eq.)在DMF(0.2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的152(8.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.08min；m/z＝692.4，对于[M+H]+。
实施例67：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基)氨基)-1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(155)
按照通用程序D，使17b(0.025g，0.044mmol，1.0eq.)与2-异丙基-2H-吡唑-5-甲酸(0.008g，0.053mmol，1.2eq.)、HATU(0.025g，0.066mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.031mL，0.176mmol，4.0eq.)在DMF(0.25mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的155(29.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.11min；m/z＝706.5，对于[M+H]+。
实施例68：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基)氨基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(153)
按照通用程序D，使17d(0.062g，0.091mmol，1.0eq.)与2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸(0.015g，0.109mmol，1.2eq.)、HATU(0.052g，0.136mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.063mL，0.364mmol，4.0eq.)在DMF(0.5mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的153(11.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.13min；m/z＝690.4，对于[M+H]+。
实施例69：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基)氨基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(156)
按照通用程序D，使17d(0.062g，0.091mmol，1.0eq.)与2-异丙基-2H-吡唑-5-甲酸(0.017g，0.109mmol，1.2eq.)、HATU(0.052g，0.136mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.063mL，0.364mmol，4.0eq.)在DMF(0.5mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的156(24.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.21min；m/z＝704.5，对于[M+H]+。
实施例70：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基)氨基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(159)
按照通用程序D，使17e(0.040g，0.063mmol，1.0eq.)与2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸(0.011g，0.076mmol，1.2eq.)、HATU(0.036g，0.095mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.044mL，0.252mmol，4.0eq.)在DMF(0.3mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的159(12.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.08min；m/z＝642.4，对于[M+H]+。
实施例71：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基)氨基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(160)
按照通用程序D，使17e(0.040g，0.063mmol，1.0eq.)与2-异丙基-2H-吡唑-5-甲酸(0.012g，0.076mmol，1.2eq.)、HATU(0.036g，0.095mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.044mL，0.252mmol，4.0eq.)在DMF(0.3mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的160(12.0mg)。
实施例72：(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(20)
在0℃下向(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(4-硝基苯基)丙酸19(1.20g，3.87mmol，1.0eq.)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaHCO3(0.650g，7.73mmol，2.0eq.)和碘甲烷(1.20mL，19.3mmol，5.0eq)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物倒至冰冷的水(50mL)上，然后用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机相用冰冷的盐水(2x50mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，之后过滤并浓缩至干，得到呈灰白色固体的20(1.095g,87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.28(ddd,J＝10.5,8.5,5.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.17(dd,J＝13.7,4.9Hz,1H),2.99(dd,J＝13.6,10.5Hz,1H),1.31(s,9H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.11min；m/z＝325.0，对于[M+H]+。
实施例73：(R)-3-(4-氨基苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯(21)
向20(1.09g，3.36mmol，1.0eq)在EtOH(34mL)和THF(34mL)中的脱气溶液中加入Pd/C(0.072g，0.672mmol，0.20eq)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌4h。将混合物通过celite垫过滤，将其用THF(50mL)和EtOH(50mL)洗涤。将溶液浓缩至干，得到呈黄色油状物的21(0.898g，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(d,J＝7.9Hz,1H),6.90–6.82(m,2H),6.49–6.43(m,2H),4.91(s,2H),4.07–3.97(m,1H),3.59(s,3H),2.78(dd,J＝13.8,5.4Hz,1H),2.66(dd,J＝13.8,9.5Hz,1H),1.34(s,9H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.98min；m/z＝295.0，对于[M+H]+。
实施例74：(R)-3-(4-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酰胺基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯(22)
向15b(0.100g，0.238mmol，1.0eq.)在DMF(1.4mL)中的溶液中加入HATU(0.136g，0.358mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.125mL，0.715mmol，3.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。添加(R)-3-(4-氨基苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯21(0.070g，0.238mmol，1.0eq.)在DMF(1mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干，得到残余物，将其与异己烷:EtOAc:MeCN(9:1:1，2x5mL)一起研磨，得到呈白色固体的22(0.104g，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.75(d,J＝4.2Hz,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,2H),7.75(t,J＝7.8Hz,3H),7.52(d,J＝7.7Hz,3H),7.41(s,2H),7.35–7.25(m,3H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),4.34–4.20(m,4H),4.13–4.05(m,2H),3.61(s,3H),2.92(dd,J＝13.9,8.6Hz,2H),2.79(s,1H),2.03(s,1H),1.83(s,2H),1.72(s,1H),1.59(s,1H),1.32(s,9H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.32min；m/z＝697.0，对于[M+H]+。
实施例75：(R)-3-(4-((S)-2-氨基-2-(4,4-二氟环己基)乙酰胺基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯(23)
向(R)-3-(4-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酰胺基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯22(0.296g，0.426mmol，1.0eq.)在DMF(6.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.843mL，8.52mmol，20.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将溶液浓缩至干，得到呈黄色油状物的23(0.130g，65％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.07min；m/z＝470.2，对于[M+H]+。
实施例76：(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-((S)-2-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙酰胺基)苯基)丙酸甲酯(24)
向1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.033g，0.327mmol，1.2eq.)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(0.124g，0.326mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.114mL，0.818mmol，3.0eq)，然后在室温下搅拌10min。添加(R)-3-(4-((S)-2-氨基-2-(4,4-二氟环己基)乙酰胺基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯23(0.128g，0.272mmol，1.0eq.)在DMF中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，得到呈橙色固体的24(0.128g，100％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.10min；m/z＝578.3，对于[M+H]+。
实施例77：(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-((S)-2-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙酰胺基)苯基)丙酸(25)
向(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-((S)-2-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙酰胺基)苯基)丙酸甲酯24(0.168g，0.242mmol，1.0eq.)在THF(2.1mL)和MeOH(0.7mL)中的溶液中加入1M LiOH溶液(0.7mL，0.726mmol，3.0eq.)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩至干。将残余物悬浮于水(400mL)中，然后用浓HCl酸化(pH＝1.0)。将所得沉淀物在真空下过滤，得到呈白色固体的25(0.137g，100％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.84min；m/z＝563.3，对于[M+H]+。
实施例78：((R)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙酰胺基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(26)
向(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-((S)-2-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙酰胺基)苯基)丙酸25(0.0795g，0.140mmol，1.0eq.)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(0.0772g，0.203mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.12mL，0.700mmol，5.0eq)。将所得混合物在室温下搅拌10min。然后添加N-苄基哌嗪(0.048g，0.280mmol，2eq.)。将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释，然后用EtOAc(2x5mL)萃取。将有机层用冰冷的盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到呈橙色固体的26(0.101g，100％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.14min；m/z＝722.4，对于[M+H]+。
实施例79：(2S)-N-{4-[(2R)-2-氨基-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]苯基}-2-(4,4-二氟环己基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺；三氟乙酸(27)
向((R)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙酰胺基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯26(0.157g，0.217mmol，1.0eq.)在DCM(0.78mL)中的溶液中加入TFA(0.78mL)，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，得到呈棕色固体的27(0.160g，100％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.99min；m/z＝622.3for[M+H]+。
实施例80：N-[(2R)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-{4-[(2S)-2-(4,4-二氟环己基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(131)
向丙酸(0.007g，0.098mmol，1.2eq.)在DMF(0.4mL)中的溶液中加入HATU(0.0465g，0.122mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.057mL，0.326mmol，4.0eq)。将所得混合物在室温下搅拌10min。然后添加(2S)-N-{4-[(2R)-2-氨基-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]苯基}-2-(4,4-二氟环己基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺；三氟乙酸27(0.060g，0.082mmol，1.0eq.)在DMF(0.4mL)中的溶液。将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌1h。将混合物用MeCN稀释，并在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到呈白色固体的131(8.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.26(dt,J＝13.6,7.1Hz,6H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),7.08(d,J＝2.1Hz,1H),4.87(q,J＝7.8Hz,1H),4.50(t,J＝8.7Hz,1H),3.99(s,3H),3.50(s,1H),3.34(d,J＝4.8Hz,3H),2.93–2.81(m,2H),2.72(dd,J＝13.1,7.3Hz,1H),2.30–1.59(m,11H),1.53–1.15(m,2H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.11min；m/z＝678.4，对于[M+H]+。
实施例81：(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-((S)-2-环己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙酰胺基)苯基)丙酸(25-a)
向通过类似于化合物24的方法制备的(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}丙酸甲酯24-a(4.20g，7.75mmol，1.0eq.)在THF(50mL)和MeOH(17.1mL)中的溶液中加入1M LiOH溶液(17.1mL，17.1mmol，2.2eq.)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩至干。将残余物悬浮于水(50mL)中，然后用浓HCl酸化(pH＝1.0)。将所得沉淀物在真空下过滤，得到呈白色固体的25-a(2.38g，58％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.82min；m/z＝528.3，对于[M+H]+。
实施例82：((R)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-环己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙酰胺基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(26-a)
向(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-((S)-2-环己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙酰胺基)苯基)丙酸25-a(0.400g，0.758mmol，1.0eq.)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(0.432g，1.14mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.40mL，2.27mmol，3.0eq)。将所得混合物在室温下搅拌10min。然后添加N-苄基哌嗪(0.160g，1.52mmol，1.2eq.)。将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释，然后用EtOAc(2x5mL)萃取。将有机层用冰冷的盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到呈橙色固体的26-a(0.467g，89％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.22min；m/z＝686.5，对于[M+H]+。
实施例83：(2S)-N-{4-[(2R)-2-氨基-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]苯基}-2-环己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺；三氟乙酸(27-a)
向((R)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-环己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙酰胺基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯26-a(0.467g，0.680mmol，1.0eq.)在DCM(5.0mL)中的溶液中加入TFA(2.5mL)，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，得到呈棕色固体的27-a(0.160g，100％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.05min；m/z＝586.2，对于[M+H]+。
实施例84：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-(3-环丙基脲基)-3-氧代丙基)苯基)氨基)-1-环己基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(132)
在0℃下向(2S)-N-{4-[(2R)-2-氨基-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]苯基}-2-环己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺；三氟乙酸27-a(0.238g，0.340mmol，1.0eq.)在DCM(3.0mL)中的溶液中加入异氰酸基环丙烷(0.031g，0.370mmol，1.1eq.)和DIPEA(0.18mL,1.02mmol，3.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解于EtOAc(20mL)中。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，之后浓缩至干，得到呈灰白色固体的132(0.131g，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.57–7.43(m,3H),7.30–7.22(m,4H),7.10–7.07(m,2H),6.30(d,J＝2.8Hz,1H),6.02(d,J＝8.6Hz,1H),4.79(q,J＝7.4Hz,1H),4.42(t,J＝8.7Hz,1H),3.99(s,3H),3.55(d,J＝14.4Hz,1H),3.37–3.24(m,7H)2.80–2.66(m,2H),2.40–2.21(m,3H),2.09–1.58(m,8H),1.24–1.11(m,4H),1.05–0.99(m,1H),0.53(dt,J＝6.7,3.2Hz,2H),0.27(dt,J＝6.1,4.1Hz,2H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.07min；m/z＝669.5，对于[M+H]+。
实施例85：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-(3-环丙基脲基)-3-氧代丙基)苯基)氨基)-1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(145)
在0℃下向(2S)-N-{4-[(2R)-2-氨基-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]苯基}-2-(4,4-二氟环己基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺；三氟乙酸27(0.101g，0.089mmol，1.0eq.)在DCM(1.6mL)中的溶液中加入异氰酸基环丙烷(0.015g，0.178mmol，2.0eq.)和DIPEA(0.16mL，0.889mmol，10.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解于EtOAc(20mL)中。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，之后浓缩至干。残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到呈灰白色固体的145(10.8mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.34–7.18(m,5H),7.13–7.03(m,3H),6.29(d,J＝2.7Hz,1H),6.02(d,J＝8.5Hz,1H),4.79(q,J＝7.4Hz,1H),4.51(t,J＝8.7Hz,1H),3.99(s,3H),3.54(d,J＝13.1Hz,1H),3.26(s,2H),3.37–3.30(m,4H),2.93–2.65(m,3H),2.40–2.21(m,3H),2.08–1.65(m,8H),1.49–1.25(m,2H),0.54(td,J＝6.7,4.4Hz,2H),0.35–0.23(m,2H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.03min；m/z＝705.5，对于[M+H]+。
实施例86：(R)-2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酸甲酯盐酸盐(30)
在0℃下向(2R)-2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酸)29(25.0g，131mmol，1.0eq.)在MeOH(600mL)中的悬浮液中逐滴加入亚硫酰氯(47.9mL，657mmol，5.0eq.)。将所得混合物在0℃下搅拌一小时，然后使其升温至室温2h。将溶液浓缩至干，并将残余物与甲苯共沸，得到呈灰白色固体的30(29.1g，92％)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(br s,3H),7.89–7.80(m,2H),7.50(t,J＝8.6Hz,2H),4.39(t,J＝6.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.24–3.19(m,2H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.82min；m/z＝205.1，对于[M+H]+。
实施例87：(R)-3-(4-氰基苯基)-2-丙酰胺基丙酸甲酯(31)
向丙酸(7.1mL，95.2mmol，1.2eq.)在DMF(200mL)中的溶液中加入HATU(45.3g，119mmol，1.5eq.)和DIPEA(27.6mL，159mmol，2.0eq)。将所得混合物在室温下搅拌10min。然后添加(R)-2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酸甲酯盐酸盐31(19.1g，79.4mmol，1.0eq.)和DIPEA(27.6mL，159mmol，2.0eq)在DMF(180.0mL)中的溶液。将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(2L)稀释，然后用EtOAc(2x500mL)萃取。将有机层用冰冷的盐水(2x1L)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到呈橙色油状物的31(20.6g，100％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.71(m,2H),7.50–7.40(m,2H),4.52(ddd,J＝9.9,8.0,5.3Hz,1H),3.62(s,3H),3.13(dd,J＝13.7,5.3Hz,1H),3.07–2.87(m,1H),2.04(qd,J＝7.5,1.5Hz,2H),0.89(t,J＝7.6Hz,3H)
UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.86min；m/z＝261.0，对于[M+H]+
实施例88：(R)-3-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-2-丙酰胺基丙酸甲酯(32)
在-20℃下向(R)-3-(4-氰基苯基)-2-丙酰胺基丙酸甲酯31(6.30g，24.2mmol，1.0eq.)在MeOH(484mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(10.6g，48.4mmol，2.0eq.)和二氯镍六水合物(0.575g，2.42mmol，0.1eq)。在将温度保持在0℃的同时，在10min内分批添加硼氢化钠(6.41g，169mmol，7.0eq.)(放热并泡腾)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后让其升温至室温再1h。将混合物浓缩至干，然后将残余物重新溶解于EtOAc(500mL)中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，之后浓缩至干。残余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-100％EtOAc，异己烷)，得到呈无色油状物的32，其在静置后固化为白色固体(5.50g，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(t,J＝6.3Hz,1H),7.14(s,4H),4.43(ddd,J＝9.4,8.0,5.5Hz,1H),4.09(dd,J＝5.9,4.3Hz,2H),3.60(s,3H),2.99(dd,J＝13.7,5.6Hz,1H),2.85(dd,J＝13.7,9.3Hz,1H),2.13–1.99(m,2H),1.39(s,9H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.01min；m/z＝365.2，对于[M+H]+。
实施例89：(R)-3-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-2-丙酰胺基丙酸(33)
向(R)-3-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-2-丙酰胺基丙酸甲酯32(5.5g，15.1mmol，1.0eq.)在THF(60mL)和MeOH(20mL)中的溶液中加入1M LiOH溶液(18.1mL，18.1mmol，1.2eq.)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩至干，得到呈白色固体的33(5.38g，100％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.70min；m/z＝351.2，对于[M+H]+。
实施例90：(R)-(4-(3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(34)
向(R)-3-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-2-丙酰胺基丙酸33(4.50g，12.6mmol，1.0eq.)在DMF(45mL)中的溶液中加入HATU(7.20g，18.9mmol，1.5eq.)和DIPEA(6.6mL，37.9mmol，3.0eq)。将所得混合物在室温下搅拌10min。然后添加N-苄基哌嗪(2.45g，13.9mmol，1.1eq.)。将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(500mL)稀释，然后用EtOAc(2x500mL)萃取。将有机层用冰冷的盐水(2x1L)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到呈橙色固体的34(5.27g，82％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.13min；m/z＝509.1，对于[M+H]+。
实施例91：(R)-N-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)丙酰胺(35)
向(R)-(4-(3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基甲酸叔丁酯34(1.00g，1.97mmol，1.0eq.)在DCM(5.0mL)中的溶液中加入TFA(5.0mL)，并将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解于DCM(20mL)中。添加碳酸钾(1.5g)的水(20mL)溶液，并将混合物剧烈搅拌20min。有机相经硫酸钠干燥，之后过滤并浓缩至干，得到呈棕色固体的35(0.654g，81％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.92min；m/z＝409.2，对于[M+H]+。
实施例92：用于合成36a-e的通用程序E
向所需氨基酸(1.0-1.2eq.)在DMF(0.05M)中的溶液中加入HATU(1.5eq.)和DIPEA(3.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。添加(R)-N-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)丙酰胺35(1.0eq.)的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干，得到残余物，其通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH，DCM)，得到36a-e。
实施例93：((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(36a)
按照通用程序E，使35(0.300g，0.734mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-环己基乙酸15a(0.189g，0.734mmol，1.0eq.)、HATU(0.419g，1.10mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.38mL，2.20mmol，3.0eq.)在DMF(4mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈白色固体的36a(0.300g，63％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.22min；m/z＝648.3，对于[M+H]+。
实施例94：(9H-芴-9-基)甲基((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(36b)
按照通用程序E，使35(0.300g，0.734mmol，1.0eq.)与(2S)-2-({[(4b,8a,9,9a-四氢-4aH-芴-9-基)甲氧基]羰基}氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酸15b(0.308g，0.734mmol，1.0eq.)、HATU(0.419g，1.10mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.38mL，2.20mmol，3.0eq.)在DMF(4mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈白色固体的36b(0.488g，82％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.25min；m/z＝807.2，对于[M+H]+。
实施例95：((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-1-环庚基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(36c)
按照通用程序E，使35(0.630g，1.54mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-环庚基乙酸15c(0.418g，1.54mmol，1.0eq.)、HATU(0.880g，2.31mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.81mL，4.63mmol，3.0eq.)在DMF(3mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈白色固体的36c(0.637g，62％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.23min；m/z＝662.3，对于[M+H]+。
实施例96：((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(36d)
按照通用程序E，使35(0.375g，0.917mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸15d(0.267g，0.917mmol，1.0eq.)、HATU(0.523g，1.38mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.48mL，2.75mmol，3.0eq.)在DMF(5mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈白色固体的36d(0.593g，95％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.20min；m/z＝682.5，对于[M+H]+。
实施例97：(9H-芴-9-基)甲基((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-1-环戊基-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(36e)
按照通用程序E，使35(0.375g，0.375mmol，1.0eq.)与(0.375g，0.917mmol，1.0eq.)与(2S)-2-({[(4b,8a,9,9a-四氢-4aH-芴-9-基)甲氧基]羰基}氨基)-2-环戊基乙酸15e(0.339g，0.917mmol，1.0eq.)、HATU(0.523g，1.38mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.48mL，2.75mmol，3.0eq.)在DMF(5mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈白色固体的36e(0.604g，87％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.20min；m/z＝682.5，对于[M+H]+。
实施例98：用于合成37a/37c/37d的通用程序F
向36a/36c/36d(1.0eq.)在DCM(5倍体积)中的溶液中加入TFA(5倍体积)，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在饱和K2CO3水溶液(20mL)中搅拌以获得沉淀物，将其过滤以得到37a/37c/37d。
实施例99：用于合成37b/37e的通用程序G
向36b/36e(1.0eq.)在DMF(10倍体积)中的溶液中加入哌啶(2倍体积)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物倒至冰冷的盐水上，然后用EtOAc萃取以去除杂质。将有机层用10％IPA/DCM萃取，并将有机层经硫酸钠干燥，然后浓缩至干以得到37b/37e。
实施例100：N-((R)-3-(4-(((S)-2-氨基-2-环己基乙酰胺基)甲基)苯基)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)丙酰胺(37a)
按照通用程序F，使36a(0.300g，0.463mmol，1.0eq.)与TFA在DCM中反应，得到呈橙色固体的37a(0.070g，28％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.04min；m/z＝548.4，对于[M+H]+。
实施例101：N-((R)-3-(4-(((S)-2-氨基-2-(4,4-二氟环己基)乙酰胺基)甲基)苯基)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)丙酰胺(37b)
按照通用程序g，使36b(0.480g，0.593mmol，1.0eq.)与哌啶在DMF中反应，得到呈灰白色固体的37b(0.220g，64％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.00min；m/z＝584.4，对于[M+H]+。
实施例102：N-((R)-3-(4-(((S)-2-氨基-2-环庚基乙酰胺基)甲基)苯基)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)丙酰胺(37c)
按照通用程序F，使36c(0.630g，0.952mmol，1.0eq.)与TFA在DCM中反应，得到呈棕色固体的37c(0.533g，100％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.07min；m/z＝562.4，对于[M+H]+。
实施例103：N-((R)-3-(4-(((S)-2-氨基-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺基)甲基)苯基)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)丙酰胺(37d)
按照通用程序F，使36d(0.583g，0.855mmol，1.0eq.)与TFA在DCM中反应，得到呈棕色固体的37d(0.420g，85％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.04min；m/z＝582.2，对于[M+H]+。
实施例104：N-((R)-3-(4-(((S)-2-氨基-2-环戊基乙酰胺基)甲基)苯基)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)丙酰胺(37e)
按照通用程序g，使36e(0.480g，0.593mmol，1.0eq.)与哌啶在DMF中反应，得到呈灰白色固体的37e(0.200g，37％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.99min；m/z＝534.4，对于[M+H]+。
实施例105：用于合成103、129、134、136、142、150、151、157、158、161和164的通用程序H
向1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1.2eq.)在DMF中的溶液中加入HATU(1.5eq.)和DIPEA(4.0eq)，然后在室温下搅拌10min。添加37a-e(1.0eq.)在DMF中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到103、129、134、136、142、150、151、157、158、161和164。
实施例106：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-1-环己基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(103)
按照通用程序H，使37a(0.070g，0.128mmol，1.0eq.)与1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.019g，0.153mmol，1.2eq.)、HATU(0.073g，0.192mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.089mL，0.511mmol，4.0eq.)在DMF(0.6mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的103(35.0mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(td,J＝6.0,2.2Hz,1H),8.35(d,J＝8.5Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.35–7.21(m,5H),7.15(s,3H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),4.87(q,J＝7.7Hz,1H),4.34–4.25(m,3H),4.03(s,3H),3.38(d,J＝23.8Hz,3H),2.88(dd,J＝13.4,6.6Hz,1H),2.72(dd,J＝13.4,7.8Hz,1H),2.21(s,3H),2.03(qd,J＝7.4,1.8Hz,3H),1.88–1.49(m,6H),1.25–0.93(m,6H),0.89(td,J＝7.6,2.3Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.08min；m/z＝656.4，对于[M+H]+。
实施例107：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(134)
按照通用程序H，使37b与1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸、HATU和DIPEA在DMF中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的134(37.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.04min；m/z＝692.4，对于[M+H]+。
实施例108：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-1-环庚基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(129)
按照通用程序H，使37c与1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸、HATU和DIPEA在DMF中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的129(80.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.26min；m/z＝670.3，对于[M+H]+。
实施例109：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(136)
按照通用程序H，使37d与1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸、HATU和DIPEA在DMF中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的136(181.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.10min；m/z＝690.2，对于[M+H]+。
实施例110：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(142)
按照通用程序H，使37e与1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸、HATU和DIPEA在DMF中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的142(6.8mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.10min；m/z＝642.4，对于[M+H]+。
实施例111：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-1-环庚基-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(151)
按照通用程序H，使37c与2-异丙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU和DIPEA在DMF中反应，在反相柱色谱法后得到151(6.8mg)。
UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.34min；m/z＝698.4，对于[M+H]+。
实施例112：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-1-环庚基-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(157)
按照通用程序H，使37c与2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU和DIPEA在DMF中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的157(70.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.34min；m/z＝684.3，对于[M+H]+。
实施例113：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(158)
按照通用程序H，使37b与2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU和DIPEA在DMF中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的158(70.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.34min；m/z＝706.4，对于[M+H]+。
实施例114：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(150)
按照通用程序H，使37b与2-异丙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU和DIPEA在DMF中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的150(21.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.11min；m/z＝720.5，对于[M+H]+。
实施例115：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(161)
按照通用程序H，使37d与2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU和DIPEA在DMF中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的161(27.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.13min；m/z＝704.5，对于[M+H]+。
实施例116：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(164)
按照通用程序H，使37d与2-异丙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU和DIPEA在DMF中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的164(30.0mg)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.16min；m/z＝718.5，对于[M+H]+。
实施例117：(R)-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(39)
向(2R)-3-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}苯基)-2-丙酰胺基丙酸锂)12(5.00g，14.6mmol，1.0eq.)在DMF(50mL)中的溶液中加入HATU(6.67g，17.5mmol，1.2eq.)和DIPEA(6.4mL，36.5mmol，2.5eq)。将所得混合物在室温下搅拌10min。然后添加N-甲基哌嗪(1.54g，15.3mmol，1.05eq.)。将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物吸收在水(100mL)中，然后用DCM(2x 100mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到沉淀物。将固体过滤，得到呈白色固体的39(4.30g，70％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.94min；m/z＝419.3，对于[M+H]+。
实施例118:(R)-N-(3-(4-氨基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)丙酰胺(40)
向(R)-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯40(4.30g，10.3mmol，1.0eq.)在DCM(125mL)中的溶液中加入TFA(15mL)，并将所得混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解于DCM(20mL)中。添加碳酸钾(1.5g)的水(20mL)溶液，并将混合物剧烈搅拌20min。有机相经硫酸钠干燥，之后过滤并浓缩至干，得到呈白色固体的35(1.50g，46％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.68min；m/z＝319.5，对于[M+H]+。
实施例119：((S)-1-环庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(41)
向(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-环庚基乙酸(0.426g，1.57mmol，1.0eq.)在DMF(8mL)中的溶液中加入HATU(0.896g，2.36mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.82mL，4.71mmol，3.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。添加(R)-N-(3-(4-氨基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)丙酰胺40(0.500g，1.57mmol，1.0eq.)的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干，得到呈橙色固体的41(0.650g，72％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.10min；m/z＝572.4，对于[M+H]+
实施例120：N-((R)-3-(4-((S)-2-氨基-2-环庚基乙酰胺基)苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)丙酰胺(42)
向41(0.225g，0.394mmol，1.0eq.)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(0.75mL)，并将所得混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩至干，得到呈棕色粘性固体的42(0.230g，100％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.93min；m/z＝472.3，对于[M+H]+。
实施例121：用于合成163、166和169的通用程序I
向1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1.2eq.)在DMF中的溶液中加入HATU(1.5eq.)和DIPEA(4.0eq)，然后在室温下搅拌10min。添加42(1.0eq.)在DMF中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到163、166和169。
实施例122：N-((S)-1-环庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(163)
按照通用程序I，使42(0.080g，0.137mmol，1.0eq.)与必要的1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.021g，0.164mmol，1.2eq.)、HATU(0.078g，0.205mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.095mL，0.546mmol，4.0eq.)在DMF(0.6mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的163(45.0mg，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.17–7.10(m,2H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),6.71(s,1H),4.86(t,J＝7.6Hz,1H),4.46(d,J＝8.8Hz,1H),4.03(s,3H),3.35(s,4H),2.86(dd,J＝13.3,7.3Hz,1H),2.77–2.67(m,1H),2.25–1.95(m,7H),1.91–1.25(m,9H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.99min；m/z＝580.3，对于[M+H]+
实施例123：N-((S)-1-环庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(166)
按照通用程序I，使42(0.080g，0.137mmol，1.0eq.)与2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU和DIPEA在DMF中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的166(35.0mg，43％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.02min；m/z＝594.3，对于[M+H]+。
实施例124：N-((S)-1-环庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(169)
按照通用程序I，使42(0.080g，0.137mmol，1.0eq.)与2-异丙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU和DIPEA在DMF中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的169(25.0mg，30％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.06min；m/z＝608.3，对于[M+H]+。
实施例125：(R)-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(44)
向(R)-3-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-2-丙酰胺基丙酸33(5.38g，15.1mmol，1.0eq.)在DMF(49mL)中的溶液中加入HATU(8.61g，22.6mmol，1.5eq.)和DIPEA(7.9mL，45.3mmol，3.0eq)。将所得混合物在室温下搅拌10min。然后添加N-甲基哌嗪(1.8mL，16.6mmol，1.1eq.)。将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(500mL)稀释，然后用EtOAc(2x500mL)萃取。将有机层洗涤冷盐水(2x1L)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到呈橙色固体的44(3.72g，57％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.93min；m/z＝433.3，对于[M+H]+。
实施例126：(R)-N-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)丙酰胺(45)
向(R)-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基甲酸叔丁酯44(3.72g，8.60mmol，1.0eq.)在DCM(37.0mL)中的溶液中加入TFA(3.7mL)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解于DCM(20mL)中。添加碳酸钾(1.5g)的水(20mL)溶液，并将混合物剧烈搅拌20min。有机相经硫酸钠干燥，之后过滤并浓缩至干，得到呈棕色固体的45(1.80g，63％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.69min；m/z＝333.2，对于[M+H]+。
实施例127：用于合成46的通用程序J
向所需氨基酸(1.0-1.2eq.)在DMF(0.05M)中的溶液中加入HATU(1.5eq.)和DIPEA(3.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。添加(R)-N-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)丙酰胺45(1.0eq.)的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干，得到46，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例128：((S)-1-环庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(46)
按照通用程序J，使45(0.350g，1.05mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-环庚基乙酸(0.286g，1.05mmol，1.0eq.)、HATU(0.600g，1.58mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.55mL，3.16mmol，3.0eq.)在DMF(3mL)中反应，得到呈白色固体的46(0.537g，87％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.09min；m/z＝586.4，对于[M+H]+。
实施例129：用于合成47a-e的通用程序K
向46(1.0eq.)在DCM(5倍体积)中的溶液中加入TFA(5倍体积)，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，得到47。
实施例130：(S)-1-环庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-2-氧代乙-1-铵；三氟乙酸(47)
按照通用程序K，使46(0.537g，0.917mmol，1.0eq.)与TFA在DCM中反应，得到呈棕色固体的47(0.540g，99％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.91min；m/z＝486.3，对于[M+H]+。
实施例131：用于合成162、167和170的通用程序L
向所需羧酸(1.2eq.)在DMF中的溶液中加入HATU(1.5eq.)和DIPEA(4.0eq)，然后在室温下搅拌10min。添加47(1.0eq.)在DMF中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到162、167和170。
实施例132：N-((S)-1-环庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(167)
按照通用程序L，使47(0.180g，0.300mmol，1.0eq.)与1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.038g，0.300mmol，1.0eq.)、HATU(0.171g，0.450mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.314mL，1.8mmol，6.0eq.)在DMF(3mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的167(13.0mg，7％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.98min；m/z＝594.3，对于[M+H]+。
实施例133：N-((S)-1-环庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(170)
按照通用程序L，使47与2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU和DIPEA在DMF中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的170(5.0mg，8％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.01min；m/z＝608.3，对于[M+H]+。
实施例134：N-((S)-1-环庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(162)
按照通用程序L，使47与2-异丙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU和DIPEA在DMF中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的162(13.0mg，7％)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.05min；m/z＝622.3，对于[M+H]+。
实施例135：通用固相偶合程序
向固相上的1eq胺中添加3eq酸(α-Fmoc保护的氨基酸或羧酸)、3eq HATU、6eqDIEA在DMF中的溶液(终浓度为0.2-0.4M预活化的酸)，并至少反应2小时，除非另有说明。用DMF洗涤树脂(5次)。
实施例136：通用固相FMOC脱保护程序
用DMF中的20％哌啶去除Fmoc基团，2+13分钟，并用DMF洗涤树脂(6次)。与树脂结合的胺准备用另一偶合来修饰。
实施例137：中间体48的合成
Wang树脂4g，S＝0.6mmol/g通过Fmoc-4’-硝基-R-苯基丙氨酸(3eq.)的HATU偶合进行预加载(室温，6h)。将4g Wang树脂(2.4mmol)分装到两个50mL注射器中，每个注射器2g树脂，在DMF中溶胀。然后将3.1g(7.2mmol＝3eq.)Fmoc-4’-硝基-R-苯基丙氨酸与2.75g(7.2mmol＝3eq.)HATU一起溶解于28mL DMF中，然后添加2mL(15mmol＝6eq.)DIEA和150ulN-甲基咪唑，并在室温下振摇2min。将该活性酯溶液加入注射器中的树脂中(各一半)，并在室温下再振摇6h。然后用DMF洗涤树脂(每次5x 2min)，并按原样用于下一步。Fmoc基团通过上述实施例136的程序进行脱保护。测得的取代为0.62mmol/g。
使用上述实施例135的程序偶合丙酸。Fmoc基团通过上述实施例136的程序进行脱保护。测得的取代为0.61mmol/g。
用15ml 1M溶解的SnCl2.2H2O溶液处理来自前面步骤的两个注射器中的树脂各2次，共处理24小时以还原硝基。将树脂用6xDMF洗涤，然后用2xDMF/DIEA洗涤，并按原样用于下一步。Fmoc-(S)-环己基甘氨酸使用上述实施例135的程序偶合，并使用上述实施例136的程序除去FMOC基团。使用上述实施例135的程序偶合1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸。将树脂用DMF(3x)和THF(4x)洗涤并真空干燥。将产物在室温下用30％TFA/68％DCM/2％TIPS裂解，3x1h，并蒸发溶液。
将粗产物使用Gilson制备型HPLC，YMC柱250x50加50x50预备柱，Pack ODS-A，S-20um纯化，用60mL/min梯度的水+0.1％TFA/乙腈(在22min中0-100％)洗脱。产量为625mg(54％)，MS m/z＝484.3Da。
实施例138：中间体49的合成
将0.5g 2-Cl-三苯基氯甲烷树脂(声称取代为1.7mmol/g)用无水DCM洗涤，并添加0.5mmol(250mg)Fmoc-(D)Phe(4-CH2-NH-Alloc)在3ml无水DCM中的溶液和1mmol DIEA。将反应混合物振摇45min，用DCM洗涤树脂。将树脂用DCM/3mmol HOAc/5mmol DIEA封端10分钟，用DCM和DMF洗涤。使用上述实施例136的程序除去Fmoc基团。测得的取代为0.94mmol/g。
使用上述实施例135的程序偶合丙酸。将树脂用DMF和DCM洗涤，并用5ml DCM中的50mg Pd(0)(PPh3)4、3mmol二甲基巴比妥酸处理45分钟。用新鲜试剂再重复45分钟。然后用DCM、DCM/DMF/MeOH/DIEA(35/35/25/5)、DMF洗涤树脂。
使用上述实施例135的程序偶合环己基甘氨酸，并使用上述实施例136的程序去除FMOC基团。测得的取代为0.76mmol/g。1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸使用上述实施例135的程序偶合。
将树脂用DMF和DCM洗涤。用三氟乙醇/HOAc/DCM(2:2:6)从树脂上裂解产物1h，裂解溶液更换4次。蒸发后，使用YMC C8 30x100柱通过RP HPLC纯化产物。分离产量为153mg(66％，基于0.94mmol/g的取代)。
实施例139：化合物186和相关化合物的合成
向20mL闪烁小瓶中加入羧酸中间体48(15mg，0.031mmol，1eq)、DMF(0.5mL)、1-羟基苯并三唑水合物(14mg，0.09mmol，3eq)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12mg，0.06mmol 2eq)。当加入(S)-八氢-1H-吡啶并[1,2-A]吡嗪(9mg，0.06mmol，2eq)时，将反应混合物搅拌5分钟。将反应混合物在室温下振摇4小时，然后在Beckman制备型系统上直接纯化，以提供11.6mg(0.019mmol，61％)所需化合物。M+H+:606.3。
以下表2中列出的化合物通过与上述类似的程序制备并通过质谱法进行表征。
表2
化合物 M+H+:
172 613.1
174 642.1
175 628.3
176 648.2
177 642.1
178 566.3
185 654.3
188 606.1
189 592.1
191 618.5
192 592.1
193 620.5
194 606.5
实施例140：化合物182和相关化合物的合成
将中间体48(25mg,0.0500mmol)、(3R)-(+)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(18.63mg,0.1000mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.1mmol,13.5mg)和DIC(0.1mmol,16ul)溶解于1ml DMF中并反应过夜。将Boc保护的中间体在Beckman仪器YMC C18柱25X250，H2O/ACN(在H2O中的0.1％HCOOH，在ACN中的0.1％HCOOH)上纯化，提供18.7mg(53％产率)分离的产物。
纯化的物质使用TFA/DCM(1:1)进行脱保护，20min，干燥，溶解于1ml溶剂混合物(80％DCM/20％MeOH/2％AcOH)中，并添加苯甲醛(3.4mg，0.0300mmol)。将溶液振摇4h，并添加二氧化硅结合的氰基硼氢化物(120mg，1mmol/g)。将反应混合物振摇过夜，过滤，蒸发，并在Beckman仪器YMC C18柱25X250，H2O/ACN(在H2O中的0.1％HCOOH，在ACN中的0.1％HCOOH)上纯化。182的纯化总产量为9.3mg(所有步骤的产率为26.5％)。M+H+:642.1。
化合物179通过类似程序制备。M+H+:642.1。
实施例141：化合物184和相关化合物的合成
将中间体49(13.04mg,0.0700mmol)、1-羟基苯并三唑(0.07mmol,10mg)和DIC(0.07mmol,11ul)溶解于1ml DMF中，并与取代胺反应过夜。将Boc保护的中间体在Beckman仪器YMC C18柱25X250,H2O/ACN(在H2O中的0.1％HCOOH，在ACN中的0.1％HCOOH)上纯化。将纯化的物质用TFA/DCM(1:1)混合物脱保护20min并干燥，提供12.8mg(60％)分离的产物。
将干燥的物质溶解于1ml溶剂混合物(80％DCM/20％MeOH/2％AcOH)中，并添加苯甲醛(2.12mg，0.0200mmol)。将溶液振摇4h，并加入二氧化硅结合的氰基硼氢化物(200mg，1mmol/g)。将反应混合物振摇过夜，过滤，蒸发，并在Beckman仪器YMC C18柱25X250，H2O/ACN(在H2O中的0.1％HCOOH，在ACN中的0.1％HCOOH)上纯化。184的纯化总产率为4.9mg(23％)。M+H+:656.4
化合物183通过类似的程序制备。M+H+:656.4
实施例142：化合物181和相关化合物的合成
将中间体49(12mg，0.024mmol)溶解于DMF(1ml)中，随后添加HOBt(9.8mg，0.072mmol)和1,3-二异丙基碳二亚胺(18mg,0.14mmol)。在室温下振摇10min后，加入咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲胺(11mg，0.072mmol)。所得混合物在室温下振摇6h并过滤。对滤液进行反相HPLC，并用含0.1％甲酸的5-100％ACN的H2O溶液洗脱，得到呈白色粉末的所需产物(10.6mg，70％)。M+H+:627.4。
以下表3中列出的化合物通过与上述类似的程序制备并通过质谱法来表征。
表3
化合物 M+H+:
173 642.4
180 662.3
187 656.1
190 656.5
195 634.5
196 668.5
197 620.4
198 620.5
199 606.3
200 632.5
201 606.3
202 620.6
实施例143：中间体53的合成
在20℃下，向Zn(28.4g，434mmol，1.78eq)在DMF(200mL)中的悬浮液中加入I2(6.17g，24.3mmol，4.90mL，0.100eq)，然后将混合物搅拌0.2hr，此时颜色从棕色变为灰色。然后在20.0℃下向悬浮液中加入化合物52(80.0g，243mmol，1.00eq)以及I2(6.17g，24.3mmol，4.90mL，0.100eq)，将其在20℃下搅拌2hr。未分离碘锌化合物53。
实施例144：中间体54的合成
在20℃下向DMF(200mL)中的化合物53添加3-氟,4-硝基溴苯(53.5g，243mmol，1.00eq)、SPhos(5.99g，14.6mmol，0.060eq)和Pd2(dba)3(6.68g，7.29mmol，0.030eq)在DMF(400mL)中的混合物，然后将其在N2下于65℃搅拌6hr。TLC(板1，石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.23)显示保留了一些3-氟,4-硝基溴苯，并且形成另外一个主要斑点。LCMS指示形成了所需产物。将反应混合物减压浓缩以除去大多数DMF，用乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)稀释，并过滤，并用进一步的乙酸乙酯(200mL(3X))萃取。合并的有机层用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1；板2；石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，提供呈黄色固体的所需产物，化合物54(36.0g，105mmol，43.3％产率)，其直接用于下一步。LCMS:(M-99)+:243.2。
实施例145：中间体55的合成
向化合物54(36.0g，105mmol，1.00eq)在THF(300mL)中的溶液中加入LiOHH2O(8.83g，210mmol，2.00eq)在H2O(300mL)中的溶液，并将混合物在20℃下搅拌12hr。LCMS指示存在所需产物。将反应混合物用水(150mL)稀释，然后用1M HCl将溶液的pH调节至3，并用乙酸乙酯(200mL(3X))萃取，合并的有机层用盐水(300mL(2X))洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈棕色胶状物的粗产物化合物55(36.8g，粗品)。LCMS:(M-99)+:229.1。
实施例146：中间体56的合成
在-20℃下向化合物55(36.8g，106mmol，1.00eq)在DCM(350mL)中的溶液中加入N-甲基哌啶(12.8g，127mmol，14.1mL，1.20eq)，随后加入T3P(81.0g，127mmol，75.7mL，50.0％纯度，1.20eq)和DIEA(20.6g，159mmol，27.7mL，1.50eq)，然后将混合物在-20℃下搅拌1.5hr。LCMS显示化合物55完全耗尽并且形成所需产物。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(300mL)稀释，将有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈黄色胶状物的粗产物化合物56(41.4g，粗品)。通过制备型-TLC(板1，DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.47)获得样品，其结构通过以下参数来确认：LCMS(M+H)+:411.3。
实施例147：中间体57的合成
在0℃下，向化合物56(41.4g，101mmol，1.00eq)在DCM(250mL)中的溶液中加入HCl/二氧杂环己烷(4.00M，250mL，9.93eq)。然后使混合物升温至20℃并搅拌1hr。LCMS显示化合物56完全耗尽，从而得到所需产物。将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的粗产物化合物57(40.9g，粗品，2HCl)。LCMS:(M+1)+:311.3.H1 NMR:(400MHz,DMSO)δ11.77-11.64(m,1H),8.63-8.48(m,3H),8.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.34(m,2H),4.80-4.73(m,1H),4.44-4.15(m,2H),3.51-2.82(m,8H),2.74(s,3H)。F NMR:(376MHz,DMSO)δ119.31。
实施例148：中间体58的合成
进而在0℃下，向化合物57(40.9g，107mmol，1.00eq.2HCl)在DCM(400mL)中的溶液中加入TEA(32.4g，320mmol，44.5mL，3.00eq)和丙酸丙酰酯(16.7g，128mmol，16.5mL，1.20eq)。然后使混合物升温至20℃并搅拌2hr。LCMS指示形成所需产物。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释并用另外的DCM(50.0mL*2)萃取，合并的有机层用盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈黄色固体的所需产物化合物58(36.7g，粗品)。LCMS:(M+1)+:367.3。
实施例149：中间体59的合成
在N2和20℃下，向化合物58(35.7g，97.6mmol，1.00eq)在MeOH(350mL)中的溶液中加入Raney Ni(雷尼镍)(7.00g，119mmol，1.22eq)，然后使混合物脱气并用H2(50psi)吹扫并搅拌4hr。LCMS指示存在所需产物。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物在Xtimate C-18(20/40um，120A)凝胶上通过反相-MPLC(NH4OH)纯化，用H2O:MeCN(75:25)洗脱，得到呈黄色固体的所需产物59(21.3g，61.3mmol，62.8％产率，96.8％纯度)。LCMS:(M+1)+:337.3.H1 NMR:(400MHz,DMSO)δ8.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.83-6.80(m,1H),6.71-6.61(m,2H),4.93(s,2H),4.83-4.77(m,1H),3.39-3.33(m,4H),2.75-2.60(m,2H),2.19-2.16(m,3H),2.10(s,3H),2.06(q,J＝7.6Hz,2H),1.95-1.91(m,1H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。F19NMR:(376MHz,DMSO)δ135.55。
实施例150：用于合成61a-d的通用程序M
向N-[(2R)-3-(4-氨基-3-氟苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺59(1.0eq.)在DMF中的溶液中加入17a、17c、60c或60d(1.2eq.)、DIPEA(4.0-8.0eq.)和HATU(1.5-2.0eq.)，并将所得混合物搅拌1h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩，得到61a-d，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例151：N-[(S)-环己基({2-氟-4-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}氨基甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(61a)
按照通用程序M，使59(2.69g，8.00mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-环己基乙酸17a(2.47g，9.60mmol，1.2eq.)、HATU(6.08g，16.0mmol，2.0eq.)和DIPEA(5.6mL，32.0mmol，4.0eq.)在DMF(27mL)中反应，在水性后处理(水性后处理)后得到呈黄色固体的61a(4.41g，96％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.09min；m/z＝576.3，对于[M+H]+。
实施例152：N-[(S)-环庚基({2-氟-4-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}氨基甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(61b)
按照通用程序M，使59(0.200g，0.595mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-环庚基乙酸)17c(0.194g，0.713mmol，1.2eq.)、HATU(0.339g，0.892mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.83mL，4.76mmol，8.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在水性后处理后得到呈黄橙色粘性固体的61b(0.140g，40％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.12min；m/z＝590.2，对于[M+H]+。
实施例153：N-[(S)-(4,4-二氟环己基)({2-氟-4-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}氨基甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯)(61c)
按照通用程序M，使59(0.300g，0.892mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-(4,4-二氟环己基)乙酸)60c(0.314g，1.07mmol，1.2eq.)、HATU(0.678g，1.78mmol，2.0eq.)和DIPEA(1.2mL，7.13mmol，8.0eq.)在DMF(6mL)中反应，在水性后处理后得到呈黄色粘性固体的61c(0.284g，52％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.04min；m/z＝612.3，对于[M+H]+。
实施例154：N-[(S)-({2-氟-4-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}氨基甲酰基)[(1r,4S)-4-甲基环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯)(61d)
按照通用程序M，使59(0.200g，0.595mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酸60d(0.194g，0.713mmol，1.2eq.)、HATU(0.339g，0.892mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.83mL，4.76mmol，8.0eq.)在DMF(2mL)中反应，在水性后处理得到呈黄色粘性固体的61d(0.184g，53％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.14min；m/z＝590.2，对于[M+H]+。
实施例155：用于合成62a-d的通用程序N
向61a-d(1.0eq.)在DCM中的溶液中加入TFA，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在饱和K2CO3水溶液中搅拌，然后用DCM萃取，得到62a-d，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例156：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(62a)
按照通用程序N，使61a(3.11g，5.40mmol，1.0eq.)与TFA(10mL)在DCM(10mL)中反应，在水性后处理后得到呈黄色固体的62a(2.54g，99％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.93min；m/z＝476.3，对于[M+H]+。
实施例157：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-氨基-2-环庚基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(62b)
按照通用程序N，使61b(0.140g，0.237mmol，1.0eq.)与TFA(1mL)在DCM(2mL)中反应，在水性后处理后得到呈黄色粘性固体的62b(0.084g，72％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.99min；m/z＝490.3，对于[M+H]+。
实施例158：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-氨基-2-(4,4-二氟环己基)乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺)(62c)
按照通用程序N，使61c(0.284g，0.464mmol，1.0eq.)与TFA(2mL)在DCM(4mL)中反应，在水性后处理后得到呈黄色粘性固体的62c(0.190g，80％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.88min；m/z＝512.2，对于[M+H]+。
实施例159：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-氨基-2-[(1R,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺)(62d)
按照通用程序N，使61d(0.160g，0.271mmol，1.0eq.)与TFA(1mL)在DCM(2mL)中反应，在水性后处理后得到呈黄色粘性固体的62d(0.090g，68％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。
UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.99min；m/z＝490.3，对于[M+H]+。
实施例160：用于合成化合物203-216,235-239和302的通用程序O
向62a-d(1.0eq.)在DMF中的溶液中加入所需的羧酸(1.2eq.)、DIPEA(3.0-8.0eq.)，然后加入HATU(1.5-2.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到化合物203-216、235-239和302。
实施例161：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(203)
按照通用程序O，使62a(0.050g，0.105mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.026g，0.208mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.06mL，0.315mmol，3.0eq.)和HATU(0.060g，0.158mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的203(29.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.05(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(d,J＝2.5Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.66(t,J＝8.2Hz,1H),7.10(dd,J＝11.8,1.9Hz,1H),7.04–6.94(m,2H),4.90(q,J＝7.7Hz,1H),4.42(t,J＝8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.41(d,J＝10.2Hz,4H),2.89(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.75(dd,J＝13.3,7.9Hz,1H),2.21–2.14(m,2H),2.11–2.00(m,6H),1.94–1.82(m,2H),1.66(d,J＝10.3Hz,3H),1.58(s,2H),1.12(d,J＝9.8Hz,4H),0.90(t,J＝7.6Hz,4H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.10min；m/z＝661.4，对于[M+H]+。
实施例162：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-(2,2-二氟-2-苯基乙酰胺基)乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(204)
按照通用程序O，使62a(0.080g，0.168mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-苯基乙酸(0.035g，0.202mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.23mL，1.35mmol，8.0eq.)和HATU(0.096g，0.252mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的204(38.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.94(d,J＝8.3Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.71–7.48(m,6H),7.10(dd,J＝11.9,1.8Hz,1H),7.04–6.97(m,1H),4.90(q,J＝7.8Hz,1H),4.42(t,J＝8.5Hz,1H),3.50-3.36(m,4H),2.89(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.75(dd,J＝13.4,7.9Hz,1H),2.18(d,J＝11.5Hz,2H),2.09(s,3H),2.05(q,J＝7.6Hz,2H),1.96–1.78(m,4H),1.71-1.61(m,3H),1.60-1.56(m,2H),1.12(q,J＝19.2,15.9Hz,4H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.10min；m/z＝630.3，对于[M+H]+。
实施例163：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(205)
按照通用程序O，使62a(0.050g，0.105mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(吡啶-3-基)乙酸(0.020g，0.116mmol，1.1eq.)、DIPEA(0.06mL，0.315mmol，3.0eq.)和HATU(0.060g，0.158mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的205(16.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.12(d,J＝8.2Hz,1H),8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.77(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(dt,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.66(t,J＝8.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.10(dd,J＝11.9,1.8Hz,1H),7.00(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),4.90(q,J＝7.8Hz,1H),4.44(t,J＝8.5Hz,1H),3.41(dd,J＝19.7,9.5Hz,4H),2.89(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.76(dd,J＝13.4,7.9Hz,1H),2.19(dq,J＝10.9,6.8,4.8Hz,2H),2.11–2.00(m,5H),1.95–1.89(m,1H),1.85-1.88(m,2H),1.65(d,J＝10.9Hz,3H),1.58(s,2H),1.17-1.11(m,4H),0.89-0.94(m,4H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.99min；m/z＝631.3，对于[M+H]+。
实施例164：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(206)
按照通用程序O，使62a(0.050g，0.105mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(0.023g，0.116mmol，1.1eq.)、DIPEA(0.06mL，0.315mmol，3.0eq.)和HATU(0.060g，0.158mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的206(31.1mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.85(d,J＝8.3Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(t,J＝8.3Hz,1H),7.58–7.50(m,2H),7.11(dd,J＝11.9,1.8Hz,1H),7.08–7.01(m,2H),7.01(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.90(q,J＝7.8Hz,1H),4.42(t,J＝8.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.43(s,4H),2.90(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.76(dd,J＝13.4,7.9Hz,1H),2.24(s,2H),2.13(s,3H),2.05(q,J＝7.5Hz,2H),1.97(s,1H),1.86(d,J＝10.3Hz,1H),1.66(s,3H),1.59(s,2H),1.12(s,4H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.11min；m/z＝660.3，对于[M+H]+。
实施例165：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(207)
按照通用程序O，使62a(0.050g，0.105mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙酸(0.023g，0.208mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.06mL，0.315mmol，3.0eq.)和HATU(0.060g，0.158mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的207(33.9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.95(d,J＝8.3Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(t,J＝8.3Hz,1H),7.43(t,J＝8.1Hz,1H),7.18(dd,J＝5.0,2.9Hz,2H),7.15–7.06(m,2H),7.00(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),4.90(q,J＝7.8Hz,1H),4.43(t,J＝8.5Hz,1H),3.79(s,4H),3.42-3.40(m,4H),2.90(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.76(dd,J＝13.4,7.9Hz,1H),2.20-2.17(dd,J＝11.0,5.7Hz,2H),2.09–2.02(m,6H),1.96–1.92-1.91(m,2H),1.66-1.58(m,5H),1.13-1.11(m,4H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.12min；m/z＝660.4，对于[M+H]+。
实施例166：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(208)
按照通用程序O，使62a(0.050g，0.105mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酸盐酸盐(0.026g，0.208mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.06mL，0.315mmol，3.0eq.)和HATU(0.060g，0.158mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的208(51.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.06(d,J＝8.2Hz,1H),8.70–8.65(m,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.66(t,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(dd,J＝11.9,1.8Hz,1H),7.00(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),4.90(q,J＝7.8Hz,1H),4.43(t,J＝8.5Hz,1H),3.41(t,J＝5.1Hz,4H),2.89(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.76(dd,J＝13.4,7.9Hz,1H),2.53(s,3H),2.19(dd,J＝11.1,5.9Hz,2H),2.11–2.00(m,5H),1.95–1.82(m,2H),1.69–1.49(m,5H),1.23–1.13(m,4H),0.99–0.95(m,1H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.02min；m/z＝645.3，对于[M+H]+。
实施例167：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺)(209)
按照通用程序O，使62a(0.050g，0.105mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-3-基)乙酸(0.024g，0.126mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.06mL，0.421mmol，4.0eq.)和HATU(0.060g，0.158mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的209(24.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.73(d,J＝8.5Hz,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.68(t,J＝8.6Hz,2H),7.11(dd,J＝11.8,1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),4.90(q,J＝7.8Hz,1H),4.47(t,J＝8.4Hz,1H),3.41(t,J＝5.3Hz,4H),2.89(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.75(dd,J＝13.4,8.0Hz,1H),2.36(s,3H),2.19(p,J＝6.9,6.0Hz,2H),2.13–1.98(m,6H),1.98–1.52(m,7H),1.28–0.93(m,5H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.74min；m/z＝645.4，对于[M+H]+。
实施例168：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(210)
按照通用程序O，使62a(0.060g，0.126mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙酸(0.028g，0.151mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.09mL，0.505mmol，4.0eq.)和HATU(0.072g，0.189mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的210(22.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.89(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.23–7.13(m,1H),7.10–6.99(m,1H),4.92(d,J＝7.6Hz,1H),4.39(t,J＝8.4Hz,1H),2.91(dd,J＝13.5,6.2Hz,2H),2.83-2.59(m,5H),2.35(s,3H),2.35-2.30(m,1H),2.09(s,3H),2.05(t,J＝7.5Hz,2H),1.87(d,J＝10.7Hz,1H),1.63(d,J＝35.0Hz,6H),1.26-0.98(m,6H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.35min；m/z＝644.4，对于[M+H]+。
实施例169：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-[2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环己基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(211)
按照通用程序O，使62a(0.060g，0.126mmol，1.0eq.)与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸(0.031g，0.151mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.09mL，0.505mmol，4.0eq.)和HATU(0.072g，0.189mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的211(18.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.66(s,1H),9.01(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.69–7.58(m,4H),7.23–7.14(m,1H),7.10–7.00(m,1H),4.92(d,J＝8.1Hz,1H),4.40(s,1H),3.29–2.53(m,10H),2.09(s,3H),2.05(t,J＝7.6Hz,2H),1.88(d,J＝25.9Hz,1H),1.75–1.43(m,5H),1.24-1.04(m,5H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.38min；m/z＝664.35，对于[M+H]+。
实施例170：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-[2-(4-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环己基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(212)
按照通用程序O，使62a(0.060g，0.126mmol，1.0eq.)与2-(4-氰基苯基)-2,2-二氟乙酸(0.030g，0.151mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.09mL，0.505mmol，4.0eq.)和HATU(0.072g，0.189mmol，1.5eq.)反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的212(35.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.12(d,J＝8.2Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(t,J＝8.2Hz,1H),7.10(dd,J＝11.8,1.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),4.90(q,J＝7.8Hz,1H),4.42(t,J＝8.4Hz,1H),3.40(d,J＝5.4Hz,4H),2.89(dd,J＝13.3,6.8Hz,1H),2.75(dd,J＝13.4,8.0Hz,1H),2.18(d,J＝11.8Hz,2H),2.08(d,J＝2.6Hz,4H),2.05(s,3H),1.96–1.79(m,2H),1.72–1.50(m,5H),1.22–1.01(m,4H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.77min；m/z＝655.3，对于[M+H]+。
实施例171：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(1,3-噻唑-5-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(213)
按照通用程序O，使62a(0.060g，0.126mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(1,3-噻唑-5-基)乙酸(0.030g，0.151mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.09mL，0.505mmol，4.0eq.)和HATU(0.072g，0.189mmol，1.5eq.)反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的213(21.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.95(s,1H),9.64(s,1H),9.35(s,1H),9.22(d,J＝7.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.69–7.59(m,1H),7.17(s,1H),7.04(s,1H),4.93(s,1H),4.44(s,1H),2.94–2.71(m,8H),2.09(s,3H),2.05(t,J＝7.7Hz,2H),1.88(s,2H),1.66(d,J＝39.6Hz,5H),1.15(s,4H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.18min；m/z＝637.4，对于[M+H]+。
实施例172：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(214)
按照通用程序O，使62b(0.084g，0.172mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.042g，0.206mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.09mL，0.515mmol，3.0eq.)和HATU(0.098g，0.257mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的214(75.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.99(d,J＝8.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.64(t,J＝8.2Hz,1H),7.16–7.06(m,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),4.90(q,J＝7.8Hz,1H),4.49(t,J＝8.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.30(s,1H),2.90(dd,J＝13.5,6.9Hz,1H),2.76(dd,J＝13.3,7.8Hz,1H),2.18(d,J＝11.6Hz,3H),2.08(d,J＝4.9Hz,4H),2.07–2.00(m,2H),1.93(s,1H),1.66–1.18(m,13H),1.04(d,J＝6.1Hz,1H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.12min；m/z＝675.3，对于[M+H]+。
实施例173：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]-2-(4,4-二氟环己基)乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(215)
按照通用程序O，使62c(0.190g，0.371mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.091g，0.446mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.52mL，2.97mmol，8.0eq.)和HATU(0.212g，0.557mmol，1.5eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的215(94.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.68(t,J＝8.2Hz,1H),7.15–7.08(m,1H),6.99(dd,J＝16.7,9.0Hz,2H),4.90(q,J＝7.7Hz,1H),4.52(t,J＝8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.41(t,J＝6.4Hz,4H),2.90(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.76(dd,J＝13.4,7.9Hz,1H),2.23–2.14(m,2H),2.09(s,3H),2.05(q,J＝7.5Hz,4H),1.95(dd,J＝11.5,5.4Hz,2H),1.86–1.57(m,5H),1.41(d,J＝12.6Hz,1H),1.25(d,J＝11.9Hz,1H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。
UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.04min；m/z＝697.3，对于[M+H]+。
实施例174：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(216)
按照通用程序O，使62d(0.090g，0.184mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.045g，0.221mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.096mL，0.551mmol，3.0eq.)和HATU(0.212g，0.557mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的216(60.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.01(d,J＝8.2Hz,1H),8.41(d,J＝2.5Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.67(td,J＝8.2,6.1Hz,1H),7.09(dd,J＝11.8,1.8Hz,1H),6.99(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),4.89(q,J＝7.8Hz,1H),4.40(t,J＝8.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.41(q,J＝7.0,5.3Hz,4H),2.89(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.75(dd,J＝13.3,7.8Hz,1H),2.24–2.12(m,2H),2.13–2.00(m,6H),1.95–1.85(m,1H),1.78(d,J＝10.7Hz,1H),1.64(d,J＝12.3Hz,3H),1.57(d,J＝12.6Hz,1H),1.29–1.06(m,3H),1.04(d,J＝6.1Hz,1H),1.01–0.93(m,1H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,4H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.13min；m/z＝675.3，对于[M+H]+。
实施例175：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(235)
通过按照通用程序O将62b与所需的羧酸偶合来合成化合物235，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.43(d,J＝8.6Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(t,J＝8.2Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(d,J＝11.9Hz,1H),7.05–6.91(m,2H),4.90(q,J＝7.7Hz,1H),4.61(t,J＝8.4Hz,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),3.67–3.32(m,4H),2.89(dd,J＝13.5,6.7Hz,1H),2.75(dd,J＝13.4,8.0Hz,1H),2.69(s,1H),1.78–1.58(m,4H),1.44(dt,J＝40.6,9.6Hz,5H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.09(t,J＝7.0Hz,1H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.70min；m/z＝612.4，对于[M+H]+。
实施例176：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(3-乙基-1,2-噁唑-4-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(236)
通过按照通用程序O将62b与所需的羧酸偶合来合成化合物236，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.40(s,1H),8.40(d,J＝8.6Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(t,J＝8.2Hz,1H),7.10(dd,J＝11.8,1.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),4.90(q,J＝7.7Hz,1H),4.64(t,J＝8.2Hz,1H),3.59–3.34(m,5H),2.95–2.70(m,4H),2.69(s,1H),2.22(s,2H),2.12(s,3H),2.04(q,J＝7.6Hz,2H),1.79–1.59(m,3H),1.59–1.27(m,4H),1.17(t,J＝7.5Hz,4H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.74min；m/z＝613.4，对于[M+H]+。
实施例177：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-丙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(237)
通过按照通用程序O将62b与所需的羧酸偶合来合成化合物237，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(t,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(d,J＝12.1Hz,1H),7.03–6.97(m,2H),4.90(q,J＝7.8Hz,1H),4.54(t,J＝8.5Hz,1H),4.42(t,J＝7.1Hz,2H),3.49–3.37(m,4H),2.89(dd,J＝13.3,6.7Hz,1H),2.75(dd,J＝13.4,8.0Hz,1H),2.25–2.13(m,2H),2.09(s,3H),2.04(q,J＝7.6Hz,2H),1.86(ddd,J＝44.1,10.4,5.2Hz,3H),1.70(q,J＝7.3Hz,4H),1.67–1.56(m,3H),1.17(dq,J＝15.1,8.4Hz,4H),1.09–0.99(m,1H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H),0.77(t,J＝7.4Hz,3H).UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.04min；m/z＝612.3，对于[M+H]+。
实施例178：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺)(238)
通过按照通用程序O将62b与所需的羧酸偶合来合成化合物238，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.42(d,J＝8.6Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(t,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝1.9Hz,1H),7.11(dd,J＝11.8,1.9Hz,1H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(h,J＝6.6Hz,1H),4.90(q,J＝7.8Hz,1H),4.61(t,J＝8.4Hz,1H),3.41(t,J＝5.1Hz,1H),2.90(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.75(dd,J＝13.4,8.0Hz,1H),2.18(dt,J＝10.8,5.1Hz,1H),2.13–2.00(m,5H),1.97–1.90(m,1H),1.69(q,J＝11.7,8.8Hz,4H),1.53(dd,J＝14.2,9.4Hz,2H),1.45–1.27(m,8H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.09min；m/z＝626.3，对于[M+H]+。
实施例179：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(239)
通过按照通用程序O将62a与所需的羧酸偶合来合成化合物239，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.66(s,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(t,J＝8.3Hz,1H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.11(dd,J＝11.9,1.8Hz,1H),6.99(ddd,J＝13.8,8.5,2.0Hz,2H),4.90(q,J＝7.8Hz,1H),4.65(t,J＝8.3Hz,1H),3.82(s,3H),2.90(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.75(dd,J＝13.4,8.0Hz,1H),2.18(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H),2.12–2.00(m,5H),1.98–1.91(m,1H),1.84(d,J＝10.8Hz,2H),1.72(s,3H),1.64(s,2H),1.25–1.16(m,4H),1.10(t,J＝12.0Hz,1H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.83min；m/z＝650.3，对于[M+H]+。
实施例180：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(217)
向203(0.063g，0.095mmol，1.0eq.)在DCM(1.89mL)中的溶液中加入碘代三甲基硅烷(14μL，0.100mmol，1.05eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。向反应混合物中加入甲醇(0.2mL)，然后浓缩至干。残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到呈白色固体的217(24.4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.93(d,J＝7.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.71–7.62(m,2H),7.57(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),7.10(dd,J＝11.8,1.8Hz,1H),7.01(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.43(d,J＝9.6Hz,1H),4.90(q,J＝7.9Hz,1H),4.42(s,1H),3.78(dt,J＝12.2,6.1Hz,1H),3.41(t,J＝5.3Hz,4H),2.90(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.76(dd,J＝13.3,8.0Hz,1H),2.19(dd,J＝10.9,5.9Hz,2H),2.09(s,3H),2.05(q,J＝7.6Hz,2H),1.97–1.74(m,2H),1.73–1.51(m,4H),1.27–1.10(m,3H),1.04(d,J＝6.1Hz,2H),0.97(t,J＝11.4Hz,1H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。
UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.87min；m/z＝647.3，对于[M+H]+
实施例181：用于制备中间体64的通用程序
向化合物63(140g，781mmol，1.00eq)在DCM(1.50L)中的溶液中加入EDCI(180g，937mmol，1.20eq)。将混合物在25℃下搅拌5hr。TLC(板1，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)指示化合物63完全耗尽并且形成一个新的斑点。将混合物用盐水(1.00L*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。获得呈黄色固体的化合物64(121g，粗品)，其结构通过LCMS和H1 NMR确认。H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.60-7.48(m,3H),4.24(s,2H)。LCMS:(M+H)+:162.1。
实施例182：用于制备中间体65的通用程序
将THF(1.70L)冷却至-10℃，并添加TiCl4(194g，1.02mol，1.50eq)，并将混合物在-10℃下搅拌20min。添加THF(300mL)中的3-氟乙酸酯(94.3g，682mmol，83.4mL，1.00eq)，并将混合物再搅拌10min。然后向混合物中加入化合物64(121g，751mmol，1.10eq)并搅拌30min。向混合物中逐滴加入吡啶(108g，1.37mol，110mL，2.00eq)，并将混合物在25℃下搅拌12hr。TLC(板1，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)指示化合物64完全耗尽并形成四个新的斑点。将混合物用H2O(1.00L)稀释并用乙酸乙酯(1.00L*3)萃取。将合并的有机层用盐水(1.00L*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将粗产物与MeOH(500mL)一起在25℃下研磨1hr并过滤，得到滤饼。将滤饼通过在60℃下从乙酸乙酯(400mL)中重结晶来纯化，得到呈淡黄色固体的滤饼化合物(65.0g)，并将滤液减压浓缩，得到黄色固体(80.0g)，将其通过Prep-HPLC纯化(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：60％-85％，20min)，得到化合物65(35g，P2)和化合物66(33g，P1)。获得呈淡黄色固体的化合物65，其结构通过LCMS、H1 NMR和F19 NMR来确认。H1 NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝7.2Hz,2H),7.72-7.66(m,2H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.5-7.42(m,3H),7.18-7.13(m,1H),2.79(s,3H)；F19(400MHz,CDCl3 112.9。LCMS:(M+H)+:282.1。
实施例183：用于制备中间体67的通用程序
在0℃下向化合物65(65.0g，231mmol，1.00eq)在MeOH(420mL)中的溶液中加入在MeOH(30.0mL)中的NaOMe(624mg，11.5mmol，0.05eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5hr。TLC(板1，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)指示化合物65完全耗尽并且形成一个新的斑点。将混合物加入冰冷的水(600mL)中，并用乙酸乙酯(1000mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(700mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。获得呈淡黄色固体的化合物67(70.0g，223mmol，96.7％产率)，其结构通过LCMS、H1 NMR和F19 NMR来确认。H1 NMR:EW17596-119-P1A1,(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.41-7.39(m,3H),7.21(s,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.05-7.00(m,2H),3.88(s,3H),2.33(s,3H)。F19 NMR:(400MHz,CDCl3)111.3。LCMS:(M+H)+:314.0。
实施例184：用于制备中间体69的通用程序
向化合物67(70.0g，223mmol，1.00eq)在MeOH(650mL)中的溶液中加入Pd/C(20.0g，10.0％纯度)。将混合物脱气并用H2吹扫3次，然后将混合物在H2气氛下于50℃搅拌12hr。TLC(板1，石油醚:乙酸乙酯＝3:1)指示化合物67完全耗尽并且形成一个新的斑点。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到白色固体。获得呈白色固体的化合物69和70的混合物(70.0g，222mmol，99.4％产率)，其结构通过以下参数确认：LCMS((M+H)+:316.1)。化合物69和70通过SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm，10um)；流动相：[Neu-EtOH]；B％：25％-25％，5.2min；920minmin)，得到峰1(34.5g)和峰2(35.0g)。获得呈白色固体的化合物69(34.5g，109mmol，49.3％产率)(峰1)，其结构通过H1 NMR和F19 NMR来确认。H1 NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.2Hz,2H),7.31-7.29(m,1H),7.01-6.92(m,3H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),5.05-5.01(m,1H),3.65(s,3H),3.40-3.33(m,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)。F19 NMR:(400MHz,CDCl3)112.1。获得呈白色固体的化合物70(35.0g，111mmol，50.0％产率)(峰2)。
实施例185：用于制备中间体71的通用程序
向化合物69(17.0g，53.9mmol，1.00eq)在HCl(3.00M，898mL，50.0eq)中的溶液中加入HOAc(323g，5.39mol，308mL，100eq)。将混合物在125℃下搅拌60hr。LC-MS显示化合物69完全耗尽并且检测到具有所需质量的一个主峰。将混合物减压浓缩，得到白色固体，并将残余物用DCM(300mL*2)洗涤。获得呈白色固体的化合物71(27.5g，粗品，HCl，2批)，其结构通过H1 NMR和F19 NMR来确认。H1 NMR:(400MHz,DMSO)δ13.7(s,1H),8.39(s,3H),7.42-7.36(m,1H),7.18-7.09(m,3H),4.09(d,J＝6.8Hz,1H),3.40-3.36(m,1H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H)。F19NMR:(400MHz,DMSO)113.1。
实施例186：用于制备中间体72和73的通用程序
在-20℃下向化合物71(15.5g，66.3mmol，1.00eq.HCl)在H2SO4(101g，1.03mol，55.0mL，15.6eq)中的溶液中加入HNO3(7.56g，81.6mmol，5.40mL，68.0％纯度，1.23eq)，并将混合物在0℃下搅拌0.5hr。HPLC指示化合物71完全耗尽。将混合物加入碎冰(500mL)中，并添加Na2CO3固体直到pH＝8。获得呈黄色悬浮液的在H2O(500mL)中的化合物72和73(16.1g，粗品)，将其直接用于下一步。
实施例187：用于制备中间体74的通用程序
向THF(1.50L)中的化合物72和73(48.0g，198mmol，1.50L H2O，1.00eq)中加入Boc2O(86.5g，396mmol，91.1mL，2.00eq)，将混合物脱气并用N2吹扫3次，然后在N2气氛下于25℃搅拌1hr。LCMS显示化合物72和73完全耗尽并且检测到具有所需质量的一个主峰。将混合物用乙酸乙酯(700mL*2)萃取并弃去有机层。将有机层用H2O(300mL*3)洗涤，以提供水性萃取物，通过添加1M HCl将其调节至pH为5，并用乙酸乙酯萃取，以提供粗化合物74和75。将合并的有机层用H2O(500mL*2)、盐水(500mL)洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。残余物通过SFC纯化(柱：REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm*50mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O-MeOH]；B％：20％-20％，2.5min；1025minmin)，以提供峰1和峰2。将峰1减压浓缩，得到黄色固体(化合物74，45g)。将峰2减压浓缩，得到残余物(P1)。将残余物(P1)溶解于H2O(300mL)中并添加0.05M HCl直到pH＝5，然后用乙酸乙酯(300mL*2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物。将残余物与MTBE/PE(200mL，V/V＝1/1)一起在25℃下研磨1hr并过滤，得到滤饼(10.2g)，将滤液减压浓缩，得到黄色固体(化合物75，7.00g，粗品)。获得呈黄色固体的化合物74，其结构通过H1 NMR和F19NMR来确认。H1 NMR:(400MHz,DMSO)δ12.7(s,1H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝12.8Hz,1H),7.32(dd,J1＝12.0Hz,J2＝8.4Hz,2H),4.26(t,J＝7.8Hz,1H),3.44-3.40(m,1H),1.37-1.16(m,12H)。F19 NMR:(400MHz,DMSO)119.7。获得呈黄色固体的化合物74(45.0g，125mmol，63.2％产率，NH3)(峰1)。
实施例188：N-[(2R,3S)-3-(3-氟-4-硝基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(76)
向74(1.13g，3.30mmol，1.0eq.)在DMF(10mL)中的溶液中加入N-甲基哌嗪(0.44mL，3.96mmol，1.2eq.)、DIPEA(2.9mL，16.5mmol，5.0eq)和HATU(1.88g，4.95mmol，1.5eq.)，并将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(600mL)稀释，然后用DCM(150mL)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到呈灰白色固体的76(1.15g，82％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(t,J＝8.2Hz,1H),7.59–7.49(m,1H),7.40–7.19(m,2H),4.65(t,J＝9.0Hz,1H),3.42(s,2H),3.30–3.10(m,3H),2.70(s,1H),2.05(s,3H),1.37(s,8H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H),0.92–0.74(m,1H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.06min；m/z＝425.2，对于[M+H]+。
实施例189：N-[(2R,3S)-3-(3-氟-4-硝基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(77)
向76(0.683g，1.61mmol，1.0eq.)在DCM(6mL)中的溶液中加入TFA(3mL)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解于DCM(15mL)中，在饱和K2CO3水溶液(在15mL H2O中2.5g)中搅拌，然后用DCM萃取，得到呈棕色油状物的77(0.458g，88％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(t,J＝8.3Hz,1H),7.52(dd,J＝13.0,1.8Hz,1H),7.31(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),3.83(d,J＝7.3Hz,1H),3.45–3.34(m,3H),3.21(dd,J＝11.4,7.5Hz,1H),2.96(t,J＝7.1Hz,1H),2.35–2.13(m,2H),2.07(s,3H),1.78(d,J＝28.9Hz,4H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H),1.11(s,1H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.85min；m/z＝325.2，对于[M+H]+。
实施例190：N-[(2R,3S)-3-(3-氟-4-硝基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(78)
向77(0.458g，1.41mmol，1.0eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入丙酸酐(0.22mL，1.69mmol，1.2eq.)和DIPEA(0.74mL，4.24mmol，1.2eq)，并将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释，然后用DCM(100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到呈深黄色固体的78(0.425g，70％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝8.7Hz,1H),8.07(t,J＝8.3Hz,1H),7.55(dd,J＝12.7,1.8Hz,1H),7.31(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),4.99(t,J＝9.2Hz,1H),3.48(d,J＝14.4Hz,1H),3.31–3.20(m,1H),3.14(t,J＝10.0Hz,1H),2.21(s,1H),2.16(ddq,J＝20.9,14.8,7.4Hz,2H),1.70(s,2H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.90min；m/z＝381.2，对于[M+H]+。
实施例191：N-[(2R,3S)-3-(4-氨基-3-氟苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(79)
向78(0.425g，1.12mmol，1.0eq)在EtOH(10mL)和THF(10mL)中的脱气溶液中加入Pd/C(0.050g，0.224mmol，0.20eq)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌18h。将混合物通过celite垫过滤，将其用EtOH(50mL)洗涤。将溶液浓缩至干。将残余物与DCM和异己烷一起研磨，得到呈淡黄色固体的79(0.354g，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝8.7Hz,1H),6.82(dd,J＝12.8,1.9Hz,1H),6.75–6.58(m,2H),4.94(d,J＝8.3Hz,1H),4.76(t,J＝9.3Hz,1H),3.27(d,J＝18.2Hz,3H),3.18–3.03(m,1H),2.94(dd,J＝9.8,7.0Hz,1H),2.13(tt,J＝15.0,7.3Hz,4H),1.77(t,J＝9.2Hz,1H),1.59(d,J＝6.7Hz,1H),1.15(d,J＝7.0Hz,3H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.79min；m/z＝351.2，对于[M+H]+。
实施例192：用于合成81a-d的通用程序P
向79(1.0eq.)在DMF(0.1M)中的溶液中加入17a,c,60c,d(1.2eq.)、DIPEA(4.0-8.0eq.)和HATU(1.5-2.0eq.)，并将所得混合物搅拌1h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH，DCM)，得到81a-c。
实施例193：N-[(S)-环己基({2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}氨基甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯)(81a)
按照通用程序P，使化合物79(0.118g，0.337mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-环己基乙酸17a(0.104g，0.404mmol，1.2eq.)、HATU(0.256g，0.673mmol，2.0eq.)和DIPEA(0.47mL，2.69mmol，8.0eq.)在DMF(5mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈棕色固体的81a(0.136g，51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(t,J＝8.3Hz,1H),7.11(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.07(t,J＝7.9Hz,1H),3.44(d,J＝13.2Hz,2H),3.15–3.01(m,2H),2.25(d,J＝11.2Hz,2H),2.25–2.09(m,2H),2.05(s,3H),1.68(s,5H),1.58(s,4H),1.38(s,11H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.11(d,J＝11.5Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.10min；m/z＝590.3，对于[M+H]+。
实施例194：N-[(S)-环庚基({2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}氨基甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯)(81b)
按照通用程序P，使79(0.118g，0.337mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-环庚基乙酸)17c(0.110g，0.404mmol，1.2eq.)、HATU(0.256g，0.673mmol，2.0eq.)和DIPEA(0.47mL，2.69mmol，8.0eq.)在DMF(5mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈棕色固体的81b(0.124g，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(t,J＝8.3Hz,1H),7.10(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.12(t,J＝8.0Hz,1H),3.42(d,J＝13.0Hz,2H),3.28(d,J＝17.0Hz,1H),3.07(dq,J＝26.2,10.1,8.5Hz,2H),2.26–2.05(m,4H),2.01(s,3H),1.70–1.44(m,7H),1.38(s,10H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.15min；m/z＝604.4，对于[M+H]+。
实施例195：N-[(S)-(4,4-二氟环己基)({2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}氨基甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯)(81c)
按照通用程序P，使79(0.118g，0.337mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-(4,4-二氟环己基)乙酸)60c(0.119g，0.404mmol，1.2eq.)、HATU(0.256g，0.673mmol，2.0eq.)和DIPEA(0.47mL，2.69mmol，8.0eq.)在DMF(5mL)中反应，在急骤柱色谱法后得到呈棕色固体的81c(0.104g，49％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(t,J＝8.3Hz,1H),7.12(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.07–6.98(m,2H),4.87(t,J＝9.3Hz,1H),4.20(t,J＝8.1Hz,1H),3.16–3.01(m,1H),3.07(s,1H),2.25–2.06(m,4H),2.01(s,4H),1.78(d,J＝12.5Hz,3H),1.65(d,J＝14.7Hz,4H),1.55(s,1H),1.39(s,9H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.06min；m/z＝626.3，对于[M+H]+。
实施例196：N-[(S)-({2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}氨基甲酰基)[(1r,4S)-4-甲基环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯)(81d)
按照通用程序P，使DMF(3mL)中的79(0.300g，0.856mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酸)(0.279g，1.03mmol，1.2eq.)、DIPEA(1.2mL，6.85mmol，8.0eq.)反应，然后与HATU(0.488g，1.28mmol，1.5eq.)反应，并将所得混合物在室温下搅拌18h。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩，得到81d，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(t,J＝8.3Hz,1H),7.10(d,J＝12.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.07(d,J＝8.1Hz,1H),3.41(s,1H),3.13–3.05(m,2H),3.03(s,1H),2.13(ddq,J＝22.3,15.0,7.4Hz,4H),2.00(s,3H),1.67(d,J＝12.6Hz,3H),1.56(d,J＝14.4Hz,2H),1.38(s,9H),1.20(d,J＝7.0Hz,4H),0.99(t,J＝7.6Hz,4H),0.84(d,J＝6.5Hz,4H)。UPLC-MS(2min碱性运行)Rt＝1.15min.m/z＝604.4，对于[M+H]+
实施例197：用于合成82a-d的通用程序Q
向81a-d(1.0eq.)在DCM中的溶液中加入TFA(10eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，得到82a-d，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例198：(S)-环己基({2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}氨基甲酰基)甲铵三氟乙酸盐)(82a)
按照通用程序Q，使81a(0.103g，0.175mmol，1.0eq.)与TFA(2mL)在DCM(2mL)中反应，浓缩至干后得到呈棕色油状物的82a(0.106g，99％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。
UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.96min；m/z＝490.3，对于[M+H]+。
实施例199：(S)-环庚基({2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}氨基甲酰基)甲铵三氟乙酸盐)(82b)
按照通用程序Q，使81b(0.140g，0.237mmol，1.0eq.)与TFA(2mL)在DCM(2mL)中反应，浓缩至干后得到呈棕色油状物的82b(0.127g，99％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。
UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.01min；m/z＝504.3，对于[M+H]+。
实施例200：(S)-(4,4-二氟环己基)({2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}氨基甲酰基)甲铵三氟乙酸盐)(82c)
按照通用程序Q，使81c(0.104g，0.166mmol，1.0eq.)与TFA(1mL)在DCM(1mL)中反应，水性后处理后得到棕色的82c(0.106g，99％产率)＝0.91min；m/z＝526.3，对于[M+H]+。
实施例201：4-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-铵基-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-2-丙酰胺基丁酰基]-1-甲基哌嗪-1-鎓双三氟乙酸盐)(82d)
按照通用程序Q，使DCM(3mL)中的81d(0.280g，0.464mmol，1.0eq.)与TFA(0.36mL，4.64mmol，10eq.)反应，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，得到呈棕色粘性固体的82d(0.340g，100％)，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例202：用于合成218-220、228-230、233-234、240-296、389、390、393、394、397、399、404、405、418和419的通用程序R。
向其82a-d(1.0eq.)在DMF中的溶液中加入所需的羧酸、DIPEA(8.0eq.)、HATU(1.5eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到218-220、228-230、233-234、240-296、389、390、393、394、397、399、404、405、418和419。
实施例203：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(218)
按照通用程序R，使82a(0.065g，0.108mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.026g，0.129mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.15mL，0.861mmol，8.0eq.)和HATU(0.061g，0.162mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的218(16.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.01(d,J＝8.2Hz,1H),8.40(d,J＝2.5Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.69(t,J＝8.3Hz,1H),7.10(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),4.85(t,J＝9.3Hz,1H),4.43(t,J＝8.5Hz,1H),3.43(d,J＝12.2Hz,2H),3.23(t,J＝10.5Hz,1H),3.15–3.02(m,1H),3.00(t,J＝10.5Hz,1H),2.24–2.12(m,3H),2.10(dd,J＝14.8,7.5Hz,1H),1.96(s,3H),1.85(d,J＝10.3Hz,1H),1.66(d,J＝10.5Hz,3H),1.59(s,3H),1.48(t,J＝9.7Hz,1H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H),1.12(d,J＝9.1Hz,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,4H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.10min；m/z＝675.3，对于[M+H]+。
实施例204：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(219)
按照通用程序R，使82b(0.072g，0.117mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.028g，0.140mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.16mL，0.932mmol，8.0eq.)和HATU(0.067g，0.175mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的219(7.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.00(d,J＝8.5Hz,1H),8.42(d,J＝2.5Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.68(t,J＝8.3Hz,1H),7.11(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.50(t,J＝8.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.42(s,2H),3.24(t,J＝9.8Hz,1H),3.14–2.95(m,2H),2.23–2.04(m,4H),1.97(s,3H),1.76–1.43(m,6H),1.44–1.23(m,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.29min；m/z＝689.4，对于[M+H]+。
实施例205：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基]-2-(4,4-二氟环己基)乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(220)
按照通用程序R，使82c(0.053g，0.083mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.020g，0.100mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.12mL，0.664mmol，8.0eq.)和HATU(0.047g，0.125mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的220(12.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.19(d,J＝7.9Hz,1H),8.41(d,J＝2.5Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.92(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.71(t,J＝8.3Hz,1H),7.12(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.05–6.99(m,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),4.87(t,J＝9.3Hz,1H),4.53(t,J＝8.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.48-3.38(m,2H),3.25(d,J＝20.0Hz,1H),3.13–3.00(m,2H),2.16(ddd,J＝15.0,13.3,7.5Hz,4H),2.04(dd,J＝24.4,9.0Hz,3H),1.97(s,3H),1.72(dd,J＝43.8,13.0Hz,5H),1.58–1.32(m,3H),1.26(s,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.71min；m/z＝711.3，对于[M+H]+。
实施例206：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(229)
按照通用程序R，使82a(0.065g，0.108mmol，1.0eq.)与1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.018g，0.129mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.15mL，0.861mmol，8.0eq.)和HATU(0.061g，0.162mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的229(18.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(t,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.14–7.06(m,1H),7.04–6.96(m,2H),4.86(t,J＝9.4Hz,1H),4.55(t,J＝8.4Hz,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),3.31–3.20(m,1H),3.09(s,1H),3.07–2.97(m,1H),2.13(ddp,J＝22.4,15.1,7.7Hz,3H),1.98(s,3H),1.80(d,J＝13.3Hz,1H),1.70(s,2H),1.64(d,J＝9.4Hz,2H),1.51(d,J＝8.9Hz,1H),1.31–1.17(m,7H),1.16(s,4H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.02min；m/z＝612.4，对于[M+H]+。
实施例207：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环己基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(230)
按照通用程序R，使82a(0.138g，0.192mmol，1.0eq.)与2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酸(0.046g，0.231mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.27mL，1.54mmol，8.0eq.)和HATU(0.110g，0.288mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的230(35.7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.08(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.70(t,J＝8.3Hz,1H),7.10(dd,J＝12.2,1.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.44(t,J＝8.5Hz,1H),3.42(s,2H),3.24(t,J＝10.6Hz,1H),3.05(dt,J＝33.7,9.6Hz,2H),2.25–2.04(m,2H),2.09(s,3H),1.96(s,3H),1.85(d,J＝10.7Hz,1H),1.73–1.56(m,7H),1.50(d,J＝9.9Hz,1H),1.26–1.09(m,7H),1.06(s,1H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.92(d,J＝12.1Hz,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.82min；m/z＝669.4，对于[M+H]+。
实施例208：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(228)
按照通用程序R，使82b(0.110g，0.150mmol，1.0eq.)与1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.025g，0.180mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.21mL，1.20mmol，8.0eq.)和HATU(0.086g，0.225mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的228(18.1mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.44(d,J＝8.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(t,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.05–6.96(m,2H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.62(t,J＝8.5Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.42(d,J＝13.6Hz,2H),3.26(dd,J＝19.0,9.4Hz,2H),3.14–2.99(m,1H),2.19(s,1H),2.16(s,1H),2.19–2.04(m,2H),1.98(s,3H),1.72–1.62(m,5H),1.51(d,J＝7.4Hz,6H),1.40(q,J＝9.2,8.2Hz,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.74min；m/z＝626.4，对于[M+H]+。
实施例209：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(233)
按照通用程序R，使82b(0.230g，0.314mmol，1.0eq.)与1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.058g，0.377mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.15mL，0.861mmol，8.0eq.)和HATU(0.179g，0.471mmol，1.5eq.)在DMF(2mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的233(55.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.42(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(t,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(d,J＝12.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),5.38(p,J＝6.6Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.61(t,J＝8.4Hz,1H),3.47–3.37(m,2H),3.31–3.18(m,2H),3.06(dt,J＝28.4,9.1Hz,2H),2.23–2.04(m,5H),1.99(s,3H),1.78–1.59(m,5H),1.59–1.40(m,6H),1.36(dd,J＝9.3,6.6Hz,8H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.82min；m/z＝640.5，对于[M+H]+。
实施例210：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(234)
按照通用程序R，向DMF(1mL)中的82d(0.227g，0.310mmol，1.0eq)中加入1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.052g，0.372mmol，1.2eq)、DIPEA(0.43mL，2.482mmol，8.0eq)，然后加入HATU(0.177g，0.465mmol，1.5eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到呈白色固体的234(0.025g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.46(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(t,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.15–7.07(m,1H),7.05–6.97(m,2H),4.86(t,J＝9.4Hz,1H),4.53(t,J＝8.4Hz,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),3.46–3.38(m,2H),3.29–3.14(m,2H),3.12–2.99(m,2H),2.25–2.03(m,5H),1.98(s,3H),1.81(ddt,J＝15.0,9.9,5.6Hz,2H),1.74–1.60(m,4H),1.58–1.47(m,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,4H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.14–1.02(m,1H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.93–0.87(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.76min；m/z＝626.4，对于[M+H]+。
实施例211：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-(4,4-二氟环己基)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(240)
通过按照通用程序R将82c与所需的羧酸偶合来合成化合物240，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.59(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(t,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.05–6.98(m,2H),4.87(t,J＝9.3Hz,1H),4.67(t,J＝8.5Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.40(d,J＝13.3Hz,2H),3.26(d,J＝11.2Hz,1H),3.16–3.01(m,2H),2.14(tq,J＝22.4,7.6Hz,7H),1.99(s,3H),1.85(dd,J＝28.9,12.8Hz,2H),1.78–1.64(m,3H),1.51(dd,J＝23.3,10.6Hz,2H),1.43–1.32(m,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.54min；m/z＝648.4，对于[M+H]。
实施例212：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(241)
通过按照通用程序R将82b与所需的羧酸偶合来合成化合物241，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.42(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(t,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(d,J＝12.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),5.38(p,J＝6.6Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.61(t,J＝8.4Hz,1H),3.47–3.37(m,2H),3.31–3.18(m,2H),3.06(dt,J＝28.4,9.1Hz,2H),2.23–2.04(m,5H),1.99(s,3H),1.78–1.59(m,5H),1.59–1.40(m,6H),1.36(dd,J＝9.3,6.6Hz,8H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.82min；m/z＝640.5，对于[M+H]+。
实施例213：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-(2-环丙基-2,2-二氟乙酰胺基)乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(242)
通过按照通用程序R将82a与所需的羧酸偶合来合成化合物242，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.52(d,J＝8.5Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(t,J＝8.3Hz,1H),7.11(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.87(t,J＝9.4Hz,1H),4.44(t,J＝8.6Hz,1H),3.44(d,J＝13.5Hz,2H),3.30(s,2H),3.15–3.05(m,1H),3.03(s,2H),2.25–2.05(m,3H),2.02(s,3H),1.83(s,1H),1.78–1.43(m,8H),1.18(dd,J＝22.1,7.6Hz,6H),0.99(t,J＝7.6Hz,4H),0.70–0.58(m,4H)。
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.76min；m/z＝608.3，对于[M+H]+。
实施例214：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(243)
通过按照通用程序R将82a与所需的羧酸偶合来合成化合物243，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.95(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.3Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.21–7.16(m,2H),7.14–7.07(m,2H),7.05–6.98(m,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.44(t,J＝8.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.42(s,2H),3.29–3.20(m,1H),3.14–3.03(m,1H),3.02(s,1H),2.25–2.04(m,5H),1.97(s,3H),1.86(d,J＝10.9Hz,1H),1.65(s,5H),1.58(s,2H),1.50(s,1H),1.16(dd,J＝34.1,8.1Hz,7H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.91(d,J＝11.1Hz,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.89min；m/z＝674.4，对于[M+H]+。
实施例215：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环己基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(244)
通过按照通用程序R将82a与所需的羧酸偶合来合成化合物244，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.87(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.2Hz,1H),7.17–7.07(m,3H),7.02(dd,J＝8.2,3.8Hz,2H),6.10(s,2H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.42(t,J＝8.5Hz,1H),3.24(t,J＝10.3Hz,1H),3.14–2.97(m,2H),2.25–2.04(m,4H),1.97(s,3H),1.85(d,J＝10.4Hz,1H),1.66(s,5H),1.59(s,3H),1.51(d,J＝9.6Hz,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.15–
1.09(m,5H),0.99(t,J＝7.6Hz,4H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.85min；m/z＝688.4，对于[M+H]+。
实施例216：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(1H-吲唑-5-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(245)
通过按照通用程序R将82a与所需的羧酸偶合来合成化合物245，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),9.89(s,1H),8.91(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),8.21(s,1H),8.06(s,1H),7.71(t,J＝8.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.11(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.44(t,J＝8.6Hz,1H),3.42(d,J＝13.0Hz,2H),3.23(t,J＝10.4Hz,1H),3.15–3.04(m,1H),3.01(t,J＝10.3Hz,1H),2.17(ddd,J＝15.6,10.5,5.9Hz,3H),2.09(dd,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.94(s,3H),1.86(d,J＝10.4Hz,1H),1.63(d,J＝26.4Hz,5H),1.48(t,J＝9.6Hz,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.12(q,J＝11.8,11.1Hz,4H),0.99(t,J＝7.6Hz,4H),1.08–1.00(m,1H)。m/z＝684.4，对于[M+H]+。
实施例217：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(246)
通过按照通用程序R将82a与所需的羧酸偶合来合成化合物246，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝3.2Hz,2H),7.78(t,J＝8.2Hz,1H),7.67–7.60(m,1H),7.15–7.00(m,2H),4.93(d,J＝10.4Hz,1H),4.44(d,J＝8.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.53(d,J＝13.9Hz,1H),3.49–3.34(m,3H),3.15(dd,J＝10.2,6.7Hz,3H),2.27(dh,J＝14.7,7.4,6.8Hz,5H),2.07(s,3H),1.86–1.64(m,7H),1.57(d,J＝9.8Hz,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H),1.31–1.16(m,4H),1.13(t,J＝7.6Hz,4H),1.08–1.00(m,1H)。
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.70min；m/z 675.5，对于[M+H]+
实施例218：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-({呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}甲酰胺基)乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(247)
通过按照通用程序R将82a与所需的羧酸偶合来合成化合物247，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.29(s,1H),8.59(s,1H),8.50(s,1H),7.85(t,J＝8.2Hz,1H),7.68(d,J＝5.4Hz,1H),7.19–6.98(m,2H),4.94(d,J＝10.4Hz,1H),4.65(d,J＝8.4Hz,1H),3.50(t,J＝9.2Hz,1H),3.42(q,J＝4.3,3.8Hz,2H),3.26–3.09(m,2H),2.28(qt,J＝14.7,7.3Hz,4H),2.09(s,3H),2.04–1.90(m,2H),1.90–1.76(m,4H),1.72(d,J＝11.0Hz,1H),1.67–1.54(m,1H),1.47–1.17(m,8H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.56min；m/z 635.4，对于[M+H]+。
实施例219：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-苯并噻吩-3-基)甲酰胺基]-2-环己基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(248)
通过按照通用程序R将82a与所需的羧酸偶合来合成化合物248，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.40–8.31(m,1H),8.25(s,1H),7.99–7.90(m,1H),7.86(t,J＝8.2Hz,1H),7.49–7.36(m,2H),7.19–7.03(m,2H),4.94(d,J＝10.4Hz,1H),4.63(d,J＝8.3Hz,1H),3.53(d,J＝13.5Hz,1H),3.49–3.34(m,2H),3.25–3.04(m,2H),2.27(dh,J＝14.7,7.0Hz,4H),2.06(s,3H),1.97(d,J＝11.4Hz,2H),1.82(d,J＝11.4Hz,4H),1.71(d,J＝11.1Hz,1H),1.60(t,J＝9.4Hz,1H),1.34(d,J＝7.1Hz,4H),1.31–1.18(m,3H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.92min；m/z＝650.4，对于[M+H]+。
实施例220：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-({噻吩并[2,3-c]吡啶-3-基}甲酰胺基)乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(249)
通过按照通用程序R将82a与所需的羧酸偶合来合成化合物249，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.19(d,J＝1.1Hz,1H),8.69(s,1H),8.49(d,J＝5.7Hz,1H),8.35(dd,J＝5.7,1.1Hz,1H),7.86(t,J＝8.2Hz,1H),7.24–7.04(m,2H),4.95(d,J＝10.4Hz,1H),4.65(d,J＝8.3Hz,1H),3.58–3.47(m,1H),3.42(d,J＝4.7Hz,2H),3.26–3.05(m,2H),2.41–2.18(m,5H),2.08(s,3H),1.98(d,J＝11.1Hz,2H),1.91–1.77(m,4H),1.68(dd,J＝28.3,8.8Hz,2H),1.34(d,J＝7.0Hz,4H),1.31–1.17(m,4H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.61min；m/z＝651.4，对于[M+H]+。
实施例221：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-({噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基}甲酰胺基)乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(250)
通过按照通用程序R将82a与所需的羧酸偶合来合成化合物250，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(dt,J＝8.2,2.0Hz,1H),8.58(dd,J＝4.6,1.7Hz,1H),8.46(s,1H),7.81(dt,J＝31.8,8.2Hz,1H),7.50(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),7.19–7.00(m,2H),5.01(dd,J＝51.7,10.1Hz,1H),4.63(d,J＝8.2Hz,1H),3.92–3.36(m,4H),3.16(dd,J＝10.3,7.2Hz,2H),2.54–2.15(m,5H),2.09(s,3H),2.05–1.92(m,2H),1.83(d,J＝12.4Hz,3H),1.77–1.57(m,1H),1.43–1.18(m,8H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)。
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.69min；m/z＝651.4，对于[M+H]+。
实施例222：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(3-甲烷磺酰胺基苯基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(251)
通过按照通用程序R将82a与所需的羧酸偶合来合成化合物251，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.90(s,1H),8.95(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.3Hz,1H),7.49–7.43(m,2H),7.38–7.27(m,2H),7.10(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.42(t,J＝8.6Hz,1H),3.42(d,J＝12.9Hz,2H),3.30–3.16(m,2H),3.15–3.01(m,2H),2.99(s,3H),2.13(ddq,J＝22.4,15.1,7.5Hz,4H),1.98(s,3H),1.88(d,J＝28.0Hz,1H),1.66(d,J＝10.1Hz,3H),1.54(d,J＝28.7Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.11(s,4H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.90(d,J＝11.6Hz,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.59min；m/z＝737.3，对于[M+H]+。
实施例223：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-(2-环己基-2,2-二氟乙酰胺基)乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(252)
通过按照通用程序R将82a与所需的羧酸偶合来合成化合物252，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.79(t,J＝8.2Hz,1H),7.20–7.03(m,2H),4.94(d,J＝10.4Hz,1H),4.44(d,J＝8.6Hz,1H),3.54(d,J＝13.6Hz,1H),3.50–3.36(m,2H),3.17(dt,J＝10.4,6.9Hz,2H),2.41–2.19(m,4H),2.12(s,4H),1.99–1.53(m,13H),1.33(d,J＝7.0Hz,4H),1.31–1.16(m,8H),1.13(t,J＝7.6Hz,5H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.06min；m/z＝650.4，对于[M+H]+。
实施例224：N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(253)
通过按照通用程序R将82d与所需的羧酸偶合来合成化合物253，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(t,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(p,J＝6.6Hz,1H),4.86(t,J＝9.4Hz,1H),4.52(t,J＝8.3Hz,1H),3.25(t,J＝10.2Hz,4H),3.15–2.98(m,3H),2.14(tq,J＝22.4,7.6Hz,5H),1.99(s,3H),1.88–1.70(m,3H),1.70–1.48(m,5H),1.36(dd,J＝9.4,6.6Hz,6H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.13–1.04(m,1H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H)。
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.85min；m/z＝640.4，对于[M+H]+。
实施例225：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(254)
通过按照通用程序R将82a与所需的羧酸偶合来合成化合物254，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.85(t,J＝8.2Hz,1H),7.18–7.03(m,2H),6.91(dd,J＝2.6,1.7Hz,1H),6.82(dd,J＝3.9,1.7Hz,1H),6.08(dd,J＝3.9,2.6Hz,1H),4.93(d,J＝10.5Hz,1H),4.48(d,J＝8.3Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(d,J＝13.8Hz,1H),3.49–3.35(m,2H),3.25–3.07(m,2H),2.42–2.17(m,4H),2.11(s,3H),1.99–1.74(m,6H),1.74–1.56(m,2H),1.38–1.28(m,8H),1.28–1.16(m,3H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.71min；m/z＝611.4，对于[M+H]+。
实施例226：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(255)
通过按照通用程序R将82a与所需的羧酸偶合来合成化合物255，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(s,1H),7.92–7.80(m,2H),7.18–7.04(m,3H),6.96(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.94(d,J＝10.4Hz,1H),4.61(d,J＝8.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.59–3.34(m,3H),3.16(dq,J＝10.4,6.9Hz,2H),2.28(qp,J＝15.0,7.2Hz,4H),2.09(s,3H),1.95(d,J＝6.4Hz,2H),1.83(t,J＝11.6Hz,4H),1.75–1.58(m,2H),1.34(d,J＝7.1Hz,3H),1.30–1.16(m,3H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)。
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.57min；m/z＝664.4，对于[M+H]+。
实施例227：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(1H-吲唑-6-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(256)
通过按照通用程序R将82a与所需的羧酸偶合来合成化合物256，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.83(t,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.17–7.04(m,2H),6.78(d,J＝2.1Hz,1H),5.38(hept,J＝6.6Hz,1H),4.94(d,J＝10.4Hz,1H),4.53(d,J＝8.4Hz,1H),3.51(d,J＝14.2Hz,1H),3.41(d,J＝5.5Hz,2H),3.25–3.09(m,2H),2.38–2.16(m,4H),2.10(s,3H),1.99–1.55(m,8H),1.44(dd,J＝6.6,4.2Hz,6H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H),1.24(dt,J＝22.4,11.5Hz,4H),1.13(t,J＝7.6Hz,4H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.71min；m/z＝626.4，对于[M+H]+。
实施例228：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(3-乙基-1,2-噁唑-4-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(257)
通过按照通用程序R将82b与所需的羧酸偶合来合成化合物257，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.40(s,1H),8.42(d,J＝8.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(t,J＝8.2Hz,1H),7.11(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.04–6.99(m,1H),4.87(t,J＝9.3Hz,1H),4.65(t,J＝8.2Hz,1H),3.41(d,J＝14.2Hz,3H),3.25(d,J＝11.2Hz,1H),3.18–2.99(m,2H),2.90–2.77(m,2H),2.23–2.08(m,4H),1.99(s,3H),1.79–1.60(m,5H),1.59–1.31(m,9H),1.27–1.14(m,6H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.78min；m/z＝627.3，对于[M+H]+。
实施例229：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(258)
通过按照通用程序R将82b与所需的羧酸偶合来合成化合物258，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.66(s,1H),8.34–8.23(m,2H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(t,J＝8.3Hz,1H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.14–7.09(m,1H),7.03–7.00(m,1H),6.99–6.95(m,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.73(t,J＝8.3Hz,1H),3.82(s,3H),3.41(d,J＝13.4Hz,2H),3.25(t,J＝9.9Hz,1H),3.11–2.97(m,2H),2.23–2.03(m,5H),1.98(s,3H),1.83–1.32(m,14H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.96min；m/z＝678.3，对于[M+H]+。
实施例230：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-苯并噻吩-3-基)甲酰胺基]-2-环庚基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(259)
通过按照通用程序R将82b与所需的羧酸偶合来合成化合物259，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.51(s,1H),8.47(d,J＝8.6Hz,1H),8.44–8.39(m,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),8.07–8.02(m,1H),7.74(t,J＝8.3Hz,1H),7.49–7.39(m,2H),7.15–7.07(m,1H),7.02(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),4.87(t,J＝9.3Hz,1H),4.72(t,J＝8.3Hz,1H),3.42(d,J＝13.6Hz,2H),3.25(t,J＝10.8Hz,1H),3.16–2.97(m,2H),2.24–2.04(m,5H),1.98(s,3H),1.85–1.62(m,5H),1.61–1.37(m,9H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.02min；m/z＝664.3，对于[M+H]+。
实施例231：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环庚基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(260)
通过按照通用程序R将82b与所需的羧酸偶合来合成化合物260，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.08(d,J＝8.6Hz,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),8.18–8.13(m,1H),8.10–8.03(m,1H),8.00–7.93(m,1H),7.81–7.63(m,2H),7.14–6.98(m,2H),4.93–4.79(m,1H),4.58–4.45(m,1H),3.47–3.38(m,2H),3.28–3.19(m,1H),3.14–2.95(m,2H),2.26–1.90(m,8H),1.68–1.57(m,3H),1.56–1.44(m,5H),1.40–1.37(m,2H),1.34–1.23(m,4H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.89min；m/z＝683.3，对于[M+H]+。
实施例232：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(5-氰基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环庚基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(261)
通过按照通用程序R将82b与所需的羧酸偶合来合成化合物261，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),9.25(d,J＝1.9Hz,1H),9.18(d,J＝8.5Hz,1H),9.10(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(t,J＝2.1Hz,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(t,J＝8.3Hz,1H),7.11(dd,J＝12.0,1.8Hz,1H),7.07–6.96(m,1H),4.90–4.80(m,1H),4.51(t,J＝8.4Hz,1H),3.24(t,J＝10.9Hz,1H),3.14–2.97(m,2H),2.23–2.03(m,5H),1.98(d,J＝8.4Hz,3H),1.76–1.15(m,16H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.79min；m/z＝684.3，对于[M+H]+。
实施例233：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(262)
通过按照通用程序R将82b与所需的羧酸偶合来合成化合物262，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.10(d,J＝8.6Hz,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.71–7.63(m,2H),7.14–7.08(m,1H),7.04–7.00(m,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.51(t,J＝8.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.43(d,J＝13.0Hz,2H),3.24(t,J＝10.3Hz,1H),3.12–2.96(m,2H),2.27–2.03(m,5H),1.97(s,3H),1.69–1.24(m,13H),1.22–1.17(m,4H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.79min；m/z＝689.4，对于[M+H]+。
实施例234：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-(4,4-二氟环己基)乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(263)
通过按照通用程序R将82c与所需的羧酸偶合来合成化合物263，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.73-7.78(m,1H),7.70(t,J＝8.3Hz,1H),7.09-7.14(m,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),4.85(s,1H),4.53(s,1H),3.36-3.45(m,2H),3.20-3.28(m,1H),2.98-3.14(m,2H),2.05-2.22(m,4H),1.96-2.05(m,3H),1.95(s,3H),1.59-1.84(m,5H),1.45-1.55(m,1H),1.31-1.45(m,1H),1.21-1.29(m,1H),1.17-1.21(m,3H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.72min；m/z＝705.3，对于[M+H]+。
实施例235：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(3-乙基-1,2-噁唑-4-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(264)
通过按照通用程序R将82d与所需氨基酸偶合来合成化合物264，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.39(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.22-8.29(m,1H),7.72(t,J＝8.4Hz,1H),7.09(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.01(d,J＝9.9Hz,1H),4.81-4.90(m,1H),4.53-4.60(m,1H),3.36-3.45(m,3H),3.20-3.27(m,1H),3.00-3.12(m,2H),2.80-2.87(m,2H),2.04-2.24(m,4H),1.98(s,3H),1.76-1.85(m,1H),1.65-1.73(m,3H),1.59-1.65(m,1H),1.49-1.57(m,1H),1.21-1.35(m,2H),1.14-1.21(m,6H),1.02-1.13(m,1H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H),0.77-0.93(m,5H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.78min；m/z＝627.4，对于[M+H]+。
实施例236：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[2,2-二氟-2-(5-甲基噻吩-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(265)
通过按照通用程序将82b与所需氨基酸偶合来合成化合物265，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.80(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.74–7.64(m,2H),7.12(d,J＝11.9Hz,1H),7.01(d,J＝18.7Hz,2H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.49(t,J＝8.6Hz,1H),3.50–3.38(m,2H),3.14–2.95(m,3H),2.26–2.04(m,4H),2.01–1.96(m,3H),1.71–1.58(m,5H),1.56–1.44(m,5H),1.43–1.28(m,5H),1.23–1.19(m,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.02min；m/z＝678.4，对于[M+H]+。
实施例237：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-({4H,6H-呋喃并[2,3-c]呋喃-3-基}甲酰胺基)乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(266)
通过按照通用程序将82b与所需氨基酸偶合来合成化合物266，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.80(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.74–7.64(m,2H),7.12(d,J＝11.9Hz,1H),7.01(d,J＝18.7Hz,2H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.49(t,J＝8.6Hz,1H),3.50–3.38(m,2H),3.14–2.95(m,3H),2.26–2.04(m,4H),2.01–1.96(m,3H),1.71–1.58(m,5H),1.56–1.44(m,5H),1.43–1.28(m,5H),1.23–1.19(m,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.71min；m/z＝640.4，对于[M+H]+。
实施例238：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2,2-二氟乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(267)
通过按照通用程序将82b与所需氨基酸偶合来合成化合物267，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.71(d,J＝8.7Hz,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.74–7.63(m,2H),7.11(d,J＝11.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.50(t,J＝8.2Hz,1H),4.18–4.11(m,2H),3.41(s,3H),3.13–2.98(m,4H),2.23–2.04(m,7H),1.98(s,3H),1.67–1.46(m,11H),1.39–1.33(m,3H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H),1.06–0.93(m,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.77min；m/z＝676.5，对于[M+H]+。
实施例239：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-{[3-(丙烷-2-基)-1,2-噁唑-4-基]甲酰胺基}乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(268)
通过按照通用程序将82b与所需氨基酸偶合来合成化合物268，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.24(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(t,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝11.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.86(t,J＝9.2Hz,1H),4.65(t,J＝8.1Hz,1H),3.52–3.35(m,2H),3.15–2.99(m,2H),2.23–2.07(m,3H),1.99(d,J＝2.3Hz,3H),1.77–1.32(m,17H),1.22(qd,J＝9.2,8.2,2.4Hz,11H),1.05–0.95(m,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.86min；m/z＝641.4，对于[M+H]+。
实施例240：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(3-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(269)
通过按照通用程序将82b与所需氨基酸偶合来合成化合物269，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.35(d,J＝8.6Hz,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(t,J＝8.2Hz,1H),7.10(d,J＝11.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.87(t,J＝9.3Hz,1H),4.67(t,J＝7.9Hz,1H),3.37(d,J＝12.5Hz,4H),3.14–2.99(m,2H),2.22–1.93(m,7H),1.79–1.30(m,16H),1.24–1.18(m,3H),1.04–0.95(m,5H),0.93–0.86(m,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.80min；m/z＝639.4，对于[M+H]+。
实施例241：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(270)
通过按照通用程序将82b与所需氨基酸偶合来合成化合物270，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.07(d,J＝8.6Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(t,J＝8.2Hz,1H),7.11(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.02(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),4.87(dd,J＝9.8,8.8Hz,1H),4.70(t,J＝8.0Hz,1H),3.41(d,J＝13.7Hz,3H),3.15–2.99(m,2H),2.89(q,J＝7.5Hz,2H),2.14(tq,J＝22.3,7.4Hz,3H),1.79–1.31(m,18H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H),1.20(d,J＝7.1Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.95min；m/z＝628.4，对于[M+H]+。
实施例242：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-{[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(271)
通过按照通用程序将82b与所需氨基酸偶合来合成化合物271，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.48(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.76–7.66(m,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.11(d,J＝11.9Hz,1H),7.05–6.94(m,2H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.61(t,J＝8.5Hz,1H),4.39–4.28(m,2H),3.46–3.36(m,2H),3.16–2.94(m,2H),2.23–2.05(m,5H),1.99(s,3H),1.78–1.59(m,5H),1.58–1.46(m,4H),1.43–1.32(m,4H),1.28–1.14(m,4H),1.05–0.92(m,3H),0.43–0.27(m,4H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.84min；m/z＝652.3，对于[M+H]+。
实施例243：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-{[2-(丙烷-2-基)呋喃-3-基]甲酰胺基}乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(272)
通过按照通用程序将82b与所需氨基酸偶合来合成化合物272，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(t,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(d,J＝12.0Hz,1H),7.03–6.99(m,2H),4.86(t,J＝9.4Hz,1H),4.58(d,J＝8.5Hz,1H),3.82–3.72(m,1H),3.47–3.36(m,2H),3.14–2.95(m,3H),2.24–2.02(m,6H),2.02–1.95(m,3H),1.78–1.58(m,5H),1.58–1.45(m,4H),1.44–1.27(m,4H),1.26–1.13(m,11H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.02min；m/z＝640.5，对于[M+H]+。
实施例244：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(273)
通过按照通用程序将82b与所需氨基酸偶合来合成化合物273，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(t,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),7.11(d,J＝12.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),5.52(t,J＝7.5Hz,1H),4.86(t,J＝9.5Hz,1H),4.64–4.56(m,2H),3.45–3.38(m,3H),2.22–2.04(m,5H),2.03–1.86(m,7H),1.84–1.75(m,2H),1.75–1.33(m,15H),1.23–1.17(m,3H),1.03–0.94(m,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.98min；m/z＝666.5，对于[M+H]+。
实施例245：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡咯-2-基]甲酰胺基}乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(274)
通过按照通用程序将82b与所需氨基酸偶合来合成化合物274，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(t,J＝8.3Hz,1H),7.21–7.08(m,2H),7.04–6.97(m,1H),6.82(dd,J＝3.9,1.7Hz,1H),6.07(t,J＝3.3Hz,1H),5.44–5.32(m,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.53(t,J＝8.z4Hz,1H),3.45–3.36(m,2H),3.28–3.18(m,1H),3.15–2.98(m,2H),2.24–2.04(m,5H),1.77–1.60(m,5H),1.59–1.27(m,17H),1.25–1.17(m,3H),1.03–0.95(m,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.00min；m/z＝639.4，对于[M+H]+。
实施例246：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(275)
通过按照通用程序将82b与所需氨基酸偶合来合成化合物275，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(t,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝12.1Hz,1H),7.03–6.96(m,2H),6.89(d,J＝3.6Hz,1H),6.03(t,J＝3.3Hz,1H),4.86(t,J＝9.2Hz,1H),4.54(t,J＝8.5Hz,1H),4.35–4.23(m,2H),3.48–3.37(m,2H),3.28–3.19(m,1H),3.13–2.99(m,2H),2.22–2.04(m,5H),1.80–1.61(m,5H),1.59–1.30(m,11H),1.27–1.17(m,6H),1.02–0.95(m,3H)
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.92min；m/z＝625.4，对于[M+H]+。
实施例247：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(5-甲基噻吩-3-基)乙酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(276)
通过按照通用程序R将82d与所需氨基酸偶合来合成化合物276，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.83(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(t,J＝8.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.11(d,J＝12.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(s,1H),4.86(t,J＝9.4Hz,1H),4.41(t,J＝8.3Hz,1H),3.49–3.37(m,2H),3.14–2.96(m,3H),2.45(s,3H),2.23–2.04(m,5H),1.89–1.75(m,1H),1.75–1.56(m,5H),1.55–1.46(m,1H),1.30–1.11(m,7H),0.99(t,J＝7.6Hz,4H),0.90–0.76(m,5H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.03min；m/z＝678.3，对于[M+H]+。
实施例248：N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-({4H,6H-呋喃并[2,3-c]呋喃-3-基}甲酰胺基)-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(277)
通过按照通用程序R将82d与所需氨基酸偶合来合成化合物277，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.40(s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝11.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),4.92–4.79(m,3H),4.74(d,J＝3.8Hz,2H),4.53(t,J＝8.0Hz,1H),3.45–3.35(m,2H),3.14–3.00(m,2H),2.23–2.06(m,5H),1.99(s,3H),1.84–1.76(m,1H),1.73–1.63(m,5H),1.62–1.48(m,1H),1.32–1.14(m,6H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.86(d,J＝6.6Hz,5H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.73min；m/z＝640.3，对于[M+H]+。
实施例249：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(278)
通过按照通用程序R将82d与所需氨基酸偶合来合成化合物278，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.11(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(t,J＝8.1Hz,1H),7.12(d,J＝12.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),4.87(t,J＝9.3Hz,1H),4.64(t,J＝7.9Hz,1H),3.46–3.37(m,2H),3.18–2.99(m,2H),2.95–2.84(m,2H),2.23–2.04(m,6H),1.85–1.75(m,2H),1.72–1.59(m,5H),1.58–1.48(m,1H),1.37–1.16(m,9H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.86(d,J＝6.5Hz,6H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.97min；m/z＝628.3，对于[M+H]+。
实施例250：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(3-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(279)
通过按照通用程序R将82d与所需氨基酸偶合来合成化合物279，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.37(s,1H),8.39(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(t,J＝8.2Hz,1H),7.14–7.08(m,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.87(t,J＝9.3Hz,1H),4.59(t,J＝8.2Hz,1H),3.50–3.37(m,2H),3.18–2.99(m,2H),2.47–2.40(m,1H),2.22–2.03(m,4H),1.87–1.78(m,1H),1.78–1.60(m,5H),1.60–1.50(m,1H),1.35–1.16(m,6H),1.03–0.95(m,5H),0.92–0.79(m,8H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.83min；m/z＝639.3，对于[M+H]+。
实施例251：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(280)
通过按照通用程序R将82d与所需氨基酸偶合来合成化合物280，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝8.3Hz,1H),7.10(dd,J＝12.2,1.9Hz,1H),7.03–6.95(m,2H),6.90(dd,J＝3.9,1.7Hz,1H),6.03(dd,J＝3.9,2.6Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.46(t,J＝8.5Hz,1H),4.34–4.23(m,2H),3.45–3.36(m,2H),3.27–2.97(m,3H),2.23–2.04(m,5H),1.87–1.73(m,2H),1.74–1.57(m,5H),1.57–1.47(m,1H),1.28–1.14(m,8H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.86(d,J＝6.5Hz,5H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.77min；m/z＝625.3，对于[M+H]+。
实施例252：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(281)
通过按照通用程序R将82d与所需氨基酸偶合来合成化合物281，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.3Hz,1H),7.65–7.61(m,1H),7.11(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.43(t,J＝8.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.51–3.39(m,2H),3.29–3.21(m,1H),3.15–2.97(m,2H),2.26–2.05(m,4H),1.97(s,3H),1.84–1.75(m,1H),1.70–1.55(m,5H),1.53–1.45(m,1H),1.27–1.10(m,6H),1.06–0.96(m,4H),0.89–0.78(m,5H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.80min；m/z＝689.4，对于[M+H]+。
实施例253：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(282)
通过按照通用程序R将82d与所需氨基酸偶合来合成化合物282，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.08(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.71(t,J＝8.3Hz,1H),7.10(d,J＝12.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.42(t,J＝8.5Hz,1H),3.48–3.38(m,2H),3.27–3.19(m,1H),3.15–2.95(m,2H),2.28–2.11(m,4H),1.96(s,3H),1.83–1.72(m,1H),1.69–1.54(m,5H),1.52–1.43(m,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.16–1.04(m,1H),0.99(t,J＝7.6Hz,4H),0.84(d,J＝6.3Hz,5H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.92min；m/z＝683.4，对于[M+H]+。
实施例254：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-{[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(283)
通过按照通用程序R将82d与所需氨基酸偶合来合成化合物283，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(t,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.14–7.07(m,1H),7.05–6.97(m,2H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.53(t,J＝8.4Hz,1H),4.33(d,J＝7.1Hz,2H),3.47–3.37(m,2H),3.18–2.98(m,2H),2.25–2.05(m,4H),1.87–1.49(m,8H),1.34–1.13(m,7H),1.13–1.03(m,1H),1.03–0.96(m,3H),0.89–0.82(m,5H),0.42–0.37(m,2H),0.33–0.29(m,2H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.87min；m/z＝652.3，对于[M+H]+。
实施例255：N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[3-(丙烷-2-基)-1,2-噁唑-4-基]甲酰胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(284)
通过按照通用程序R将82d与所需氨基酸偶合来合成化合物284，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.35(s,1H),8.44(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(t,J＝8.3Hz,1H),7.13–7.07(m,1H),7.04–6.97(m,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.56(t,J＝8.2Hz,1H),3.49–3.37(m,3H),3.16–3.01(m,2H),2.27–2.06(m,4H),1.89–1.79(m,1H),1.78–1.61(m,5H),1.59–1.49(m,1H),1.31–1.16(m,12H),1.14–1.03(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.91–0.81(m,5H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.90min；m/z＝641.3，对于[M+H]+。
实施例256：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]-2-[4-(三氟甲基)环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(285)
通过按照通用程序R将通过类似于合成82(a-d)的程序制备的以下所示双-TFA盐与所需氨基酸偶合来合成化合物285，并使用反相柱色谱法纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.08(d,J＝8.1Hz,1H),8.42(s,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.71(t,J＝8.3Hz,1H),7.12(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),6.99(dd,J＝17.4,8.6Hz,2H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.45(t,J＝8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.42(d,J＝13.2Hz,2H),3.28(d,J＝16.0Hz,2H),3.14–2.99(m,2H),2.14(qq,J＝14.9,7.5Hz,2H),1.97(s,3H),1.84(d,J＝25.4Hz,4H),1.67(d,J＝12.9Hz,2H),1.52(s,1H),1.20(d,J＝7.1Hz,5H),1.09(dd,J＝24.2,11.7Hz,1H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.88min；m/z＝743.3，对于[M+H]+。
实施例257：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(286)
通过按照通用程序R将通过类似于合成82(a-d)的程序制备的以下所示双-TFA盐与所需氨基酸偶合来合成化合物286，并使用反相柱色谱法纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,2H),9.14(br d,J＝8.1Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,2H),8.13(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.73-7.80(m,1H),7.70(t,J＝8.3Hz,1H),7.10(br d,J＝12.1Hz,1H),7.00(br d,J＝8.6Hz,1H),4.85(s,1H),4.45(s,1H),3.38(br s,2H),3.20-3.28(m,1H),2.97-3.14(m,2H),2.05-2.23(m,5H),1.95(s,3H),1.80-1.90(m,3H),1.61-1.77(m,3H),1.45-1.56(m,1H),1.19(br d,J＝7.0Hz,5H),1.10-1.16(m,1H),1.01-1.09(m,1H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.87min；m/z＝737.3，对于[M+H]+
实施例258：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(287)
通过按照通用程序R将通过类似于合成82(a-d)的程序制备的以下所示双-TFA盐与所需氨基酸偶合来合成化合物287，并使用反相柱色谱法纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.96(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(t,J＝8.3Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.17(m,1H),7.12(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),7.00-7.05(m,2H),4.87(t,J＝9.3Hz,1H),4.73(t,J＝9.4Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(ddd,J＝10.0,7.8,5.1Hz,1H),3.40(br d,J＝13.7Hz,2H),3.23-3.30(m,1H),3.00-3.16(m,3H),2.73-2.83(m,1H),2.00-2.23(m,6H),1.98(s,3H),1.69(br t,J＝8.4Hz,1H),1.51-1.62(m,1H),1.17-1.26(m,6H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.68min；m/z＝646.4，对于[M+H]+
实施例259：(2S,3R)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}-3-苯基丁酰胺)(288)
通过按照通用程序R将通过类似于合成82(a-d)的程序制备的以下所示双-TFA盐与所需氨基酸偶合来合成化合物288，并使用反相柱色谱法纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.54(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(t,J＝8.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.38(s,1H),7.37(d,J＝2.1Hz,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,2H),7.16-7.19(m,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),7.01-7.06(m,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),4.98(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),4.87(t,J＝9.4Hz,1H),4.21-4.32(m,2H),3.38-3.48(m,2H),3.22-3.28(m,2H),3.08-3.16(m,1H),2.99-3.07(m,1H),2.03-2.25(m,4H),1.98(s,3H),1.59-1.76(m,1H),1.46-1.59(m,1H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.62min；m/z＝634.3，对于[M+H]+。
实施例260：(2S,3S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}-3-苯基丁酰胺)(289)
通过按照通用程序R将通过类似于合成82(a-d)的程序制备的以下所示双-TFA盐与所需氨基酸偶合来合成化合物289，并使用反相柱色谱法纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.54(d,J＝8.7Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(t,J＝8.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.36-7.38(m,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,2H),7.16-7.19(m,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),4.98(dd,J＝10.4,9.0Hz,1H),4.87(t,J＝9.3Hz,1H),4.20-4.33(m,2H),3.43(br d,J＝13.3Hz,2H),3.29(s,1H),3.23-3.27(m,1H),3.07-3.15(m,1H),2.98-3.07(m,1H),2.04-2.23(m,4H),1.98(s,3H),1.62-1.72(m,1H),1.53(br t,J＝8.7Hz,1H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.63min；m/z＝634.4，对于[M+H]+
实施例261：(2S,3S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}-3-苯基丁酰胺)(290)
通过按照通用程序R将通过类似于合成82(a-d)的程序制备的以下所示双-TFA盐与所需氨基酸偶合来合成化合物290，并使用反相柱色谱法纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.24(d,J＝9.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(t,J＝8.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(d,J＝7.0Hz,2H),7.02-7.19(m,5H),4.91-4.99(m,1H),4.83-4.91(m,1H),3.38-3.50(m,2H),3.20-3.29(m,2H),3.11(br dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),2.94-3.06(m,1H),2.04-2.24(m,4H),1.98(s,3H),1.65(br t,J＝8.6Hz,1H),1.44-1.54(m,1H),1.14-1.26(m,6H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.77min；m/z＝691.3，对于[M+H]+。
实施例262：(2S,3S)-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}-3-苯基-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}丁酰胺)(291)
通过按照通用程序R将通过类似于合成82(a-d)的程序制备的以下所示双-TFA盐与所需氨基酸偶合来合成化合物291，并使用反相柱色谱法纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.52(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(t,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.42(m,3H),7.28(t,J＝7.6Hz,2H),7.16-7.20(m,1H),7.11-7.16(m,1H),7.01-7.07(m,1H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),5.05(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),4.96(dd,J＝10.6,8.7Hz,1H),4.87(t,J＝9.5Hz,1H),3.38-3.48(m,2H),3.23-3.28(m,2H),3.08-3.15(m,1H),2.98-3.08(m,1H),2.04-2.23(m,4H),1.99(s,3H),1.62-1.72(m,1H),1.48-1.58(m,1H),1.25-1.31(m,3H),1.18-1.25(m,12H),0.99(t,J＝7.6Hz,4H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.70min；m/z＝648.4，对于[M+H]+。
实施例263：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环戊基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(292)
通过按照通用程序R将通过类似于合成82(a-d)的程序制备的以下所示双-TFA盐与所需氨基酸偶合来合成化合物292，并使用反相柱色谱法纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.22(d,J＝8.1Hz,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(t,J＝7.9Hz,1H),7.66(t,J＝8.3Hz,1H),7.10(dd,J＝12.0,1.7Hz,1H),7.00(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),4.85(t,J＝9.4Hz,1H),4.44(t,J＝9.0Hz,1H),3.35-3.46(m,2H),3.20-3.28(m,2H),2.99-3.13(m,2H),2.27-2.38(m,1H),2.03-2.24(m,4H),1.96(s,3H),1.61-1.72(m,2H),1.52-1.61(m,3H),1.41-1.52(m,3H),1.32-1.41(m,1H),1.16-1.24(m,3H),1.05-1.16(m,1H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.72min；m/z＝655.4，对于[M+H]+
实施例264：(2S,3S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}-3-苯基戊酰胺)(293)
通过按照通用程序R将通过类似于合成82(a-d)的程序制备的以下所示双-TFA盐与所需氨基酸偶合来合成化合物293，并使用反相柱色谱法纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.93(m,1H),7.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.31(d,J＝3.9Hz,4H),7.19-7.25(m,1H),7.13-7.18(m,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.40(d,J＝2.1Hz,1H),5.03(d,J＝10.4Hz,1H),4.96(d,J＝10.3Hz,1H),4.19-4.38(m,2H),3.51-3.59(m,1H),3.46-3.51(m,1H),3.43(br t,J＝5.0Hz,2H),3.17-3.26(m,2H),3.03-3.17(m,2H),2.31-2.39(m,2H),2.18-2.30(m,2H),2.11(s,3H),1.82-1.92(m,2H),1.72(s,1H),1.61-1.71(m,1H),1.35(d,J＝7.1Hz,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H),0.75(s,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.70min；m/z＝648.4，对于[M+H]+。
实施例265：(2S,3S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}-3-(4-氟苯基)丁酰胺)(294)
通过按照通用程序R将通过类似于合成82(a-d)的程序制备的以下所示双-TFA盐与所需氨基酸偶合来合成化合物294，并使用反相柱色谱法纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.56(d,J＝9.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(t,J＝8.3Hz,1H),7.39-7.44(m,2H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.13-7.19(m,1H),7.06-7.13(m,2H),7.01-7.06(m,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),4.96(t,J＝9.8Hz,1H),4.83-4.91(m,1H),4.19-4.36(m,2H),3.37-3.48(m,2H),3.21-3.28(m,1H),3.07-3.15(m,1H),2.97-3.07(m,1H),2.07-2.24(m,4H),1.90-2.06(m,3H),1.60-1.75(m,1H),1.45-1.60(m,1H),1.27(d,J＝7.2Hz,3H),1.17-1.25(m,4H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.72min；m/z＝653.4，对于[M+H]+。
实施例266：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(295)
通过按照通用程序R将82d与所需氨基酸偶合来合成化合物295，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.02(d,J＝8.2Hz,1H),8.41(d,J＝2.5Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.71(t,J＝8.3Hz,1H),7.10(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),4.86(t,J＝9.4Hz,1H),4.42(t,J＝8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.24(t,J＝10.7Hz,2H),3.09(dd,J＝9.8,6.9Hz,1H),3.01(t,J＝10.6Hz,1H),2.24–2.05(m,5H),1.97(s,3H),1.79(d,J＝10.5Hz,1H),1.65(q,J＝13.3,12.3Hz,5H),1.56(s,1H),1.49(t,J＝9.6Hz,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.17–1.09(m,1H),0.99(t,J＝7.6Hz,4H),0.84(d,J＝6.4Hz,4H),0.82–0.79(m,1H)
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.93min；m/z＝689.3，对于[M+H]+。
实施例267：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-(4,4-二甲基环己基)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(296)
通过按照通用程序R将通过类似于合成82(a-d)的程序制备的以下所示双-TFA盐与所需氨基酸偶合来合成化合物296，并使用反相柱色谱法纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.47(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.71-7.77(m,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝12.1,1.6Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.97-6.99(m,1H),4.85(s,1H),4.59(s,1H),4.46(d,J＝7.2Hz,2H),3.36-3.46(m,2H),3.19-3.28(m,1H),3.06-3.14(m,1H),2.97-3.06(m,1H),2.03-2.23(m,4H),1.98(s,3H),1.70-1.83(m,1H),1.58-1.69(m,2H),1.47-1.56(m,1H),1.33-1.46(m,4H),1.25-1.30(m,3H),1.21-1.25(m,1H),1.19(d,J＝7.1Hz,3H),1.05-1.16(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H),0.88(d,J＝4.2Hz,6H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.83min；m/z＝640.5，对于[M+H]+。
实施例268：用于制备中间体84的通用程序
将THF(150mL)在N2下冷却至–10℃。添加TiCl4(23.7g，124mmol，13.7mL，1.50eq)在DCM(30.0mL)中的溶液并搅拌20min。向搅拌的溶液中加入化合物83(10.0g，83.2mmol，9.71mL，1.00eq)，并将混合物搅拌10min，然后加入取代的苯衍生物化合物(14.8g，91.6mmol，1.10eq)并进一步搅拌30min。向该混合物中逐滴加入吡啶(13.2g，166mmol，13.4mL，2.00eq)。将混合物在25℃下进一步搅拌5hr。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，板1，Rf(R1)＝0.70，Rf(P1)＝0.75)显示化合物83完全耗尽并生成新的主斑点。将混合物加入饱和NH4Cl(400mL)中，并用乙酸乙酯(300mL*2)萃取水相，合并的有机相用盐水(200mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物。将残余物用MeOH(50.0mL)浆化。获得呈黄色固体的化合物84(7.80g，28.9mmol，34.7％产率，97.6％纯度)，通过LCMS和H1 NMR来确认。H1 NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.08-8.06(m,2H),7.89-7.87(m,2H),7.49-7.47(m,1H),7.46-7.43(m,5H),2.80(s,3H)。LCMS:Rt＝1.06min,(M+H)+:264.2。
实施例269：用于制备中间体85的通用程序
向CH3ONa(365mg，6.76mmol，0.100eq)在MeOH(350mL)中的25℃溶液中加入化合物84(17.8g，67.6mmol，1.00eq)，然后将混合物在25℃下搅拌1hr。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，板1，Rf(R1)＝0.85，Rf(P1)＝0.15)显示化合物84完全耗尽并生成新的主斑点。在真空中除去MeOH，以得到残余物。向残余物逐滴加入冷水(50.0mL)，将其过滤，并收集呈白色固体的滤饼。获得呈白色固体的化合物85(19.2g，65.0mmol，96.2％产率，100％纯度)，通过LCMS和H1 NMR来确认。H1 NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.30(m,10H),7.24(brs,1H),3.88(s,3H),2.33(s,3H)。LCMS:Rt＝0.894min,(M+H)+:296.1
实施例270：用于制备中间体87的通用程序
向化合物85(19.2g，65.0mmol，990uL，1.00eq)在MeOH(500mL)中的溶液中加入Pd/C(4.00g，10.0％纯度)，并将反应在H2(50psi)下于35℃搅拌12hr。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，板1，Rf(R1)＝0.20，Rf(P1)＝0.25)显示化合物85完全耗尽并生成新的主斑点。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，得到残余物。其无需进一步纯化直接用于下一步。获得呈白色固体的化合物87和88的混合物(19.3g，64.9mmol，99.8％产率，100％纯度)，通过LCMS和H1 NMR来确认。H1 NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.74(m,2H),7.46-7.44(m,3H),7.31-7.29(m,2H),7.22-7.20(m,3H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),5.04-5.00(m,1H),3.61(s,3H),3.37-3.30(m,1H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:Rt＝0.915min,(M+H)+:298.1。
实施例271：用于制备中间体87的通用程序
化合物87和88的混合物通过SFC进行解析(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：20％-20％，3.4min，780minmin)，得到2种产物：呈白色固体的化合物87(9.45g，31.8mmol，49.0％产率，100％纯度)(H1 NMR；(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.75(m,2H),7.55-7.45(m,3H),7.32-7.21(m,5H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),5.05-5.01(m,1H),3.62(s,3H),3.38-3.31(m,1H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(Rt＝0.909min,(M+1)+:298.1))，和呈白色固体的化合物88(9.57g，32.2mmol，49.6％产率，100％纯度)(H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.75(m,2H),7.53-7.45(m,3H),7.32-7.21(m,5H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),5.05-5.01(m,1H),3.62(s,3H),3.36-3.33(m,1H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(Rt＝0.920min,(M+1)+:298.1))。
实施例272：用于制备中间体89的通用程序
向化合物87(9.40g，31.6mmol，1.00eq)在HCl(3M，527mL，50.0eq)中的溶液中加入AcOH(190g，3.16mol，181mL，100eq)，然后将混合物在125℃下搅拌60hr。LCMS显示化合物87被消耗。在真空中除去溶剂以提供残余物，将其通过用DCM(50.0mL)浆化而纯化，得到呈白色固体的所需产物，化合物89(6.21g，28.3mmol，89.7％产率，98.4％纯度，HCl)，通过H1NMR来确认。H1 NMR:(400MHz,DMSO)δ13.65(brs,1H),8.49(brs,3H),7.34-7.25(m,5H),3.99(d,J＝4.0Hz,1H),3.35-3.32(m,1H),1.38(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:Rt＝0.360min,(M+1)+:180.1。
实施例273：用于制备中间体90的通用程序
在0℃下向化合物89(5.21g，23.8mmol，1.00eq.HCl)在H2SO4(30.0mL)中的溶液中加入KNO3(2.65g，26.2mmol，1.10eq)，然后使混合物升温至25℃并搅拌0.5hr。LCMS显示形成所需产物。HPLC显示形成一个主峰。将反应混合物用冰水(250mL)猝灭，然后用Na2CO3固体将溶液的pH调节至9，得到所需产物化合物90和90A(5.33g，23.8mmol，100％产率)，将其储存于水中并直接用于下一步。LCMS:Rt＝0.533min,(M+1)+:225.0。
实施例274：用于制备中间体91的通用程序
向化合物90和90A(未示出)(5.33g，23.8mmol，1.00eq)在水(250mL)中的混合物中加入THF(40.0mL)，然后在0℃下添加Boc2O(7.78g，35.7mmol，8.19mL，1.50eq)并升温至25℃搅拌2hr。LCMS指示形成所需产物。将反应混合物用石油醚(100mL)稀释，然后在0℃下用1NHCl将溶液的pH调节至3，并用乙酸乙酯(100mL*4)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物。残余物通过SFC纯化(柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3H2O MEOH]；B％：30％-30％，3.2min；400min)，得到呈淡黄色固体的所需产物91(4.70g，14.5mmol，61.0％产率，100％纯度)(H1NMR(δ12.63(brs,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝9.2Hz,1H),4.25-4.21(m,1H),3.40-3.35(m,1H),1.31-1.17(m,12H)；LCMS:Rt＝0.876min,(M-99)+:225.2))和LCMS。
实施例275：N-[(2R,3S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯)(92)
向91(0.600g，1.85mmol，1.0eq.)在DMF(6mL)中的溶液中加入N-甲基哌嗪(0.25mL，2.22mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.97mL，5.55mmol，3.0eq)和HATU(1.06g，2.78mmol，1.5eq.)，并将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，然后用EtOAc(2x 20mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到呈黄色油状物的92(0.684g，91％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12–8.05(m,2H),7.38–7.30(m,2H),5.32–5.23(m,1H),4.67(t,J＝9.1Hz,1H),3.51–3.39(m,1H),3.39–3.28(m,2H),3.16(p,J＝7.3Hz,1H),3.06(ddd,J＝13.1,7.1,3.1Hz,1H),2.85(d,J＝29.1Hz,2H),2.10(s,3H),2.02–1.95(m,1H),1.81–1.72(m,1H),1.35(s,9H),1.31(d,J＝7.1Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.06min；m/z＝407.2，对于[M+H]+。
实施例276：(2R,3S)-2-氨基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丁-1-酮)(93)
向92(0.684g，1.68mmol，1.0eq.)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(5mL)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解于DCM(10mL)中，在饱和K2CO3水溶液(在10mL H2O中的1g)中搅拌，然后用DCM萃取，得到呈黄色粘性固体的93(0.316g，61％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13–8.05(m,2H),7.41–7.33(m,2H),5.23(s,1H),3.67(d,J＝7.1Hz,1H),3.45(dd,J＝6.7,3.5Hz,2H),3.29(ddd,J＝12.9,7.3,3.1Hz,1H),3.09–2.97(m,2H),2.25(td,J＝10.3,9.7,4.9Hz,2H),2.12(s,3H),2.03(dt,J＝11.3,5.2Hz,1H),1.80(d,J＝8.2Hz,1H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.83min；m/z＝307.2，对于[M+H]+。
实施例277：N-[(2R,3S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(94)
向93(0.310g，1.01mmol，1.0eq.)在DMF(3.0mL)中的溶液中加入丙酸酐(0.16mL，1.21mmol，1.2eq.)和DIPEA(0.53mL，3.04mmol，3.0eq)，并将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，然后用EtOAc(2x 20mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色油状物的94(0.350g，95％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14–8.06(m,2H),7.40–7.32(m,2H),6.18(d,J＝9.2Hz,1H),5.08(t,J＝9.3Hz,1H),3.45–3.14(m,4H),2.99(ddd,J＝13.4,6.9,3.1Hz,1H),2.42(q,J＝7.4Hz,1H),2.27–2.09(m,4H),2.07(s,3H),1.93(ddd,J＝11.2,7.1,3.5Hz,1H),1.30(d,J＝7.1Hz,3H),1.13–1.08(m,4H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.88min；m/z＝363.2，对于[M+H]+。
实施例278：N-[(2R,3S)-3-(4-氨基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺))(95)
向94(0.362g，1.00mmol，1.0eq)在EtOH(10mL)和THF(10mL)中的脱气溶液中加入Pd/C(0.020g，0.200mmol，0.20eq)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌6h。将混合物通过celite垫过滤，将其用EtOH(50mL)洗涤并浓缩至干。将残余物与DCM和异己烷一起研磨，得到呈黄色粘性固体的95(0.200g，60％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.75min；m/z＝333.2，对于[M+H]+。
实施例279：用于制备97a-b的通用程序S
向95(1.0eq.)在DMF(0.1M)中的溶液中加入17a或17c(1.2eq.)、DIPEA(4.0-8.0eq.)和HATU(1.5-2.0eq.)，并将所得混合物搅拌1h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干，得到97a-b，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例280：N-[(S)-环己基({4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}氨基甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯)(97a)
按照通用程序S，使95(0.100g，0.301mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-环己基乙酸17a(0.093g，0.361mmol，1.2eq.)、HATU(0.172g，0.451mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.16mL，0.902mmol，3.0eq.)在DMF(1mL)中反应，在水性后处理后得到呈黄色粘性固体的97a(0.065g，38％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.08min；m/z＝572.3，对于[M+H]+。
实施例281：N-[(S)-环庚基({4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}氨基甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯)(97b)
按照通用程序S，使95(0.100g，0.301mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-环庚基乙酸)17c(0.098g，0.361mmol，1.2eq.)、HATU(0.172g，0.451mmol，1.5eq.)和DIPEA(0.16mL，0.902mmol，3.0eq.)在DMF(1mL)中反应，在水性后处理后得到呈黄色粘性固体的97b(0.058g，33％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.12min；m/z＝586.3，对于[M+H]+。
实施例282：用于合成98a-b的通用程序T
向97a-b(1.0eq.)在DCM中的溶液中加入TFA，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，得到98a-b，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例283：(S)-环己基({4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}氨基甲酰基)甲铵三氟乙酸盐)(98a)
按照通用程序T，使97a(0.065g，0.114mmol，1.0eq.)与TFA(0.5mL)在DCM(1mL)中反应，在浓缩至干后得到呈棕色油状物的98a(0.066g，99％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。
UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.91min；m/z＝472.3，对于[M+H]+。
实施例284：(S)-环庚基({4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}氨基甲酰基)甲铵三氟乙酸盐)(98b)
按照通用程序T，使97b(0.058g，0.099mmol，1.0eq.)与TFA(0.5mL)在DCM中反应(1285；m/z＝486.3，对于[M+H]+。
实施例285：用于合成221、222、232和297-301的通用程序U
向98a-b(1.0eq.)在DMF中的溶液中加入the必要的羧酸(1.2eq.)、DIPEA(8.0eq.)，然后HATU(1.5eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到221、222、232和297-301。
实施例286：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(221)
按照通用程序U，使98a(0.067g，0.114mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.028g，0.137mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.16mL，0.912mmol，8.0eq.)和HATU(0.065g，0.171mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的221(36.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.05(d,J＝8.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),4.83(t,J＝9.5Hz,1H),4.25(t,J＝8.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.47(d,J＝13.7Hz,1H),3.18(d,J＝10.5Hz,1H),3.09–3.03(m,1H),2.93(d,J＝11.4Hz,1H),2.25–2.03(m,5H),1.92(s,3H),1.84(s,1H),1.65(d,J＝9.8Hz,3H),1.57(d,J＝13.9Hz,3H),1.39–1.22(m,2H),1.19(d,J＝7.0Hz,2H),1.13(d,J＝20.2Hz,4H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.90(d,J＝11.9Hz,1H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.08min；m/z＝657.3，对于[M+H]+。
实施例287：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(222)
按照通用程序U，使98b(0.059g，0.099mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.024g，0.119mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.14mL，0.792mmol，8.0eq.)和HATU(0.056g，0.175mmol，1.5eq.)在DMF(1mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的222(30.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.04(d,J＝8.4Hz,1H),8.44–8.39(m,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),4.83(t,J＝9.5Hz,1H),4.32(t,J＝8.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.17(t,J＝10.5Hz,1H),3.11–3.00(m,1H),2.95(t,J＝10.0Hz,1H),2.14(ddp,J＝22.2,14.7,7.4Hz,5H),1.92(s,3H),1.63–1.41(m,8H),1.41–1.21(m,6H),1.19(d,J＝7.0Hz,4H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.12min；m/z＝671.3，对于[M+H]+。
实施例288：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(297)
通过按照通用程序U将98b与所需氨基酸偶合来合成化合物297，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.47(d,J＝8.5Hz,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),4.88–4.79(m,1H),4.51–4.42(m,3H),3.06(dd,J＝10.2,7.1Hz,2H),2.98(d,J＝9.8Hz,2H),2.15(ddq,J＝22.5,14.8,7.5Hz,6H),1.94(s,3H),1.68–1.31(m,14H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.04min；m/z＝608.4，对于[M+H]+。
实施例289：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(3-乙基-1,2-噁唑-4-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(298)
通过按照通用程序U将98a与所需氨基酸偶合来合成化合物298，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.15(s,1H),9.41(s,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),4.83(t,J＝9.5Hz,1H),4.49–4.37(m,1H),3.44(d,J＝11.6Hz,1H),3.19(t,J＝10.6Hz,1H),3.06(dd,J＝10.0,7.1Hz,1H),2.97(t,J＝10.6Hz,1H),2.83(q,J＝7.4Hz,2H),2.14(qq,J＝15.1,7.6Hz,5H),1.95(s,3H),1.86–1.54(m,8H),1.35(dd,J＝10.3,6.6Hz,3H),1.22–1.12(m,8H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.02min；m/z＝595.4，对于[M+H]+。
实施例290：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(299)
通过按照通用程序U将通过类似于合成98(a-b)的程序制备的以下所示双-TFA盐与所需氨基酸偶合来合成化合物299，并使用反相柱色谱法纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.58–7.50(m,2H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.20–7.12(m,2H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),4.88–4.79(m,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),4.36(t,J＝8.5Hz,1H),3.45(d,J＝12.9Hz,1H),3.37(s,1H),3.19(t,J＝10.2Hz,1H),3.12–3.00(m,1H),2.96(t,J＝9.7Hz,1H),2.25–2.04(m,4H),1.95(s,3H),1.81(dd,J＝28.0,12.1Hz,2H),1.69(d,J＝13.5Hz,2H),1.63–1.55(m,2H),1.37(t,J＝9.7Hz,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,4H),1.23–1.12(m,4H),0.99(t,J＝7.6Hz,5H),0.85(d,J＝6.4Hz,4H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.05min；m/z＝608.5，对于[M+H]+。
实施例291：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环己基乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(300)
通过按照通用程序U将98a与所需氨基酸偶合来合成化合物300，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.11(d,J＝8.2Hz,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),4.82(t,J＝9.5Hz,1H),4.25(t,J＝8.6Hz,1H),3.47(d,J＝13.2Hz,1H),3.30(s,1H),3.17(t,J＝10.7Hz,1H),3.06(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),2.94(t,J＝10.3Hz,1H),2.14(ddp,J＝22.5,15.1,7.6Hz,3H),1.91(s,3H),1.84(d,J＝11.1Hz,2H),1.67–1.48(m,7H),1.40–1.24(m,2H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H),1.17–1.08(m,3H),1.04(d,J＝11.9Hz,1H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.95–0.85(m,1H)UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.77min；m/z＝651.4，对于[M+H]+
实施例292：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环己基乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(301)
通过按照通用程序U将98a与所需氨基酸偶合来合成化合物301，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),9.67(d,J＝8.2Hz,1H),9.53(s,1H),9.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),5.00(dd,J＝10.5,8.3Hz,1H),4.26(t,J＝8.6Hz,1H),3.38(s,1H),3.31–3.12(m,4H),2.90(t,J＝10.6Hz,1H),2.17(t,J＝12.4Hz,2H),1.89(s,3H),1.84(s,1H),1.64(d,J＝10.5Hz,3H),1.51(q,J＝10.4,10.0Hz,3H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H),1.20(d,J＝10.4Hz,1H),1.14–1.06(m,3H),0.93–0.85(m,1H)。
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.85min；m/z＝707.4，对于[M+H]+。
实施例293：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环己基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙烯酰胺(302)
通过按照通用程序O将62a与所需氨基酸偶合来合成化合物302，并使用反相柱色谱法纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.07(d,J＝8.3Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),8.09–8.04(m,1H),7.96(dt,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.66(t,J＝8.2Hz,1H),7.10(dd,J＝11.8,1.9Hz,1H),7.00(dd,＝8.3,1.9Hz,1H),4.90(q,J＝7.8Hz,1H),4.43(t,J＝8.5Hz,1H),3.42(q,J＝7.1,5.5Hz,4H),2.89(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.75(dd,J＝13.4,7.9Hz,1H),2.18(d,J＝11.4Hz,2H),2.10–2.01(m,6H),1.94–1.81(m,2H),1.64(s,3H),1.59(d,J＝10.5Hz,3H),1.18–1.04(m,4H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.77min；m/z＝655.3，对于[M+H]+。
实施例294：用于制备中间体99的通用程序
向以上所示的受保护的可商购获得的氨基酸(60.0g，206.6mmol，1.00eq)在DMF(400.0mL)中的溶液中加入HOBt(33.5g，248.0mmol，1.20eq)、EDCI(47.5g，248.0mmol，1.20eq)和DIPEA(80.1g，620.0mmol，108.0mL，3.00eq)，然后在0℃下向混合物中加入环二胺(24.8g，248.0mmol，27.5mL，1.20eq)在DMF(200.0mL)中的溶液，并将反应在10℃下搅拌12hr。TLC(DCM:MeOH＝10:1)指示受保护的氨基酸被消耗并生成新的主斑点。将反应混合物用水(2000mL)猝灭并分离各层。用EtOAc(500.0mL*4)萃取有机层，并将合并的有机层用饱和NH4Cl(500.0mL*4)和盐水(500.0mL*4)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，其无需进一步纯化直接用于下一步。获得呈淡黄色固体的化合物99(61.5g，164.6mmol，79.6％产率，99.7％纯度)，通过LCMS和H NMR(EW15716-5-P1H1)来确认。H1 NMR:(400MCDCl3)δ7.58-7.56(m,2H),7.30-7.28(m,2H),5.39(d,J＝8.8Hz,1H),4.84-4.82(m,1H),3.61-3.59(m,1H),3.53-3.52(m,1H),3.47-3.46(m,1H),3.21-3.20(m,1H),3.07-3.03(m,1H),2.98-2.94(m,1H),2.34-2.26(m,3H),2.23(s,3H),2.00-1.99(m,1H),1.38(s,9H)。LCMS:EW15716-5-P1A1,(M+H)+:373.3。
实施例295：用于制备中间体1A的通用程序
向化合物99(15.0g，40.2mmol，1.00eq)在MeOH(50.0mL)和AcOH(50.0mL)中的溶液中加入Pd/C(3.00g，10％纯度)，将混合物在H2(50Psi)下于25℃搅拌12hr。TLC(DCM:MeOH＝10:1)指示化合物99被消耗并生成新的主斑点。将混合物减压过滤，得到残余物，将其通过Prep-HPLC纯化(柱：Xbridge BEH C18,250*50mm,10um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：10％-41％，18.5min)。获得呈白色固体的化合物1A(10.7g，28.2mmol，70.2％产率，99.5％纯度)，通过LCMS和H1 NMR(EW15716-8-P1H2)来确认。H1 NMR:(400M CDCl3)δ7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),5.44(d,J＝8.4Hz,1H),4.83-4.77(m,1H),3.82(s,2H),3.59-3.57(m,1H),3.46-3.45(m,1H),3.31-3.30(m,1H),2.98-2.92(m,3H),2.28-2.21(m,3H),2.18(s,3H),1.81-1.78(m,1H),1.75(s,2H),1.38(s,9H)。LCMS:(M+H)+:377.3。
实施例296：N-[(S)-[({4-[(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]苯基}甲基)氨基甲酰基](环己基)甲基]氨基甲酸苄酯)(6A)
向1A(0.500g，1.33mmol，1.0eq.)在THF(6.0mL)中的溶液中加入5A(0.580g，1.99mmol，1.5eq.)、DIPEA(1.4mL，7.97mmol，6.0eq.)和T3P(2.0mL，3.32mmol，在EtOAc中50％，2.0eq.)，将所得混合物搅拌1h，浓缩至干，并将残余物溶解于DCM(20mL)中。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用DCM(2x 20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩，得到呈棕色固体的6A(0.863g，100％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。
UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.00min；m/z＝650.5，对于[M+H]+。
实施例297：N-[(S)-[({4-[(2R)-2-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]苯基}甲基)氨基甲酰基](环己基)甲基]氨基甲酸苄酯)(7A)
向6A(0.863g，1.33mmol，1.0eq.)在DCM(6.5mL)中的溶液中加入TFA(2.4mL)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解于DCM(10mL)中，在饱和K2CO3水溶液(在10mL H2O中1g)中搅拌，然后用DCM萃取，得到呈黄色粘性固体的7A(0.400g，47％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.40min；m/z＝550.4，对于[M+H]+。
实施例298：N-[(S)-环己基[({4-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-[(1,2,3-噻二唑-5-基)甲酰胺基]丙基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基]氨基甲酸苄酯)(8A)
向7A(0.400g，0.728mmol，1.0eq.)在THF(3.0mL)中的溶液中加入1,2,3-噻二唑-5-甲酸(0.142g，1.09mmol，1.5eq.)、DIPEA(0.76mL，4.37mmol，6.0eq.)和T3P(1.1mL，1.82mmol，在EtOAc中50％，2.5eq.)，并将所得混合物搅拌18h。将混合物浓缩至干，并将残余物溶解于DCM(20mL)中。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物通过反相柱色谱法纯化(5-95％MeCN，水)，得到呈白色固体的8A(0.100g，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(d,J＝7.9Hz,1H),9.42(s,1H),8.39(s,1H),7.45–6.99(m,10H),5.02(s,3H),4.23(d,J＝5.9Hz,2H),3.87(t,J＝8.2Hz,1H),3.58–3.15(m,9H),3.15–2.86(m,2H),2.14(d,J＝24.6Hz,7H),1.98(s,1H),1.88(s,2H),1.76–1.41(m,8H),1.22–0.71(m,8H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.80min；m/z＝662.4，对于[M+H]+。
实施例299：N-[(2R)-3-(4-{[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰胺基]甲基}苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺；三氟乙酸)(9A)
将化合物8A(0.080g，0.075mmol，1.0eq.)溶解于TFA(2.0mL)中，并将所得混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩至干，得到呈棕色粘性固体的9A(0.079g，100％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.33min；m/z＝528.3，对于[M+H]+。
实施例300：N-[(2R)-3-(4-{[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]甲基}苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)(223)
向9A(0.065g，0.123mmol，1.0eq.)在DMF(1mL)中的溶液中加入2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.030g，0.148mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.26mL，1.48mmol，12.0eq.)，然后HATU(0.070g，0.185mmol，1.5eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到呈白色固体的223(13.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.41(s,1H),8.86(d,J＝8.4Hz,1H),8.58(t,J＝5.9Hz,1H),8.46–8.30(m,1H),7.90(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),5.07(t,J＝7.4Hz,1H),4.23(d,J＝5.6Hz,2H),4.11(q,J＝8.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.41(d,J＝24.5Hz,4H),3.09–2.85(m,2H),2.17(q,J＝6.8,5.4Hz,4H),2.10(s,3H),1.76(d,J＝10.4Hz,1H),1.60(s,4H),1.47(d,J＝13.0Hz,1H),1.19–0.99(m,2H),0.99–0.73(m,2H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.78min；m/z＝713.4，对于[M+H]+。
实施例301：N-[(2R,3S)-3-(4-氨基-3-氟苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯)(10A)
向76(0.457g，1.08mmol，1.0eq)在THF(10mL)中的脱气溶液中加入Pd(OH)2/C(0.150g，1.08mmol，1.0eq.)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌18h，通过celite垫过滤并浓缩至干，得到呈淡黄色固体的10A(0.414g，98％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.09(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(d,J＝12.7Hz,1H),6.77–6.58(m,2H),4.93(s,2H),4.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.10(q,J＝5.2Hz,1H),3.18(d,J＝5.0Hz,7H),2.89(q,J＝8.0,6.9Hz,1H),2.70(s,1H),2.14(s,2H),2.05(s,3H),1.82(d,J＝9.6Hz,1H),1.65(s,1H),1.37(s,9H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.96min；m/z＝395.3，对于[M+H]+。
实施例302：N-[(S)-({4-[(2S,3R)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁烷-2-基]-2-氟苯基}氨基甲酰基)(环己基)甲基]氨基甲酸苄酯(11A)
向10A(0.200g，0.507mmol，1.0eq.)在DMF(2mL)中的溶液中加入5A(0.177g，0.291mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.5mL，2.87mmol，5.7eq.)和HATU(0.739g，1.94mmol，3.8eq.)，并将所得混合物搅拌18h。加入更多5A(0.250g，0.858mmol，1.7eq.)和COMU(0.217g，0.507mmol，1.0eq.)，并将反应混合物搅拌18h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH，含有0.1％氨添加剂的DCM)，得到呈黄橙色固体的11A(0.187g，55％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.72(t,J＝8.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.41–7.26(m,4H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝12.1Hz,1H),7.00(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),5.03(s,2H),4.53(t,J＝9.2Hz,1H),4.18(t,J＝8.0Hz,1H),3.20–2.93(m,3H),2.19(s,3H),2.03(s,4H),1.86–1.46(m,10H),1.38(s,10H),1.29–0.84(m,11H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.23min；m/z＝668.5，对于[M+H]+。
实施例303：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(12A)
向11A(0.187g，0.280mmol，1.0eq)在THF(10mL)中的脱气溶液中加入Pd(OH)2/C(0.050g，0.356mmol，1.27eq.)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物通过celite垫过滤并将滤液浓缩至干，得到呈棕色油状物的12A(0.149g，100％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(t,J＝8.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(d,J＝12.2Hz,1H),6.98(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.52(t,J＝9.3Hz,1H),4.09(q,J＝5.3Hz,0H),3.23(d,J＝4.7Hz,1H),3.18(d,J＝5.2Hz,1H),3.14–2.81(m,4H),2.18(d,J＝6.3Hz,3H),2.01(s,4H),1.84–1.45(m,10H),1.38(s,12H),1.16(dd,J＝42.9,7.5Hz,9H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.11min；m/z＝534.4，对于[M+H]+。
实施例304：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(13A)
向12A(0.158g，0.296mmol，1.0eq.)在DMF(4mL)中的溶液中加入2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(1.2eq.)(DIPEA(0.21mL，1.18mmol，4.0eq.)，然后加入HATU(0.220g，0.185mmol，1.5eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干，得到呈白色固体的13A(0.158g，74％)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.02(d,J＝8.1Hz,1H),8.41(s,1H),7.92(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.69(t,J＝8.3Hz,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝12.1Hz,1H),6.98(dd,J＝12.3,8.7Hz,2H),4.52(t,J＝9.4Hz,1H),4.43(t,J＝8.5Hz,1H),4.04(q,J＝7.1Hz,1H),3.95–3.80(m,5H),3.07(d,J＝8.9Hz,3H),2.18(d,J＝8.0Hz,2H),1.99(d,J＝5.2Hz,4H),1.84(s,1H),1.77–1.47(m,8H),1.37(s,12H),1.29–1.01(m,12H),1.00–0.73(m,1H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.23min；m/z＝719.3，对于[M+H]+。
实施例305：N-[(S)-({4-[(2S,3R)-3-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁烷-2-基]-2-氟苯基}氨基甲酰基)(环己基)甲基]-2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺(14A)
向13A(0.158g，0.220mmol，1.0eq.)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，并将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解于DCM(10mL)中，在饱和K2CO3水溶液(在10mL H2O中1g)中搅拌，然后用DCM萃取，得到呈灰白色固体的14A(0.136g，100％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.07(d,J＝7.9Hz,1H),8.41(s,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.60(s,0H),7.05(s,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),4.40(s,5H),3.91(s,3H),3.18(s,2H),2.55(s,8H),1.92(d,J＝33.9Hz,1H),1.65(d,J＝34.5Hz,7H),1.36(s,3H),1.27–1.04(m,4H),0.98(t,J＝11.5Hz,1H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.06min；m/z＝619.3，对于[M+H]+。
实施例306：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)(224)
向14A(0.150g，0.242mmol，1.0eq.)在DMF(4.0mL)中的溶液中加入1,2,3-噻二唑-5-甲酸(0.038g，0.291mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.25mL，1.44mmol，6.0eq.)和HATU(0.138g，0.364mmol，1.5eq.)，并将所得混合物搅拌18h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物在120gC18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到呈白色固体的224(72.5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.68(d,J＝8.1Hz,1H),9.52(s,1H),9.02(d,J＝8.2Hz,1H),8.41(s,1H),7.92(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.75(t,J＝8.3Hz,1H),7.21(d,J＝11.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),5.10–5.01(m,1H),4.45(t,J＝8.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.56(d,J＝52.6Hz,2H),2.97(d,J＝11.2Hz,1H),2.21(s,2H),1.95(s,3H),1.86(s,1H),1.67(d,J＝10.4Hz,3H),1.58(s,3H),1.38(s,0H),1.34–1.20(m,7H),1.13(d,J＝9.1Hz,2H),0.95(s,2H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.90min；m/z＝731.3，对于[M+H]+。
实施例307：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺(303)
按照类似于制备224的合成方案，用不同羧酸与差异保护的胺11A偶合，提供303。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.25(d,J＝0.6Hz,1H),9.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.68(d,J＝0.7Hz,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(t,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),5.05–4.98(m,1H),4.57(t,J＝8.5Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(d,J＝13.1Hz,2H),2.99(t,J＝10.4Hz,1H),2.20-2.18(m,2H),1.96(s,3H),1.88–1.59(m,6H),1.46-1.41(m,1H),1.38–0.89(m,11H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.66min；m/z＝667.5，对于[M+H]+。
实施例308：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]噻吩-2-甲酰胺(304)
按照类似于制备224的合成方案，用不同羧酸与差异保护的胺11A偶合，提供304。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.91(d,J＝8.3Hz,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(dd,J＝3.8,1.2Hz,1H),7.82–7.73(m,2H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),5.05–4.96(m,1H),4.57(t,J＝8.4Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.53–3.38(m,3H),3.05–2.93(m,2H),2.19(dd,J＝11.6,5.1Hz,2H),1.97(s,3H),1.92–1.77(m,3H),1.77–1.54(m,5H),1.50–1.40(m,1H),1.30–1.26(m,4H),1.23–1.11(m,4H),1.10–1.00(m,2H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.81min；m/z＝666.3，对于[M+H]+
实施例309：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺)(305)
按照类似于制备224的合成方案，用不同羧酸与差异保护的胺11A偶合，提供305。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.71(s,1H),9.01(d,J＝8.3Hz,1H),8.96(s,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(t,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),5.05(dd,J＝10.4,8.3Hz,1H),4.57(t,J＝8.4Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(d,J＝12.9Hz,2H),3.29(d,J＝6.8Hz,2H),2.99(t,J＝10.1Hz,1H),2.26–2.13(m,2H),1.97(s,3H),1.92–1.76(m,2H),1.76–1.55(m,5H),1.46(t,J＝9.0Hz,1H),1.33–1.25(m,6H),1.25–1.10(m,4H),1.05(q,J＝11.3Hz,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.69min；m/z＝667.5，对于[M+H]+。
实施例310：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺)(306)
按照类似于制备224的合成方案，用不同羧酸与差异保护的胺11A偶合，提供306。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.21(d,J＝8.3Hz,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),8.42(s,1H),7.78(t,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.19(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.07(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),5.06(dd,J＝10.2,8.3Hz,1H),4.57(t,J＝8.4Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),4.20(s,3H),3.55–3.43(m,2H),3.29(dd,J＝10.1,6.7Hz,2H),2.99(t,J＝10.3Hz,1H),2.21(dt,J＝9.2,3.3Hz,2H),1.97(s,3H),1.83(dt,J＝12.9,5.8Hz,2H),1.75–1.68(m,2H),1.68–1.55(m,3H),1.45(dq,J＝8.9,5.7,3.1Hz,1H),1.32–1.26(m,6H),1.19(t,J＝9.7Hz,4H),1.05(q,J＝11.6Hz,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.65min；m/z＝665.5，对于[M+H]+。
实施例311：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-2-环丙基乙酰胺)(307)
按照类似于制备224的合成方案，用不同羧酸与差异保护的胺11A偶合，提供307。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.29(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(t,J＝8.3Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),6.96(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),6.92–6.82(m,2H),4.73(t,J＝9.3Hz,1H),4.40(t,J＝8.5Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),2.93(dt,J＝17.8,10.3Hz,3H),2.02(d,J＝3.0Hz,2H),1.94–1.86(m,2H),1.84(s,3H),1.66(d,J＝13.1Hz,3H),1.55(s,3H),1.50(d,J＝12.3Hz,3H),1.40(d,J＝8.3Hz,1H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H),1.06(d,J＝7.0Hz,4H),1.02(d,J＝8.4Hz,3H),0.90(t,J＝11.7Hz,1H),0.81(ddd,J＝12.7,7.8,5.2Hz,1H),0.31–0.19(m,2H),-0.06(s,2H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.75min；m/z＝638.5，对于[M+H]+。
实施例312：2-(3-氰基苯基)-N-[(S)-环己基({4-[(2S,3R)-3-(2-环丙基乙酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁烷-2-基]-2-氟苯基}氨基甲酰基)甲基]-2,2-二氟乙酰胺)(308)
按照类似于制备224的合成方案，用不同羧酸与差异保护的胺11A偶合，提供308。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.93(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝1.7Hz,1H),7.95–7.88(m,1H),7.83–7.78(m,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(t,J＝8.3Hz,1H),6.96(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),6.86(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.73(t,J＝9.3Hz,1H),4.29(t,J＝8.5Hz,1H),3.27(d,J＝13.3Hz,2H),3.15–3.06(m,2H),2.98–2.86(m,2H),2.02(s,2H),1.89(dd,J＝7.1,5.0Hz,2H),1.82(s,3H),1.70(d,J＝10.8Hz,1H),1.49(s,3H),1.40(t,J＝11.1Hz,3H),1.06(d,J＝7.0Hz,3H),1.02–0.90(m,4H),0.83–0.74(m,2H),0.31–0.22(m,2H),-0.06(s,2H)UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.90min；m/z＝695.4，对于[M+H]+
实施例313：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(309)
按照类似于制备224的合成方案，用不同羧酸与差异保护的胺11A偶合，提供309。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.67(d,J＝7.8Hz,1H),9.52(s,1H),9.17–9.02(m,1H),8.59–8.32(m,2H),7.84–7.70(m,1H),7.70–7.58(m,1H),7.28–7.15(m,1H),7.10–7.02(m,1H),5.09–4.95(m,1H),4.47(t,J＝8.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.48(s,2H),3.31–3.20(m,2H),2.96(t,J＝10.4Hz,1H),2.26–2.16(m,2H),1.94(s,3H),1.70–1.52(m,6H),1.32(d,J＝6.9Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.76min；m/z＝731.3，对于[M+H]+。
实施例314：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(310)
按照类似于制备224的合成方案，用不同羧酸与差异保护的胺11A偶合，提供310。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.67(d,J＝7.7Hz,1H),9.52(s,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(t,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),5.10–5.01(m,1H),4.57(t,J＝8.4Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.54–3.41(m,2H),3.27(dd,J＝11.8,4.9Hz,2H),3.03–2.93(m,1H),2.25–2.17(m,2H),1.97(s,3H),1.92–1.78(m,2H),1.76–1.68(m,2H),1.67–1.53(m,3H),1.47–1.38(m,1H),1.35–1.24(m,6H),1.24–1.12(m,4H),1.11–1.02(m,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.76min；m/z＝668.4，对于[M+H]+
实施例315：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环己基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(311)
按照类似于制备224的合成方案，用不同羧酸与差异保护的胺11A偶合，提供311。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.67(d,J＝8.2Hz,1H),9.52(s,1H),9.09(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(d,J＝1.8Hz,1H),8.07(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.96(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.76(q,J＝8.2Hz,2H),7.20(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.08(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),5.05(dd,J＝10.3,8.2Hz,1H),4.45(t,J＝8.5Hz,1H),3.47(d,J＝13.1Hz,2H),3.30–3.20(m,2H),2.96(t,J＝10.7Hz,1H),2.21(d,J＝11.2Hz,2H),1.94(s,3H),1.85(d,J＝10.8Hz,1H),1.65(s,2H),1.57(q,J＝11.5,10.4Hz,4H),1.38(t,J＝10.1Hz,1H),1.31(d,J＝7.0Hz,3H),1.14(d,J＝20.4Hz,4H),0.92(d,J＝11.9Hz,1H)UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.90min；m/z＝725.3，对于[M+H]+
实施例316：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)(312)
按照类似于制备224的合成方案，用不同羧酸与差异保护的胺11A偶合，提供312。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.68(d,J＝8.2Hz,1H),9.52(s,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(t,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(p,J＝6.6Hz,1H),5.10–4.99(m,1H),4.55(t,J＝8.4Hz,1H),3.46(s,2H),3.25(d,J＝13.5Hz,3H),2.98(t,J＝10.4Hz,1H),2.21(d,J＝11.3Hz,2H),1.97(s,3H),1.82(d,J＝13.8Hz,2H),1.71(s,2H),1.60(dd,J＝21.4,10.6Hz,3H),1.43(d,J＝9.4Hz,1H),1.36(dd,J＝9.4,6.6Hz,5H),1.32(d,J＝6.9Hz,3H),1.18(d,J＝8.7Hz,4H),1.09–1.03(m,1H)UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.60min；m/z＝682.3，对于[M+H]+。
实施例317：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(231)
向通过还原化合物91的硝基，用CBZ-环庚基甘氨酸对芳胺进行酰化，除去CBZ基团，并用所示的酸对烷基胺进行酰化而制备的14B(0.101g，0.179mmol，1.0eq.)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入1,2,3-噻二唑-5-甲酸(0.026g，0.197mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.25mL，1.44mmol，8.0eq.)和HATU(0.102g，0.268mmol，1.5eq.)，并将所得混合物搅拌18h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到呈白色固体的231(54.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.67(d,J＝8.0Hz,1H),9.53(s,1H),8.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),5.38(p,J＝6.6Hz,1H),5.06–4.96(m,1H),4.46(t,J＝8.5Hz,1H),3.55–3.47(m,1H),3.43–3.35(m,1H),3.30–3.13(m,3H),2.97–2.84(m,1H),2.17(dt,J＝13.3,5.9Hz,2H),2.11–2.01(m,1H),1.93(s,3H),1.78–1.69(m,1H),1.69–1.59(m,3H),1.57–1.39(m,6H),1.38–1.29(m,11H),1.28–1.23(m,1H)。
实施例318：(2S)-2-环己基-N-{4-[(2S,3R)-3-乙烷磺酰胺基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁烷-2-基]-2-氟苯基}-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺(313)
向14A(1.0eq.)在DMF(0.2M)中的溶液中加入乙烷磺酰氯(1.1eq.)和DIPEA(8.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌24h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到313。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(t,J＝8.2Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.26–7.15(m,1H),7.04–6.97(m,2H),4.55(d,J＝8.5Hz,1H),4.50–4.43(m,2H),4.31(t,J＝9.3Hz,1H),3.51–3.39(m,1H),3.28–3.11(m,2H),2.92(m,5H),2.18(s,2H),1.96(s,3H),1.91–1.51(m,8H),1.45–0.99(m,13H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.70min；m/z＝648.3，对于[M+H]+。
实施例319：通用程序Y
向14A(1.0eq.)在DMF(0.1M)中的溶液中加入所需的异氰酸酯(1.2eq.)和DIPEA(3.0-8.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120gC18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到314-318。
实施例320：(2S)-2-环己基-N-{4-[(2S,3R)-3-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁烷-2-基]-2-氟苯基}-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺)(314)
化合物314通过通用程序Y制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(t,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝9.2,2.0Hz,2H),6.26(d,J＝2.8Hz,1H),6.13(d,J＝9.3Hz,1H),4.72(t,J＝9.1Hz,1H),4.56(t,J＝8.5Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.45(d,J＝12.9Hz,1H),3.25(s,1H),3.07(t,J＝10.4Hz,1H),2.96(q,J＝7.4Hz,1H),2.42(dq,J＝6.9,3.3Hz,1H),2.18(s,2H),2.00(s,3H),1.81(d,J＝13.7Hz,2H),1.71(s,3H),1.63(s,2H),1.55(d,J＝9.8Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,4H),1.17(s,3H),1.06(t,J＝11.8Hz,1H),0.60–0.53(m,2H),0.34–0.26(m,2H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.65min；m/z＝639.4，对于[M+H]+。
实施例321：(2S)-2-环己基-N-{4-[(2S,3R)-3-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁烷-2-基]-2-氟苯基}-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}乙酰胺)(315)
化合物315通过通用程序Y制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(t,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝1.9Hz,1H),7.10(dd,J＝12.2,1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),6.26(d,J＝2.8Hz,1H),6.13(d,J＝9.2Hz,1H),5.38(h,J＝6.6Hz,1H),4.72(t,J＝9.1Hz,1H),4.55(t,J＝8.4Hz,1H),3.52–3.42(m,2H),3.42–3.34(m,1H),3.27(dd,J＝19.0,9.3Hz,1H),3.10–3.02(m,1H),2.96(q,J＝7.6Hz,1H),2.42(tt,J＝6.8,3.4Hz,1H),2.19(s,2H),2.00(s,3H),1.81(d,J＝14.3Hz,2H),1.71(s,2H),1.63(s,1H),1.54(t,J＝9.1Hz,1H),1.36(dd,J＝9.2,6.6Hz,6H),1.20(d,J＝7.0Hz,5H),1.17–1.13(m,2H),1.06(q,J＝5.9,4.8Hz,2H),0.57(td,J＝6.8,4.7Hz,2H),0.34–0.25(m,2H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.72min；m/z＝653.4，对于[M+H]+
实施例322：2-(3-氰基苯基)-N-[(S)-环己基({4-[(2S,3R)-3-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁烷-2-基]-2-氟苯基}氨基甲酰基)甲基]-2,2-二氟乙酰胺)(316)
化合物316通过通用程序Y制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.08(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(t,J＝1.7Hz,1H),8.12–8.03(m,1H),7.96(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.73(dt,J＝26.0,8.1Hz,2H),7.09(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.26(d,J＝2.9Hz,1H),6.13(d,J＝9.3Hz,1H),4.71(t,J＝9.1Hz,1H),4.45(t,J＝8.5Hz,1H),3.51–3.41(m,1H),3.24(t,J＝10.5Hz,1H),3.05(t,J＝10.2Hz,1H),2.96(t,J＝7.9Hz,1H),2.42(tq,J＝6.9,3.5Hz,1H),2.18(s,2H),1.98(s,3H),1.85(d,J＝10.7Hz,1H),1.67(d,J＝11.5Hz,4H),1.60(d,J＝9.8Hz,3H),1.49(d,J＝9.6Hz,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.16(s,1H),1.14–1.04(m,3H),0.92(q,J＝11.6Hz,1H),0.61–0.53(m,2H),0.36–0.27(m,2H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.79min；m/z＝696.3，对于[M+H]+
实施例323：2-(3-氰基苯基)-N-[(S)-环己基({2-氟-4-[(2S,3R)-3-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁烷-2-基]苯基}氨基甲酰基)甲基]-2,2-二氟乙酰胺(317)
化合物317通过通用程序Y制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.08(d,J＝8.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.70(t,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝12.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),6.30(d,J＝9.2Hz,1H),5.87(d,J＝4.7Hz,1H),4.70(t,J＝9.2Hz,1H),4.44(t,J＝8.5Hz,1H),3.52–3.34(m,3H),3.27–3.17(m,1H),3.08–2.87(m,2H),2.25–2.14(m,2H),1.97(s,3H),1.90–1.80(m,1H),1.74–1.38(m,8H),1.30–1.01(m,9H),1.02–0.85(m,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.72min；m/z＝670.3，对于[M+H]+
实施例324：2-(3-氰基苯基)-N-[(S)-({4-[(2S,3R)-3-[(环丁基氨基甲酰基)氨基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁烷-2-基]-2-氟苯基}氨基甲酰基)(环己基)甲基]-2,2-二氟乙酰胺(318)
化合物318通过通用程序Y制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.08(d,J＝8.2Hz,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.70(t,J＝8.3Hz,1H),7.12–7.05(m,1H),7.03–6.97(m,1H),6.29(d,J＝8.3Hz,1H),6.15(d,J＝9.3Hz,1H),4.67(t,J＝9.1Hz,1H),4.44(t,J＝8.5Hz,1H),4.02(q,J＝8.2Hz,1H),3.46(d,J＝10.1Hz,1H),3.37(s,1H),3.26–3.14(m,2H),3.06–2.98(m,1H),2.97–2.89(m,1H),2.25–2.06(m,4H),1.97(s,3H),1.85(d,J＝10.1Hz,1H),1.78–1.69(m,2H),1.64(s,3H),1.62–1.52(m,4H),1.49(dd,J＝13.3,5.6Hz,2H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H),1.08(d,J＝21.3Hz,3H),0.92(d,J＝12.0Hz,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.88min；m/z＝710.4，对于[M+H]+
实施例325：用于合成17Aa-b的通用程序V
向45(1.0eq.)在THF中的溶液中加入17a或17c(1.5eq.)、DIPEA(5.0eq.)和T3P(在EtOAc中50％，2.0eq.)，并将所得混合物搅拌18h。将混合物浓缩至干，并将残余物溶解于DCM中。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩，得到17Aa-b，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例326：N-[(S)-环己基[({4-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基]氨基甲酸叔丁酯)(17Aa)
按照通用程序V，使45(0.500g，1.31mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-环己基乙酸17a(0.505g，1.96mmol，1.5eq.)、T3P(1.6mL，2.62mmol，在EtOAc中50％，2.0eq.)和DIPEA(1.1mL，6.54mmol，5.0eq.)在THF(6.0mL)中反应，在水性后处理后得到呈黄色粘性固体的17Aa(0.747g，100％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.68min；m/z＝572.4，对于[M+H]+。
实施例327：N-[(S)-环庚基[({4-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(17Ab)
按照通用程序V，使45(0.500g，1.31mmol，1.0eq.)与(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-环庚基乙酸)17c(0.533g，1.96mmol，1.5eq.)、T3P(1.6mL，2.62mmol，在EtOAc中50％，2.0eq.)和DIPEA(1.1mL，6.54mmol，5.0eq.)在THF(6.0mL)中反应，在水性后处理后得到呈黄色粘性固体的17Ab(0.766g，100％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.78min；m/z＝586.4，对于[M+H]+。
实施例328：用于合成18Aa-b的通用程序W
向17Aa-b(1.0eq.)在DCM中的溶液中加入TFA并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在饱和K2CO3水溶液中搅拌，然后用DCM萃取，得到18Aa-b。
实施例329：N-[(2R)-3-(4-{[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰胺基]甲基}苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺)(18Aa)
按照通用程序W，使17Aa(0.900g，1.57mmol，1.0eq.)与TFA(2mL)在DCM(6mL)中反应，在水性后处理后得到呈灰白色固体的18Aa(0.095g，15％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.26min；m/z＝472.3，对于[M+H]+。
实施例330：N-[(2R)-3-(4-{[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰胺基]甲基}苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺)(18Ab)
按照通用程序W，使17Ab(1.00g，1.71mmol，1.0eq.)与TFA(2mL)在DCM(6mL)中反应，在水性后处理后得到呈灰白色固体的18Ab(0.100g，13％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.37min；m/z＝486.3，对于[M+H]+。
实施例331：用于合成225和226的通用程序X
向18Aa-b(1.0eq.)在DMF中的溶液中加入2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(1.2eq.)、DIPEA(8.0eq.)，然后加入HATU(1.5eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120gC18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到225和226。
实施例332：N-[(2R)-3-(4-{[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]甲基}苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺)(225)
按照通用程序W，使18Aa(0.095g，0.201mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.049g，0.242mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.14mL，0.806mmol，4.0eq.)和HATU(0.115g，0.302mmol，1.5eq.)在DMF(1.5mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的225(33.0mg)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.39(dd,J＝2.5,1.1Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.25–7.08(m,4H),6.87(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),5.01(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H),4.45–4.27(m,2H),4.21(d,J＝8.9Hz,1H),3.96(s,3H),3.49(dtd,J＝20.8,7.0,3.7Hz,2H),3.18(ddd,J＝13.3,7.0,3.0Hz,1H),2.93(qd,J＝13.1,7.7Hz,2H),2.41–2.08(m,7H),1.95–1.57(m,7H),1.35–1.10(m,3H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H),1.04–0.88(m,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.71min；m/z＝657.5，对于[M+H]+。
实施例333：N-[(2R)-3-(4-{[(2S)-2-环庚基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]甲基}苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺)(226)
按照通用程序X，使18Ab(0.090g，0.185mmol，1.0eq.)与2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.045g，0.222mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.13mL，0.741mmol，4.0eq.)和HATU(0.106g，0.278mmol，1.5eq.)在DMF(1.5mL)中反应，在反相柱色谱法后得到呈白色固体的226(35.0mg)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.39(dd,J＝2.6,1.1Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.21–7.07(m,4H),6.87(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),5.01(dd,J＝8.5,6.9Hz,1H),4.35(s,2H),4.28(d,J＝8.7Hz,1H),3.96(s,3H),3.63–3.38(m,2H),3.18(ddd,J＝13.3,6.9,2.9Hz,1H),2.93(qd,J＝13.1,7.7Hz,2H),2.39–2.13(m,7H),2.13–1.97(m,1H),1.97–1.81(m,1H),1.81–1.33(m,6H),1.25(tdd,J＝14.0,7.3,3.4Hz,2H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.80min；m/z＝671.5，对于[M+H]+。
实施例334：N-[(2R,3S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)-1-氧代戊烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯)(20A)
向如图21中所述制备的19A(0.843g，2.49mmol，1.0eq.)在DMF(7mL)中的溶液中加入N-甲基哌嗪(0.33mL，2.99mmol，1.2eq.)、DIPEA(2.2mL，12.5mmol，5.0eq)和HATU(1.42g，3.74mmol，1.5eq.)，并将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，然后用DCM(50mL)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。残余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH，DCM)，得到呈黄色固体的20A(0.932g，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.54–7.46(m,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.68(t,J＝9.5Hz,1H),3.15(s,2H),3.04(t,J＝10.6Hz,1H),2.70(s,1H),2.00(s,3H),1.91–1.84(m,1H),1.71(d,J＝7.0Hz,1H),1.67(s,2H),1.39(s,9H),0.62(t,J＝7.3Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.12min；m/z＝421.3，对于[M+H]+
实施例335：(2R,3S)-2-氨基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)戊-1-酮)(21A)
向20A(0.932g，2.22mmol，1.0eq.)在DCM(8mL)中的溶液中加入TFA(4mL)，并将所得混合物在室温下搅拌20min。将反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解于DCM(25mL)中，在饱和K2CO3水溶液(在25mL H2O中4g)中搅拌，然后用DCM萃取，得到呈灰白色固体的21A(0.579g，82％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18–8.10(m,2H),7.54–7.46(m,2H),3.81(d,J＝8.1Hz,1H),2.76–2.66(m,1H),2.18(s,1H),2.25–2.04(m,2H),2.02(s,3H),1.79(s,2H),1.62(dq,J＝11.6,7.3Hz,2H),0.64(t,J＝7.4Hz,3H)。
UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.88min；m/z＝320.2，对于[M+H]+。
实施例336：N-[(2R,3S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)-1-氧代戊烷-2-基]丙酰胺)(22A)
向21A(0.579g，1.81mmol，1.0eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入丙酸酐(0.28mL，2.17mmol，1.2eq.)和DIPEA(0.94mL，5.42mmol，3.0eq)，并将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释，然后用DCM(100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到呈黄色固体的22A(0.612g，90％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.19–8.13(m,2H),7.55–7.48(m,2H),5.02(dd,J＝10.2,8.8Hz,1H),3.34(d,J＝14.5Hz,3H),3.27–3.16(m,1H),3.15–3.01(m,2H),2.26–2.07(m,3H),1.99(s,3H),1.85(ddd,J＝13.8,7.5,3.5Hz,1H),1.61(q,J＝7.4,6.6Hz,3H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H),0.63(t,J＝7.3Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.94min；m/z＝377.2，对于[M+H]+。
实施例337：N-[(2R,3S)-3-(4-氨基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代戊烷-2-基]丙酰胺)(23A)
向22A(0.612g，1.63mmol，1.0eq)在EtOH(15mL)和THF(15mL)中的脱气溶液中加入Pd/C(0.061g，0.573mmol，0.35eq)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌18h。将混合物通过celite垫过滤，将其用EtOH(50mL)洗涤。将溶液浓缩至干。残余物在48g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液洗脱，得到呈灰白色固体的23A(0.338g，60％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.83–6.77(m,2H),6.51–6.43(m,2H),4.81(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),3.21–3.10(m,2H),2.66(td,J＝11.1,3.4Hz,1H),2.17(dd,J＝14.9,7.6Hz,1H),2.14–2.06(m,1H),2.09–2.05(m,4H),2.03(s,3H),1.83–1.65(m,1H),1.49–1.37(m,1H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H),0.90–0.79(m,1H),0.62(t,J＝7.3Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.80min；m/z＝347.3，对于[M+H]+。实施例338：N-[(S)-环庚基({4-[(2R,3S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代-2-丙酰胺基戊烷-3-基]苯基}氨基甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯)(25A)
向23A(0.224g，0.647mmol，1.0eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入17c(0.211g，0.776mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.9mL，5.17mmol，8.0eq.)和HATU(0.492g，1.29mmol，1.5eq.)，并将所得混合物搅拌2h。添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，然后用DCM(50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干，得到呈淡棕色固体的25A(0.223g，58％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),4.93–4.84(m,1H),3.97(t,J＝8.3Hz,1H),3.22(d,J＝10.0Hz,1H),2.95(s,2H),2.81(s,1H),2.25–2.16(m,2H),2.14(s,0H),2.17–2.03(m,2H),1.99(s,3H),1.64–1.57(m,2H),1.48(dt,J＝17.5,13.0Hz,2H),1.38(s,9H),1.35(s,8H),1.31–1.20(m,0H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.63(t,J＝7.3Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.16min；m/z＝598.3，对于[M+H]+。
实施例339：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-氨基-2-环庚基乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代戊烷-2-基]丙酰胺)(26A)
向25A(0.225g，0.375mmol，1.0eq.)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(3mL)，并将所得混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解于DCM(15mL)中，在饱和K2CO3水溶液(在15mL H2O中1g)中搅拌，然后用DCM萃取，得到呈灰白色固体的26A(0.356g，95％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),7.14–7.07(m,2H),4.89(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),3.13(d,J＝5.4Hz,1H),3.01(t,J＝10.1Hz,1H),2.86–2.75(m,1H),2.18(dd,J＝14.9,7.6Hz,1H),2.15–2.03(m,3H),1.97(s,3H),1.79(s,3H),1.67–1.59(m,5H),1.51(d,J＝7.9Hz,4H),1.49–1.36(m,2H),1.34–1.23(m,1H),1.08–0.95(m,3H),0.91–0.76(m,2H),0.63(t,J＝7.3Hz,3H)。
UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.00min；m/z＝500.3，对于[M+H]+。
实施例340：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代戊烷-2-基]丙酰胺)(227)
向26A(0.089g，0.178mmol，1.0eq.)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.043g，0.212mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.25mL，1.43mmol，8.0eq.)，然后加入HATU(0.102g，0.267mmol，1.5eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌4h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到呈白色固体的227(43.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.05(d,J＝8.5Hz,1H),8.44–8.39(m,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),4.93–4.83(m,1H),4.32(t,J＝8.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.43(d,J＝14.0Hz,2H),3.17(t,J＝10.9Hz,1H),2.90(t,J＝10.2Hz,1H),2.86–2.76(m,1H),2.14(qq,J＝15.0,7.6Hz,3H),1.92(s,3H),1.79(s,1H),1.62–1.47(m,2H),1.36(dt,J＝15.8,9.3Hz,2H),1.31–1.17(m,1H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.63(t,J＝7.3Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.94min；m/z＝685.4，对于[M+H]+。
实施例341：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代戊烷-2-基]丙酰胺)(319)
向26A(0.089g，0.178mmol，1.0eq.)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入吡唑酸(0.043g，0.212mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.25mL，1.43mmol，8.0eq.)，然后加入HATU(0.102g，0.267mmol，1.5eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌4h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120gC18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到319。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.48(d,J＝8.5Hz,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),4.93–4.84(m,1H),4.51–4.41(m,3H),3.19(t,J＝10.4Hz,1H),2.92(t,J＝10.3Hz,1H),2.87–2.76(m,1H),2.14(tq,J＝14.9,7.5Hz,3H),1.94(s,3H),1.76(s,1H),1.65(d,J＝11.1Hz,2H),1.52(s,4H),1.50(s,1H),1.41(d,J＝10.2Hz,5H),1.38–1.31(m,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.63(t,J＝7.3Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.08min；m/z＝622.4，对于[M+H]+。
实施例342：中间体28A的制备
在0-15℃和N2下，将LiAlH4(33.3g，879mmol，1.00eq)分批加入到THF(1000mL)中。将混合物在15℃下搅拌1hr，并在0℃下向混合物中逐滴加入在THF(1000mL)中的化合物27A(125g，879mmol，1.00eq)。将混合物在25℃下搅拌2hr。TLC指示化合物27A完全耗尽并且形成一个新的斑点。将反应混合物冷却至0℃，并且相继逐滴加入H2O(34.0mL)、15％NaOH水溶液(34.0mL)、H2O(102mL)。将混合物在25℃下搅拌30min，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，提供残余物。获得呈黄色油状物的化合物28A(110g，857mmol，97.6％产率)。结构通过以参数来确认：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.44(d,J＝6.4Hz,2H),1.79-1.71(m,4H),1.43-1.26(m,2H),0.97-0.87(m,7H)。
实施例343：中间体29A的制备
在25℃下向化合物28A(90.0g，701mmol，1.00eq)在DCM(450mL)中的溶液中加入Py/SO3(223g1，1.40mol，2.00eq)、DMSO(164g，2.11mol，164mL，3.00eq)和DIPEA(272g，2.11mol，366mL，3.00eq)。将混合物在25℃下搅拌12hr。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.40)显示反应完全。将混合物用饱和柠檬酸水溶液(400mL*6)和盐水(300mL*4)洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且无需进一步纯化即用于下一步。获得呈黄色液体的在DCM(450mL)中的化合物29A(88.5g，粗品)。通过以下参数确认结构：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.61(d,J＝1.6Hz,1H),2.18-2.11(m,1H),1.98-1.94(m,2H),1.83-1.78(m,2H),1.30-1.22(m,2H),1.02-0.89(m,6H)。
实施例344：中间体30A的制备
将化合物29A(88.5g，701mmol，1.00eq)在DCM(450mL)和叔丁基磺酰胺(85.1g，701mmol，1.00eq)、Ti(i-PrO)4(299g，1.05mol，310mL，1.50eq)中的混合物在45℃下搅拌2hr。TLC指示化合物29A完全耗尽。将反应混合物冷却至0℃并添加H2O(500mL)。将粘稠的糊状物通过celite垫过滤，并用DCM(1000mL)洗涤滤饼。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色油状物。粗产物(30.0g)通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1至1:1)。获得呈黄色油状物的化合物30A(120g，523mmol，74.5％产率)。通过以下参数确认结构：LC-MS:(M+H)+:230.3和1H NMR,(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝4.8Hz,1H),2.36-2.33(m,1H),1.90-1.86(m,2H),1.78-1.74(m,2H),1.31-1.23(m,3H),1.15(s,9H),1.02-0.93(m,2H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H)和SFC:100％手性纯度。
实施例345：中间体31A和异构体32A的制备
在25℃下向化合物30A(120g，523mmol，1.00eq)在DCM(1200mL)中的溶液中加入TMSCN(103g，1.05mol，130mL，2.00eq)和CsF(23.8g，156mmol，5.79mL，0.300eq)，并在25℃下搅拌12hr。将混合物加入H2O(1000mL)中并分离有机相。将水相用DCM(500mL*2)萃取，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以提供残余物。粗产物通过在60℃下从乙酸乙酯(300mL)中重结晶而纯化。粗产物通过SFC确认并通过SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm，10um)；流动相：[0.1％NH3·H2O MeOH]；B％：65％-65％，9.0min；162min)。获得呈白色固体的化合物31A(74.0g，288mmol，55.1％产率)。通过H NMR(EW18587-294-P1A)、LC-MS(EW18587-294-P1A)和SFC(EW18587-294-P1A_C4)确认结构。获得呈灰色固体的化合物32A(7.00g，27.3mmol，5.22％产率)。31A的结构通过以下参数来确认：1H NMR 400MHz,CDCl3):δ3.99-3.95(m,1H),3.75(d,J＝8.4Hz,1H),1.92-1.88(m,2H),1.80-1.78(m,3H),1.41-1.30(m,1H),1.25(s,9H),1.20-1.09(m,2H),1.00-0.89(m,5H),LC-MS:(M+H)+:257.3和SFC:100％手性纯度。32A的结构通过以下参数来确认：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.08(d,J＝7.6Hz,1H),4.22-4.18(m,1H),1.92-1.84(m,2H),1.74-1.63(m,3H),1.32-1.26(m,1H),1.30-1.26(m,12H),0.87-0.86(m,4H),(M+H)+:257.3和SFC:100％手性纯度。
实施例346：中间体33A的制备
在0℃下向化合物31A(35.0g，136mmol，1.00eq)在DCM(300mL)中的溶液中加入HCl/MeOH(4M，200mL，5.86eq)。将混合物在25℃下搅拌3hr直到TLC指示化合物31A完全耗尽。将混合物减压浓缩，得到残余物。将粗产物与DCM(200mL)一起在25℃下研磨30min。获得呈白色固体的化合物33A(21.0g，111mmol，81.5％产率，HCl)。结构通过以下参数来确认：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.30(s,3H),4.50(d,J＝6.4Hz,1H),1.90-1.70(m,5H),1.33-1.25(m,1H),1.16-1.02(m,2H),0.94-0.84(m,5H)。
实施例347：中间体34A的制备
向化合物33A(21.0g，111mmol，1.00eq.HCl)在HOAc(22.0g，367mmol，21.00mL，3.30eq)中的溶液中加入HCl(6M，210mL，11.3eq)。将混合物在125℃下搅拌12hr。1H NMR检测到所需化合物。将混合物过滤，并将滤饼用DCM(200mL)洗涤并浓缩，得到呈白色固体的产物34A(20.0g，96.2mmol，86.5％产率，HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.31-8.27(m,3H),3.73(brs,1H),1.75-1.59(m,5H),1.28-1.24(m,2H),1.10-1.07(m,1H),0.90-0.78(m,5H)；和LC-MS:(M+H)+:172.1。
实施例348：中间体60d的制备
在0℃下向化合物34A(20.0g，96.2mmol，1.00eq.HCl)在THF(200mL)和H2O(100mL)中的溶液中加入NaHCO3(40.4g，481mmol，18.7mL，5.00eq)和Boc2O(31.5g，144mmol，33.1mL，1.50eq)。将混合物在25℃下搅拌2hr。LC-MS显示化合物34A完全耗尽并且存在所需质量。将混合物过滤。将滤液用MTBE(200mL)萃取。用1M HCl将水相调节至pH 2，并用乙酸乙酯(100mL*4)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将粗产物与石油醚(100mL)在25℃下研磨30min。获得呈白色固体的化合物60d(17.0g，62.3mmol，64.7％产率，99.5％纯度)。结构通过以下参数来确认：1H NMR 400MHz,DMSO-d6):δ6.40(brs,1H),3.82(t,J＝6.0Hz,1H),1.70-1.39(m,5H),1.39(s,9H),1.32-1.23(m,1H),1.17-1.04(m,2H),0.94-0.82(m,5H)。
实施例349：中间体36A的制备
将THF(150mL)在N2下冷却至-10℃。添加TiCl4(21.2g，112mmol，1.50eq)在DCM(30.0mL)中的溶液并搅拌20min。向搅拌的溶液中加入化合物35A(10.0g，74.5mmol，9.90mL，1.00eq)在THF(30.0mL)中的溶液，并将混合物搅拌10min，然后添加以上所示的亚氨基内酯(18.0g，112mmol，1.50eq)，并进一步搅拌30min。向该混合物中逐滴加入吡啶(11.8g，149mmol，12.0mL，2.00eq)。将混合物在0℃下进一步搅拌5hr。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，板1，Rf(R1)＝0.80，Rf(P1)＝0.75)显示化合物35A完全耗尽并生成新的主斑点。添加饱和NH4Cl(400mL)，并将有机层用EtOAc(300mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水(200mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到残余物。残余物通过采用石油醚:乙酸乙酯＝50:1的柱纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，板2，Rf(P1)＝0.75)。获得呈淡黄色油状物的化合物36A(16.6g，59.9mmol，80.3％产率)，通过以下参数来确认：LCMS:(M+H)+:278.2和1HNMRδ8.10-7.43(10H),3.30(q,J＝7.6Hz,2H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例350：中间体37A的制备
向CH3ONa(323mg，5.99mmol，0.100eq)在MeOH(150mL)中的25℃溶液中加入化合物36A(16.6g，59.8mmol，1.00eq)，然后将混合物在25℃下搅拌2hr。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，板1，Rf(R1)＝0.75，Rf(P1)＝0.20)显示化合物36A完全耗尽并生成新的主斑点。在真空中除去MeOH，得到残余物。残余物通过采用石油醚:甲基叔丁基醚＝3:1的柱纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝5:1，板2，Rf(P1)＝0.20)。获得呈白色固体的化合物37A(9.60g，30.3mmol，50.7％产率，97.8％纯度)，通过以下参数来确认：LCMS:(M+H)+:310.2和H NMR:δ7.55-7.27(m,10H),7.14(s,1H),3.89(s,3H),2.64(q,J＝7.4Hz,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H
实施例351：中间体38A和39A的制备
向化合物37A(9.60g，31.0mmol，990uL，1.00eq)在MeOH(150mL)中的溶液中加入Pd/C(2.00g，10.0％纯度)，并将反应在H2(50psi)下于40℃搅拌12hr。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，板1，Rf(R1)＝0.20，Rf(P1)＝0.25)显示化合物37A完全耗尽并生成新的主斑点。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，得到残余物，其为立体异构体38A和39A的混合物。其无需进一步纯化直接用于下一步。
化合物38A通过制备型SFC纯化(柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3H2O MeOH]；B％：25％-25％，4min；520min)。获得呈白色固体的化合物38A(4.50g，14.4mmol，95.7％产率，100％纯度)，通过以下参数来确认：LCMS:(M+H)+:312.2；1HNMR:76-7.74(m,2H),7.46-7.44(m,3H),7.31-7.29(m,2H),7.26-7.25(m,1H),7.16-7.14(m,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),5.07-5.04(m,1H),3.59(s,3H),3.04-2.98(m,1H),2.04-1.90(m,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例352：中间体40A的制备
将化合物38A(4.50g，14.4mmol，1.00eq)在HCl(3M，240mL，50.0eq)和AcOH(86.8g，1.45mol，82.6mL，100eq)中的溶液在125℃下搅拌60hr。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，板1，Rf(R1)＝0.95，Rf(P1)＝0.00)显示化合物38A完全耗尽并生成新的主斑点。将混合物减压蒸发以得到残余物。将残余物用DCM(100mL)浆化。获得呈白色固体的化合物40A(3.22g，14.0mmol，97.0％产率，100％纯度，HCl)，通过以下参数来确认：LCMS:(M+H)+:194.1和HNMR::δ8.53(br s,3H),7.35-7.21(m,5H),3.99(d,J＝6.4Hz,1H),3.35-3.03(m,1H),1.94-1.80(m,2H),0.69(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例353：中间体41A和42A的制备
在0℃下向化合物40A(1.60g，6.97mmol，1.00eq.HCl)在H2SO4(27.3g，278mmol，14.9mL，40.0eq)中的溶液中分批加入KNO3(774mg，7.66mmol，1.10eq)，将混合物在25℃下搅拌2hr。LCMS(EW17597-90-P1D1)显示化合物40A完全耗尽并且检测到所需MS。将混合物缓慢加入冰水(200mL)中，并添加Na2CO3(31.8g，300mmol)以调节pH＝7～8。将溶液直接用于下一步。获得呈淡黄色溶液的化合物41A和42A(1.66g，粗品)。
实施例354：中间体19A的制备
向化合物41A和42A(1.66g，6.97mmol，1.00eq)在H2O(200mL)中的溶液中加入THF(150mL)、Na2CO3(2.22g，20.9mmol，3.00eq)和Boc2O(2.28g，10.4mmol，2.40mL，1.50eq)，然后将混合物在25℃下搅拌4hr。LCMS EW17597-91-P1D1)显示化合物41A和42A完全耗尽并且检测到所需MS。在真空中蒸发THF并加入H2O(100mL)。将水相用1N HCl酸化以调节pH＝5～6，然后用EtOAc(150mL*2)萃取，合并的有机相用盐水(100mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-SFC纯化(柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3H2O MeOH]；B％：25％-25％，3.7min；740min)。获得呈淡黄色固体的化合物19A(1.22g，3.58mmol，51.4％产率，99.3％纯度)，通过以下参数来确认：LCMS:(M-99)+:239.1和1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.15-8.11(m,2H),7.51-7.49(m,2H),6.67(br s,1H),4.26-4.22(m,1H),3.16-3.11(m,1H),1.83-1.75(m,2H),1.36(s,9H),0.71(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例355：N-[(2R)-3-(4-氨基-3-氟苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯)(43A)
向56(5.30g，12.9mmol，1.0eq)在EtOH(50mL)中的脱气溶液中加入Pd/C(0.5g)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌18h。将混合物通过celite垫过滤，将其用EtOH(50mL)洗涤。将溶液浓缩至干，得到呈黄色油状物的43A(4.50g，91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(dd,J＝12.6,1.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),6.64(dd,J＝9.4,8.0Hz,1H),4.92(s,2H),4.47(q,J＝7.7Hz,1H),3.51–3.18(m,5H),2.78–2.55(m,2H),2.20(td,J＝8.2,6.2,3.3Hz,2H),2.12(s,3H),2.04–1.85(m,1H),1.32(s,9H)。UPLC-MS(碱性4min):Rt＝1.35min；m/z＝381.3，对于[M+H]+。
实施例356：N-[(S)-({4-[(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-2-氟苯基}氨基甲酰基)(环己基)甲基]氨基甲酸苄酯)(44A)
向43A(1.0g，2.63mmol，1.0eq.)在DMF(10mL)中的溶液中加入Z-Chg-OH(0.919g，3.15mmol，1.2eq.)、DIPEA(1.8mL，10.5mmol，4.0eq.)和HATU(1.50g，3.94mmol，1.5eq.)，并将所得混合物搅拌18h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH，含5％NH3水溶液的DCM)，得到呈白色固体的44A(1.12g，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),7.71(t,J＝8.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.41–7.23(m,4H),7.23–7.08(m,2H),7.01(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),5.04(s,2H),4.57(q,J＝8.0Hz,1H),4.18(t,J＝8.0Hz,1H),3.32(s,2H),3.18(d,J＝5.0Hz,1H),2.91–2.64(m,2H),2.23(s,3H),2.13(s,4H),2.01(d,J＝9.8Hz,1H),1.69(d,J＝7.5Hz,5H),1.60(d,J＝10.8Hz,1H),1.31(s,9H),1.09(d,J＝33.8Hz,7H)。UPLC-MS(碱性4min):Rt＝2.05min；m/z＝654.3，对于[M+H]+。
实施例357：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(45A)
向44A(0.280g，0.428mmol，1.0eq)在EtOH(50mL)中的脱气溶液中加入Pd(OH)2(0.150g，0.214mmol，0.5eq.)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过celite垫过滤，将其用EtOH(50mL)洗涤。将溶液浓缩至干，得到呈黄色油状物的45A(0.217g，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(t,J＝8.3Hz,1H),7.18(d,J＝9.5Hz,2H),7.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),4.61–4.51(m,1H),3.22(d,J＝4.6Hz,1H),2.84(dd,J＝13.7,6.5Hz,1H),2.79–2.69(m,1H),2.21(s,3H),2.13(d,J＝11.3Hz,4H),1.97(s,1H),1.68(d,J＝13.3Hz,5H),1.64–1.54(m,4H),1.31(s,9H),1.26(s,4H),1.21(s,1H),1.08(dq,J＝17.5,11.6,10.5Hz,4H),0.91–0.76(m,2H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.08min；m/z＝520.3，对于[M+H]+。
实施例358：通用程序Z
向45A(1.0eq.)在DMF 0.10mL)中的溶液中加入所需的羧酸(1.2eq.)、DIPEA(3.0-8.0eq.)和HATU(1.5eq.)，并将所得混合物搅拌18h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH，DCM)，得到46A。
实施例359：通用程序AA
向46A(1.0eq.)在DCM中的溶液中加入TFA，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在饱和K2CO3水溶液中搅拌，然后用DCM萃取，得到47A，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例360：通用程序AB
向47A(1.0eq.)在DMF(0.1M)中的溶液中加入所需的羧酸(1.2eq.)、DIPEA(3.0-8.0eq.)，然后加入HATU(1.5-2.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到320-324。
实施例361：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(321)
通用程序AB提供了321。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.79(d,J＝8.6Hz,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(t,J＝8.2Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,2H),7.18(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),5.16–5.05(m,1H),4.56(t,J＝8.5Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),3.47(d,J＝13.5Hz,1H),2.99(dd,J＝13.6,5.8Hz,1H),2.92(dd,J＝13.6,9.1Hz,1H),2.81(d,J＝10.9Hz,1H),2.76(d,J＝8.1Hz,1H),2.20(d,J＝5.6Hz,3H),2.12(d,J＝2.5Hz,7H),2.00(td,J＝11.9,3.7Hz,1H),1.93–1.82(m,1H),1.86(s,4H),1.79(d,J＝12.4Hz,1H),1.71(s,4H),1.63(s,3H),1.56(s,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.17(s,6H),1.05(dd,J＝13.6,9.3Hz,1H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.03min；m/z＝733.4，对于[M+H]+。
实施例362：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(322)
通用程序AB提供了322。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.19(s,1H),7.82(t,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.20–7.03(m,2H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),5.23(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),4.64–4.35(m,3H),3.74–3.40(m,4H),3.22–3.00(m,2H),2.43(d,J＝5.9Hz,2H),2.21(s,4H),1.97(s,1H),1.90(d,J＝11.7Hz,3H),1.79(d,J＝9.2Hz,4H),1.70(d,J＝11.5Hz,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(dp,J＝33.6,12.2Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.66min；m/z＝654.3，对于[M+H]+。
实施例363：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(323)
通用程序AB提供了323。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.19(s,1H),8.40(s,1H),7.89(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.77(t,J＝8.1Hz,1H),7.17–7.05(m,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),5.26–5.18(m,1H),4.43(d,J＝8.7Hz,1H),3.95(s,3H),3.64(s,1H),3.50(d,J＝8.5Hz,2H),3.45(s,2H),3.18–3.03(m,2H),2.80(s,2H),2.37(d,J＝13.7Hz,2H),2.16(s,3H),2.13(d,J＝8.6Hz,1H),1.90(d,J＝8.8Hz,1H),1.81(s,1H),1.72(dd,J＝30.3,13.8Hz,5H),1.32–1.22(m,3H),1.18(d,J＝16.3Hz,2H),1.08(dd,J＝26.8,13.1Hz,1H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.24min；m/z＝717.3，对于[M+H]+。
实施例364：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(324)
通用程序AB提供了324。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.19(s,1H),8.39(d,J＝3.8Hz,2H),7.77(t,J＝8.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.10(dd,J＝19.8,9.9Hz,2H),5.22(t,J＝7.8Hz,2H),4.43(d,J＝8.8Hz,1H),3.92(s,2H),3.63(s,2H),3.47(s,4H),3.17–3.02(m,3H),2.38(s,2H),2.16(s,3H),1.89(s,2H),1.86–1.63(m,5H),1.32–1.00(m,6H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.72min；m/z＝717.3，对于[M+H]+。
实施例365：2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-N-{2-氟-4-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-({吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺)(320)
将47A(1.0eq.)、所需的芳基氯(1.0eq.)和氟化钾(5.0eq.)在H2O(0.1M)中的悬浮液通过微波照射在100℃下加热5分钟。将反应混合物冷却至室温，然后直接在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到320。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.03(s,1H),8.59(s,1H),8.53(d,J＝5.7Hz,1H),8.11(dd,J＝5.7,0.9Hz,1H),7.83(t,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.24–7.11(m,2H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),5.58(t,J＝7.8Hz,1H),4.59–4.46(m,3H),3.73–3.40(m,3H),3.25(d,J＝7.7Hz,2H),2.52–2.34(m,2H),2.20(s,4H),1.89(d,J＝11.5Hz,3H),1.84–1.61(m,4H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.34–1.04(m,4H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.60min；m/z＝671.5，对于[M+H]+。
实施例366：(49A)的制备
向通过常规方法制备的48A(1.70g，5.70mmol，1.0eq)在EtOH(30mL)中的脱气溶液中加入Pd/C(0.5g)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌18h。将混合物通过celite垫过滤，将其用EtOH(50mL)洗涤。将溶液浓缩至干，得到呈棕色固体的49A(1.33g，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(dd,J＝12.5,1.7Hz,1H),6.67-6.72(m,1H),6.60-6.67(m,1H),4.95(s,2H),4.35(ddd,J＝9.3,7.9,5.6Hz,1H),3.59(s,3H),2.84(dd,J＝13.9,5.6Hz,1H),2.71(dd,J＝13.8,9.3Hz,1H),2.06(q,J＝7.6Hz,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.80min；m/z＝269.1，对于[M+H]+。
实施例367：(2R)-3-{4-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-环己基乙酰胺基]-3-氟苯基}-2-丙酰胺基丙酸甲酯)(50A)
向49A(1.33g，4.96mmol，1.0eq.)在DMF(25mL)中的溶液中加入(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-环己基乙酸)(1.30g，5.05mmol，1.02eq.)、DIPEA(7.0mL，40.2mmol，8.0eq.)和HATU(3.20g，8.42mmol，1.7eq.)，并将所得混合物搅拌18h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH，DCM)，得到呈白色固体的50A(1.99g，79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(br s,1H),8.19-8.27(m,1H),7.69(t,J＝8.3Hz,1H),7.11(br d,J＝11.9Hz,1H),6.99(br d,J＝7.9Hz,1H),6.85(br d,J＝7.9Hz,1H),4.40-4.50(m,1H),3.85-4.12(m,1H),3.61(s,3H),2.96-3.05(m,1H),2.87(br dd,J＝13.9,4.3Hz,1H),2.06(d,J＝7.6Hz,2H),1.68(br d,J＝9.0Hz,3H),1.51-1.63(m,2H),1.38(s,11H),0.98-1.19(m,6H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.17min；m/z＝508.4，对于[M+H]+。
实施例368：(S)-环己基({2-氟-4-[(2R)-3-甲氧基-3-氧代-2-丙酰胺基丙基]苯基}氨基甲酰基)甲铵三氟乙酸盐)(51A)
向50A(1.99g，3.92mmol，1.0eq.)在DCM(24.0mL)中的溶液中加入TFA(6.0mL)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干，得到51A(1.43g，70％)，其无需进一步纯化即用于下一步。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.33(br s,1H),8.20-8.27(m,3H),7.70(t,J＝8.2Hz,1H),7.18(br d,J＝12.0Hz,1H),7.05(br d,J＝8.3Hz,1H),4.41-4.54(m,4H),3.88(br s,1H),3.62(s,3H),3.03(br dd,J＝13.6,5.3Hz,1H),2.82-2.92(m,1H),2.06(q,J＝7.5Hz,2H),1.71-1.82(m,3H),1.57-1.70(m,2H),1.01-1.21(m,6H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝0.85min；m/z＝408.3，对于[M+H]+。
实施例369：(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-2-丙酰胺基丙酸甲酯)(51A)
向51A(1.43g，2.74mmol，1.0eq.)在DMF(25mL)中的溶液中加入1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.388g，2.77mmol，1.01eq.)、DIPEA(4.0mL，23.0mmol，8.0eq)和HATU(1.70g，4.47mmol，1.6eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释，然后用DCM(30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到呈灰白色固体的52A(1.00g，69％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79-9.92(m,1H),8.44(br s,1H),8.22(br d,J＝7.8Hz,1H),7.68(brt,J＝7.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.12(br d,J＝11.6Hz,1H),7.00(br s,2H),4.50-4.57(m,1H),4.40-4.50(m,3H),3.61(br s,3H),3.01(br dd,J＝13.3,4.6Hz,1H),2.81-2.89(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.77-1.90(m,2H),1.67-1.77(m,2H),1.58-1.67(m,2H),1.00-1.19(m,8H),0.91(br t,J＝7.4Hz,3H)。
UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.07min；m/z＝530.3，对于[M+H]+。
实施例370：(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-2-丙酰胺基丙酸)(53A)
向52A(1.00g，1.88mmol，1.0eq.)在THF(20mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(1.6g，38.1mmol，20.0eq.)在H2O(20mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后用1M HCl水溶液酸化。将所得沉淀物过滤，得到呈白色固体的53A(0.632g，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95-13.58(m,1H),9.85(s,1H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-8.13(m,1H),7.61-7.71(m,1H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.10(dd,J＝11.7,1.4Hz,1H),6.95-7.04(m,2H),4.53(s,1H),4.43-4.50(m,2H),4.34-4.42(m,1H),2.98-3.07(m,1H),2.82(dd,J＝13.9,9.8Hz,1H),2.05(q,J＝7.6Hz,2H),1.76-1.91(m,2H),1.67-1.75(m,2H),1.55-1.66(m,2H),1.24-1.31(m,3H),1.10-1.23(m,4H),0.98-1.09(m,1H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.00min；m/z＝514.3for[M-H]+。
实施例371：通用程序AC
向53A(1.0eq.)在DMF(0.1M)中的溶液中加入所需的胺(1.2eq.)、DIPEA(3.0-8.0eq.)，然后加入HATU(1.5eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到325和382。
实施例372：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)(325)
使用通用程序AC提供了325。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.44(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(t,J＝8.2Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.34–7.20(m,5H),7.11(d,J＝11.5Hz,1H),7.03–6.97(m,2H),4.90(q,J＝7.8Hz,1H),4.56(t,J＝8.4Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.52-3.39(m,4H),2.89(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.75(dd,J＝13.3,7.9Hz,1H),2.32–2.21(m,2H),2.18–2.08(m,1H),2.04(q,J＝7.6Hz,2H),1.97(ddd,J＝14.1,6.8,2.3Hz,1H),1.85(ddt,J＝26.4,14.4,5.9Hz,3H),1.77–1.57(m,4H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.24–0.96(m,6H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.92min；m/z＝674.4，对于[M+H]+。
实施例373：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基]丙酰胺(382)
使用通用程序AC提供了382。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝11.9,1.9Hz,1H),6.99(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),4.96(q,J＝7.5Hz,1H),4.56(t,J＝8.3Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),4.04(s,1H),3.37–3.06(m,2H),3.00–2.89(m,2H),2.79(dd,J＝13.5,7.4Hz,1H),2.08(q,J＝7.6Hz,2H),1.98–1.86(m,1H),1.85–1.58(m,5H),1.41(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,4H),1.27–1.02(m,9H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.60min；m/z＝613.3，对于[M+H]+。
实施例374：54A的制备
向54A(1.0eq.)在DMF中的溶液中加入Cbz保护的甘氨酸衍生物(1.2eq.)、DIPEA(4.0eq.)和HATU(1.5eq.)，并将所得混合物搅拌18h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH，含5％NH3水溶液的DCM)，得到54A。
实施例375：55A的制备
向54A(1.0eq)在EtOH中的脱气溶液中加入Pd(OH)2(0.5eq.)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过celite垫过滤，将其用EtOH洗涤。将溶液浓缩至干，得到55A。
实施例376：56A的制备
向55A(1.0eq.)在DMF 0.10mL)中的溶液中加入所需的羧酸(1.2eq.)、DIPEA(3.0-8.0eq.)和HATU(1.5eq.)，并将所得混合物搅拌18h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH，DCM)，得到56A。
实施例377：57A的制备
向56A(1.0eq.)在DCM中的溶液中加入TFA，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在饱和K2CO3水溶液中搅拌，然后用DCM萃取，得到57A，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例378：通用程序AD
向57A(1.0eq.)在DMF(0.1M)中的溶液中加入所需的羧酸(1.2eq.)、DIPEA(3.0-8.0eq.)，然后HATU(1.5eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到326、329-337、388、391、396、398、400、406-410和414。
实施例379：通用程序AE
向57A(1.0eq.)在DMF(0.1M)中的溶液中加入所需的异氰酸酯(1.2eq.)和DIPEA(3.0-8.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120gC18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到327、328、338和339。
实施例380：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)(331)
化合物331按照程序AD制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.86(s,1H),9.67(d,J＝8.2Hz,1H),9.52(d,J＝1.6Hz,1H),9.46(d,J＝8.8Hz,1H),9.26(d,J＝1.6Hz,1H),9.00(d,J＝8.6Hz,1H),8.95(d,J＝8.6Hz,1H),8.42(s,1H),7.92(ddd,J＝9.1,6.5,2.6Hz,2H),7.73(t,J＝8.2Hz,1H),7.56(t,J＝8.2Hz,1H),7.34(d,J＝12.0Hz,1H),7.21(d,J＝12.8Hz,1H),7.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.01–6.91(m,2H),6.53(d,J＝3.2Hz,1H),5.22–5.09(m,1H),5.09–4.97(m,1H),4.51(t,J＝8.3Hz,1H),4.44(t,J＝8.4Hz,1H),3.79(s,1H),3.64(d,J＝41.6Hz,1H),3.46(d,J＝29.6Hz,3H),2.96(t,J＝10.7Hz,1H),2.38–2.25(m,3H),2.21(d,J＝17.5Hz,3H),2.08(s,1H),1.56(td,J＝30.1,23.9,14.3Hz,16H),1.44–1.27(m,4H),1.23(dd,J＝13.4,8.2Hz,2H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.99min；m/z＝745.2，对于[M+H]+。
实施例381：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(332)
化合物332按照程序AD制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.67(d,J＝8.1Hz,1H),9.52(s,1H),8.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(t,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝1.9Hz,1H),7.21(d,J＝12.2Hz,1H),7.10–7.04(m,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(p,J＝6.7Hz,1H),5.10–4.99(m,1H),4.62(t,J＝8.4Hz,1H),3.47(s,2H),3.29–3.21(m,2H),2.98(s,1H),2.21(d,J＝10.8Hz,2H),2.15–2.05(m,1H),1.97(s,3H),1.76–1.62(m,4H),1.59–1.46(m,4H),1.44–1.28(m,15H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.92min；m/z＝696.4，对于[M+H]+。
实施例382：N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(333)
化合物333按照程序AD制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.67(d,J＝8.1Hz,1H),9.52(s,1H),8.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(t,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),5.46–5.31(m,1H),5.09–5.01(m,1H),4.59–4.48(m,1H),3.55–3.43(m,2H),3.29–3.17(m,2H),3.05–2.90(m,1H),2.29–2.17(m,2H),1.97(s,3H),1.90–1.76(m,2H),1.73–1.53(m,4H),1.48–1.16(m,13H),0.86(d,J＝6.5Hz,5H)。
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.93min；m/z＝696.5，对于[M+H]+。
实施例383：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(3-乙基-1,2-噁唑-4-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)(334)
化合物336按照程序AD制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.67(d,J＝8.2Hz,1H),9.52(s,1H),9.39(d,J＝8.5Hz,1H),9.25(s,1H),8.46–8.33(m,1H),7.74(t,J＝8.2Hz,1H),7.19(dd,J＝19.6,10.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),5.24–4.94(m,1H),4.76–4.52(m,1H),3.46(s,2H),3.00(s,1H),2.91–2.77(m,3H),2.26(d,J＝58.0Hz,3H),1.98(s,3H),1.68(d,J＝18.2Hz,3H),1.59–1.26(m,12H),1.26–1.10(m,5H。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.85min；m/z＝683.3，对于[M+H]+。
实施例384：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(5-氰基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环庚基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)(335)
化合物335按照程序AD制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),9.88(s,1H),9.67(d,J＝7.9Hz,1H),9.52(s,1H),9.25(d,J＝3.9Hz,2H),9.16(s,2H),9.10(s,2H),8.68(d,J＝3.5Hz,2H),7.72(s,1H),7.56(s,1H),7.34(d,J＝11.6Hz,1H),7.21(d,J＝11.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(s,1H),5.13(s,1H),5.05(s,1H),4.53(s,2H),3.70(d,J＝83.4Hz,1H),3.49(s,3H),2.96(s,1H),2.33(s,1H),2.20(d,J＝14.7Hz,4H),2.07(s,2H),1.95(s,4H),1.53(s,14H),1.32(d,J＝6.5Hz,6H),1.21(d,J＝7.2Hz,2H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.87min；m/z＝740.3，对于[M+H]+。
实施例385：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)(336)
化合物336按照程序AD制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.66(br d,J＝8.0Hz,1H),9.51(s,1H),9.09(br d,J＝8.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.92-7.99(m,1H),7.71-7.80(m,2H),7.14-7.25(m,1H),7.07(br d,J＝9.2Hz,1H),4.98-5.10(m,1H),4.38-4.47(m,1H),3.44-3.52(m,2H),2.90-3.00(m,1H),2.15-2.25(m,2H),1.93(s,3H),1.71-1.84(m,1H),1.59-1.69(m,3H),1.48-1.58(m,2H),1.34-1.42(m,1H),1.27-1.34(m,3H),1.17-1.27(m,2H),1.05-1.17(m,1H),0.89-1.04(m,1H),0.84-0.89(m,1H),0.83(br d,J＝6.4Hz,3H),0.74-0.81(m,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.00min；m/z＝739.3，对于[M+H]+。
实施例386：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)(337)
化合物337按照程序AD制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.67(d,J＝8.1Hz,1H),9.52(s,1H),8.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(t,J＝8.2Hz,1H),7.47(dd,J＝4.7,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝11.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),5.10–5.01(m,1H),4.63(t,J＝8.5Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.47(s,2H),2.94(d,J＝33.4Hz,1H),2.20(d,J＝14.7Hz,2H),2.10(s,1H),1.96(s,3H),1.81–1.61(m,3H),1.61–1.46(m,1H),1.40(d,J＝10.3Hz,3H),1.34–1.25(m,6H),1.25–1.11(m,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.82min；m/z＝682.4，对于[M+H]+。
实施例387：(2S)-2-环庚基-N-{4-[(2S,3R)-3-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁烷-2-基]-2-氟苯基}-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺)(338)
化合物338按照程序AE制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(t,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.13–7.07(m,1H),7.05–6.96(m,2H),6.26(d,J＝2.9Hz,1H),6.13(d,J＝9.2Hz,1H),4.72(t,J＝9.2Hz,1H),4.62(t,J＝8.4Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.14–3.04(m,1H),2.98(d,J＝8.2Hz,1H),2.44–2.39(m,2H),2.33(t,2H),2.24–2.15(m,2H),2.15–2.04(m,2H),2.00(s,3H),1.67(d,J＝21.7Hz,5H),1.60–1.47(m,4H),1.47–1.34(m,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),0.56(td,J＝6.8,4.7Hz,2H),0.35–0.27(m,2H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.74min；m/z＝653.2，对于[M+H]+。
实施例388：(2S)-2-环庚基-N-{4-[(2S,3R)-3-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁烷-2-基]-2-氟苯基}-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}乙酰胺)(339)
化合物339按照程序AE制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(t,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.14–7.05(m,1H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.91(d,J＝2.1Hz,1H),6.26(s,1H),6.13(d,J＝9.1Hz,1H),5.44–5.33(m,2H),4.72(t,J＝9.1Hz,1H),4.61(t,J＝8.4Hz,1H),3.45(s,2H),3.39(s,2H),3.25(s,2H),3.07(s,2H),2.96(d,J＝8.1Hz,2H),2.19(s,2H),2.09(s,2H),2.00(s,2H),1.71(s,4H),1.53(s,4H),1.41(s,2H),1.36(dd,J＝9.2,6.6Hz,6H),1.20(d,J＝7.0Hz,2H),0.60–0.53(m,2H),0.34–0.26(m,2H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.83min；m/z＝667.5，对于[M+H]+。
实施例389：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-2-环丙基乙酰胺)(340)
化合物340按照程序AD制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(t,J＝8.3Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),6.96(d,J＝11.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝2.1Hz,1H),4.73(t,J＝9.4Hz,1H),4.47(t,J＝8.5Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.25(s,2H),2.99–2.87(m,2H),2.07–1.98(m,3H),1.93,d,J＝7.3Hz,2H),1.89(dd,J＝7.1,5.1Hz,2H),1.84(s,3H),1.63–1.46(m,5H),1.46–1.30(m,5H),1.30–1.17(m,5H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H),1.06(d,J＝7.0Hz,3H),0.80(d,J＝5.7Hz,1H),0.29–0.22(m,2H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.83min；m/z＝652.4，对于[M+H]+。
实施例390：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1-氟环丙烷-1-甲酰胺)(326)
化合物326按照程序AD制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(t,J＝8.2Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(d,J＝11.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(d,J＝2.1Hz,1H),4.94–4.88(m,1H),4.62(t,J＝8.5Hz,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),3.46–3.35(m,3H),3.28–3.19(m,2H),3.04–2.98(m,1H),2.21–2.13(m,2H),2.13–2.06(m,1H),1.97(s,3H),1.75–1.69(m,2H),1.69–1.62(m,3H),1.55–1.48(m,3H),1.48–1.32(m,7H),1.28(t,J＝7.1Hz,4H),1.24(d,J＝7.0Hz,2H),1.18(dd,J＝8.5,3.7Hz,2H)UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.87min；m/z＝656.4，对于[M+H]+。
实施例391：(2S)-2-环庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-{[(丙烷-2-基)氨基甲酰基]氨基}丁烷-2-基]苯基}乙酰胺)(327)
化合物327按照程序AE制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(t,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(dd,J＝12.1,2.0Hz,1H),7.04–6.97(m,2H),6.15(d,J＝9.3Hz,1H),5.88(d,J＝7.7Hz,1H),4.70(t,J＝9.1Hz,1H),4.62(t,J＝8.5Hz,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),3.69–3.57(m,1H),3.07(s,2H),2.97–2.90(m,1H),2.18(s,2H),2.09(s,2H),1.99(s,3H),1.70(dd,J＝19.1,11.7Hz,5H),1.52(s,4H),1.40(d,J＝12.0Hz,4H),1.29(d,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝3.4Hz,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,2H),1.01(dd,J＝6.5,1.8Hz,6H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.78min；m/z＝655.5，对于[M+H]+。
实施例392：(2S)-2-环庚基-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-{[(丙烷-2-基)氨基甲酰基]氨基}丁烷-2-基]苯基}-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}乙酰胺)(328)
化合物328按照程序AE制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(t,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(d,J＝12.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.15(d,J＝9.4Hz,1H),5.88(d,J＝7.7Hz,1H),5.38(p,J＝6.7Hz,1H),4.70(t,J＝9.1Hz,1H),4.61(t,J＝8.5Hz,1H),3.68–3.57(m,1H),3.07(s,2H),2.99–2.90(m,2H),2.18(s,2H),2.07(d,J＝11.6Hz,2H),2.00(s,3H),1.77–1.59(m,5H),1.52(s,4H),1.41(s,2H),1.36(dd,J＝9.4,6.6Hz,7H),1.26(d,J＝6.7Hz,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,2H),1.01(dd,J＝6.5,1.8Hz,5H)UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.87min；m/z＝669.5，对于[M+H]+。
实施例393：1-(环丙基甲基)-N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(329)
化合物329按照程序AD制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.89(d,J＝8.5Hz,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(t,J＝8.3Hz,1H),7.49(dd,J＝2.1,0.8Hz,2H),7.18(d,J＝11.7Hz,1H),7.09–6.99(m,2H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(p,J＝6.7Hz,1H),5.10–4.99(m,1H),4.53(t,J＝8.3Hz,2H),4.45–4.25(m,2H),3.54–3.36(m,3H),3.17–3.03(m,1H),2.27–2.12(m,2H),1.88–1.51(m,8H),1.40–1.33(m,7H),1.33–1.16(m,7H),1.13–1.01(m,1H),0.95–0.79(m,6H),0.45–0.36(m,2H),0.33–0.26(m,2H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.06min；m/z＝732.5，对于[M+H]+。
实施例394：N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(330)
化合物330按照程序AD制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(t,J＝8.3Hz,1H),7.50(dd,J＝3.5,2.0Hz,2H),7.22–7.14(m,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝2.1Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),5.44–5.34(m,2H),5.07–4.99(m,1H),4.53(t,J＝8.4Hz,1H),3.44(d,J＝15.8Hz,2H),3.07(t,J＝10.2Hz,1H),2.22–2.15(m,2H),1.99(s,3H),1.87–1.75(m,2H),1.73–1.61(m,4H),1.59–1.48(m,1H),1.43–1.33(m,13H),1.33–1.22(m,5H),1.18–1.01(m,1H),0.93–0.80(m,6H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.92min；m/z＝720.5，对于[M+H]+。
实施例395：(2R,3S)-3-(3-氟-4-硝基苯基)-2-丙酰胺基丁酸甲酯)(59A)
向可由本领域技术人员从化合物74容易地制备的58A(0.970g，3.31mmol，1.0eq.)在DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(2.9mL，16.6mmol，5.0eq.)和丙酰氯(0.4mL，4.56mmol，1.4eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物吸收在NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干，得到呈红色固体的59A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝8.6Hz,1H),8.09(t,J＝8.3Hz,1H),7.53(dd,J＝12.8,1.8Hz,1H),7.33(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),4.64(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),3.51(s,3H),2.14(qd,J＝7.5,2.4Hz,2H),1.27(d,J＝7.1Hz,3H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.97min；m/z＝313.1，对于[M+H]+。
实施例396：(2R,3S)-3-(4-氨基-3-氟苯基)-2-丙酰胺基丁酸甲酯)(60A)
向59A(0.930g，2.98mmol，1.0eq)在EtOH(10mL)中的脱气溶液中加入Pd(OH)2/C(0.209g1.5 mmol，0.5eq.)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌3h。将混合物通过celite垫过滤，将其用EtOH(50mL)洗涤。将溶液浓缩至干，得到呈黄色固体的60A(0.989g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(dd,J＝26.1,10.6Hz,2H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),4.45(t,J＝8.1Hz,1H),3.45(s,16H),3.20–3.05(m,1H),2.14(qd,J＝7.5,2.5Hz,2H),1.33–1.12(m,4H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.86min；m/z＝283.1，对于[M+H]+。
实施例397：通用程序AF
向60A(1.0eq.)在DMF中的溶液中加入所需的Boc保护的甘氨酸衍生物(1.2eq.)、DIPEA(4.0eq.)和HATU(1.5eq.)，并将所得混合物搅拌18h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH，含有5％NH3水溶液的DCM)，得到61A。
实施例398：通用程序AG
向61A(1.0eq.)在DCM中的溶液中加入TFA，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在饱和K2CO3水溶液中搅拌，然后用DCM萃取，得到62A，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例399：通用程序AH
向62A(1.0eq.)在DMF 0.10mL)中的溶液中加入所需的羧酸(1.2eq.)、DIPEA(3.0-8.0eq.)和HATU(1.5eq.)，并将所得混合物搅拌18h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH，DCM)，得到63A。
实施例398：通用程序AI
向63A(1.0eq.)在MeOH和THF中的溶液中加入1M LiOH在H2O中的溶液(1.3eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液中搅拌，然后用EtOAc萃取。将有机层用浓HCl酸化并过滤沉淀物，得到64A，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例399：通用程序AJ
向64A(1.0eq.)在DMF(0.1M)中的溶液中加入所需的胺(1.2eq.)、DIPEA(3.0-8.0eq.)，然后加入HATU(1.5eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到341-346、348-375和392。
实施例400：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-氧代-1-{4-[(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基}丁烷-2-基]丙酰胺(341)
按照通用程序AJ提供了341。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58–8.41(m,1H),7.90–7.69(m,2H),7.61–7.22(m,4H),7.18–7.01(m,2H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),5.01(dd,J＝50.2,10.1Hz,1H),4.61–4.39(m,3H),3.71(d,J＝29.4Hz,2H),3.56(d,J＝12.9Hz,1H),3.52–3.34(m,3H),3.28–3.07(m,2H),2.98(d,J＝14.6Hz,3H),2.78–2.49(m,1H),2.49–2.33(m,1H),2.33–2.17(m,J＝7.5Hz,1H),2.09–1.61(m,4H),1.44–1.07(m,11H),1.04–0.79(m,6H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.84min；m/z＝703.5，对于[M+H]+。
实施例401：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(吗啉-4-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(342)
按照通用程序AJ提供了342。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.76(q,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.19–6.98(m,2H),6.86(d,J＝2.2Hz,1H),4.98(dd,J＝50.6,10.1Hz,1H),4.52(q,J＝7.0Hz,3H),3.89–3.55(m,2H),3.48(dtt,J＝11.2,7.6,3.2Hz,3H),3.24–3.07(m,2H),3.07–2.93(m,2H),2.34–2.20(m,2H),2.04–1.83(m,2H),1.78(s,3H),1.43–1.29(m,6H),1.29–1.16(m,2H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H),1.07–0.94(m,2H),0.94–0.80(m,4H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.79min；m/z＝613.5，对于[M+H]+。
实施例402：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(343)
按照通用程序AJ提供了343。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81(dt,J＝69.6,8.2Hz,1H),7.49(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),7.17–7.02(m,2H),6.85(t,J＝2.2Hz,1H),5.13–4.94(m,1H),4.61–4.44(m,3H),3.91(dd,J＝60.2,13.8Hz,1H),3.77–3.40(m,1H),3.27–2.77(m,4H),2.39–2.17(m,1H),2.08–1.56(m,6H),1.55–1.09(m,15H),1.09–0.44(m,8H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.78min；m/z＝641.5，对于[M+H]+。
实施例403：2R,3S)-N-[(1S)-1-环丙基乙基]-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-2-丙酰胺基丁酰胺(344)
按照通用程序AJ提供了344。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.44(d,J＝8.7Hz,1H),8.01(dd,J＝78.7,8.8Hz,1H),7.78–7.60(m,2H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(dt,J＝12.1,2.4Hz,1H),7.03–6.95(m,2H),4.58–4.39(m,4H),3.44(q,J＝6.8Hz,1H),3.13–2.92(m,2H),2.22–1.87(m,2H),1.87–1.56(m,5H),1.27(t,J＝7.1Hz,4H),1.20–0.99(m,7H),0.94(t,J＝7.6Hz,2H),0.86(d,J＝6.4Hz,5H),0.79–0.67(m,3H),0.46–-0.01(m,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.10min；m/z＝611.5，对于[M+H]+。
实施例404：(2R,3S)-N-(环丁基甲基)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-2-丙酰胺基丁酰胺(345)
按照通用程序AJ提供了345。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(t,J＝5.8Hz,1H),7.76–7.65(m,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.11–7.03(m,1H),7.03–6.93(m,2H),4.61–4.36(m,4H),3.11–2.97(m,2H),2.76(ddd,J＝12.8,7.2,4.9Hz,1H),2.11(qt,J＝14.6,7.4Hz,3H),1.89–1.55(m,8H),1.49–1.34(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,4H),1.23(s,2H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),1.06(d,J＝12.8Hz,1H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H),0.89(d,J＝14.4Hz,1H),0.85(d,J＝6.5Hz,4H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.97min；m/z＝611.5，对于[M+H]+。
实施例405：(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-N-[(1-甲基环丙基)甲基]-2-丙酰胺基丁酰胺(346)
按照通用程序AJ提供了346。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(t,J＝5.9Hz,1H),7.70(t,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.17–7.05(m,1H),7.05–6.92(m,2H),4.60–4.40(m,4H),3.08(p,J＝6.9Hz,1H),2.88(dd,J＝13.5,6.6Hz,1H),2.71(dd,J＝13.5,5.1Hz,1H),2.22–2.05(m,J＝7.4Hz,2H),1.86–1.56(m,6H),1.35–1.18(m,7H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H),1.12–0.99(m,1H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H),0.90–0.80(m,6H),0.76(s,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.95min；m/z＝611.5，对于[M+H]+。
实施例406：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环庚基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(吗啉-4-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(347)
按照通用程序AN提供了347。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.08(d,J＝8.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(t,J＝7.9Hz,1H),7.59(t,J＝8.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(d,J＝11.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),4.62–4.24(m,2H),3.46–3.37(m,3H),3.26–3.19(m,2H),3.17–3.00(m,3H),1.64–1.13(m,24H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.00min；m/z＝805.3，对于[M+H]+。
实施例407：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-氧代-1-{4-[(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基}丁烷-2-基]丙酰胺(348)
按照通用程序AJ提供了348。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.48–8.41(m,2H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.74–7.66(m,2H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.23(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),7.12(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),4.93–4.84(m,1H),4.64(t,J＝8.4Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),3.43(d,J＝6.1Hz,2H),3.40–3.35(m,2H),3.19–3.07(m,2H),2.29(ddt,J＝23.3,12.4,3.1Hz,2H),2.13(tp,J＝15.0,7.5Hz,3H),1.93–1.78(m,2H),1.75–1.61(m,4H),1.58–1.31(m,9H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.84min；m/z＝703.4，对于[M+H]+。
实施例408：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环庚基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(吗啉-4-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(349)
按照通用程序AJ提供了349。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.08(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.9Hz,1H),7.59(dd,J＝9.3,7.2Hz,1H),7.14(dd,J＝11.9,1.9Hz,1H),7.02(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),4.87(t,J＝9.2Hz,1H),4.49(t,J＝8.5Hz,1H),3.58–3.50(m,1H),3.43–3.37(m,3H),3.27–3.14(m,3H),3.14–3.00(m,3H),2.25–2.02(m,3H),1.61–1.48(m,6H),1.45–1.25(m,5H),1.21(d,J＝7.1Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.94min；m/z＝670.3，对于[M+H]+。
实施例409：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(350)
按照通用程序AJ提供了350。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.44(d,J＝8.6Hz,1H),8.24(d,J＝9.0Hz,1H),7.78(t,J＝8.3Hz,1H),7.47(dd,J＝2.1,1.0Hz,1H),7.15–7.06(m,1H),7.05–6.94(m,2H),4.90(dt,J＝47.5,9.4Hz,2H),4.68–4.58(m,1H),4.52–4.42(m,2H),4.18(s,1H),3.89–3.81(m,1H),3.67–3.57(m,1H),3.11(dt,J＝18.0,9.4Hz,3H),2.80–2.69(m,1H),2.23–2.06(m,3H),1.76–1.62(m,4H),1.59–1.47(m,3H),1.45–1.34(m,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.21(d,J＝7.1Hz,3H),1.14(dd,J＝15.9,6.1Hz,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.84(s,3H),0.74–0.65(m,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.76min；m/z＝641.4，对于[M+H]+。
实施例410：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(吗啉-4-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(351)
按照通用程序AJ提供了351。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.46(d,J＝8.7Hz,1H),8.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(t,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(dd,J＝12.0,1.7Hz,1H),7.05–6.98(m,2H),4.87(t,J＝9.3Hz,1H),4.61(t,J＝8.3Hz,1H),4.48(q,J＝7.0Hz,2H),3.54(ddd,J＝12.4,9.1,4.4Hz,2H),3.45–3.36(m,4H),3.27–3.14(m,2H),3.14–3.00(m,4H),2.15(dp,J＝22.2,7.4Hz,3H),1.74–1.62(m,4H),1.53(ddd,J＝17.2,12.4,6.9Hz,4H),1.40(dd,J＝14.5,5.5Hz,4H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.78min；m/z＝613.4，对于[M+H]+。
实施例411：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环己基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(吗啉-4-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(352)
按照通用程序AJ提供了352。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.05(d,J＝8.2Hz,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),8.14(s,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝8.2Hz,1H),7.25–7.09(m,1H),7.09–6.96(m,1H),5.00–4.72(m,1H),4.42(t,J＝8.5Hz,1H),3.81–3.47(m,1H),2.15(ddt,J＝20.7,14.8,7.4Hz,2H),2.01–1.76(m,1H),1.76–1.47(m,6H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.18–1.02(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,2H),0.93(d,J＝11.9Hz,1H),0.71(t,J＝7.6Hz,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.82min；m/z＝656.3，对于[M+H]+。
实施例412：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(353)
按照通用程序AJ提供了353。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.43(d,J＝8.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(t,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.19(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.08–7.02(m,1H),6.99(d,J＝2.1Hz,1H),4.94(t,J＝8.8Hz,1H),4.62(t,J＝8.5Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),4.04–3.82(m,2H),3.65(ddd,J＝15.5,8.5,2.4Hz,1H),3.47–3.36(m,1H),3.19–3.08(m,2H),2.85(tdd,J＝35.9,13.5,5.9Hz,3H),2.17(qq,J＝15.1,7.5Hz,3H),1.76–1.63(m,4H),1.52(dd,J＝12.6,5.4Hz,3H),1.46–1.34(m,5H),1.31–1.27(m,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.78min；m/z＝661.3，对于[M+H]+。
实施例413：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环庚基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(354)
按照通用程序AJ提供了354。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(s,1H),7.93(dd,J＝19.2,7.9Hz,2H),7.71(dq,J＝14.7,7.7,7.1Hz,2H),7.19–7.06(m,2H),5.01(dd,J＝57.8,10.0Hz,1H),4.52(d,J＝8.2Hz,1H),4.47–3.61(m,5H),3.28–3.01(m,2H),2.95(t,J＝11.5Hz,1H),2.68(dd,J＝12.4,9.1Hz,1H),2.50(d,J＝11.9Hz,1H),2.35–1.94(m,3H),1.88–1.40(m,9H),1.30(dd,J＝48.8,7.0Hz,5H),1.00(dt,J＝109.0,7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.93min；m/z＝718.5，对于[M+H]+。
实施例414：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环庚基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(355)
按照通用程序AJ提供了355。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(d,J＝11.0Hz,1H),9.06(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(d,J＝9.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(q,J＝8.1Hz,2H),7.16–6.97(m,2H),4.91(dt,J＝48.1,9.4Hz,1H),4.57–4.39(m,1H),4.18(s,1H),3.94–3.74(m,1H),3.74–3.50(m,1H),3.22–2.98(m,3H),2.83–2.65(m,1H),2.26–2.00(m,3H),1.51(dddd,J＝29.2,21.2,16.8,8.9Hz,8H),1.40–1.28(m,4H),1.21(d,J＝7.1Hz,3H),1.17–1.13(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.83(s,3H),0.70(dd,J＝7.7,3.4Hz,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.91min；m/z＝698.4，对于[M+H]+。
实施例415：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(356)
按照通用程序AJ提供了356。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00–9.63(m,1H),8.42(t,J＝8.2Hz,1H),8.19-7.98(m,1H),7.80–7.59(m,1H),7.48-7.47(m,1H),7.19–6.94(m,3H),4.65-4.59(m,1H),4.50–4.34(m,3H),4.12-3.86(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.50-3.49(m,1H),3.07-3.01(m,2H),2.18–2.03(m,4H),1.97(s,2H),1.88(s,3H),1.81–1.62(m,4H),1.58–1.34(m,8H),1.32–1.11(m,6H),0.98(t,J＝7.6Hz,2H),0.77-0.73(m,1H)UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.74min；m/z＝626.4，对于[M+H]+。
实施例416：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[(3-乙基-1,2-噁唑-4-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(357)
按照通用程序AJ提供了357。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00–9.77(m,1H),9.40(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(d,J＝8.5Hz,1H),8.29-8.01(m,1H),7.84–7.52(m,1H),7.35–6.93(m,3H),5.01–4.77(m,1H),4.65(q,J＝7.9Hz,1H),3.87-3.84(m,1H),3.16–3.04(m,2H),2.87-2.81(m,2H),2.73-2.70(m,1H),2.21–2.06(m,1H),2.02–1.80(m,1H),1.67-1.65(m,4H),1.54–1.28(m,11H),1.22–1.09(m,9H),0.98(td,J＝7.5,1.7Hz,2H),0.83(s,1H),0.70(td,J＝7.7,2.9Hz,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.78min；m/z＝642.4，对于[M+H]+。
实施例417：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(358)
按照通用程序AJ提供了358。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.44(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝6.6,2.0Hz,2H),4.87(t,J＝9.3Hz,1H),4.55(t,J＝8.4Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.17(s,3H),3.13–2.99(m,2H),2.28(t,J＝5.7Hz,4H),2.14(qq,J＝15.1,7.6Hz,2H),1.81(d,J＝11.3Hz,1H),1.67(d,J＝28.0Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.19(t,J＝8.0Hz,8H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H).UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.69min；m/z＝656.4，对于[M+H]+。
实施例418：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(吗啉-4-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(359)
按照通用程序AJ提供了359。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(t,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(d,J＝11.0Hz,1H),7.04–7.01(m,2H),4.92–4.81(m,1H),4.55(t,J＝8.5Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),3.40(dd,J＝15.2,5.4Hz,4H),3.27–3.02(m,7H),2.24–2.08(m,2H),1.91–1.60(m,6H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.23–1.17(m,5H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.05min；m/z＝599.3，对于[M+H]+。
实施例419：(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-N-(四氢吡喃-4-基)-2-丙酰胺基丁酰胺(360)
按照通用程序AJ提供了360。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.83(d,J＝9.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(d,J＝11.2Hz,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,2H),4.57–4.50(m,2H),4.49–4.44(m,2H),3.80(dd,J＝19.6,10.1Hz,4H),3.08–2.86(m,7H),1.97–1.89(m,3H),1.77–1.58(m,6H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.22–1.10(m,6H),0.77(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.65min；m/z＝613.3，对于[M+H]+。
实施例420：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(361)
按照通用程序AJ提供了361。NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(q,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.24–7.17(m,1H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),4.93(d,J＝19.1Hz,1H),4.60–4.52(m,1H),4.52–4.42(m,2H),3.21–2.91(m,6H),2.25–2.08(m,2H),1.96–1.77(m,3H),1.77–1.56(m,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H),1.20–1.12(m,4H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.03min；m/z＝647.3，对于[M+H]+。
实施例421：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-氧代-1-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]丁烷-2-基]丙酰胺(362)
按照通用程序AJ提供了362。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(d,J＝8.8Hz,1H),9.03(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(t,J＝9.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(td,J＝8.1,3.4Hz,2H),7.59(t,J＝8.2Hz,1H),7.29–6.91(m,2H),4.96(t,J＝10.0Hz,1H),4.84(t,J＝9.5Hz,1H),4.54–4.34(m,2H),3.85(d,J＝12.6Hz,1H),3.61(d,J＝13.5Hz,1H),3.10(t,J＝12.6Hz,2H),2.31–2.02(m,2H),1.96–1.77(m,2H),1.62(d,J＝14.5Hz,6H),1.30(s,1H),1.25–1.03(m,5H),0.99(td,J＝7.6,1.7Hz,3H),0.93(s,1H),0.82(s,2H),0.71(td,J＝7.6,3.1Hz,1H),0.43(s,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.76min；m/z＝640.4，对于[M+H]+。
实施例422：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环己基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-氧代-1-{4-[(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基}丁烷-2-基]丙酰胺(363)
按照通用程序AJ提供了363。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.11(d,J＝8.3Hz,1H),8.53–8.43(m,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(t,J＝8.1Hz,2H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.82–7.56(m,4H),7.39–7.32(m,1H),7.30–7.18(m,1H),7.11(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.88(t,J＝9.4Hz,1H),4.50–4.38(m,1H),3.11(dd,J＝17.0,9.6Hz,1H),2.31(d,J＝20.4Hz,2H),2.14(qq,J＝15.1,7.6Hz,2H),1.99–1.73(m,3H),1.61(d,J＝23.5Hz,8H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H),1.16–1.01(m,3H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H),0.92(d,J＝11.4Hz,1H),0.70(t,J＝7.6Hz,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.87min；m/z＝746.4，对于[M+H]+。
实施例423：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环己基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(364)
按照通用程序AJ提供了364。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(d,J＝8.8Hz,1H),9.03(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(t,J＝9.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(td,J＝8.1,3.4Hz,2H),7.59(t,J＝8.2Hz,1H),7.28–6.91(m,2H),4.96(t,J＝10.0Hz,1H),4.84(t,J＝9.5Hz,1H),4.51–4.34(m,2H),4.21(s,1H),4.17(s,1H),3.85(d,J＝12.6Hz,1H),3.61(d,J＝13.5Hz,1H),3.10(t,J＝12.6Hz,2H),2.74(d,J＝11.1Hz,1H),2.24–2.03(m,2H),1.91–1.75(m,2H),1.62(d,J＝14.5Hz,6H),1.30(s,1H),1.26–1.03(m,5H),0.99(td,J＝7.6,1.8Hz,3H),0.93(s,1H),0.82(s,2H),0.71(td,J＝7.6,3.1Hz,1H),0.43(s,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.81min；m/z＝684.4，对于[M+H]+。
实施例424：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环己基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(365)
按照通用程序AJ提供了365。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(d,J＝13.5Hz,1H),9.09(dd,J＝8.3,3.9Hz,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(s,1H),8.13–8.04(m,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(dt,J＝17.1,8.2Hz,1H),7.28–7.15(m,1H),7.06(dd,J＝18.7,8.3Hz,1H),4.94(td,J＝9.2,4.1Hz,1H),4.43(td,J＝8.5,4.0Hz,1H),4.30–3.54(m,3H),3.29–2.96(m,2H),2.96–2.62(m,1H),2.30–2.02(m,1H),2.02–1.77(m,1H),1.62(dd,J＝23.0,10.8Hz,6H),1.30–1.18(m,2H),1.18–1.03(m,3H),1.00(t,J＝7.6Hz,2H),0.97–0.83(m,1H),0.72(t,J＝7.6Hz,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.83min；m/z＝704.3，对于[M+H]+。
实施例425：N-[(2R,3S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(366)
按照通用程序AJ提供了366。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(t,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.30–7.17(m,5H),7.01(q,J＝3.4,2.9Hz,2H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.50–4.37(m,2H),3.46(s,2H),3.25(d,J＝5.4Hz,2H),3.05(dt,J＝37.5,8.5Hz,2H),2.21(d,J＝7.6Hz,1H),2.12(ddt,J＝22.4,15.1,7.5Hz,2H),1.86(dd,J＝23.7,11.5Hz,2H),1.68(d,J＝10.7Hz,4H),1.58(d,J＝30.2Hz,2H),1.22(dt,J＝21.3,7.2Hz,9H),1.07(t,J＝12.1Hz,1H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.96min；m/z＝688.5，对于[M+H]+。
实施例426：N-[(2R,3S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(367)
按照通用程序AJ提供了367。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.46(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(t,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.27–7.18(m,5H),3.49-3.44(m,1H),7.04–6.98(m,2H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.58(t,J＝8.4Hz,1H),4.48–4.41(m,2H),3.49-3.44(m,2H),3.29–3.20(m,3H),3.11-3.07(m,1H),3.03-2.97(m,1H),2.28–2.08(m,4H),1.89–1.78(m,2H),1.71-1.65(m,4H),1.57–1.47(m,1H),1.35-1.20(m,8H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H),0.91-0.82(m,5H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.13min；m/z＝702.4，对于[M+H]+。
实施例427：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-氧代-1-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]丁烷-2-基]丙酰胺(368)
按照通用程序AJ提供了368.H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(t,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),7.04–6.95(m,2H),4.90-4.85(m,1H),4.56–4.44(m,3H),3.49-3.43(m,2H),3.24–3.17(m,1H),3.13–3.07(m,1H),2.98-2.93(m,1H),2.31–2.23(m,2H),2.21-2.06(m,2H),1.85–1.74(m,3H),1.71-1.62(m,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,4H),1.20(d,J＝7.0Hz,4H),1.13–1.03(m,1H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.91-0.85(m,5H),0.81-0.79(m,6H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.99min；m/z＝654.5，对于[M+H]+。
实施例428：N-[(2R,3S)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(369)
按照通用程序AJ提供了369。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(d,J＝13.3Hz,1H),8.46(d,J＝8.3Hz,1H),8.33(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,0H),7.72(t,J＝8.3Hz,0H),7.65(t,J＝8.3Hz,0H),7.52–7.43(m,1H),7.22(d,J＝12.4Hz,0H),7.15(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.06(t,J＝9.4Hz,1H),7.00(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),4.94(q,J＝9.9,9.5Hz,1H),4.64–4.35(m,3H),3.83(s,0H),3.74(d,J＝8.4Hz,1H),3.50(s,2H),3.19–3.03(m,1H),2.16(qq,J＝15.1,7.5Hz,1H),2.06–1.57(m,3H),1.37–1.17(m,7H),1.14(d,J＝7.0Hz,1H),1.06(d,J＝12.5Hz,1H),1.00(t,J＝7.6Hz,2H),0.93–0.79(m,5H),0.71(t,J＝7.6Hz,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.94min；m/z＝647.3，对于[M+H]+。
实施例429：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(370)
按照通用程序AJ提供了370。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89–9.77(m,1H),8.45(d,J＝8.1Hz,1H),8.24(d,J＝8.9Hz,1H),7.99(s,0H),7.84(t,J＝8.3Hz,1H),7.63(t,J＝8.3Hz,0H),7.47(t,J＝1.7Hz,1H),7.21–6.92(m,2H),5.03–4.74(m,1H),4.63–4.34(m,2H),4.17(d,J＝14.0Hz,1H),3.91(s,1H),3.23–3.05(m,1H),3.05–2.56(m,1H),2.40–2.24(m,1H),2.24–1.99(m,1H),1.95–1.74(m,2H),1.70(d,J＝13.5Hz,3H),1.46(s,0H),1.41–1.18(m,6H),1.18–1.02(m,2H),0.99(td,J＝7.6,4.5Hz,2H),0.96–0.76(m,4H),0.76–0.68(m,1H),0.62(d,J＝6.0Hz,2H),0.28(s,0H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.20min；m/z＝625.4，对于[M+H]+。
实施例430：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-氧代-1-(硫代吗啉-4-基)丁烷-2-基]丙酰胺(371)
按照通用程序AJ提供了371。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(d,J＝20.0Hz,1H),8.45(d,J＝8.7Hz,1H),8.32(d,J＝8.9Hz,1H),8.07(d,J＝9.3Hz,0H),7.68(dt,J＝23.6,8.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.27–7.10(m,1H),7.10–6.96(m,2H),4.88(q,J＝9.3Hz,1H),4.62–4.34(m,3H),4.05–3.78(m,0H),3.78–3.57(m,1H),3.57–3.42(m,1H),3.24–3.07(m,1H),2.17(ddq,J＝22.2,14.8,7.6Hz,1H),1.94–1.75(m,2H),1.67(t,J＝17.3Hz,3H),1.35–1.22(m,5H),1.19(d,J＝7.0Hz,2H),1.13(d,J＝6.9Hz,1H),1.07(d,J＝12.3Hz,0H),1.00(t,J＝7.6Hz,2H),0.86(d,J＝6.5Hz,4H),0.70(t,J＝7.6Hz,1H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.15min；m/z＝629.4，对于[M+H]+。
实施例431：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-氧代-1-(4-苯氧基哌啶-1-基)丁烷-2-基]丙酰胺(372)
按照通用程序AJ提供了372。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00–9.73(m,1H),8.57–8.41(m,1H),8.38–8.18(m,1H),8.05(dd,J＝9.2,3.5Hz,0H),7.76(t,J＝8.3Hz,0H),7.65(td,J＝8.3,3.3Hz,1H),7.48(t,J＝1.8Hz,1H),7.40–7.18(m,3H),7.14(d,J＝12.0Hz,1H),7.09–6.80(m,6H),4.93(dt,J＝13.5,9.5Hz,1H),4.76–4.31(m,4H),4.13–3.92(m,1H),3.23–2.98(m,1H),2.30–2.03(m,2H),2.02–1.74(m,3H),1.67(t,J＝15.6Hz,3H),1.60–1.36(m,1H),1.27(ddt,J＝10.6,6.9,3.4Hz,5H),1.20(dt,J＝7.1,3.5Hz,2H),1.17–1.03(m,1H),1.00(t,J＝7.6Hz,2H),0.85(dt,J＝8.1,4.4Hz,4H),0.71(td,J＝7.6,2.7Hz,1H)。
UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.25min；m/z＝703.4，对于[M+H]+。
实施例432：N-[(2R,3S)-1-{6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(373)
按照通用程序AJ提供了373。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.48(d,J＝8.1Hz,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(t,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(dd,J＝20.7,10.1Hz,2H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),4.62–4.41(m,4H),4.41–4.16(m,1H),4.10(d,J＝9.0Hz,1H),4.03–3.87(m,1H),3.82(d,J＝10.2Hz,1H),3.61(t,J＝6.6Hz,1H),2.90–2.62(m,3H),2.26–2.02(m,2H),1.92–1.73(m,5H),1.70(d,J＝15.1Hz,5H),1.41–1.12(m,10H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,7H).。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.15min；m/z＝659.4，对于[M+H]+。
实施例433：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羟基哌啶-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(374)
按照通用程序AJ提供了374。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(t,J＝11.8Hz,1H),8.45(dd,J＝8.3,3.6Hz,1H),8.24(dd,J＝14.1,8.9Hz,1H),8.00(t,J＝9.0Hz,0H),7.75–7.56(m,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.24–7.03(m,1H),7.03–6.94(m,2H),4.93(q,J＝9.5Hz,1H),4.75(dd,J＝12.6,4.1Hz,0H),4.63(d,J＝4.0Hz,0H),4.61–4.35(m,2H),3.99(s,0H),3.58(d,J＝41.4Hz,2H),3.24–3.07(m,1H),3.07–2.78(m,1H),2.26–2.02(m,1H),1.94–1.46(m,6H),1.38(s,0H),1.35–1.22(m,4H),1.17(d,J＝7.0Hz,2H),1.11(q,J＝7.3Hz,1H),0.99(q,J＝7.4Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,5H),0.70(td,J＝7.6,5.1Hz,1H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.06min；m/z＝627.3，对于[M+H]+。
实施例434：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(375)
按照通用程序AJ提供了375。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(d,J＝8.6Hz,1H),8.42(t,J＝6.9Hz,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(dt,J＝80.2,8.2Hz,1H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.15–6.86(m,3H),5.51(t,J＝7.3Hz,1H),4.88(dt,J＝41.2,9.3Hz,1H),4.51(dt,J＝14.7,8.2Hz,1H),4.15(t,J＝13.9Hz,1H),3.91(d,J＝13.5Hz,1H),3.21–3.04(m,1H),2.83–2.54(m,1H),2.29(t,J＝12.8Hz,1H),2.23–2.05(m,2H),2.05–1.39(m,14H),1.38–0.94(m,11H),0.94–0.75(m,7H),0.62(d,J＝5.9Hz,2H),0.16(dd,J＝97.5,12.8Hz,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.28min；m/z＝665.5，对于[M+H]+。
实施例435：通用程序AK
向61A(1.0eq.)在MeOH和THF中的溶液中加入1M LiOH在H2O中的溶液(1.3eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液中搅拌，然后用EtOAc萃取。用浓HCl将水层酸化并过滤沉淀物，得到65A，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例436：通用程序AL
向65A(1.0eq.)在DMF 0.10mL)中的溶液中加入所需的胺(1.2eq.)、DIPEA(3.0-8.0eq.)和HATU(1.5eq.)，并将所得混合物搅拌18h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH，DCM)，得到66A。
实施例437：通用程序AM
向66A(1.0eq.)在DCM中的溶液中加入TFA，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在饱和K2CO3水溶液中搅拌，然后用DCM萃取，得到67A，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例438：通用程序AN
向67A(1.0eq.)在DMF(0.1M)中的溶液中加入所需的酸(1.2eq.)、DIPEA(3.0-8.0eq.)，然后加入HATU(1.5eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到347、376-378和392。
实施例439：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(376)
按照通用程序AN提供了376。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96–9.79(m,1H),9.11–9.03(m,1H),8.30–8.18(m,1H),8.02–7.74(m,1H),7.65(t,J＝1.2Hz,2H),7.15–6.98(m,2H),4.91(dt,J＝45.6,9.4Hz,1H),4.53–4.37(m,2H),4.22(d,J＝19.2Hz,1H),3.95–3.74(m,2H),3.64(dd,J＝9.9,6.5Hz,1H),3.12(d,J＝10.6Hz,2H),2.39(dd,J＝2.3,1.0Hz,3H),2.18(dd,J＝14.9,7.6Hz,1H),1.84–1.78(m,2H),1.72–1.63(m,3H),1.58(dd,J＝8.4,3.7Hz,1H),1.51–1.42(m,1H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H),1.17–1.14(m,2H),1.13–1.06(m,3H),1.02–0.97(m,3H),0.86–0.84(m,6H),0.71(td,J＝7.6,3.0Hz,1H)UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.93min；m/z＝694.4，对于[M+H]+。
实施例440：N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(377)
按照通用程序AN提供了377。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(d,J＝20.6Hz,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.27–8.18(m,1H),8.03–7.79(m,1H),7.64(t,J＝7.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.14–6.99(m,2H),6.93(dd,J＝6.5,2.0Hz,1H),5.42–5.37(m,1H),5.00–4.84(m,1H),4.53(t,J＝8.2Hz,1H),4.21(d,J＝18.2Hz,1H),3.94–3.77(m,2H),3.63(dt,J＝13.2,6.0Hz,1H),3.12(dd,J＝14.5,5.8Hz,2H),2.78–2.70(m,1H),2.18(dd,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.79(dd,J＝9.2,3.9Hz,2H),1.73–1.65(m,3H),1.39–1.34(m,9H),1.21(d,J＝7.1Hz,3H),1.16(d,J＝8.0Hz,2H),1.12(d,J＝4.9Hz,1H),1.06(s,1H),0.99(td,J＝7.6,1.8Hz,3H),0.87–0.84(m,6H),0.73–0.69(m,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.86min；m/z＝655.4，对于[M+H]+。
实施例441：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(1,3-噻唑-5-基)乙酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(378)
按照通用程序AN提供了378。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99–9.86(m,1H),9.35(d,J＝0.8Hz,1H),9.24–9.17(m,1H),8.29–8.19(m,2H),7.70(dt,J＝66.3,8.2Hz,1H),7.04(td,J＝19.6,17.8,10.2Hz,2H),5.00–4.80(m,1H),4.48–4.40(m,1H),4.21(d,J＝22.2Hz,1H),3.91–3.81(m,1H),3.63(dt,J＝11.7,6.1Hz,1H),3.16–3.07(m,2H),2.77–2.69(m,1H),2.28–2.10(m,2H),1.88–1.79(m,1H),1.74(s,1H),1.67(td,J＝11.3,9.9,5.6Hz,3H),1.61–1.41(m,2H),1.31(dd,J＝12.8,7.5Hz,2H),1.21(d,J＝7.1Hz,3H),1.18–1.13(m,2H),1.13–1.06(m,2H),1.02–0.97(m,3H),0.85(d,J＝7.4Hz,6H),0.71(td,J＝7.6,3.2Hz,1H)。
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.79min；m/z＝680.3，对于[M+H]+。
实施例442：N-[(2R,3S)-3-(3-氟-4-硝基苯基)-1-(吗啉-4-基)-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯68A
向91(0.420g，1.23mmol，1.0eq.)在DMF(4.2mL)中的溶液中加入吗啉(0.128g，1.47mmol，1.2eq.)、DIPEA(0.64mL，3.68mmol，3.0eq.)，最后加入HATU(0.700g，1.84mmol，1.50eq.)。将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，然后用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层用冰冷的盐水(2x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到呈棕色固体的68A(0.457g，91％)，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例443：N-[(2R,3S)-3-(4-氨基-3-氟苯基)-1-(吗啉-4-基)-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯69A
向68A(0.440g，1.07mmol，1.0eq)在EtOH(12mL)中的脱气溶液中加入Pd/C(0.044g)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌18h。将混合物通过celite垫过滤，将其用EtOH(50mL)洗涤。将溶液浓缩至干，得到呈红色固体的69A(0.393g，96％)，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例444：通用程序AO
向69A(0.393,1.03mmol，1.0eq.)在DMF中的溶液中加入所需的Cbz保护的甘氨酸衍生物(0.496g，1.6mmol，1.5eq.)、DIPEA(0.54mL，3.09mmol，3.0eq.)和HATU(0.784g，2.06mmol，2.0eq.)，并将所得混合物搅拌18h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到70A。
实施例445：通用程序AP
向70A(0.581g，0.869mmol，1.0eq)在EtOH(8.8mL)中的脱气溶液中加入Pd/C(0.087g)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌18h。将混合物通过celite垫过滤，将其用EtOH(50mL)洗涤。将溶液浓缩至干，得到71A，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例446：通用程序AQ
向71A(1.0eq.)在DMF 0.10mL)中的溶液中加入所需的羧酸(1.2eq.)、DIPEA(3.0-8.0eq.)和HATU(1.5eq.)，并将所得混合物搅拌18h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0-10％MeOH，DCM)，得到72A。
实施例447：通用程序AR
向72A(1.0eq.)在DCM中的溶液中加入TFA，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在饱和K2CO3水溶液中搅拌，然后用DCM萃取，得到73A，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例448：通用程序AS
向73A(1.0eq.)在DMF(0.1M)中的溶液中加入所需的酸(1.2eq.)、DIPEA(3.0-8.0eq.)，然后加入HATU(1.5eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到。
实施例449：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(吗啉-4-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(379)
按照通用程序AS提供了379。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.3Hz,1H),7.65–7.61(m,1H),7.11(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.43(t,J＝8.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.51–3.39(m,2H),3.29–3.21(m,1H),3.15–2.97(m,2H),2.26–2.05(m,4H),1.97(s,3H),1.84–1.75(m,1H),1.70–1.55(m,5H),1.53–1.45(m,1H),1.27–1.10(m,6H),1.06–0.96(m,4H),0.89–0.78(m,5H)UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.84min；m/z＝676.3，对于[M+H]+。
实施例450：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(吗啉-4-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1-氟环丙烷-1-甲酰胺(380)
按照通用程序AS提供了380。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.56(d,J＝8.3Hz,1H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(t,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(d,J＝12.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),5.53(q,J＝7.1Hz,1H),4.97–4.86(m,1H),4.52(t,J＝8.3Hz,1H),3.39(d,J＝12.0Hz,3H),3.27–2.91(m,4H),2.05–1.54(m,14H),1.38–1.12(m,10H),0.86(d,J＝6.4Hz,6H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.17min；m/z＝683.3，对于[M+H]+。
实施例451：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(吗啉-4-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(381)
按照通用程序AS提供了381。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.69(d,J＝8.0Hz,1H),9.52(s,1H),8.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(t,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(d,J＝11.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),5.11–5.02(m,1H),4.57–4.43(m,4H),3.42(t,J＝11.3Hz,4H),3.05(dd,J＝40.7,31.7Hz,4H),1.87–1.60(m,6H),1.35–1.23(m,11H),0.87(d,J＝6.4Hz,6H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.81min；m/z＝669.3，对于[M+H]+。
实施例452：N-[(S)-({4-[(2S,3R)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁烷-2-基]-2-氟苯基}氨基甲酰基)(环庚基)甲基]氨基甲酸苄酯)75B
向通过76的氢化制备的74B(0.811g，2.06mmol，1.0eq.)在DMF(3.0mL)中的溶液中加入(2R)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2-环庚基乙酸)(1.13g，3.69mmol，1.7eq.)、DIPEA(1.1mL，6.17mmol，3.0eq.)，然后加入HATU(1.56g，4.11mmol，2.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌24h。该混合物直接在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到呈白色固体的75B(0.824g，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(t,J＝8.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.38–7.27(m,5H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝12.1Hz,1H),7.00(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),5.04(s,2H),4.53(t,J＝9.3Hz,1H),4.22(t,J＝8.0Hz,1H),4.09(q,J＝5.3Hz,1H),3.18(d,J＝5.2Hz,1H),3.14–3.03(m,2H),2.18(s,2H),2.01(s,3H),1.91(s,1H),1.72(t,J＝7.9Hz,1H),1.63(d,J＝11.2Hz,5H),1.57–1.40(m,5H),1.40–1.28(m,12H),1.21(d,J＝6.7Hz,4H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.27min；m/z＝682.4，对于[M+H]+。
实施例453：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-氨基-2-环庚基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯)76B
向75B(0.824g，1.21mmol，1.0eq)在EtOH(4mL)和THF(4mL)中的脱气溶液中加入Pd/C(0.257g，0.242mmol，0.2eq.)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过celite垫过滤，将其用EtOH(50mL)洗涤。将溶液浓缩至干，得到呈黄色固体的76B(0.656g，99％)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(t,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.17–7.11(m,1H),6.99(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.52(t,J＝9.4Hz,1H),4.35(t,J＝5.1Hz,1H),3.45(qd,J＝7.0,4.6Hz,2H),3.15–2.97(m,3H),2.25–2.12(m,2H),2.06(d,J＝6.4Hz,1H),2.01(s,2H),1.97–1.89(m,1H),1.73–1.59(m,4H),1.59–1.47(m,5H),1.47–1.40(m,4H),1.38(s,9H),1.25–1.18(m,4H),1.06(t,J＝7.0Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.16min；m/z＝548.3，对于[M+H]+。
实施例454：通用程序AS
向76B(1.0eq.)在DMF(0.1M)中的溶液中加入所需的羧酸(1.2eq.)、DIPEA(3.0-8.0eq.)和HATU(1.5eq.)，并将所得混合物搅拌18h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到77B。
实施例455：通用程序AT
向77B(1.0eq.)在DCM中的溶液中加入TFA，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在饱和K2CO3水溶液中搅拌，然后用DCM萃取，得到14B，其无需进一步纯化即用于下一步。
实施例456：中间体78B的制备
在0℃下向74(500mg，1.46mmol，1.00eq)在DCM(5.00mL)中的溶液中加入HCl/二氧杂环己烷(4M，5.00mL，13.6eq)。将混合物在25℃下搅拌1hr。LC-MS显示74完全耗尽并且检测到所需质量。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。获得呈白色固体的化合物78B(400mg，1.44mmol，98.2％产率，HCl)。LC-MS:(2M+1)-:483.1,1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,2H),8.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(dd,J1＝1.6Hz,J2＝12.8Hz,1H),7.39(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.4Hz,1H),4.21(d,J＝6.8Hz,1H),3.57-3.51(m,1H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例457：中间体79B的制备
在0℃下向化合物78B(400mg，1.44mmol，1.00eq.HCl)在H2O(10.0mL)和二氧杂环己烷(10.0mL)中的溶液中加入亚硝酸异戊酯(252mg，2.15mmol，289uL，1.50eq)。将混合物在25℃下搅拌3hr。LC-MS显示检测到所需质量。向反应混合物添加EtOAc(20.0mL)和H2O(20.0mL)。分离有机相，并将水相用EtOAc(50.0mL*2)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC纯化(FA条件；柱：Waters Atlantis T3150*30mm*5um流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：18％-48％，10min)。获得呈黄色固体的化合物79B(180mg，740umol，51.5％产率)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.4-11.9(m,1H),8.13-8.07(m,1H),7.51(dd,J1＝1.2Hz,J2＝12.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.12(d,J＝4.4Hz,1H),3.28-3.25(m,1H),1.21(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例458：中间体80B的制备
在0℃下向化合物79B(160mg，657umol，1.00eq)和化合物4(98.8mg，986umol，109uL，1.50eq)在DCM(5.00mL)中的溶液中加入DIEA(425mg，3.29mmol，572uL，5.00eq)和T3P(1.26g，1.97mmol，1.17mL，50.0％纯度，3.00eq)。将混合物在25℃下搅拌12hr。TLC指示化合物79B完全耗尽并且形成许多新的斑点。向反应混合物添加EtOAc(20.0mL)和H2O(20.0mL)。分离有机相，并将水相用EtOAc(50.0mL*2)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型-TLC纯化(SiO2,DCM:MeOH＝10:1，板1:DCM:MeOH＝10:1)。获得呈黄色油状物的化合物80B(90.0mg，276umol，42.0％产率)。LC-MS:m/z＝326.1,[M+H]+。
实施例459：中间体81B的制备
在N2下向化合物80B(80.0mg，245umol，1.00eq)在THF(10.0mL)中的溶液中加入Pd/C(5.00mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下于25℃搅拌1hr。LC-MS显示检测到所需质量。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。获得呈黄色油状物的化合物81B(60.0mg，粗品)。LC-MS:m/z＝296.2,[M+H]+。
实施例460：中间体82B的制备
向化合物81B(60.0mg，203umol，1.00eq)和受保护的环庚基甘氨酸(82.6mg，304umol，1.50eq)在吡啶(10.0mL)中的溶液中加入EDCI(77.8mg，406umol，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌12hr。LC-MS显示检测到所需质量。向反应混合物中加入H2O(10.0mL)并用DCM(20.0mL*2)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(40.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型-TLC纯化(SiO2，DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.430)。获得呈白色固体的化合物82B(35.0mg，63.7umol，31.4％产率)。LC-MS:m/z＝549.5,[M+H]+；1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.17(m,2H),7.12(dd,J1＝1.2Hz,J2＝10.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(d,J＝8.4Hz,2H),4.40(d,J＝4.8Hz,1H),4.20-4.18(m,2H),3.81-3.77(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.48-3.41(m,1H),3.34-3.25(m,1H),2.90-2.87(m,1H),2.56-2.46(m,2H),2.33(s,3H),2.26-2.14(m,1H),2.03-2.02(m,1H),1.62-1.57(m,7H),1.47(s,9H),1.40-1.28(m,8H)。
实施例461：中间体83B的制备
在0℃下向化合物82B(30.0mg，54.6umol，1.00eq)在DCM(4.00mL)中的溶液中加入TFA(3.08g，27.0mmol，2.00mL，494eq)。将混合物在25℃下搅拌2hr。LC-MS显示检测到所需质量。将反应混合物用H2O(10.0mL)稀释，并添加饱和NaHCO3水溶液以调节至pH 9。将混合物用DCM(20.0mL*2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。获得呈黄色油状物的化合物83B(20.0mg，44.5umol，81.5％产率)。LC-MS:m/z＝449.4,[M+H]+。
实施例462：化合物383的制备
向化合物83B(13.1mg，66.8umol，1.50eq)和HATU(50.8mg，133umol，3.00eq)在DCM(5.00mL)中的溶液中加入DIEA(28.8mg，222umol，38.8uL，5.00eq)。将混合物在25℃下搅拌30min。向混合物中加入羧酸(20.0mg，44.5umol，1.00eq)，并在25℃下搅拌12hr。LC-MS显示检测到所需质量。将反应混合物用H2O(10.0mL)稀释，并添加饱和NaHCO3水溶液以调节至pH9。将混合物用DCM(20.0mL*2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC纯化(碱性条件，柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：40％-70％，10min)。获得呈白色固体的化合物383(4.00mg，5.79umol，12.9％产率，90.8％纯度)。LC-MS:m/z＝628.5,[M+H]+；H NMR:(400MHz,CDCl3).δ8.15-8.11(m,1H),7.95(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.53(s,1H),7.25-7.23(m,1H),7.16(dd,J1＝2.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),4.48-4.43(m,2H),3.78-3.75(m,2H),3.58-3.52(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.29-3.21(m,1H),2.92-2.87(m,1H),2.39-2.29(m,7H),2.15-2.08(m,1H),1.85-1.65(m,4H),1.53-1.27(m,8H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例463:N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺)(232)
向(S)-环庚基({4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}氨基甲酰基)甲铵三氟乙酸盐)82b(0.095g，0.158mmol，1.0eq)在DMF(1mL)中的溶液中加入1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸)(0.029g，0.190mmol，1.2eq)、DIPEA(0.221mL，1.27mmol，8.0eq)，然后加入HATU(0.090g，0.238mmol，1.5eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到呈白色固体的232(0.020g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.45(d,J＝8.5Hz,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),5.38(p,J＝6.6Hz,1H),4.83(t,J＝9.5Hz,1H),4.45(t,J＝8.5Hz,1H),3.45(d,J＝12.8Hz,1H),3.26–3.13(m,1H),3.06(dd,J＝10.1,6.9Hz,1H),2.96(t,J＝10.0Hz,2H),2.14(qq,J＝14.8,7.4Hz,5H),1.95(s,3H),1.73(d,J＝8.2Hz,1H),1.69–1.38(m,10H),1.35(dd,J＝10.3,6.6Hz,9H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性2min):rt＝1.08min；m/z＝622.5，对于[M+H]+。
实施例464：中间体85B的制备
在-30℃下向化合物84B(600mg，1.97mmol，1.00eq)在DCM(10.0mL)中的溶液中加入N-甲基哌嗪(240.00mg，2.40mmol，265.78uL，1.22eq)、DIEA(445.20mg，3.44mmol，600.00uL，1.75eq)和T3P(1.51g，2.38mmol，1.41mL，50％纯度，1.21eq)，并将混合物在-30℃下搅拌4hr。TLC(板1，DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.55)显示化合物84B被消耗，并形成新的斑点。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(15mL)、H2O(15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，获得所需产物，化合物85B(750mg，1.87mmol，95.0％产率，96.5％纯度)。LCMS:[M+H]+:m/z＝387.3；1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),5.33(d,J＝9.2Hz,1H),4.12(t,J＝9.2Hz,1H),3.47-3.42(m,3H),3.19-3.13(m,2H),2.32-2.23(m,2H),2.19(s,3H),2.05-2.00(m,1H),1.77-1.69(m,1H),1.43(s,9H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.04-0.86(m,2H)
实施例465：中间体86B的制备
在0℃下向化合物85B(650mg，1.62mmol，1.00eq)在DCM(10mL)和MeOH(5.00mL)中的溶液中加入HCl/二氧杂环己烷(4M，5.00mL)，然后将混合物在25℃下搅拌2hr。LCMS显示化合物85B完全耗尽，并且检测到所需质量的主峰。将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的粗产物化合物86B(583mg，粗品，2HCl)。
实施例466：中间体87B的制备
在0℃下向化合物86B(583mg，1.62mmol，1.00eq.2HCl)在DCM(3mL)中的溶液中加入TEA(727mg，7.18mmol，1.00mL，4.43eq)，然后添加丙酸丙酰酯(260mg，2.00mmol，257uL，1.23eq)，并使溶液升温至20℃，然后搅拌2hr。LCMS显示86B被消耗，并且检测到所需质量的主峰。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(15mL)、H2O(15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型-TLC纯化(板1，DCM:MeOH＝10:1)，得到所需产物化合物87B(420mg，1.21mmol，74.6％产率，98.7％纯度)。LCMS:[M+H]+:m/z＝343.3。
实施例467：中间体88B的制备
在N2下向化合物87B(420mg，1.21mmol，1.00eq)在MeOH(50.0mL)和NH3.H2O(9.10g，64.9mmol，10.0mL，25％纯度，53.6eq)中的溶液中加入Raney-Ni(210mg，2.45mmol，2.02eq)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将混合物在H2(50psi)下于25℃搅拌4小时。LCMS和HPLC显示化合物87B完全耗尽并且检测到具有所需质量的主峰。将反应混合物过滤，将滤饼减压浓缩，得到呈黄色固体的所需产物，化合物88B(365mg，1.05mmol，87.0％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.23(m,4H),6.34(d,J＝8.4Hz,1H),5.07(t,J＝9.2Hz,1H),3.91(br s,1H),3.46-3.32(m,3H),3.11-3.07(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.29-2.24(m,5H),2.13-1.97(m,6H),1.62(s,1H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H),1.18(t,J＝7.6Hz,1H)
实施例468：中间体89B的制备
在0℃下向化合物88B(150mg，433umol，1.00eq)和BOC-环庚基甘氨酸(180mg，663umol，1.53eq)在DCM(10.0mL)中的溶液中加入T3P(840mg，1.32mmol，785uL，50％纯度，3.05eq)和DIEA(371mg，2.87mmol，0.50mL，6.63eq)，然后将混合物在20℃下搅拌2hr。LCMS显示88B被消耗，并且检测到具有所需质量的主峰。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释，将混合物用DCM(20mL*3)萃取，然后将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到呈黄色固体的所需产物，化合物89B(220mg，356umol，82.3％产率，97.1％纯度)。LCMS:[M+H]+:m/z＝600.5；1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.17(m,4H),6.84(s,1H),6.61(d,J＝9.2Hz,1H),5.35(s,1H),5.02(t,J＝9.6Hz,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),3.98-3.92(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.35-3.01(m,1H),3.12-3.01(m,2H),2.62-2.58(m,1H),2.32-2.26(m,4H),2.18(s,3H),2.14-1.90(m,4H),1.74-1.56(m,10H),1.52-1.45(m,15H),1.35(d,J＝7.2Hz,4H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例469：中间体90B的制备
在25℃下向化合物89B(80.0mg，130umol，1.00eq)在DCM(1.00mL)中的溶液中加入TFA(308mg，2.70mmol，0.20mL，20.8eq)，然后将混合物在25℃下搅拌7hr。HPLC显示化合物89B被消耗，并且检测到主峰。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用饱和Na2CO3水溶液(10mL)稀释并用DCM(20mL*3)萃取，有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物，化合物90B(50.0mg，粗品)。LCMS:[M+H]+:m/z＝500.4。
实施例470：化合物384的制备
向必需的羧酸(30.0mg，214umol，2.14eq)在DCM(2.00mL)中的溶液中加入HATU(90.0mg，237umol，2.37eq)和DIEA(92.8mg，718umol，125uL，7.17eq)。然后，将混合物搅拌30min，添加化合物90B(50.0mg，100umol，1.00eq)在DCM(2.00mL)中的溶液，并将混合物在25℃下搅拌5hr。LCMS显示化合物90B被消耗，并且检测到具有所需质量的主峰。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用H2O(10mL)和饱和Na2CO3水溶液洗涤，然后将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到所需产物384(28.9mg，45.4umol，45.3％产率，97.5％纯度)。LCMS:[M+H]+:m/z＝622.5；1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.27-7.17(m,4H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.60-6.57(m,2H),6.36(d,J＝9.2Hz,1H),5.05(t,J＝9.6Hz,1H),4.60-4.54(m,2H),4.48-4.42(m,3H),3.58-3.57(m,1H),3.36-3.33(m,1H),3.18-3.16(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.76-2.71(m,1H),2.31-2.23(m,2H),2.17(s,4H),2.12-2.00(m,3H),1.84-1.77(m,2H),1.73-1.58(m,5H),1.54-1.41(m,7H),1.36-1.26(m,5H),1.18(t,J＝7.6Hz,1H)
实施例471：化合物385的制备的制备
向二氟酸(40.0mg，197umol，2.19eq)在DCM(2.00mL)中的溶液中加入HATU(81.0mg，213umol，2.37eq)和DIEA(74.2mg，574umol，0.100mL，6.38eq)，然后将混合物搅拌30min，向混合物中加入化合物90B(45mg，90.06umol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液，并将混合物在25℃下搅拌5hr。LCMS显示保留痕量的化合物90B以及检测到所需产物。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用H2O(10mL)和饱和Na2CO3水溶液(10mL)洗涤，然后将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到所需产物385(25.68mg，36.9umol，41.0％产率，98.5％纯度)。LCMS:[M+H]+:m/z＝685.4；1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.21-7.16(m,4H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H)6.56(s,1H),6.31(d,J＝9.2Hz,1H)5.03(t,J＝9.2Hz,1H),4.42-4.31(m,3H),3.98(s,3H),3.63-3.58(m,1H),3.36-3.34(m,1H),3.15-3.02(m,2H),2.71-2.67(m,1H),2.29-2.23(m,2H),2.18-2.11(m,5H),2.08-1.99(m,2H),1.80-1.39(m,11H),1.34(d,7.2Hz,3H),1.31-1.22(m,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例472：化合物386的制备
向必需的酸(29.7mg，193umol，2.14eq)在DCM(2.00mL)中的溶液中加入HATU(81.0mg，213umol，2.37eq)和DIEA(74.2mg，574umol，0.10mL，6.38eq)，然后将混合物搅拌30min，向混合物中加入化合物90B(45mg，90.06umol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液，将混合物在25℃下搅拌2hr。LCMS显示化合物90B完全耗尽，并且检测到具有所需产物的主峰。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用H2O(10mL)和饱和Na2CO3水溶液(10mL)洗涤，然后将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到所需产物386(17.28mg，27.04umol，30.03％产率，99.5％纯度)。LCMS:[M+H]+:m/z＝636.2；
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.21-7.17(m,4H),6.83-6.81(m,2H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),6.36(d,J＝9.2Hz,1H),5.47-5.40(m,1H),5.03(t,J＝9.2Hz,1H),4.50-4.38(m,3H),3.67-3.64(m,1H),3.35-3.31(m,1H),3.10-3.02(m,2H),2.60-2.55(m,1H),2.31-2.23(m,2H),2.16-2.03(m,7H),1.82-1.80(m,3H),1.72-1.59(m,4H),1.51-1.40(m,10H),1.35-1.26(m,5H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例473：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(388)
化合物388通过图24的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.67(d,J＝8.1Hz,1H),9.52(s,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(t,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),5.05(dd,J＝10.3,8.2Hz,1H),4.54(t,J＝8.4Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.53–3.43(m,2H),3.30–3.23(m,2H),3.03–2.95(m,1H),2.28–2.18(m,2H),2.04–1.93(m,3H),1.89–1.55(m,7H),1.49–1.39(m,1H),1.35–1.24(m,8H),0.92–0.79(m,5H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.85min；m/z＝682.5，对于[M+H]+。
实施例474：2S,3R)-3-(环己基氧基)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}丁酰胺)(389)
化合物389通过图11的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.23-8.28(m,1H),8.22(br d,J＝8.7Hz,1H),7.67-7.77(m,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(brd,J＝12.1Hz,1H),6.98-7.06(m,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),4.81-4.91(m,1H),4.70-4.80(m,1H),4.39-4.53(m,2H),3.95-4.05(m,1H),3.39-3.47(m,1H),3.32-3.38(m,2H),3.02-3.13(m,2H),2.05-2.25(m,4H),1.92-2.05(m,3H),1.48-1.91(m,6H),1.36-1.48(m,1H),1.26-1.32(m,3H),1.08-1.25(m,10H),0.98(br t,J＝7.5Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.84min；m/z＝656.4，对于[M+H]+。
实施例475：(2S,3S)-3-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}丁酰胺(390)
化合物390通过图11的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.54-8.62(m,1H),8.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(t,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.11(dd,J＝12.1,1.8Hz,1H),6.96-7.03(m,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),4.86(t,J＝9.4Hz,1H),4.62-4.70(m,1H),4.36-4.57(m,2H),3.36-3.45(m,2H),3.20-3.29(m,1H),2.97-3.15(m,2H),2.04-2.28(m,4H),1.82-2.03(m,4H),1.60-1.77(m,4H),1.40-1.59(m,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.19(d,J＝7.0Hz,4H),0.94-1.10(m,5H),0.84(d,J＝7.0Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.84min；m/z＝640.4，对于[M+H]+。
实施例476：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-环庚基乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(391)
化合物391通过图24的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.86(s,0H),9.67(d,J＝8.1Hz,1H),9.52(d,J＝1.7Hz,1H),9.46(d,J＝8.9Hz,0H),9.26(d,J＝1.5Hz,0H),9.08(d,J＝8.7Hz,1H),9.03(d,J＝8.7Hz,0H),8.16(s,2H),8.06(t,J＝7.1Hz,2H),7.95(t,J＝7.5Hz,2H),7.75(dt,J＝15.8,8.0Hz,3H),7.56(t,J＝8.4Hz,0H),7.34(d,J＝12.1Hz,0H),7.19(dd,J＝19.3,10.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.53(d,J＝3.2Hz,1H),5.20–5.09(m,1H),5.09–4.99(m,1H),4.51(t,J＝8.4Hz,1H),4.43(d,J＝8.7Hz,0H),3.75(d,J＝38.4Hz,0H),3.45(d,J＝26.1Hz,3H),2.98(d,J＝10.8Hz,1H),2.33(dd,J＝3.9,2.0Hz,1H),2.20(d,J＝15.6Hz,3H),2.08(d,J＝10.3Hz,2H),1.95(s,4H),1.55(d,J＝32.1Hz,16H),1.44–1.27(m,6H),1.23(dd,J＝19.4,8.8Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.97min；m/z＝739.2，对于[M+H]+。
实施例477：N-[(2R,3S)-1-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-氧代丁烷-2-基]丙烯酰胺(392)
化合物392通过图25的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.2Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.10–7.01(m,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),4.93(t,J＝8.8Hz,1H),4.58–4.37(m,3H),4.05–3.78(m,2H),3.75–3.55(m,1H),3.41(t,J＝11.4Hz,1H),3.22–3.05(m,2H),2.97–2.60(m,3H),2.16(ddp,J＝22.4,15.0,7.6Hz,2H),1.81(d,J＝11.8Hz,2H),1.67(t,J＝15.5Hz,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,4H),1.21(d,J＝6.9Hz,4H),1.17–1.03(m,1H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H),0.85(d,J＝6.3Hz,5H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.79min；m/z＝661.4，对于[M+H]+。
实施例478：(2S,3S)-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-丙酰胺基丁烷-2-基]苯基}-3-(4-氟苯基)-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}丁酰胺)(393)
化合物393通过图11的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.55(d,J＝8.8Hz,1H),8.23-8.30(m,1H),7.82(t,J＝8.3Hz,1H),7.35-7.44(m,3H),7.07-7.19(m,3H),7.04(br d,J＝9.8Hz,1H),6.56(d,J＝2.0Hz,1H),5.05(quin,J＝6.7Hz,1H),4.91-5.00(m,1H),4.84-4.91(m,1H),3.38-3.48(m,2H),3.28(br s,2H),3.08-3.14(m,1H),2.99-3.07(m,1H),2.08-2.21(m,4H),1.98(s,3H),1.61-1.71(m,1H),1.48-1.57(m,1H),1.27(d,J＝7.1Hz,3H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H),1.21-1.23(m,3H),1.20(d,J＝3.2Hz,3H),0.95-1.02(m,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.72min；m/z＝666.4，对于[M+H]+。
实施例479：(2S,3S)-3-环己基-2-[[2,2-二氟-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)乙酰基]氨基]-N-[2-氟-4-[(1S,2R)-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(丙酰基氨基)丙基]苯基]丁酰胺(394)
化合物394通过图11的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),9.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.67(t,J＝8.3Hz,1H),7.08-7.15(m,1H),6.99-7.03(m,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),4.80-4.92(m,1H),4.47-4.59(m,1H),3.89(s,3H),3.36-3.48(m,2H),3.20-3.28(m,1H),3.06-3.14(m,1H),2.97-3.06(m,1H),1.76-2.25(m,6H),1.26-1.70(m,6H),1.20(d,J＝7.1Hz,3H),1.08-1.13(m,1H),1.01-1.08(m,1H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H),0.68-0.96(m,4H),0.46-0.67(m,1H)
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.97min；m/z＝703.4，对于[M+H]+。
实施例480：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(吗啉-4-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙酰胺(395)
化合物395通过图27的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.3Hz,1H),7.65–7.61(m,1H),7.11(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.43(t,J＝8.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.51–3.39(m,2H),3.29–3.21(m,1H),3.15–2.97(m,2H),2.26–2.05(m,4H),1.97(s,3H),1.84–1.75(m,1H),1.70–1.55(m,5H),1.53–1.45(m,1H),1.27–1.10(m,6H),1.06–0.96(m,4H),0.89–0.78(m,5H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.84min；m/z＝676.3，对于[M+H]+。
实施例481：2-环丙基-N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]乙酰胺)(396)
化合物396通过图24的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.30(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(t,J＝8.1Hz,1H),7.32(d,J＝1.8Hz,1H),6.96(d,J＝12.0Hz,1H),6.91–6.81(m,2H),4.74(t,J＝9.2Hz,1H),4.38(t,J＝8.3Hz,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),3.25(s,2H),3.01–2.82(m,2H),2.07–1.99(m,2H),1.93–1.87(m,2H),1.84(s,3H),1.74–1.60(m,2H),1.58–1.46(m,5H),1.46–1.38(m,1H),1.18–1.10(m,5H),1.07(d,J＝7.1Hz,4H),0.96–0.88(m,1H),0.84–0.78(m,1H),0.71(d,J＝6.8Hz,6H),0.30–0.21(m,2H),0.03–-0.08(m,2H)
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.86min；m/z＝652.4，对于[M+H]+
实施例482：N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[3-(3-甲基oxetan-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲酰胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙烯酰胺(397)
化合物397通过图11的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.50(s,1H),8.57(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(t,J＝8.2Hz,1H),7.11(d,J＝11.8Hz,1H),7.05–6.97(m,1H),4.90–4.83(m,4H),4.55(t,J＝8.2Hz,1H),4.48(t,J＝6.5Hz,2H),3.45–3.36(m,2H),3.15–2.99(m,3H),2.23–2.06(m,4H),1.99(s,3H),1.86–1.78(m,1H),1.74–1.61(m,8H),1.59–1.50(m,1H),1.33–1.14(m,6H),1.13–1.03(m,1H),1.02–0.97(m,3H),0.89–0.82(m,5H)
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.75min；m/z＝669.4，对于[M+H]+
实施例483：1-环丁基-N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(398)
化合物398通过图24的程序合成。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.86(s,1H),8.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(t,J＝8.3Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(d,J＝12.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(d,J＝1.9Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),5.63–5.52(m,1H),5.39(p,J＝6.3Hz,1H),5.08–4.99(m,1H),4.53(t,J＝8.4Hz,1H),3.46(s,2H),3.30(s,2H),3.05(s,1H),2.37–2.15(m,5H),1.98(d,J＝9.2Hz,3H),1.88–1.60(m,8H),1.53(s,1H),1.36(dd,J＝9.3,6.6Hz,6H),1.26(d,J＝7.1Hz,6H),1.08(d,J＝12.6Hz,1H),0.86(d,J＝6.6Hz,5H)UPLC-MS(酸性4min):rt＝1.81min；m/z＝732.5，对于[M+H]+。
实施例484：1-环丙基-N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲酰胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(399)
化合物399通过图11的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.85(d,J＝8.5Hz,1H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(t,J＝8.3Hz,1H),7.46(dd,J＝28.6,2.0Hz,2H),7.18(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.07(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.95(dd,J＝18.9,2.0Hz,2H),5.39(p,J＝6.6Hz,1H),5.06(t,J＝9.3Hz,1H),4.53(t,J＝8.3Hz,1H),4.47–4.38(m,1H),3.47(t,J＝15.6Hz,2H),3.11–3.02(m,1H),2.24–2.16(m,3H),1.99(s,3H),1.89–1.76(m,2H),1.74–1.60(m,4H),1.57–1.47(m,1H),1.43–1.33(m,7H),1.33–1.17(m,5H),1.06(t,J＝3.3Hz,3H),0.96–0.82(m,7H)
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.99min；m/z＝718.5，对于[M+H]+。
实施例485：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(400)
化合物400通过图24的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.67(d,J＝8.1Hz,1H),9.51(s,1H),9.12(d,J＝7.8Hz,1H),8.46-8.48(m,1H),8.39(s,1H),7.71-7.78(m,1H),7.63(s,1H),7.20(d,J＝12.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),4.99-5.09(m,1H),4.44(br t,J＝7.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.42-3.53(m,2H),3.19-3.27(m,2H),2.95(brt,J＝9.4Hz,1H),2.16-2.24(m,2H),1.94(s,3H),1.72-1.84(m,1H),1.60-1.71(m,3H),1.49-1.59(m,2H),1.38(brt,J＝9.3Hz,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.17-1.26(m,1H),1.07-1.16(m,1H),0.92-1.02(m,1H),0.91(br d,J＝1.5Hz,1H),0.83(br d,J＝6.4Hz,3H),0.75-0.82(m,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.89min；m/z＝745.3，对于[M+H]+。
实施例486：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-(2-环丙基-2,2-二氟乙酰胺基)乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙烯酰胺(404)
化合物404通过图11的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.50(d,J＝8.7Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(t,J＝8.3Hz,1H),7.19–7.09(m,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.50(t,J＝8.5Hz,1H),3.43(d,J＝12.2Hz,2H),3.25(t,J＝10.5Hz,1H),3.12–2.96(m,2H),2.24–2.04(m,5H),2.00(s,3H),1.74–1.44(m,10H),1.42–1.18(m,8H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.73–0.61(m,4H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.87min；m/z＝622.4，对于[M+H]+。
实施例487：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙烯酰胺(405)
化合物405通过图11的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.13(d,J＝8.2Hz,1H),8.86(s,2H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝12.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.86(t,J＝9.1Hz,1H),4.44(d,J＝8.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.47–3.38(m,2H),3.28–3.20(m,1H),3.13–2.97(m,3H),2.21–2.11(m,4H),1.97(s,3H),1.84–1.75(m,1H),1.72–1.54(m,6H),1.53–1.42(m,1H),1.31–1.11(m,5H),0.99(t,J＝7.6Hz,4H),0.84(d,J＝6.2Hz,5H)
UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.81min；m/z＝690.4，对于[M+H]+。
实施例488：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1-氟环丙烷-1-甲酰胺(406)
化合物406通过图24的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.51(d,J＝8.2Hz,1H),8.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(t,J＝8.2Hz,1H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.14(d,J＝12.1Hz,1H),7.06–6.97(m,2H),4.90(t,J＝9.2Hz,1H),4.54(t,J＝8.2Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.49–3.35(m,2H),3.26–3.18(m,1H),3.06–2.96(m,1H),2.23–2.12(m,2H),1.97(s,3H),1.87–1.75(m,2H),1.73–1.59(m,4H),1.49–1.40(m,1H),1.37–1.13(m,15H),1.10–1.04(m,1H),0.86(d,J＝6.6Hz,5H。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.90min；m/z＝656.4，对于[M+H]+。
实施例489：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2,2-二氟乙酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(407)
化合物407通过图24的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.67(d,J＝8.1Hz,1H),9.52(s,1H),8.79(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.83–7.74(m,1H),7.66(s,1H),7.21(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.13–7.05(m,1H),5.10–4.99(m,1H),4.44(t,J＝8.3Hz,1H),4.16(q,J＝7.3Hz,2H),3.56–3.41(m,2H),3.31–3.21(m,3H),2.97(ddd,J＝13.2,8.9,2.5Hz,1H),2.26–2.17(m,2H),1.96(s,3H),1.83–1.55(m,6H),1.46–1.39(m,1H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(d,J＝6.9Hz,3H),1.28–1.20(m,1H),1.20–1.11(m,1H),0.99(q,J＝12.1Hz,1H),0.85(d,J＝6.3Hz,3H),0.83–0.77(m,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.88min；m/z＝733.2，对于[M+H]+。
实施例490：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(408)
化合物408通过图24的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.68(d,J＝7.8Hz,1H),9.52(s,1H),9.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(t,J＝8.2Hz,1H),7.22(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),5.10–5.01(m,1H),4.65(t,J＝7.8Hz,1H),3.51–3.43(m,2H),3.28(d,J＝10.6Hz,4H),2.99(dt,J＝10.5,6.5Hz,1H),2.90(q,J＝7.5Hz,2H),2.22(dd,J＝7.6,3.5Hz,2H),1.98(s,3H),1.85–1.74(m,2H),1.69(d,J＝13.6Hz,3H),1.58(t,J＝10.4Hz,1H),1.43(t,J＝10.1Hz,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,3H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H),1.21–1.01(m,2H),0.95–0.87(m,1H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.06min；m/z＝684.3，对于[M+H]+。
实施例491：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(3-乙基呋喃-2-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(409)
化合物409通过图24的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.67(d,J＝6.7Hz,1H),9.52(s,1H),7.79(t,J＝8.3Hz,1H),7.76–7.72(m,2H),7.25–7.17(m,1H),7.11–7.04(m,1H),6.61(d,J＝1.8Hz,1H),5.05(td,J＝7.4,2.4Hz,1H),4.56(t,J＝8.2Hz,1H),3.48–3.44(m,1H),3.32–3.21(m,4H),3.03–2.93(m,1H),2.77(q,J＝7.5Hz,2H),2.25–2.17(m,2H),1.96(s,3H),1.82–1.73(m,2H),1.68(dt,J＝10.8,6.9Hz,3H),1.57(h,J＝4.0Hz,1H),1.42(dt,J＝9.6,4.2Hz,1H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H),1.28–1.24(m,1H),1.22–1.15(m,1H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H),1.02(t,J＝12.2Hz,1H),0.94–0.87(m,1H),0.85(d,J＝6.3Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.07min；m/z＝682.3，对于[M+H]+。
实施例492：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(410)
化合物410通过图24的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),9.67(s,1H),9.51(s,1H),8.45(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.79(t,J＝8.3Hz,1H),7.26–7.19(m,1H),7.12–7.05(m,1H),5.05(d,J＝10.1Hz,1H),4.68–4.58(m,2H),4.56(d,J＝7.2Hz,1H),3.50–3.42(m,2H),3.27(dd,J＝14.9,7.2Hz,3H),2.99(dt,J＝10.6,5.8Hz,1H),2.21(dd,J＝7.7,3.4Hz,2H),1.97(s,3H),1.79(ddd,J＝24.9,11.3,7.7Hz,2H),1.72–1.64(m,3H),1.62–1.54(m,1H),1.47–1.39(m,1H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(d,J＝6.9Hz,3H),1.29–1.14(m,2H),1.05(q,J＝12.3Hz,1H),0.93–0.87(m,1H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.88min；m/z＝683.3，对于[M+H]+
实施例493：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(3-乙基-1,2-噁唑-4-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(414)
化合物414通过图24的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.67(dd,J＝8.2Hz,1H),9.51(s,1H),9.40(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝8.3Hz,1H),7.20(d,J＝12.0,1.8Hz,1H),7.07(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),5.05(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),4.57(t,J＝8.2Hz,1H),3.38-3.51(m,2H),3.20-3.29(m,2H),2.99(br t,J＝9.2Hz,1H),2.83(d,J＝7.5Hz,2H),2.15-2.25(m,2H),1.96(s,3H),1.81(br d,J＝11.8Hz,1H),1.54-1.77(m,5H),1.43(br t,J＝9.2Hz,1H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H),1.26(br d,J＝3.8Hz,1H),1.19-1.24(m,1H),1.13-1.19(m,3H),1.01-1.13(m,1H),0.90(br s,1H),0.85(d,J＝6.5Hz,3H),0.81(br d,J＝3.1Hz,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.88min；m/z＝683.4，对于[M+H]+。
实施例494：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环庚基-2-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙酰胺基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙烯酰胺(418)
化合物418通过图11的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.87(s,2H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(t,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝11.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.52(t,J＝8.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.49-3.39(m,3H),3.14–2.95(m,3H),2.23–2.14(m,4H),1.97(s,3H),1.67–1.54(m,7H),1.48(s,4H),1.41–1.30(m,4H),1.20(d,J＝7.0Hz,4H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.79min；m/z＝690.4，对于[M+H]+。
实施例495：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-(2-环己基-2,2-二氟乙酰胺基)-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]丙烯酰胺(419)
化合物419通过图11的程序合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(t,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝11.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.39(t,J＝8.5Hz,1H),3.50–3.39(m,2H),3.29–3.19(m,1H),3.17–2.98(m,2H),2.23–2.11(m,4H),2.00(s,3H),1.83–1.42(m,14H),1.34–1.05(m,10H),0.99(t,J＝7.6Hz,4H),0.85(d,J＝6.5Hz,4H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.17min；m/z＝664.4，对于[M+H]+
实施例496：N-[(2R,3S)-3-(4-氨基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(91B)
向92(0.680g，1.67mmol，1.0eq)在EtOH(7mL)和THF(7mL)中的脱气溶液中加入Pd/C(0.7g)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌6h。将混合物通过celite垫过滤，将其用EtOH(50mL)洗涤。将溶液浓缩至干，得到呈灰白色固体的91B(0.525g，83％)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.77–7.62(m,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.39–7.26(m,8H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),5.04(s,3H),4.53(t,J＝9.2Hz,1H),4.18(q,J＝7.6,1H),3.13-3.05(m,2H),2.20-2.15(m,2H),2.01(s,3H),1.77–1.65(m,7H),1.59-1.53(m,4H),1.38(s,9H),1.34(s,1H),1.26–1.15(m,4H),1.19–1.08(m,6H),1.05(t,J＝11.7Hz,1H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.94min；m/z＝377.3，对于[M+H]+
实施例497：N-[(S)-({4-[(2S,3R)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁烷-2-基]苯基}氨基甲酰基)(环己基)甲基]氨基甲酸苄酯(92B)
向91B(0.125g，0.332mmol，1.0eq.)在DMF(1mL)中的溶液中加入Z-Chg-OH(0.106g，0.364mmol，1.1eq.)、DIPEA(0.17mL，0.996mmol，3.0eq.)和HATU(0.189g，0.498mmol，1.5eq.)，并将所得混合物搅拌18h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干，得到呈橙色固体的92B(0.199g，92％)，其无需进一步纯化即用于下一步。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.21min；m/z＝650.3，对于[M+H]+
实施例498：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(93B)
向92B(0.199g，0.306mmol，1.0eq)在EtOH(8mL)和THF(2mL)中的脱气的溶液中加入Pd(OH)2(0.020g，0.142mmol，0.5eq.)。将混合物再脱气20分钟，然后在引入氢气球之前在真空下抽空。将所得混合物在室温下搅拌4h。将混合物通过celite垫过滤，将其用EtOH(50mL)洗涤。将溶液浓缩至干，得到呈灰白色固体的93B(0.154g，98％)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.15(dd,J＝16.1,8.7Hz,3H),4.49(t,J＝9.4Hz,1H),3.10(dd,J＝5.6,2.9Hz,2H),2.14–2.10(m,2H),1.99(s,3H),1.68(d,J＝10.0Hz,4H),1.60(d,J＝10.4Hz,2H),1.53(s,2H),1.38(s,9H),1.34(s,2H),1.19(dd,J＝17.7,5.9Hz,7H),1.13–1.07(m,2H),1.07–0.96(m,2H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.06min；m/z＝516.3，对于[M+H]+
实施例499：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(94B)
向93B(0.150g，0.291mmol，1.0eq.)在DMF(1mL)中的溶液中加入所需的羧酸(0.045g，0.320mmol，1.0eq.)、DIPEA(0.15mmol，0.873mmol，3.0eq.)和HATU(0.166g，0.436mmol，1.5eq.)，并将所得混合物搅拌18h。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩至干，得到呈黄色固体的94B(0.143g，77％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)δ:10.13(s,1H),8.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(dd,J＝4.4,2.0Hz,1H),7.16(dd,J＝13.8,8.6Hz,3H),7.00(dd,J＝13.7,2.1Hz,1H),4.53–4.34(m,4H),3.30(s,5H),3.02(d,J＝8.7Hz,2H),2.70(s,1H),2.14(s,1H),1.96(s,2H),1.82(d,J＝12.2Hz,2H),1.69(s,2H),1.61(s,2H),1.38(s,7H),1.36–1.18(m,11H),1.15(s,3H),1.01(d,J＝12.5Hz,1H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝1.13min；m/z＝638.4，对于[M+H]+。
实施例500：(2S)-N-{4-[(2S,3R)-3-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁烷-2-基]苯基}-2-环己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺(95B)
向94B(0.142g,0.223mmol，1.0eq.)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在饱和K2CO3水溶液中搅拌，然后用DCM萃取，得到95B(0.062g，51％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。1HNMR(DMSO-d6)δ:10.11(s,1H),8.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.55–7.50(m,2H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.18–7.11(m,2H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),4.39(t,J＝8.6Hz,1H),3.66(d,J＝7.9Hz,1H),3.50(d,J＝13.0Hz,1H),3.23–3.14(m,3H),3.06(t,J＝9.4Hz,1H),2.73(p,J＝7.1Hz,1H),2.24–2.11(m,2H),1.99(s,3H),1.72(ddd,J＝56.4,33.4,11.7Hz,8H),1.45(d,J＝6.7Hz,1H),1.28–1.11(m,10H),1.01(q,J＝11.7Hz,1H)。UPLC-MS(碱性2min):Rt＝0.94min；m/z＝538.2，对于[M+H]+。
实施例501：(2S)-2-环己基-N-{4-[(2S,3R)-3-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁烷-2-基]苯基}-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]乙酰胺(402)
向95B(0.062g，0.115mmol，1.0eq.)在DMF(0.4mL)中的溶液中加入异氰酸酯(0.011g，0.138mmol，1.2eq.)和DIPEA(0.06mL，0.346mmol，3.0eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到402。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.18–7.11(m,2H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),6.25(d,J＝2.9Hz,1H),6.10(d,J＝9.3Hz,1H),4.68(t,J＝9.3Hz,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),4.39(t,J＝8.6Hz,1H),3.48(d,J＝13.3Hz,1H),3.28-3.29(m,1H),3.18(d,J＝4.7Hz,1H),3.01–2.88(m,2H),2.42(tt,J＝6.9,3.5Hz,1H),2.16(t,J＝14.6Hz,2H),1.96(s,3H),1.82(d,J＝11.9Hz,2H),1.69(s,2H),1.62(d,J＝11.1Hz,3H),1.36(t,J＝9.5Hz,196BH),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,4H),1.15(s,3H),1.02(t,J＝11.9Hz,1H),0.57(td,J＝6.9,4.7Hz,2H),0.34–0.27(m,2H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.59min；m/z＝621.3，对于[M+H]+。
实施例502：(2R,3S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}丁酸锂(1+))(97B)
向96B(0.284g，0.472mmol，1.0eq.)在THF(5mL)中的溶液中加入LiOH(0.022g，0.519mmol，1.1eq.)在H2O(5mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，得到呈白色固体的97B(0.280g，99％)，其无需进一步纯化即用于下一步。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.64–7.53(m,1H),7.45(dd,J＝9.8,2.0Hz,1H),7.10–6.85(m,4H),5.75(d,J＝7.2Hz,1H),4.47(p,J＝8.2,7.1Hz,4H),3.64(dd,J＝7.5,3.6Hz,1H),1.90–1.56(m,8H),1.38–1.29(m,11H),1.29–0.99(m,10H),0.99–0.76(m,8H)。UPLC-MS(酸性4min):rt＝1.99min；m/z＝586.4，对于[M+H]+。
实施例503：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯)(98B)
向97B(0.350g，0.472mmol，1.0eq.)在DMF(5mL)中的溶液中加入4-甲基哌啶-4-醇(0.060g,0.519mmol，1.1eq.)、DIPEA(0.41mL，2.36mmol，5.0eq.)，然后HATU(0.215g，0.566mmol，1.2eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在40g C18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到呈橙色固体的98B(0.140g，43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.82–7.59(m,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.25–7.03(m,4H),7.03–6.93(m,2H),4.68–4.40(m,5H),4.26–4.14(m,1H),3.69(d,J＝101.3Hz,1H),3.10(dd,J＝23.6,12.0Hz,3H),2.74(s,1H),1.92–1.44(m,9H),1.36(d,J＝3.0Hz,15H),1.31–1.08(m,9H),1.06(s,3H),0.99–0.76(m,10H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝2.04min；m/z＝685.5，对于[M+H]+。
实施例504：(2S)-N-{4-[(2S,3R)-3-氨基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代丁烷-2-基]-2-氟苯基}-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺)(99B)
向98B(0.140g，0.204mmol，1.0eq.)在DCM(1.4mL)中的溶液中加入TFA(0.6mL)，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在饱和K2CO3水溶液中搅拌，然后用DCM萃取，得到呈白色固体的99B(0.090g，75％)，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(d,J＝10.0Hz,1H),8.49(t,J＝9.7Hz,1H),7.68(dt,J＝54.1,8.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝39.4,12.1Hz,1H),7.06–6.92(m,2H),4.59–4.38(m,3H),4.24(d,J＝31.3Hz,1H),3.91(t,J＝14.8Hz,1H),3.72(dd,J＝41.9,7.1Hz,1H),3.61–3.39(m,1H),3.11(t,J＝12.5Hz,1H),2.96–2.69(m,2H),1.89–1.51(m,8H),1.36(d,J＝12.6Hz,1H),1.27(ddd,J＝10.7,7.4,4.9Hz,6H),1.17(q,J＝6.5,6.0Hz,3H),1.12–0.96(m,1H),0.96–0.41(m,8H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.67min；m/z＝585.5，对于[M+H]+。
实施例506：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基环己基]乙酰胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁烷-2-基]-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(417)
向99B(0.045g，0.077mmol，1.0eq.)在DMF(1mL)中的溶液中加入所需的羧酸(0.017g，0.0785mmol，1.1eq.)、DIPEA(0.067mL，0.385mmol，5.0eq.)，然后加入HATU(0.035g，0.092mmol，1.2eq.)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，并将残余物在120gC18柱体上通过反相柱色谱法纯化，用5–95％H2O:MeCN洗脱液(0.1％氨)洗脱，得到呈白色固体的417(0.031g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(d,J＝7.4Hz,1H),8.84(dd,J＝9.1,3.2Hz,1H),8.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(dt,J＝67.7,8.2Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(t,J＝11.5Hz,1H),7.11–6.91(m,3H),5.35–5.11(m,1H),5.04(t,J＝9.4Hz,1H),4.59–4.38(m,3H),4.21(d,J＝17.0Hz,1H),4.03–3.62(m,4H),3.47–3.33(m,3H),3.22–2.96(m,1H),2.81–2.68(m,1H),2.04(dtt,J＝23.7,12.3,6.3Hz,2H),1.88–1.57(m,7H),1.40–1.12(m,11H),1.05(d,J＝18.3Hz,2H),0.86(d,J＝7.2Hz,7H),0.58(dt,J＝104.1,11.0Hz,1H)。UPLC-MS(碱性4min):rt＝1.87min；m/z＝763.5，对于[M+H]+。
实施例507：100B的制备
向99B(2.30g，7.09mmol，1.00eq)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Raney Ni(2.30g，39.2mmol，5.53eq)，然后将混合物在H2(30Psi)下于25℃搅拌12hr。LCMS显示反应物完全耗尽并且主峰为所需产物。将混合物过滤并将滤液浓缩，得到呈白色固体的化合物100B(2.00g，6.79mmol，95.8％产率)，其直接用于下一步。
实施例508：84B的制备
将化合物100B(2.00g，6.79mmol，1.00eq)在HCl(1.50M，10.0mL，2.21eq)中的悬浮液在0℃下搅拌，然后在0℃下逐滴加入在H2O(3.00mL)中的NaNO2(938mg，13.6mmol，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5hr。将混合物小心地用固体Na2CO3中和至pH＝8并记录为溶液1。使H2O(10.0mL)中的CuCN(1.83g，20.4mmol，4.45mL，3.00eq)和KCN(2.21g，33.9mmol，1.46mL，5.00eq)升温至65℃。并在65℃下逐滴加入溶液1。添加后将混合物在65℃下搅拌1hr。LCMS:ET27305-6-P1H显示化合物1完全耗尽。将反应酸化至pH＝5，用EtOAc(10.0mL*3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色固体(HPLC:ET27305-6-P1A1)。残余物通过反相HPLC纯化(0.1％FA条件)，得到呈白色固体的84B(0.700g，2.24mmol，33.0％产率，97.6％纯度)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝4.0Hz,1H),4.28-4.10(m,1H),3.33-3.32(m,1H),1.46-1.10(m,12H)。
实施例509：基于IL-17A/IL-17RA ELISA的相互作用测定
该测定确定IL-17A/A与IL-17RA之间的相互作用被小分子抑制剂破坏的程度。将IL-17RA可溶性部分的Fc融合物(IL-17RA-Fc，R&DSystems#177-IR-100)固定在ImmulonELISA板(Fisher#14245153)上。然后将板封闭，将化合物抑制剂在DMSO中系列稀释，并将化合物滴定液和IL-17A-生物素(R&D Systems#BT7955-025)依次加入板中。然后使SA-HRP与剩余的IL-17A-生物素结合，并使用TMB缓冲液(Fisher#NC9247813)使板显色，然后用终止溶液(Fisher#NC0213329)猝灭并在A450处读取。
封闭溶液(50mM Tris-HCl，pH 7.5，150mM NaCl，0.05％吐温-20[Fisher#50843297]，2％BSA)在除了固定、化合物系列稀释和显色之外的每个步骤中用作稀释剂。在TBS(50mM Tris-HCl，pH 7.5，150mM NaCl)中进行固定，并将板在4℃下孵育过夜。除显色(5分钟)外，每隔一个步骤为1小时长，在室温下进行(22℃)。
然后使用Graphpad Prism 7.0分析所得抑制曲线，并使用4参数非线性拟合确定IC50测量值。化合物100-103、106、109-125、127、130、132、133、137、140、141、144、147、148、172-175、177、179、180-192、194-196、198、199、201-203、219、228-230、234-236、239、242、245、321、322和366在该测定中的IC50测量值小于10μM。
实施例510：IL-17A/A HEK-Blue细胞测定
HEK-Blue IL-17A报告细胞系(Fisher#NC1408637)用于基于细胞的IL-17A/A抑制测定。根据制造商的说明培养细胞并准备用于测定。该细胞系由HEK293细胞组成，这些细胞旨在表达IL-17RA、IL-17RC和ActI衔接子分子，当受到IL-17A/A刺激时，它们的组合激活NFκB启动子并驱动重组分泌性碱性磷酸酶(SEAP)基因蛋白的表达。然后将来自细胞的培养基添加到显色试剂(Quanti-Blue Substrate，Fisher#NC9711613)中，并在A630处读取。
将化合物在DMSO中滴定，并在加至细胞后立即加入IL-17A/A(Genscript#Z03228)。然后将细胞、化合物和IL-17A/A孵育20小时，之后去除培养基进行SEAP分析。然后使用Graphpad Prism 7.0分析所得抑制曲线，并使用4参数非线性拟合确定IC50值。将DMSO添加到0.1％的通用终浓度以优化背景。化合物100、101、103、126、128、129、131、132、134、137、139、140、145、149-152、154-164、166、167、169-172、203-208、210、211、213-224、227-378、380-400、402、404-410、414和417-419在该测定中的IC50测量值小于10μM。
实施例511：IL-17A/F HEK-Blue细胞测定
HEK-Blue IL-17A报告细胞系(Fisher#NC1408637)用于基于细胞的IL-17A/F抑制测定。根据制造商的说明培养细胞并准备用于测定。该细胞系由HEK 293细胞组成，这些细胞旨在表达IL-17RA、IL-17RC和ActI衔接子分子，当受到IL-17A/F刺激时，它们的组合激活NFκB启动子并驱动重组分泌性碱性磷酸酶(SEAP)基因蛋白的表达。然后将来自细胞的培养基添加到显色试剂(Quanti-Blue Substrate，Fisher#NC9711613)中，并在A630处读取。
将化合物在DMSO中滴定，并在加至细胞后立即加入IL-17A/F(定制自R&Dsystems，未标记的IL-17A/F+BSA作为载体蛋白)。然后将细胞、化合物和IL-17A/A孵育20小时，之后去除培养基进行SEAP分析。然后使用Graphpad Prism 7.0分析所得抑制曲线，并使用4参数非线性拟合确定IC50值。将DMSO添加到0.1％的通用终浓度以优化背景。化合物103、129、134、149、151、154、157、158、163、166、169、170、214、216、224、228-231、233-238、241、283-285、320、322、348、350、355、399和404在该测定中的IC50测量值小于10μM。
从前述内容应当理解，虽然本文出于说明的目的已描述了本发明的具体实施方案，但在不偏离本发明的精神和范围的情况下可作出多种修改。因此，本发明仅由所附的权利要求书限制。

Claims (14)

1.结构式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为5至10元杂芳基、取代的5至10元杂芳基、C6-10芳基-C1-5烷基、取代的C6-10芳基-C1-5烷基、5至10元杂芳基-C1-3烷基、或取代的5至10元杂芳基-C1-3烷基；
R2为C6-7环烷基、取代的C6-7环烷基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、稠合C3-8环烯基C6-10芳基、或取代的稠合C3-8环烯基C6-10芳基；
每个R3独立地为氢；
m为0；
k为1；
每个R4为氢；
每个R5为氢或-NR14C(O)R15；
R6为氢；R7为5至6元环杂烷基、取代的5至6元环杂烷基、或–(CHR16)oR17，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪、取代的哌嗪、3至8元环杂烷基或取代的3至8元环杂烷基、
每个R11为氢；
n为2；
o为1、2或3；
每个R16独立地为氢、(C1-C7)烷基或(C1-C7)取代的烷基；
R17为
R14为氢；
R15选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、1至6元杂烷基、取代的1至6元杂烷基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、5至10元杂芳基或取代的5至10元杂芳基；
其中包含杂原子的基团的杂原子选自O、S和N，且
其中所述取代基独立地选自卤素、CN、氧代、任选取代的C1-6烷基、三卤代甲基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C6-10芳基、-O-Rb、-C(O)ORb、-NRcRc、-NRbS(O)2Rb、-C1-5烷基-任选取代的C6-10芳基、-C1-3烷基-任选取代的5-10元杂芳基、-C1-3烷基-任选取代的C3-8环烷基，且其中Rb是H、C1-6烷基和C6-10芳基，且每个Rc独立地选自H、C1-6烷基和-C1-5烷基-C6-10芳基，且其中-C1-6烷基上的取代基选自-ORb，C6-10芳基、5-10元杂芳基或C3-8环烷基上的取代基选自卤素、CN、-ORb和-C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为苯基-C1-5烷基、取代的苯基-C1-5烷基、5至10元杂芳基、或取代的5至10元杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为5元杂芳基或取代的5元杂芳基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为噁二唑、取代的噁二唑、吡唑、取代的吡唑、噻吩、取代的噻吩、呋喃、取代的呋喃、噻唑、取代的噻唑、吡咯、取代的吡咯、噁唑、取代的噁唑、异噁唑、取代的异噁唑、噻二唑、取代的噻二唑、四唑或取代的四唑、三唑或取代的三唑。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为C6-7环烷基、取代的C6-7环烷基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、稠合C3-8环烯基C6-10芳基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为环己基、环庚基、1-茚满基、2-茚满基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、4-甲基环己基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为5至6元环杂烷基、取代的5至6元环杂烷基、或–(CHR16)oR17。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R16独立地为氢或(C1-C4)烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成3至8元环杂烷基、取代的3至8元环杂烷基环、
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R14为H，和R15选自C1-6烷基、1至6元杂烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其药物学可接受的盐。
13.权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于治疗或预防患者的炎症、癌症或自身免疫性疾病的药物中的用途。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物和药学上可接受的媒介物。
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