CN113816972B - 一种hiv抑制剂的制备方法及其中间体晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种HIV抑制剂的制备方法及其中间体晶型。本发明的制备方法反应收率高，后处理简单，适宜工业化生产；所述的中间体晶型在用于后续反应得到的最终产物的收率和纯度均比较高。
Description
技术领域
本发明具体地涉及了一种HIV抑制剂的制备方法及其中间体晶型。
背景技术
多环氨基甲酰嘧啶类衍生物是公知的HIV的整合酶链转移抑制剂，联合其它抗逆转录病毒药物治疗发生在成人和12岁以上的体重在40公斤以上的孩子的HIV-1感染。
度鲁特韦钠（Dolutegravir Sodium）在2013年8月12日由美国食品和药物管理局(FDA)批准。由葛兰素史克（GSK）与日本盐野义制药公司（Shionogi）合作开发的一种抗艾滋病药物。是继雷特格韦(Raltegravir)、埃替格韦(Elvitegravir)之后，FDA批准的第三个HIV整合酶抑制剂。其结构式如下：
Cabotegravir是一种整合酶抑制剂，可以口服，也可以肌肉或皮下注射。每天口服一次剂量30mg的CAB，可以有效地抑制HIV。
Bictegravir是由Gilead公司研制的一类新型整合酶抑制剂，与之前研制的整合酶抑制剂不同，Bictegravir只需每日使用一次，且无需增效剂cobicistat。
目前有多个文献报道了制备度鲁特韦的方法，其中WO2010110409公开的制备方法如路线1所示。
该路线总收率仅为0.5%，尤其是第六步的反应收率仅为25%，产物的形状为橙色粉末，未经纯化直接进行后面的缩合反应，收率为55%，反映出第六步的反应产物纯度不高。因此，该路线不合适工业化生产。使用具有低产率（25%）的硅烷醇化物的7-氯向7-羟基的转化的问题，该方法不适合工业化。
目前工业上常用的工艺是WO2011119566公开的制备方法，如路线2所示：
路线2使用溴化锂脱除甲基，副产物溴甲烷是一种剧毒气体，工业化生产时需要多个设备来吸收溴甲烷以降低毒性风险、减少环境污染，大大增加了工业成本。而WO2015110897A2报道的脱除乙基，收率不高，仅66%。
因此，本领域迫切需要开发一种环境友好，具有成本优势的，质量控制更好的制备多环氨基甲酰嘧啶类衍生物的新方法。
发明内容
本发明所要解决的问题是为了克服现有技术中HIV抑制剂的制备方法存在关键反应收率低，后处理繁琐，不适宜工业化等问题，而提出了一种HIV抑制剂的制备方法及其中间体晶型。本发明的制备方法反应收率高，后处理简单，适宜工业化生产；所述的中间体晶型在用于后续反应得到的最终产物的收率和纯度均比较高。
本发明提供了一种式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
在四氢呋喃中，在溴化锂的存在下，将化合物N-3进行如下所示的脱保护反应得到化合物N-2即可；
其中，所述的脱保护反应在碱的存在下进行，或不在碱存在的情况下进行；
n为0或1；
A为甲基，B为氢；或，A、B与它们之间的碳形成五元环结构；
R为C2~C6烷基；
所述的碱为M1OH、
和R1OM2中的一种或多种；M1和M2独立地为碱金属；R1、R2、R3和R4独立地为C1~C4烷基；
用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
当n为0时，优选A为甲基，B为氢。
当n为1时，优选A为甲基，B为氢。
或，当n为1时，优选A、B与它们之间的碳形成五元环结构。
所述的
优选为
或
。
所C2~C6烷基优选为C2~C4烷基，例如，乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选乙基。
当所述的R2、R3、R4和R5独立地为C1~C4烷基时，所述的C1~C4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如，乙基。
所述的碱金属优选为钠、钾和铯中的一种或多种。
所述的M1OH可为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
所述的R1OM2可为乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠和甲醇钾中的一种或多种。
所述的
可为三乙胺和/或DIPEA。
在一优选实施方案中，A与1位碳上的氢同侧。
在一优选实施例中， 
为
，n为0，A为甲基，B为氢，式I所示的化合物的结构式为
；
在一优选实施例中，
为
，n为1时，A为甲基，B为氢，式I所示的化合物的结构式为
；
在一优选实施例中，n为1，A、B与它们之间的碳形成五元环结构，式I所示的化合物的结构式为
。
所述的四氢呋喃的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物N-3的体积摩尔比为0.5~2.0L/mol，例如，1.21L/mol。
当所述的脱保护基反应在碱的存在下进行时，所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物N-3的摩尔比值为1.0~1.5，例如，1.13。
所述的溴化锂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物N-3的摩尔比值为2.5~3.5，例如，3.02。
所述的脱保护反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为50~80℃，例如，60~70℃。
所述的脱保护反应的进程可采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行检测，一般以化合物N-3消失时作为反应终点。所述的反应时间优选18~36小时，例如，24小时。
所述的脱保护反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，冷却，加入水淬灭反应，减压除去溶剂，加入稀盐酸，有晶体析出，抽滤得粗品，烘干后，将粗品在乙腈/水中重结晶得到化合物N-2。
所述的化合物N-2的制备方法，还可包括如下步骤：（1）将化合物N-4与氢氧化锂反应；（2）加入醋酸和甲磺酸，在60~80℃下继续反应；（3）降温至40~50℃，加入三乙胺和试剂A，在70~80℃反应得到化合物N-3；试剂A为（R）-3-氨基丁醇、（S）-2-氨基丙醇或
；所述的步骤（1）和（2）不经过任何后处理，直接进行下一步反应；
其中，n、A、B和*的定义如前所述。
所述的如式I所示的化合物的制备方法，还可进一步包括如下步骤：在二氯甲烷中，在缩合剂的存在下，将化合物N-2和
进行如下所示的缩合反应得到如式I所示的化合物即可；
其中，
的定义如前所述。
本发明还提供了一种化合物N-2’的晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在以下位置的一处或多处具有特征峰：7.7o±0.2o，10.3o±0.2o，13.3o±0.2o，14.3o±0.2o，17.8o±0.2o，19.0o±0.2o，20.9o±0.2o，21.9o±0.2o，27.4o±0.2o,28.5o±0.2o，29.8o±0.2o；
进一步地，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在以下位置的一处或多处具有特征峰：7.7o±0.2o，10.3o±0.2o，11.5±0.2o，12.8±0.2o，13.3o±0.2o，14.3o±0.2o，15.0 o±0.2o，15.7o±0.2o，16.6o±0.2o，17.5 o±0.2o，17.8o±0.2o，19.1o±0.2o，20.9o±0.2o，21.9o±0.2o，27.4o±0.2o，28.5o±0.2o，29.8o±0.2o。
更进一步地，所述的X射线粉末衍射如图1所示。
本发明提供的化合物N-2’的晶型的差示扫描量热分析图有起始值为273.72℃、峰值为277.12℃的吸热峰。
本发明提供的化合物N-2’的晶型的差示扫描量热分析图的基本如图2所示。
本发明提供的化合物N-2’的晶型的其红外吸收谱图在3455、3051、2974、2889、1733、1634、1544、1525、1461、1451、1442、1371、1304、1255、1237、1215、1190、1176、996、980、695、540cm-1处有吸收峰。
更进一步地，本发明提供的化合物N-2’的晶型，其红外吸收谱图基本如图4所示。
本发明提供的化合物N-2’的晶型热重分析图（TGA）在260℃至310℃的范围内有约15.1%的失重，在310℃至400℃有38.2%的失重。
更进一步地，本发明提供的化合物N-2’的晶型，其热重分析图（TGA）基本如图5所示。
附图说明
图1为化合物N-2’的典型实例的XRPD图谱。
图2为化合物N-2’的DSC图谱。
图3为化合物N-2’的1HNMR图谱。
图4为化合物N-2’的IR图谱。
图5为化合物N-2’的TGA图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
通用方法：
1.XRPD图谱测定方法
X-射线粉末衍射仪器：BRUKER AXS D2 PHASER X-射线粉末衍射仪；辐射源：kα1=1.54060 Å，kα2=1.54439 Å，强度比α1/α2为0.50000；发生器(Generator) kv：30.0 kv；发生器(Generator) mA：10.0 mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～40.000°。
2.DSC测试方法
DSC检测仪型号为：METTLER TOLEDO DSC1差式扫描量热仪；升温程序：起始温度为25℃，以10℃/min升至400℃，温度范围：25 ℃~400 ℃。
3.1HNMR测试方法
核磁检测仪器型号为BRUKERAVANCEIII，300MHz，氘代试剂为DMSO-d6。
4.IR测试方法
红外分光光度仪型号: PerkinElmer Spectrum Two 傅立叶变换红外光谱仪；操作方法：采用KBr压片法，扫描范围450~4000cm-1。
5.TGA测试方法
TGA检测仪型号为METTLER TOLEDO TGA/DSC1热重分析仪；升温程序：起始温度为25℃，以10℃/min升至400℃；温度范围：25℃~400℃。
化合物N-5参考文献Organic Letters (2015)，17(3)，564-567制备获得并直接用于后续步骤反应。
一、化合物N-5的制备
取化合物N-7 25.0g于反应瓶中，降温至0~10℃，滴加DMFDMA20.5g，滴毕，回温至室温，保温至反应完全。向体系中加入50mL乙醇，降温至0~10℃，滴加氨基乙醛缩二甲醇16.6g，滴毕，升至室温保温反应至反应完全。体系减压浓缩至基本无馏分出，向体系中加入10mL乙醇，降温至-10~0℃搅拌析晶，过滤，滤饼用10mL乙醇淋洗，抽干，烘干，得到化合物N-5 25.8g，HPLC纯度为99.5%。
二、化合物N-4的制备
取化合物N-7 81.4g于反应瓶中，降温至0~10℃，滴加DMFDMA 66.9g，滴毕，回温至室温，保温至反应完全。向体系中加入162mL乙醇，降温至0~10℃，滴加氨基乙醛缩二甲醇55.1g，滴毕，升至室温保温反应至反应完全。体系减压浓缩至基本无馏分出，向体系中加入1300mL乙醇，加入草酸二乙酯204.6g，降温至0~10℃，分批加入95.3g乙醇钠，加毕，升温至20~30℃保温至反应完全。体系降温至0~10℃，滴加3N盐酸调体系的pH至6~7，减压浓缩至基本无馏分出，加入650mL乙酸乙酯，400mL水，搅拌1小时，过滤，滤饼用160mL乙酸乙酯淋洗，过滤母液分液，有机相浓缩至无馏分出，得到化合物N-4 138.9g，HPLC纯度为97.2%。
三、度鲁特韦钠的制备
A．化合物N-3’的制备方法如下：
A1. 由化合物N-5制备化合物N-3
取27.0g化合物N-5加入270mL乙醇中，加入40.9g草酸二乙酯，降温至0~10℃，分批向体系中加入19.1g乙醇钠，保温反应5~10小时至反应完全。反应完毕，控温0~10℃，分批加入5.1g氢氧化锂一水合物，保温于0~10℃反应3小时后，将体系用3N盐酸调pH至6~7，减压浓缩至基本无馏分出，加入水150mL，用3N盐酸调体系pH至3~4，加入乙酸乙酯170mL，搅拌分液，有机相浓缩至无馏分出，加入乙腈120mL继续浓缩至无馏分出，向浓缩后的体系中加入360mL乙腈中，接着加入醋酸33g，加入甲磺酸7.3g，升温至70~80℃，保温反应至反应基本完全，降温至40~50℃，向体系中滴加三乙胺7.7g，滴毕后搅拌10分钟，继续向体系中滴加（R）-3-氨基丁醇11.6g，滴毕，将体系升温至70~80℃反应至反应完全。降温，体系浓缩至无馏分出，向体系中加入乙醇150mL，升温至70~80℃保温搅拌2小时，降至室温后抽滤，滤饼乙醇淋洗，湿品真空干燥后得到27.8g化合物N-3’，HPLC纯度为98.7%。
A2. 由化合物N-4制备化合物N-3＇
取34.7g化合物N-4加入170mL乙醇中，体系降温至0~10℃，分批加入5.1g氢氧化锂一水合物，保温于0~10℃反应3小时后，将体系用3N盐酸调pH至6~7，减压浓缩至基本无馏分出，加入水150mL，用3N盐酸调体系pH至3~4，加入乙酸乙酯170mL，搅拌分液，有机相浓缩至无馏分出，加入乙腈120mL继续浓缩至无馏分出，向浓缩后的体系中加入360mL乙腈中，接着加入醋酸33g，加入甲磺酸7.3g，升温至70~80℃，保温反应至反应基本完全，降温至40~50℃，向体系中滴加三乙胺7.7g，滴毕后搅拌10分钟，继续向体系中滴加（R）-3-氨基丁醇11.6g，滴毕，将体系升温至70~80℃反应至反应完全。降温，体系浓缩至无馏分出，向体系中加入乙醇150mL，升温至70~80℃保温搅拌2小时，降至室温后抽滤，滤饼乙醇淋洗，湿品真空干燥后得到27.8g化合物N-3’，HPLC纯度为98.7%。
B．化合物N-2’制备方法如下：
将化合物N-3’140g加入四氢呋喃520mL，降温至0~10℃，分批加入乙醇钠33g，分批加入溴化锂113g，升温至60~70℃保温反应至反应完全，降温，向体系中加入水700mL，减压浓缩至无馏分出，向体系中滴加3N盐酸调至体系pH为3~4，搅拌析晶。抽滤，粗品转入真空干燥箱烘干得到化合物N-2’粗品。将粗品加入700mL乙腈/水（乙腈/水=1v/1v）的体系中，升温至70~80℃，保温搅拌3小时，降温至室温抽滤，滤饼淋洗后转入真空干燥箱中干燥，得到110.2g化合物N -2’，HPLC纯度为99.3%。
保持各物质的摩尔数不变，只是改变溶剂、碱和路易斯酸试剂的种类，进而将化合物N-3’在路易斯酸试剂存在下制备得到高纯度的化合物N-2’。在制备化合物N-2’时，筛选的一些条件如表1所示：
表1
对得到化合物N-2’进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表2所示，其X-射线粉末衍射图如图1所示；进行DSC测试，其谱图如图2所示；进行H NMR测试，其谱图如图3所示；进行IR测试，其谱图如图4所示；进行TGA测试，其谱图如图5所示。
表２
C．化合物N-1’制备方法如下：
将化合物N-2’85.0g加入二氯甲烷500mL中，加入CDI 56.4g，升温至回流，保温4小时，降温至0~10℃，滴加2，4-二氟苄胺58.1g，滴毕，回温至室温下反应直至反应完毕。向反应完的体系中加入3N盐酸170mL，搅拌0.5~1小时后分液，有机相用170mL3%碳酸氢钠溶液洗，再用170mL水洗，分液，有机相浓缩至无馏分出。向体系中加入470mL乙醇，升温至60~70℃保温搅拌3~4小时，降温至0~10℃，搅拌1~2小时，抽滤，滤饼用170mL乙醇淋洗，湿品转入真空干燥箱中干燥，得到113.9g化合物N-1’，HPLC纯度为99.7%。
D．化合物N制备方法如下：
将50g化合物N-1’加入400mL乙醇/水=4/1的溶剂中，升温至70~75℃，滴加20%氢氧化钠溶液25.0g，滴毕，保温搅拌1~3小时，降温至室温，搅拌1~3小时，抽滤，滤饼用100mL乙醇淋洗，湿品转入真空干燥箱中干燥，得到47.2g化合物N，HPLC纯度为99.8%。
四、Cabotegravir的制备
A、化合物N-3’’的制备方法如下：
取21.6g化合物N-5加入220mL乙醇中，加入32.7g草酸二乙酯，降温至0~10℃，分批向体系中加入15.3g乙醇钠，保温反应5~10小时至反应完全。反应完毕，控温0~10℃，分批加入氢氧化锂一水合物4.1g，保温于0~10℃反应3小时后，将体系用3N盐酸调pH至6~7，减压浓缩至基本无馏分出，加入水110mL，用3N盐酸调体系pH至3~4，加入乙酸乙酯110mL，搅拌分液，有机相浓缩至无馏分出，加入乙腈110mL继续浓缩至无馏分出，向浓缩后的体系中加入280mL乙腈中，接着加入醋酸26.4g，加入甲磺酸5.8g，升温至70~80℃，保温反应至反应基本完全，降温至40~50℃，向体系中滴加三乙胺6.2g，滴毕后搅拌10分钟，继续向体系中滴加（S）-2-氨基丙醇7.8g，滴毕，将体系升温至70~80℃反应至反应完全。降温，体系浓缩至无馏分出，向体系中加入乙醇110mL，升温至70~80℃保温搅拌2小时，降至室温后抽滤，滤饼乙醇淋洗，湿品真空干燥后得到22.3g化合物N-3’’，HPLC纯度为98.8%。
B．化合物N-2’’制备方法如下：
将20g化合物N-3’’加入四氢呋喃100mL，加入乙醇钠4.7g，加入溴化锂16.1g，升温至60~70℃发应24小时，降温，向体系中加入水100mL，减压浓缩至无馏分出，向体系中滴加3N盐酸调体系pH至3~4，析晶。抽滤，粗品转入真空干燥箱烘干得到化合物N-2’’粗品。将粗品加入100mL乙腈/水（乙腈/水=1v/1v）的体系中，升温至70~80℃，保温搅拌3小时，降温至室温抽滤，滤饼淋洗后转入真空干燥箱中干燥，得到16.9g化合物N-2’’，HPLC纯度为99.3%。
C.Cabotegravir的制备
将28.0g化合物N-2’’加入二氯甲烷140mL中，加入19.4g CDI，升温至回流，保温4小时，降温至0~10℃，滴加2，4-二氟苄胺17.2g，滴毕，回温至室温下反应直至反应完毕。向反应完的体系中加入3N盐酸56mL，搅拌0.5~1小时后分液，有机相分别用56mL3%碳酸氢钠溶液洗，56mL水洗，分液，有机相浓缩至无馏分出。向体系中加入140mL乙醇，升温至60~70℃保温搅拌3~4小时，降温至0~10℃，搅拌1~2小时，抽滤，滤饼用56mL乙醇淋洗，湿品转入真空干燥箱中干燥，得到37.2g化合物N-1’’，HPLC纯度为98.9%。
五、Bictegravir的制备
A. 化合物N-3’’’的制备
取19.6g化合物N-5加入200mL乙醇中，加入29.7g草酸二乙酯，降温至0~10℃，分批向体系中加入13.4g乙醇钠，保温反应5~10小时至反应完全。反应完毕，控温0~10℃，分批加入氢氧化锂一水合物3.7g，保温于0~10℃反应3小时后，将体系用3N盐酸调pH至6~7，减压浓缩至基本无馏分出，加入水100mL，用3N盐酸调体系pH至3~4，加入乙酸乙酯170mL，搅拌分液，有机相浓缩至无馏分出，加入乙腈120mL继续浓缩至无馏分出，向浓缩后的体系中加入150mL乙腈中，接着加入醋酸20.4g，加入甲磺酸4.6g，升温至70~80℃，保温反应至反应基本完全，降温至40~50℃，向体系中滴加三乙胺5.6g，滴毕后搅拌10分钟，继续向体系中滴加
8.2g，滴毕，将体系升温至70~80℃反应至反应完全。降温，体系浓缩至无馏分出，向体系中加入乙醇100mL，升温至70~80℃保温搅拌2小时，降至室温后抽滤，滤饼乙醇淋洗，湿品真空干燥后得到16.7g化合物N-3’’’，HPLC纯度为99.0%。
B．化合物N-2’’’制备方法如下：
将15g化合物N-3’’’加入四氢呋喃45mL，加入3.1g乙醇钠，加入11.7g溴化锂，升温至60~70℃发应24小时，降温，向体系中加入75mL水，减压浓缩至无馏分出，向体系中滴加3N盐酸调体系pH至3~4，析晶。抽滤，粗品转入真空干燥箱烘干得到化合物N-2’’’粗品。将粗品加入75mL乙腈/水（乙腈/水=1v/1v）的体系中，升温至70~80℃，保温搅拌3小时，降温至室温抽滤，滤饼淋洗后转入真空干燥箱中干燥，得到12.4g化合物N-2’’’，收率：90.2%，HPLC纯度为99.2%。
C. Bictegravir的制备
将10.0g化合物N-2’’’加入50mL二氯甲烷中，加入6.3g CDI，升温至回流，保温4小时，降温至0~10℃，滴加6.9g2，4，6-三氟苄胺，滴毕，回温至室温下反应直至反应完毕。向反应完的体系中加入3N盐酸20mL，搅拌0.5~1小时后分液，有机相分别用20mL3%碳酸氢钠溶液洗，20mL水洗，分液，有机相浓缩至无馏分出。向体系中加入50mL乙醇，升温至60~70℃保温搅拌3~4小时，降温至0~10℃，搅拌1~2小时，抽滤，滤饼用20mL乙醇淋洗，湿品转入真空干燥箱中干燥，得到13.7g化合物N-1’’’，HPLC纯度为99.4%。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
在四氢呋喃中，在溴化锂的存在下，将化合物N-3进行如下所示的脱保护反应得到化合物N-2即可；
在二氯甲烷中，在缩合剂的存在下，将化合物N-2和
进行如下所示的缩合反应得到如式I所示的化合物即可；
其中，所述的脱保护反应在碱的存在下进行；
n为0或1；
A为甲基，B为氢；或，A、B与它们之间的碳形成五元环结构；
R为C2~C6烷基；
所述的碱为R1OM2；且所述的R1OM2为乙醇钠、乙醇钾中的一种或多种；
用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
当n为0时， A为甲基，B为氢；
或，当n为1时， A为甲基，B为氢；
或，当n为1时，A、B与它们之间的碳形成五元环结构。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R为C2~C4烷基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的
为
或
。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的R1OM2为乙醇钠。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，A与1位碳上的氢同侧。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
或，
为
，n为1时，A为甲基，B为氢，式I所示的化合物的结构式为
；
或，n为1，A、B与它们之间的碳形成五元环结构，式I所示的化合物的结构式为
。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的四氢呋喃与化合物N-3的体积摩尔比为0.5~2.0L/mol；
和/或，当所述的脱保护反应在碱的存在下进行时，所述的碱与化合物N-3的摩尔比值为1.0~1.5；
和/或，所述的溴化锂与化合物N-3的摩尔比值为2.5~3.5；
和/或，所述的脱保护反应的反应温度为50~80℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，还包括如下步骤：（1）将化合物N-4与氢氧化锂反应；
（2）加入醋酸和甲磺酸，在60~80℃下继续反应；（3）降温至40~50℃，加入三乙胺和试剂A，在
70~80℃反应得到化合物N-3；试剂A为（R）-3-氨基丁醇、（S）-2-氨基丙醇或
；所述的步骤（1）和（2）不经过任何后处理，直接进行下一步反应；
其中，n、A、B和*的定义如权利要求1-7任一项所述。
10.如权利要求1所述的制备方法，还包括如下步骤：（1）将化合物N-5在碱性条件下与
草酸二乙酯反应；（2）将化合物N-4与氢氧化锂反应；（3）加入醋酸和甲磺酸，在60~80℃下继
续反应；（4）降温至40~50℃，加入三乙胺和试剂A，在70~80℃反应得到化合物N-3；试剂A为
（R）-3-氨基丁醇、（S）-2-氨基丙醇或
；所述的步骤（1）、（2）和（3）不经过任
何后处理，直接进行下一步反应；
其中，n、A、B和*的定义如权利要求1-7任一项所述。
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