CN113874024A

CN113874024A - 包含2’-岩藻糖基乳糖和gos的组合物

Info

Publication number: CN113874024A
Application number: CN202080038043.2A
Authority: CN
Inventors: A·诺塔
Original assignee: FrieslandCampina Nederland BV
Current assignee: FrieslandCampina Nederland BV
Priority date: 2019-05-29
Filing date: 2020-05-26
Publication date: 2021-12-31
Also published as: EP3976051A1; WO2020239724A1

Abstract

一种包含2′‑岩藻糖基乳糖(2′‑FL)和低聚半乳糖(GOS)的组合物，用于在以下中使用：在健康、超重或肥胖体重的人类受试者中，治疗一种或多种选自由超重、与超重相关的病症组成的组的适应证，预防与超重相关的病症、肥胖、与肥胖相关的病症，以及预防与肥胖相关的病症。

Description

包含2’-岩藻糖基乳糖和GOS的组合物

技术领域

本文披露的发明涉及包含2’-岩藻糖基乳糖的组合物，用于在以下中使用：在健康、超重或肥胖体重的人类受试者中，治疗一种或多种选自由超重、与超重相关的病症组成的组的适应证，预防与超重相关的病症、肥胖、与肥胖相关的病症，以及预防与肥胖相关的病症。

背景技术

肥胖是发达国家的主要健康问题，并且正迅速成为发展中国家的重大健康问题。超重和肥胖正达到流行病程度。根据行为危险因素监测系统(BRFSS)，美国三分之一的成年人是肥胖的。

肥胖是一种复杂的多因素疾病。典型地，肥胖被定义为体重相对于身高超标。然而，这种简单的定义没有考虑复杂的基因表型，该表型主要与过量的脂肪过多、或体脂相关，不仅体现在体型上还体现在代谢上。过多的脂肪组织与许多慢性疾病(包括高脂血症、高血压、葡萄糖/碳水化合物不耐受、糖尿病和心血管疾病)相关。人们对肥胖与这些慢性疾病之间的确切关联知之甚少，但可靠的流行病学数据支持这种关联的存在。脂肪细胞(adipocyte)(也称为脂细胞(lipocyte)或脂肪细胞(fat cell))是构成脂肪组织的主要细胞，专门将能量储存为脂肪。

脂肪组织形态与胰岛素测量相关，并且与脂肪细胞总数有关，而与性别和体脂肪水平无关。脂肪细胞低生成率与脂肪组织肥大相关，而高生成率与脂肪增生有关。脂肪组织通过增大已有脂肪细胞的体积(脂肪肥大)、通过生成新的小脂肪细胞(增生)、或两者来扩大。尽管脂肪组织的量和分布与胰岛素抗性、2型糖尿病和其他代谢障碍独立地相关，但是脂肪组织内脂肪细胞的大小也很重要(E.Arner等人，2010 Diabetes[糖尿病]第59卷第105-109页)。

脂肪组织、骨骼肌和肝脏是参与基底代谢的主要器官。研究显示基底代谢中存在很强的器官间相关性。理论上，上述任一器官的机能失调都可以导致或促成胰岛素抗性的形成。肥胖胰岛素抵抗状态的特征为脂肪组织功能异常、全身性脂质溢出和代谢活性器官(如肝脏、胰脏和骨骼肌)中的异位脂质聚集。此外，骨骼肌展现出线粒体功能受损和调节脂质氧化至脂质供应的能力受损。这导致干扰胰岛素作用的生物活性脂质代谢物的聚集、成分/位置改变。

肠道微生物群渐渐被视为作为脂肪分布、胰岛素敏感度以及糖和脂质代谢的重要影响因素。因此，肠道微生物群可能在肥胖和糖尿病的发展中发挥重要作用。人类微生物群的重要功能之一是发酵难消化碳水化合物(例如膳食纤维或GOS)。这种发酵过程的主要产物是短链脂肪酸(SCFA)，如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。

几项啮齿动物体内研究表明，SCFA补充剂预防了饮食诱导的肥胖和胰岛素抗性。特别地，增加结肠和全身最大量SFCA的乙酸盐利用度预防饮食诱导的体重增加、对抗肥胖并改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感度。

例如，给高脂肪饲养的小鼠添加乙酸钠(5％(w/w))持续12周，减少了体重增加并且改善了胰岛素敏感度，而不改变摄食量或体力活动(G.Den Besten等人，Diabetes.[糖尿病]，2015，64：2398-408)。

另一项研究表明给高脂饲养的小鼠膳食补充乙酸盐(5％(w/w))持续12周抑制了体重增加，降低了血糖和胰岛素浓度、还减少了促炎细胞因子和趋化因子(Y.Lu等人，Scientific Reports.[科学报告]，2016，6：37589)。

一项向超重男性的近端或远端结肠施用乙酸钠的研究表明，当向结肠的远端部分施用乙酸钠时，脂肪氧化和饱腹感激素肽YY(PYY)的循环血浆浓度显著增加。相反，当向近端结肠施用乙酸盐时，没有对能量消耗或底物氧化产生影响(van der Beek，C.M.等人，Clinical Science[临床科学]2016，130(22)，2073-2082)。在另一项研究中，向远端结肠输注SCFA的混合物(其中乙酸盐含量最高)，男性的能量消耗、脂肪氧化和血浆PYY增加(Canfora EE等人，Sci Rep.[科学报告]2017，7：2360)。

因此，在远端结肠中以足够浓度施用或产生的SCFA与控制受试者体重的有益作用相关。

由于膳食干预明显是治疗和/或预防肥胖(和相关障碍)、治疗超重、和预防超重相关病症的优选(一线)选项，因此提供组合物(优选可食用组合物)是一项挑战，该组合物能够在结肠的远端部分输送/释放足量的SCFA。

此外，期望这种组合物与正常和/或健康饮食可以相互兼容。优选对(食物的)味道和/或口感没有负面影响。其他期望的特性或效果包括但不限于保持受试者的其他一般健康体征(例如保持正常血压、保持健康排便、正常排便等)、易于实施、易于准备、增加微生物群的多样性以及所使用的化合物、组合和/或组合物的商业可用性。

进一步期望提供组合物用于肥胖、或超重、或与两者中任一个相关的障碍的非治疗性治疗。此外，期望提供减轻体重或保持健康体重的非治疗性方法和/或提供增加在人类受试者的远端结肠中SCFA浓度的非治疗性方法。

本发明的目的是提供能够更好地解决至少一种上述预期的组合物。

发明内容

一方面，本发明提供了一种包含2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)和低聚半乳糖(GOS)的组合物，用于在以下中使用：在健康或超重体重人类受试者中，治疗一种或多种选自由超重、与超重相关的病症组成的组的适应证，以及预防与超重相关的病症。

一方面，本发明提供了一种包含2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)和低聚半乳糖(GOS)的组合物，用于在以下中使用：在肥胖体重的人类受试者中，治疗一种或多种选自由肥胖、与肥胖相关的病症组成的组的适应证，以及预防与肥胖相关的病症。

另一方面，本发明提供了一种用于减轻人类受试者体重或保持健康体重的非治疗方法，该非治疗方法包括向受试者施用包含2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)和低聚半乳糖(GOS)的组合物的步骤，其中人类受试者具有健康、超重或肥胖体重，优选地其中人类受试者超重或肥胖，更优选地肥胖。

另一方面，本发明提供了一种用于减轻人类受试者体重或保持健康体重的非治疗性方法，该非治疗性方法包括向受试者施用包含2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)和低聚半乳糖(GOS)的组合物的步骤，其中人类受试者具有健康或超重体重，优选地其中人类受试者超重。

在另一个方面，本发明涉及一种用于增加受试者远端结肠中SCFA(尤其是乙酸盐)浓度的非治疗性方法，该非治疗性方法包括向人类受试者施用包含2’-FL和低聚半乳糖(GOS)的组合物的步骤，其中人类受试者具有健康、超重或肥胖体重，优选地其中人类受试者超重或肥胖，更优选地肥胖。

在另一个方面，本发明涉及一种用于提高受试者远端结肠中SCFA(尤其是乙酸盐)浓度的非治疗性方法，该非治疗性方法包括向人类受试者施用包含2’-FL和低聚半乳糖(GOS)的组合物的步骤，其中人类受试者具有健康或超重体重，优选地其中人类受试者超重。

具体实施方式

关于给定疾病或病症的术语“治疗”包括但不限于抑制疾病或障碍，例如阻止疾病或障碍发展；缓解疾病或病症，例如引起疾病或障碍消退；或缓解由疾病或障碍引起或由其导致的病状，例如缓解、预防或治疗疾病或障碍的症状。

关于给定疾病或障碍的术语“预防”意指预防出现疾病发展(如果尚未发病)、预防疾病或障碍在可能易患该疾病或障碍但尚未确诊患有该疾病或障碍的受试者中发生、和/或预防疾病/障碍进一步发展(如果已患病)。

本发明基于以下发现：可优选地经口向人类受试者施用特定膳食纤维，即2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)和低聚半乳糖(GOS)，以实现至少一种上述期望。特别地，发现包含2’-FL和低聚半乳糖(GOS)的组合物显著增加了人类受试者结肠远端的乙酸水平。因此，在第一方面，本发明涉及一种包含2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)和低聚半乳糖(GOS)的组合物，用于在以下中使用：在健康或超重体重人类受试者中，治疗一种或多种选自由超重、与超重相关的病症组成的组的适应证，以及预防与超重相关的病症。另一方面，本发明涉及一种包含2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)和低聚半乳糖(GOS)的组合物，用于在以下中使用：治疗一种或多种选自由肥胖、与肥胖相关的病症组成的组的适应证，以及预防与肥胖相关的病症，其中人类受试者肥胖，其中组合物进一步包含低聚半乳糖(GOS)。

2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)是一种低聚糖，更确切地说，是由L-岩藻糖、D-半乳糖和D-葡萄糖单元组成的岩藻糖基化中性三糖(连接的Fuc(α1-2)Gal(β1-4)Glc)；CAS Nr41263-94-9。它是人乳中天然存在的最普遍的人乳寡糖(HMO)，约占全部HMO的30％。HMO是不可消化的碳水化合物，并且是人乳中仅次于乳糖和脂肪的第三大组分。目前已在人乳中鉴定出200多种不同的寡糖。临床试验表明，2’-FL在保护和促进新生婴儿的健康，特别是在免疫系统方面起着关键作用。研究表明，在婴儿配方制品中添加2’-FL是安全且耐受性良好的。此外，对于所有其他年龄段的人(尤其是成年人)，2’-FL是安全且耐受性良好的。

可以使用本领域技术人员已知的方法获得HMO。例如，HMO可以从人乳中纯化获得。可使用本领域已知的方法进一步分离单个HMO，例如使用毛细管电泳、HPLC(例如，具有脉冲安培检测的高效阴离子交换色谱；HPAEC-PAD)和薄层色谱法。参见，例如，美国专利申请号2009/0098240。可替代地，可以使用酶促方法合成HMO。生产HMO的另一方法是在工程细菌中经由生物合成。例如，WO 2012/112777中披露了制备2’-FL的优选方法。可替代地，2’-FL可商购获得，例如，可商购自皇家菲仕兰公司(FrieslandCampina)、杜邦公司(DuPont)或其他公司。

可以通过不同的方式评估人类受试者具有健康体重、超重、或是肥胖，这取决于物种类型。如本文使用的，使用人类受试者的体重指数(BMI)定义受试者健康体重、超重、或肥胖，体重指数定义为体重(以千克计测量的)除以身高(以米计)的平方。在式中，人受试者的BMI定义为：

对于18岁及以上的人，BMI在至少18.5kg/m²至小于25kg/m²的范围内被认为是健康体重。对于18岁及以上的人，BMI在至少25kg/m²至小于30kg/m²的范围内被认为超重。对于18岁及以上的人，BMI至少为30kg/m²被认为肥胖。对于18岁及以上的人，BMI小于18.5kg/m²被认为是体重过轻。

对于2岁至18岁的人(儿童和青少年)，使用等式1获得的BMI值需要进行调整，因为男孩和女孩的生长速度不同，并且在不同年龄的体脂量也不同。所以在本发明的一个实施例中，人类受试者至少两岁(年龄≥2岁)。如本文使用的儿童和青少年时期的BMI测量值需考虑年龄和性别。对于2岁至18岁的儿童和青少年(男性或女性)，健康体重、超重和肥胖被定义为根据表1中列出值的BMI值。

表1.健康体重BMI值的定义

Cole等人，BMJ：BMJ第320卷2000年5月6日bmj.com首次公开网址为：10.1136/bmj.320.7244.1240https://www.bmj.com/content/bmj/320/7244/1240.full.pdf

本文使用的术语“健康体重”定义为如表1中所定义的对于具有相应年龄和性别的人类受试者的从“健康体重的较低BMI值”至“超重的较低BMI值”(不包括该值)的范围内的BMI值。如本文使用的，从某个数字开始的数值范围意指该数字包含在范围内。数值范围“高至另一个数字(不包括该值)”定义为以这个“另一个数字”结尾的范围，“另一个数字”不是该范围的一部分。

本文使用的术语“超重”定义为如表1中所定义的对于具有相应年龄和性别的人类受试者的从“超重的较低BMI值”至“肥胖的较低BMI值”(不包括该值)的范围内的BMI值。

本文使用的术语“肥胖(obese、obesity)”定义为BMI值等于或高于表1中定义的对于具有相应年龄和性别的人类受试者的“肥胖的较低BMI值”。肥胖受试者的体内脂肪组织一般过量。在本文中，肥胖被视为肥度水平增加，从而导致健康风险。肥胖伴随的健康风险很可能随着肥度水平的增加而增加。

2岁以下儿童的BMI值难以定义，因此在一个优选实施例中，如本发明的不同方面和实施例中所指的人类受试者是2岁或以上的人类受试者。

根据上述定义，超重是一种体重-身长组合，其BMI处于健康和肥胖之间的范围。超重相关病症和肥胖相关病症相同，如上所定义。通常，当一个人超重时，与肥胖相比，病症的严重程度或风险较小。

在一个实施例中，本发明各方面和实施例中所指的人类受试者超重，在另一个实施例中人类受试者肥胖。

在另一个实施例中，用于本发明使用的组合物用于治疗超重、与超重相关的病症，和/或预防与超重相关的病症；其中人类受试者超重，优选地其中人类受试者≥18岁且体重指数(BMI)在25与30kg/m²之间。

在另一个实施例中，用于本发明使用的组合物用于治疗肥胖(与肥胖相关的病症)和/或预防与肥胖相关的病症；其中人类受试者肥胖，优选地其中人类受试者的体重指数(BMI)为至少30kg/m²，甚至更优选地其中人类受试者≥18岁。

如上所述，2’-FL是一种膳食纤维。对于大多数人来说，每天可以摄入的膳食纤维量有最大量。如本发明中使用的组合物中2’-FL的量还取决于受试者的体重(即重量)。因此，在一个实施例中，如本发明中使用的组合物中2’-FL的量大于0.1克。在另一实施例中，该量在0.1至30克的范围内、优选在0.5至25克的范围内、更优选在1至20克的范围内、最优选在2至10克的范围内。

LNnT可以被认为是膳食纤维。在一个实施例中，根据本发明使用的组合物不包含乳糖-N-新四糖(LNnT)。

本文所用术语“GOS”表示低聚半乳糖(GOS)，其通常包括半乳糖单元链和还原端处的葡萄糖单元。GOS是由β-半乳糖苷酶(酶类EC.3.2.1.23)催化的连续反式半乳糖基化反应产生的。β-半乳糖苷酶可在例如环状芽孢杆菌(Bacillus circulans)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、马克思克鲁维酵母(Kluyveromyces marxianus)、脆弱克鲁维酵母(Kluyveromyces fragilis)、单链孢霉(Sporobolomyces singularis)和发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)等多种微生物中产生。β-半乳糖苷酶的三维结构不同，导致在反式半乳糖基化反应期间形成的糖苷键具有立体选择性和区域选择性。例如，通常衍生自曲霉的真菌β-半乳糖苷酶主要产生β1-6键(因此得到主要包含β1-6键的GOS制剂，可称为“6’-GOS”)，而衍生自芽孢杆菌的细菌β-半乳糖苷酶主要产生β1-4键(得到主要包含β1-4键的GOS制剂，也可称为“4’-GOS”)。此外，由环状芽孢杆菌(B.circulans)产生的β-半乳糖苷酶具有特别强的转半乳糖基化活性，并且因此，通过环状芽孢杆菌β-半乳糖苷酶制备的GOS在世界范围内销售。最近，如EP 3399032和WO 2019/002304中所述，在GOS合成中使用了源于土生隐球菌(Cryptococcus terrestris，最近更名为土生蝶孢银耳(Papiliotrematerrestris))的β-半乳糖苷酶。因此，GOS在本领域中为人们所熟知。

某些GOS成分在母乳和初乳中天然存在。典型的GOS制剂主要包括二糖至六糖，但也可能出现较大的低聚糖。

已经报道了GOS的各种生理功能，包括刺激肠道中双歧杆菌生长、支持正常肠道转运、促进自然防御和增强矿物质吸收的能力。GOS因其促进双歧杆菌、乳杆菌和其他肠道细菌生长的益生元效应而受到了特别关注。因此，GOS通常用于婴儿配方食品、乳杆菌发酵饮料和酸奶中。某些含GOS的食品经日本消费者事务管理局认证为“特定健康用途食品”，而GOS被美国食品和药物管理局认证为公认安全(GRAS)物质(GRAS公告：GRN 233、236、285、286、334、484、489、495、518和569)。

优选地，GOS的聚合度(DP)在2至10的范围内，更优选在3至8的范围内。合适的GOS制剂商购获得，例如可从FrieslandCampina Nederland B.V.购得的

GOS。在这方面，应注意的是，GOS制剂(例如

GOS)除含低聚半乳糖外，还可能含有乳糖和/或单糖。关于本发明，本申请中提及的GOS的量涉及制剂中的实际GOS含量，即，低聚半乳糖的实际量，其中既不包括乳糖也不包括单糖(如果存在)。

已经知道，结肠中不同膳食纤维的发酵速度和位置取决于纤维的类型。例如，已知低聚半乳糖(GOS)在到达盲肠至结肠处和结肠近端后迅速发酵。GOS发酵产生的大量乙酸转化为其他代谢物。GOS发酵不会导致远端结肠中乙酸水平(即乙酸浓度)升高(Canfora等人Gastroenterology[胃肠病学]第153卷，第1期，第87-97页)。

不希望受到任何特定理论的约束，本发明人认为，当将包括GOS和2’-FL在内的膳食纤维混合物施用至受试者时，结肠微生物群首先使GOS发酵充当能量源。因此，据信(更多的)2’-FL可到达远端结肠，在那里由产生SCFA(短链脂肪酸，如乙酸盐)的其他肠道微生物发酵。然后，远端结肠中的乙酸盐生成可能导致其对代谢产生影响。例如，乙酸盐可能在局部发挥有益作用和/或可能进入体循环。

如本文使用的，“远端结肠”指降结肠(结肠左侧)和乙状结肠(连接直肠的结肠S形节段)。

所以，在本发明的另一个实施例中，本发明所用的组合物进一步包含低聚半乳糖(GOS)。换言之，本发明中使用的组合物包含2’-FL和GOS。

与本发明相关的2’-FL和GOS的组合提供了比本领域已知的其他纤维更好的结果，因为其可使更多的2’-FL到达结肠的远端部分。在一实施例中，该组合物中2’-FL与GOS之间的重量比在0.5∶10至10∶0.5的范围内。

包含2’-FL和GOS的组合物优选地包含2’-FL和GOS的混合物。在一个实施例中，2’-FL和GOS未混合为包含2’-FL和GOS的组合物，即2’-FL和GOS包含在两种单独的组合物中，当这两种单独的组合物与任选的其他组分一起使用时产生本发明的组合物。如本领域技术人员将理解的，本发明的益处可通过顺续或同时施用2’-FL和GOS获得。此类治疗用途和方法也在本发明的范围内。优选地，2’-FL和GOS同时施用。

当顺续施用2’-FL和GOS时，施用第一化合物与第二化合物之间的时间小于1小时，优选小于45分钟，更优选小于30分钟，更优选小于20分钟，更优选小于15分钟，更优选小于10分钟，更优选小于5分钟，最优选小于1分钟。

可以理解，当2’-FL和GOS顺序施用时，通常是首先施用两种组分中任意一种。因此，在一合适的实施例中，首先施用GOS，然后施用2’-FL，而在另一合适的实施例中，首先施用2’-FL，然后施用GOS。

如本文前面已经指出的，本发明在于发现向受试者(口服)施用2’-FL(或尤其是2’-FL和GOS)可导致结肠远端部分中SCFA水平的增加。据了解，这种SCFA水平的增加对各种疾病或病症(特别包括肥胖和超重以及相关的疾病和病症)有益。

在本发明的优选实施例中，本发明的组合物用于治疗和/或预防受试者的肥胖和/或与肥胖相关的病症。

在再一实施例中，当本发明的组合物包含2’-FL和GOS时，与该组合物的总重量相比，这些优选以至少5wt.％的2’-FL和5wt.％的GOS的量存在。在又一实施例中，与该组合物的总重量相比，2’-FL以至少10wt.％、至少20wt.％、至少30wt.％、至少40wt.％、至少50wt.％、至少60wt.％、至少70wt.％、至少80wt.％、至少90wt.％，例如至多91wt.％、92wt.％、93wt.％或94wt.％的量存在。在另一实施例中，与该组合物的总重量相比，GOS以至少10wt.％、至少20wt.％、至少30wt.％、至少40wt.％、至少50wt.％、至少60wt.％、至少70wt.％、至少80wt.％、至少90wt.％，例如至多91wt.％、92wt.％、93wt.％或94wt.％的量存在。

在一实施例中，2’-FL和GOS以在0.5∶10至10∶0.5范围内的重量比提供、优选以在1∶8至8∶1范围内的重量比提供、更优选以在2∶6至6∶2范围内的重量比提供、最优选以在3∶5至5∶3范围内的重量比提供。在一替代实施例中，在根据本发明使用的组合物中，2’-FL和GOS以约1∶1的重量比提供；或者甚至以1∶1的重量比提供。

在一特定实施例中，本发明使用的组合物包含2’-FL和GOS，其中i.2’-FL的量大于0.1克及ii)2’-FL和GOS的总量小于30克，优选小于25克，更优选小于20克，最优选小于15克。在另一实施例中，本发明使用的组合物包含2’-FL及GOS，其中2’-FL的量在2和8克之间，并且GOS的量在1和6克之间。

本发明使用的组合物，其中该组合物是食品，优选地，选自由以下组成的组：乳制品，如奶制品、奶昔、巧克力牛奶、酸奶、奶油、奶酪、布丁、冰淇淋等；棒(bar)，如营养棒、能量棒、零食棒(snack bar)、谷物棒、针对糖尿病的棒等；液体产品，如营养饮料、低糖饮料、液体代餐(liquid meal replacer)、运动饮料和其他强化饮料；美味小吃(savory snack)，如薯片、玉米饼、膨化和烘烤的小吃、饼干、成脆饼干；美味饼干(savory biscuit)，焙烤食品，如松饼、蛋糕、饼干；意式面食，如意大利式细面条；以及食品补充剂，如丸剂、胶囊剂或干粉。食品补充剂可以随时食用，或者可能需要溶解在液体(如水)中。干粉形式的产品可以与如汤匙之类的装置一起使用，以测量所需量的粉末(例如每日或单位剂量)。食物补充剂可进一步包含食物补充剂中常用的其他成分，如维生素、矿物质、盐等。该食品优选地选自由乳制品、液体产品和食品补充剂组成的组。

如本文定义的组合物或如本文定义的食品可以在罐、瓶、小袋、纸箱、包装纸等中提供。

在一个优选实施例中，用于本发明使用的组合物用于治疗受试者的肥胖和/或和/或与肥胖相关的病症。优选地，所述受试者的体重指数至少为30kg/m²。

在另一个实施例中，用于本发明使用的组合物用于治疗受试者的肥胖。优选地，所述受试者的体重指数至少为30kg/m²。

在再一实施例中，用于本发明使用的组合物用于治疗受试者的与肥胖相关的病症。优选地，所述受试者的体重指数至少为30kg/m²。

在又一实施例中，用于本发明使用的组合物用于预防受试者的肥胖和/或与肥胖相关的病症。优选地，所述受试者的体重指数范围为从至少25kg/m²至少于30kg/m²。

在再一实施例中，用于本发明使用的组合物用于预防受试者的肥胖。优选地，所述受试者的体重指数范围为从25kg/m²至30kg/m²。

在特定实施例中，用于本发明使用的组合物用于预防受试者的与肥胖相关的病症。优选地，所述受试者的体重指数范围为从25kg/m²至30kg/m²。

在一个实施例中，用于本发明使用的组合物用于在受试者中治疗超重和/或与超重相关的病症，和/或预防与超重相关的病症。优选地，所述受试者的体重指数范围为从25kg/m²至30kg/m²。

在另一个实施例中，用于本发明使用的组合物用于治疗受试者的超重和/或与超重相关的病症。优选地，所述受试者的体重指数范围为从25kg/m²至30kg/m²。

在又一实施例中，用于本发明使用的组合物用于治疗受试者的超重。优选地，所述受试者的体重指数范围为从25kg/m²至30kg/m²。

在又一实施例中，用于本发明使用的组合物用于治疗受试者的与超重相关的病症。优选地，所述受试者的体重指数范围为从25kg/m²至30kg/m²。

在再一实施例中，用于本发明使用的组合物用于预防受试者的与超重相关的病症。优选地，所述受试者的体重指数范围为从25kg/m²至30kg/m²。

在一个实施例中，受试者的体重指数(BMI)为至少25kg/m²，例如至少26kg/m²、至少27kg/m²、至少28kg/m²、至少29kg/m²、至少30kg/m²、至少31kg/m²、至少32kg/m²、至少33kg/m²、至少34kg/m²、至少35kg/m²、至少36kg/m²、至少37kg/m²、至少38kg/m²、至少39kg/m²、或至少40kg/m²。

在一些实施例中，肥胖是普遍的肥胖(prevalent obesity)。在其他实施例中，肥胖是普遍的腹部肥胖。在一些其他实施例中，肥胖是新发作肥胖(new onset obesity)。

因为肥胖与其他疾病的发作或进展相关，本发明的组合和方法进一步可用于减少与肥胖相关的并发症的方法，该并发症包括血管疾病，如冠状动脉疾病、卒中、外周血管疾病、缺血再灌注等；高血压；胰岛素抗性、前驱糖尿病、II型糖尿病的发作和/或进展；高脂血症和肌骨骼疾病。在不同的实施例中，本发明相应地提供了用于治疗或预防这些肥胖相关疾病或病症的方法中的组合。

在一些实施例中，疾病或病症是高血糖病症。在某些实施例中，高血糖的医学病症与胰岛素抵性、前驱糖尿病、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病(胰岛素依赖型或非胰岛素依赖型)有关。

代谢综合征是一组病症，其协同增加心血管疾病、2型糖尿病和过早死亡的风险。代谢综合征分为腹部肥胖、糖代谢受损、血脂异常、高血压。前驱糖尿病是体脂过多、胰岛素抗性以及糖代谢受损的组合，被认为是代谢综合征的重要特征。前驱糖尿病表现为空腹血糖受损和/或葡萄糖耐量受损。本发明提供了用于预防或治疗代谢综合征，或减少受试者的一个、两个、三个或多个代谢综合征风险因素的方法的组合。

在本发明的一些实施例中，疾病或病症是超重或不健康的体重。因此，在本发明的一个实施例中，治疗或预防是控制体重的方法、减小体重(losing weight)的方法、减轻体重(reducing weight)的方法、预防体重增加的方法、限制体重增加的方法、减少超重的方法、预防超重的方法、诱发体重减小的方法、增加体重减小的方法、管理体重的方法和/或保持健康体重的方法。在本发明的优选实施例中，该方法是在预定的时间间隔内减轻体重(例如，在12个月内、6个月内、4个月内、3个月内、2个月内、1个月内、4周内、3周内、2周内或1周内减轻体重)的方法。

在本发明的一些实施例中，疾病或病症是体脂(质量)过多，也可以称之为脂肪过多。因此，在本发明的一个实施例中，治疗或预防是控制体脂(质量)的方法、减小体脂(质量)的方法、减少体脂(质量)的方法、防止体脂(质量)增加的方法、限制体脂(质量)增加的方法、减少体脂(质量)的方法、预防体脂(质量)过多的方法、诱发体脂(质量)减小的方法、增加体脂(质量)减小的方法、管理体脂(质量)的方法和/或保持健康体脂(质量)的方法。在本发明另外的实施例中，该方法是在预定的时间间隔内减少体脂(质量)(例如，在12个月内、6个月内、4个月内、3个月内、2个月内、1个月内、4周内、3周内、2周内或1周内减少体脂(质量))的方法。

设想了其他实施例，其中疾病或障碍是消化病症，如功能性肠胃疾病(FGID)。使用罗马IV标准(2016年5月发布)诊断和分类FGID，并包括功能性肠病，如功能性腹泻、功能性便秘、肠易激综合征(IBS)(例如腹泻主导型IBS[IBS-D]、便秘主导型IBS[IBS-C]和便秘腹泻交替型IBS)。

设想了其他实施例，其中病症是低度炎症，例如慢性低度炎症。临床上，低度炎症定义为促炎和抗炎细胞因子以及许多其他免疫系统活性标志物的循环水平升高二至四倍。慢性低度炎症在许多与年龄相关的慢性病症的病理中起作用。

如本文所使用的术语“受试者”是指可通过本发明的方法治疗的人。除非明确指明性别，否则术语“受试者”是指男性和女性。人受试者可以是婴儿(≥2岁)、少年、青少年、成人或老年受试者。

在本发明的实施例中，人受试者至少为18岁，例如至少25岁、至少30岁、至少35岁、至少40岁、至少45岁、至少50岁、至少55岁、至少60岁或至少65岁。尽管在实践中没有具体上限，但根据本发明治疗的人受试者通常将最大为100岁，例如最大95岁或最大90岁。

在一个实施例中，受试者肥胖和/或正患有与肥胖相关的并发症。

在另一个实施例中，受试者正患有或处于患与肥胖相关并发症的风险中，如受试者患有一种或多种选自以下的并发症：血管疾病，如冠状动脉疾病、卒中、外周血管疾病、缺血再灌注等；高血压；前驱糖尿病、II型糖尿病的发作和/或进展；高脂血症和肌骨骼疾病。

在再一实施例中，受试者正患有或处于患高血糖医学病症(如糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病(胰岛素依赖型或非胰岛素依赖型))的风险中。

在又一实施例中，受试者正患有或处于患代谢综合征的风险中。在优选实施例中，受试者符合2001年美国国家胆固醇教育计划成人治疗组(National CholesterolEducation Program Adult Treatment Panel)或WHO制定的标准中的一个或两个标准，该个体被视为患有如上定义的代谢综合征。

在一个实施例中，受试者患有前驱糖尿病。世界卫生组织(WHO)已使用两个特定参数将前驱糖尿病定义为中间型高血糖的状态，空腹血糖受损(IFG)定义为空腹血糖(FPG)为6.1-6.9mmol/L(110-125mg/dL)，以及糖耐量受损(IGT)定义为摄入75g口服葡萄糖负荷后2h血糖为7.8-11.0mmol/L(140-200mg/dL)或基于2h口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的空腹血糖受损和糖耐量受损的组合。

在本发明的另一个实施例中，受试者正患有空腹血糖受损，意味着受试者在空腹期间的血糖水平始终高于正常范围，但低于正式诊断为糖尿病的诊断临界值。在优选实施例中，受试者在空腹期间的血糖水平在6.1-6.9mmol/L范围内。在优选实施例中，受试者在75-g口服葡萄糖耐量试验中的两小时葡萄糖水平为7.8-11.0mmol/L。

在本发明的具体实施例中，受试者是健康受试者，例如当实施该方法主要用于预防。

在本发明的实施例中，本文描述的治疗包括以下步骤：识别需要接受本发明组合物治疗的受试者、和/或识别患有或处于患上述任何病症的风险中的受试者和/或符合上述任何生理特征的受试者。

如本文描述的治疗包括以预防或治疗如本文定义的一种或多种病症或病理的有效量向有需要的受试者施用如本文描述的组合物或产品。

通常，治疗需要以单位剂量形式施用2’-FL和任选的GOS。在一实施例中，治疗需要施用根据本发明的组合物。在一优选实施例中，该组合物以单份的形式提供，任选地，每一单份为单独包装，每一份包含单位剂量的2’-FL和任选的GOS。

在一个实施例中，2’-FL的单位剂量为至少1克，例如至少1.5克、至少2克、至少2.5克、至少3克、至少3.5克、或至少4克。

在另一实施例中，2’-FL的单位剂量为至多30克，如至多25克，如至多20克、至多15克、至多12.5克、至多10克、至多9克、至多8克、至多7克、至多6克或至多5克。

在一实施例中，GOS的单位剂量为0.5至10克，并且2’-FL的单位剂量为3至8克，优选为4至8克，更优选为5至8克2’-FL。在另一实施例中，GOS的单位剂量为2至8克，并且2’-FL的单位剂量为0.5至10克，优选为1至7克，更优选为2至4克2’-FL。

在再一实施例中，GOS的单位剂量为至少1克，至少1.5克、至少2克、至少2.5克、至少3克、至少3.5克、或至少4克。

在另一实施例中，GOS的单位剂量为最多25克，最多20克、最多15克、最多12.5克、最多10克、最多9克、最多8克、最多7克、最多6克或最多5克。在一实施例中，GOS的单位剂量为0.5至10克，更具体而言为2至8克。

2’-FL和任选的GOS的单位剂量优选至少每周施用一次，优选至少每3天施用一次，更优选至少每隔一天施用一次，最优选至少每天施用一次。在本发明的一个实施例中，治疗包括每日施用单位剂量的2’-FL和任选的GOS。

根据本发明，本文之前定义的治疗优选持续至少2周的时间段，如至少3周、至少4周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月或甚至至少6个月。

在一实施例中，将本发明的组合以0.1至20克/天范围内的量，优选为1至15克/天范围内的量施用至受试者。

在本发明另一实施例中，治疗包括施用平均量为1至32克/天的2’FL，优选平均量为2至24克/天，更优选平均量为4至16克/天，例如约12克/天；及任选地，施用平均量为2至24克/天、优选平均量为3至16克/天、更优选为4至12克/天、如约7.5克/天的GOS，经至少2周的时间段、优选至少3周、至少4周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月或至少6个月。

本发明的另一方面涉及一种用于减轻人类受试者体重或保持健康体重的非治疗性方法，该非治疗性方法包括向人类受试者施用包含如本文其他地方定义的(i)2’-FL和(ii)GOS的组合物的步骤，其中人类受试者具有健康或超重体重；优选地其中人类受试者超重。在这个方面的实施例中，受试者年龄为18岁或以上。

而本发明的又一方面涉及一种用于增加人类受试者的远端结肠中短链脂肪酸(SCFA)(尤其是乙酸盐)浓度的非治疗性方法，该非治疗性方法包括向人类受试者施用包含如本文其他地方定义的(i)2’-FL和(ii)GOS的组合物的步骤；其中该人类受试者具有健康或超重体重，优选地其中该人类受试者超重。

如本领域的技术人员将理解的，受试者可能超重而这种超重不会导致任何与超重相关的适应证的痛苦，同时所述受试者可能仍希望减轻体重，例如出于纯粹的美容原因或为了降低患上与超重相关疾病的风险。

在一实施例中，出于非医学原因(例如出于美容目的)实施本发明的非治疗方法。本发明的非治疗方法通常将依赖于相同组合、组合物和产品以及如本文所定义的相同施用途径和相同剂量方案(例如对于使用的组合物)的使用。

在本发明的另一个实施例中，非治疗性的方法中的受试者是健康受试者。人受试者在空腹期间的血糖水平可能低于6.1mmol/L、低于6.0mmol/L、低于5.9mmol/L、低于5.8mmol/L、低于5.7mmol/L、低于5.6mmol/L、或甚至低于5.5mmol/L。在又一实施例中，在75-g口服葡萄糖耐量试验中，受试者的2小时血糖水平低于7.8mmol/L、低于7.6mmol/L、低于7.5mmol/L、低于7.4mmol/L、低于7.3mmol/L、低于7.2mmol/L、低于7.1mmol/L、或甚至低于7.0mmol/L。应当理解的是，2小时血糖水平与葡萄糖摄入后两小时的血糖水平有关。

因此，在本发明的一个实施例中，非治疗性方法用于在受试者中控制体重、减小体重、减轻体重(reducing weight)、预防体重增加、限制体重增加、诱发体重减小、增加体重减小、管理体重和/或保持健康体重，其中所述受试者超重，即18岁或以上受试者的BMI为从至少25kg/m²至少于30kg/m²。

该非治疗性方法可以是在预定的时间间隔内用于减轻体重(例如，在12个月内、6个月内、4个月内、3个月内、2个月内、1个月内、4周内、3周内、2周内或1周内减轻体重)的方法。

本发明的另一方面涉及一种通过施用有效剂量的2’-FL和GOS来治疗患有一种或多种选自由超重、与超重相关的病症、肥胖、与肥胖相关的病症组成的组的适应证的人的方法。本发明的另一方面涉及一种通过施用有效量的2’-FL和GOS来治疗希望减轻体重或保持健康体重的人的方法。2’-FL和GOS的量如本文其他地方定义。在这个方面的实施例中，受试者年龄为18岁或以上。

而本发明的又一方面涉及一种通过向人类受试者施用包含如本文其他地方定义的(i)2’-FL和(ii)GOS的组合物来治疗患有远端结肠中短链脂肪酸(SCFA)(尤其是乙酸盐)浓度低的人类受试者的方法；其中人类受试者具有健康、超重或肥胖体重，优选地其中人类受试者超重或肥胖，更优选地肥胖。在这个方面的实施例中，受试者年龄为18岁或以上。在另一个实施例中，受试者年龄为18岁或以上，BMI为至少30kg/m²。

在本发明的一个实施例中，该治疗方法中的受试者在空腹期间的血糖水平可能低于6.1mmol/L、低于6.0mmol/L、低于5.9mmol/L、低于5.8mmol/L、低于5.7mmol/L、低于5.6mmol/L、或甚至低于5.5mmol/L。在又一实施例中，在75-g口服葡萄糖耐量试验中，受试者的2小时血糖水平低于7.8mmol/L、低于7.6mmol/L、低于7.5mmol/L、低于7.4mmol/L、低于7.3mmol/L、低于7.2mmol/L、低于7.1mmol/L、或甚至低于7.0mmol/L。应当理解的是，2小时血糖水平与葡萄糖摄入后两小时的血糖水平有关。

在另一方面中，本发明涉及2’-FL和GOS(即，如上述本文所定义的组合物)在制备用于减轻体重的药物中的用途。在又一方面中，本发明涉及2’-FL和GOS(即，如上述本文所定义的组合物)在制备用于治疗超重的药物中的用途。

在一个实施例中，如在本发明的不同方面和实施例中使用的组合物(例如膳食纤维组合物)包含以下量的2’-FL和GOS的组合：与该膳食纤维组合物的总重量相比，该量为至少50wt％、优选至少60wt％、更优选至少70wt％、仍更优选至少80wt％、仍更优选至少85wt％、仍更优选至少90wt％。

特定食品中所含的膳食纤维组合物的量取决于食品的种类，特别是其尺寸和组成，以及取决于产品消耗或应该消耗的频率和数量。

在本发明的特定实施例中，该使用的组合物对单独包装单份的形式呈现。如本文所用术语“单份(single serving)”是指一定量和/或大小的产品，其足以作为单个部分供单人食用。此类产品可以是即食型或即用型的形式，或者可以是需要进一步处理(如加热或添加一定量的热水或冷水)的形式。在一实施例中，本发明的组合物以单独包装的单份的形式呈现，其中每份包含如本文别处定义的单位剂量，优选每份包含0.5至8克、优选1至4克的2’FL，并且包含0.5至8克、优选1至4克的GOS。

本发明中使用的组合物的优选产品形式为可食用棒，例如营养棒、能量棒、饮食棒或食物补充棒、零食棒等，其实例为本领域技术人员所熟知。在一实施例中，可食用棒可以是包含谷物混合物和结合糖浆的谷物组合物。结合糖浆可包括例如葡萄糖浆、砂糖、甘油、水、乳化剂、脂肪和调味剂。本发明的膳食纤维组合物可适当地掺入结合糖浆中。本领域技术人员熟知这类产品，例如案号为WO 2017/078519的国际专利公开案中的产品。

在又一个方面，本发明涉及一种方法，该方法治疗受试者的超重或肥胖、或与超重和/或肥胖相关的病症，或预防与超重相关的病症，或预防肥胖或与肥胖相关的病症，其中所述组合包含：(i)2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)；和(ii)低聚半乳糖(GOS)。所述方法如上所定义的治疗和预防一样，包括组合中2’-FL和GOS的量或比重、剂量方案、受试者等。

在本发明一实施例中，本发明中使用的组合物不包含抗性淀粉。

除在实施例中或另外明确指出的以外，在说明书中所有指示材料量或者反应和/或使用条件的数值应理解为在描述本发明的最广泛范围时由词语“约”修饰。通常优选在所述的数值限度内实施。另外，除非明确说明与此相反，否则：百分比、“份数”和比率值按重量计；适合于或优选用于与本发明有关的给定目的的材料的组或类的描述意味着该组或类的任何两个或更多个组成部分的混合物可以同样地是适合的或优选的；化学术语中成分的描述是指添加到说明书中指定的任何组合时的成分，并且不一定排除一旦混合后混合物的成分之间的化学相互作用；首字母缩写词或其他缩写词的第一个限定适用于相同缩写的本文所有的后续使用，并且将必要的修改应用于最初限定的缩写的正常语法变化；并且，除非明确说明与此相反，否则特性的测量通过与先前或以后引用的同一特性相同的技术确定。

还应理解的是，本发明不限于本文描述的特定实施例和方法，因为具体的组分和/或条件当然可以变化。此外，本文所使用的术语仅出于描述本发明的特定实施例的目的而使用，并不旨在以任何方式进行限制。

还必须注意，如说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个/种(a/an)”和“该(the)”包括复数个对象，除非上下文另外明确指出。例如，以单数形式提及的组分旨在包含多种组分。

将理解的是，在本披露内容中，对重量、重量比等的任何提及均涉及干物质，特别是涉及组合物的干物质。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语一般具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。

如本文所使用的，术语“包含(comprising)”与“包括(including)”或“含有(containing)”同义，是开放式的，并且不排除其他未叙述的元素、成分或方法步骤；而术语“由......组成(consisting of)”是封闭式术语，不包括未明确叙述的任何其他元素、步骤或成分。

如本文所使用的，术语“基本上由......组成(essentially consisting of)”是部分开放式术语，不排除其他未叙述的元素、步骤或成分，只要这些其他元素、步骤或成分未对本发明的基础特性和新颖特性产生实质性影响。

因此，如本文所使用的，术语“包含(comprising/comprise(s))”包括术语“由......组成”和术语“基本上由......组成”。因此，在本申请中，术语“包含(comprising/comprise(s))”意味着更具体地涵盖术语“由......组成”和术语“基本上由......组成”。

在整个本申请中，在引用了出版物的情况下，这些出版物的披露内容通过援引以其整体特此并入本申请，以更充分地描述本发明所属的技术水平。

在下文中，参考以下非限制性实例说明本发明。

实例

体外发酵模型TIM-2

使用TIM-2模型进行体外发酵研究。这是经过验证的动态计算机控制模型，其模仿人结肠，模拟体温、管腔pH值，通过模型内部的半透膜吸收水和微生物代谢物，通过蠕动运动混合和运输肠内容物，使用人源厌氧微生物群，它基本上对应于如Minekus，M.，等人Appl.Microbiol.Biotechnol.[应用微生物学与生物技术]1999 53，108-114.doi：10.1007/s002530051622和Kortman等人，Frontiers in Microbiology[微生物学前沿]2016，6，1481所述的模型。

使用Minekus，M(1998.Development and validation of a dynamic model ofthe gastrointestinal tract.[胃肠道动力学模型的开发和验证]PhD thesis[博士论文]，荷兰代尔夫特理工大学(Delft University of Technology，The Netherlands))中描述的蠕动泵，通过增加系统中内容物的pH值和蠕动来模拟TIM-2系统中内容物的运动特征。

SCFA分析

SCFA分析在荷兰芬洛的布赖特实验室(Brightlabs B.V.)根据(Sáyago-AyerdiSG等人，Food Research International[国际食物研究]，电子发表日期2017年12月13日；Sayago Ayerdi等人Food ResearchInternational[国际食物研究]118(2019)89-95)进行。

接种

将来自11名没有任何代谢性疾病的健康消瘦型受试者的合并粪便微生物群样品用于已接种的TIM-2体外发酵模型。

维生素混合物

使用的维生素混合物含有(每升)：1mg甲萘醌、2mg D-生物素、0.5mg维生素B12、10mg泛酸酯、5mg烟酰胺、5mg对氨基苯甲酸和4mg硫胺素。

透析液

TIM-2系统中使用的透析液含有(每升)：2.5g K₂HPO₄·3H₂O、4.5g NaCl、0.005gFeSO₄·7H₂O、0.5g MgSO₄·7H₂O、0.45g CaCl₂·2H₂O、0.05g胆汁和0.4g半胱氨酸·HCl，加1mL的维生素混合物。

实例1

新鲜取样粪便微生物群并在厌氧条件下于冰上直接保存(2h内)。接下来，在厌氧箱中，将样品用透析液按1∶1稀释，并以大约相等的重量合并，然后添加甘油(终浓度为12-13w/w)，并将等分试样(30ml/管)冷冻在液氮中且于-80℃储存。

接种前，从-80℃冰箱中取出4x30-ml等分试样，并在37℃的水浴中解冻整1小时(仍在无氧条件下)。在厌氧箱中，合并来自4个管的微生物群，并添加相同体积的预先还原的(即无氧的)透析液，轻轻混合并分到4个注射器中，每个注射器包含约60ml含微生物群的液体。用小软管密封注射器，软管用管夹封闭。每个TIM-2单元均用4个注射器中的1个(即60ml微生物群/透析液混合物)进行接种，并使用一个单个样品端口接种TIM-2单元。将微生物群引入该单元后，将另外的60ml预还原的透析液添加到TIM-2单元中，以使终体积为每单元(即系统)120ml。

为了模拟结肠近端区域、横结肠和结肠远端部分的状况，在24小时的时间段内，使用1M NaOH使微生物群/透析液混合物的pH值从pH 5.8升至pH 7.0。pH值升高模拟了24小时实验期间纤维通过结肠运输(其中最近16小时模拟了远端结肠位置(即横结肠+远端结肠))。

在插入试验品后的1、2、4、6、8和24h后，取样品(1mL)用于SCFA分析；确定SCFA的累积绝对量。

将样品以14,000rpm离心10min，通过0.45μm PFTE过滤器过滤，并在流动相(1.5mM硫酸水溶液)中稀释。使用自动进样器730(万通公司(Metrohm)，海利绍(Herisa)，瑞士)，将十微升装入柱中。根据它们的pKa洗脱酸。使用配备了Transgenomic IC Sep ICE-ION-300柱(30cm×7.8mm×7μm)和MetroSep RP2 Guard的883色谱仪(IC，万通公司)通过离子排阻色谱法(IEC)进行分析。使用0.4mL/min柱流速和65℃柱温度。使用抑制型电导检测法来检测酸的含量。分析由布赖特实验室(Brightlabs)(芬洛，荷兰)进行。

试验品的添加：

40h适应期后，(在周三)通过样品端口将7.5克2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)作为单次注射引入TIM-2装置。

实验周包含以下步骤：

周一：启动TIM-2系统的所有4个单元(pH 5.8)。

周二：模拟回肠流出物环境培养基(SIEM)进食(Maathuis等人2009 Journal ofthe American College of Nutrition[美国营养学院学报]28(6)：657-66DOI：10.1080/07315724.2009.10719798)；

模拟回肠流出物培养基(SIEM)包含5.7克/升BD Bacto胰蛋白(BD公司)、2.4克/升D-葡萄糖(西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))、6.14克/升NaCl(Roth公司，德国)、0.68克/升KH₂PO₄(默克公司(Merck)，德国)、0.3克/升NaH₂PO₄(默克公司，德国)、1.01克/升NaHCO₃(默克公司，德国)、5.6克/升胆盐3号(Difco公司)、0.2克/升溶菌酶(赛瓦公司(Serva)，德国)、1,000Uα-淀粉酶(Fluka公司，德国)、110U胰蛋白酶(西格玛-奥德里奇公司)、380U胰凝乳蛋白酶(Calbiochem公司，德国)和960U脂肪酶(西格玛-奥德里奇公司)。在添加前将D(+)-葡萄糖和酶过滤除菌。

周三：3h饥饿期，然后单次插入试验品；[通过样品端口加入2’-FL(7.5克2’-FL)]；引入试验品后，在1h、2h、4h、6h和8h后取样品用于SCFA分析。

周四：插入试验品后24h：取最后一个样品用于SCFA分析；

周五：清洁(实验在一周内进行)。

结果

在最后两个采样点之间(即，在插入试验品后8至24小时之间)乙酸累积绝对数量增加被视为指示远端结肠中SCFA和乙酸增加。

实验结果显示在下表2中。

表2.TIM-2实验的结果，使用来自被施用2’-FL的消瘦或肥胖受试者的微生物群样品。

在表2中，乙酸盐和短链脂肪酸(SCFA)的量是指在插入试验品后8小时至24小时内产生的量；代表远端结肠产生的乙酸盐和SCFA的量。

实验表明，在消瘦型受试者(BMI在至少18.5kg/m2至小于25kg/m2的范围内)中，当添加2’-FL时，远端结肠的SCFA水平并且特别是乙酸盐水平升高。

结果进一步表明，相比于使用来自消瘦受试者的微生物群，在远端结肠给肥胖受试者添加2’-FL带来更高的SCFA和乙酸盐水平(乙酸盐和SCFA增加至少90％)。

Claims

1.一种包含2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)和低聚半乳糖(GOS)的组合物，用于在以下中使用：在健康或超重体重的人类受试者中，治疗一种或多种选自由超重、与超重相关的病症组成的组的适应证，以及预防与超重相关的病症。

2.如权利要求1所述使用的组合物，其中该人类受试者超重。

3.如权利要求1所述使用的组合物，用于在治疗超重、与超重相关的病症，和/或预防与超重相关的病症中使用，其中该人类受试者≥18岁且体重指数(BMI)在25与30kg/m²之间。

4.一种包含2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)和低聚半乳糖(GOS)的组合物，用于在以下中使用：在肥胖体重的人类受试者中，治疗一种或多种选自由肥胖、与肥胖相关的病症组成的组的适应证，以及预防与肥胖相关的病症。

5.如权利要求4所述使用的组合物，其中该受试者的体重指数(BMI)至少为30kg/m²。

6.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中该2’-FL的量在0.1至30克的范围内、优选在0.5至25克的范围内、更优选在1至20克的范围内、最优选在2至10克的范围内。

7.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中该组合物不包含乳糖-N-新四糖(LNnT)。

8.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中该2’-FL与GOS之间的重量比在0.5∶10至10∶0.5的范围内。

9.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中与该组合物的总干重相比，该组合物包含至少5wt.％的2’-FL和至少5wt.％的GOS。

10.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中

i.该2’-FL的量大于0.1克，并且

ii)该2’-FL和GOS的总量小于30克，优选地小于25克，更优选地小于20克，最优选地小于15克；

或如权利要求7、8或9中任一项所述使用的组合物，其中该2’-FL的量在2克和8克之间，并且GOS的量在1克和6克之间。

11.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中该组合物是食品，优选地其中该食品选自由以下组成的组：乳制品、棒、液体产品、美味小吃、美味饼干、焙烤食品、意式面食和食品补充剂。

12.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中该组合物呈单份形式；任选地，这种单份是单独包装。

13.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中该组合物口服施用。

14.一种用于在人类受试者中减轻体重或保持健康体重的非治疗性方法，该非治疗性方法包括向受试者施用如权利要求1至13中任一项所定义的组合物的步骤；其中该人类受试者具有健康或超重体重；优选地其中该人类受试者超重。

15.一种用于增加人类受试者的远端结肠中短链脂肪酸(SCFA)、优选乙酸盐浓度的非治疗性方法，该非治疗性方法包括向人类受试者施用如权利要求1至13中任一项所定义的组合物的步骤；其中该人类受试者具有健康或超重体重，优选地其中该人类受试者超重。