CN113788872A - 一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于甾体药物中间体技术领域。本发明提供了一种雄甾‑2‑烯‑17‑酮的制备方法，包含如下步骤：1)将表雄酮、含卤素化合物、催化剂和溶剂混合后进行卤代反应，得到化合物1；2)将化合物1、催化剂和溶剂混合后进行消去反应，得到雄甾‑2‑烯‑17‑酮。本发明通过合理选择催化剂、控制原料比例和工艺条件，显著提高了目标产物的收率和纯度；并且，反应条件温和，操作简单，生产成本低，反应选择性好。本发明的制备方法得到的雄甾‑2‑烯‑17‑酮的收率≥94％，纯度≥98.5％。
Description
技术领域
本发明涉及甾体药物中间体技术领域，尤其涉及一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法。
背景技术
罗库溴铵、维库溴铵等是常见的肌肉松弛类甾体激素药物，具有起效快、体内无积聚、对心血管系统抑制作用弱及组胺释放小等优势，已成为临床上用于外科手术实施麻醉的重要辅助药物。雄甾-2-烯-17-酮是一种生产罗库溴铵、维库溴铵等多种肌肉松弛类甾体激素药物的通用中间体，雄甾-2-烯-17-酮经17位烯醇酯化、双环氧化、与不同的脂环胺开环、还原、双酯化、溴甲基胺化等6步反应就得到不同的溴胺类肌肉松弛类甾体药物，雄甾-2-烯-17-酮在医药领域尤其是甾体药物方面占有重要的地位，市场上对雄甾-2-烯-17-酮的需求量不断增加。
雄甾-2-烯-17-酮主要的合成方法包括：(1)通过对表雄酮3-位羟基磺酰化，再通过消除反应得到雄甾-2-烯-17-酮；(2)在酸催化作用下直接脱水得到雄甾-2-烯-17-酮。然而，现有技术中制备雄甾-2-烯-17-酮的方法存在反应条件苛刻、产物收率低和纯度低、操作繁琐、溶剂难以回收、产品中掺杂杂质等问题，导致其价格很高，供不应求，因此研究其简便高效的工业化制备方法具有重要的现实意义。
因此，研究一种降低反应条件、提高产物收率和纯度、条件温和、操作简单的雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足提供一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，用以解决现有技术中反应条件苛刻、产物收率低、纯度低的问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，以表雄酮为原料，经过如下路线制备得到雄甾-2-烯-17-酮：
所述雄甾-2-烯-17-酮的制备方法包含如下步骤：
1)将表雄酮、含卤素化合物、催化剂和溶剂混合后进行卤代反应，得到化合物1；
2)将化合物1、催化剂和溶剂混合后进行消去反应，得到雄甾-2-烯-17-酮。
作为优选，步骤1)所述含卤素化合物包含溴代丁二酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或四氯化碳。
作为优选，步骤1)所述催化剂为三苯基膦；所述溶剂包含二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
作为优选，步骤1)所述表雄酮、含卤素化合物、催化剂和溶剂的质量体积比为5～6.5g：8～15g：8～12g：150～180mL。
作为优选，步骤1)所述卤代反应的温度为40～60℃，时间为2～4h。
作为优选，步骤2)所述催化剂包含碳酸锂和溴化锂，所述碳酸锂和溴化锂的质量比为2～3:4～6。
作为优选，步骤2)所述化合物1、催化剂和溶剂的质量体积比为6～8g：9～12g：120～150mL；所述溶剂包含甲苯、乙酸乙酯、环己酮和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
作为优选，步骤2)所述消去反应的温度为55～70℃，时间为5～8h。
本发明的有益效果包括：
本发明通过合理选择催化剂、控制原料比例和工艺条件，显著提高了目标产物的收率和纯度；并且，反应条件温和，操作简单，生产成本低，反应选择性好。
具体实施方式
本发明提供了一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，以表雄酮为原料，经过如下路线制备得到雄甾-2-烯-17-酮：
所述雄甾-2-烯-17-酮的制备方法包含如下步骤：
1)将表雄酮、含卤素化合物、催化剂和溶剂混合后进行卤代反应，得到化合物1；
2)将化合物1、催化剂和溶剂混合后进行消去反应，得到雄甾-2-烯-17-酮。
本发明步骤1)所述含卤素化合物优选包含溴代丁二酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或四氯化碳。
本发明步骤1)所述催化剂优选为三苯基膦；所述溶剂优选包含二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；当溶剂同时包含几种组分时，各组分优选以等体积比进行混合。
本发明步骤1)所述表雄酮、含卤素化合物、催化剂和溶剂的质量体积比优选为5～6.5g：8～15g：8～12g：150～180mL，进一步优选为5.5～6g：10～12g：9～11g：160～170mL，更优选为6g：11g：10g：163～166mL。
本发明步骤1)所述卤代反应的温度优选为40～60℃，进一步优选为45～55℃，更优选为48～52℃；所述卤代反应的时间优选为2～4h，进一步优选为2.5～3.5h，更优选为3h；所述混合和卤代反应优选在搅拌条件下进行。
本发明步骤2)所述催化剂优选包含碳酸锂和溴化锂，所述碳酸锂和溴化锂的质量比优选为2～3:4～6，进一步优选为2.5:5。
本发明步骤2)所述化合物1、催化剂和溶剂的质量体积比优选为6～8g：9～12g：120～150mL，进一步优选为6.5～7.5g：10～11g：130～140mL，更优选为7g：10g：133～136mL；所述溶剂优选包含甲苯、乙酸乙酯、环己酮和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；当溶剂同时包含几种组分时，各组分优选以等体积比进行混合。
本发明步骤2)所述消去反应的温度优选为55～70℃，进一步优选为58～67℃，更优选为62～65℃；所述消去反应的时间优选为5～8h，进一步优选为6～7h；所述混合和消去反应优选在搅拌条件下进行。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将5g表雄酮、9g溴代丁二酰亚胺和9g三苯基膦加入到装有155mL二氯甲烷的反应釜中，混合均匀，在45℃下卤代反应4h，TLC确认反应终点。反应完成后，反应液冷却至室温，采用乙醇溶液清洗，除去三苯基膦，然后用100mL饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，减压浓缩，用无水硫化钠干燥，得到化合物1。
将6.5g化合物1、3g碳酸锂和6g溴化锂在125mL乙酸乙酯中混合均匀，在55℃下消去反应7h，TLC确认反应终点。反应完成后，反应液冷却至室温，过滤，采用质量分数为25％的盐酸溶液洗涤，除去碳酸锂和溴化锂，然后用100mL饱和食盐水洗涤两次，减压浓缩，用无水硫酸钠干燥，得到雄甾-2-烯-17-酮。
实施例1得到的产品的收率为94％，纯度为98.5％。
实施例2
将6.5g表雄酮、13g四氯化碳和11g三苯基膦加入到装有90mL丙酮和85mL二甲基亚砜混合溶剂的反应釜中，混合均匀，在55℃下卤代反应2h，TLC确认反应终点。反应完成后，反应液冷却至室温，采用乙醇溶液清洗，除去三苯基膦，然后用130mL饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，减压浓缩，用无水硫化钠干燥，得到化合物1。
将7.5g化合物1、3g碳酸锂和9g溴化锂在145mLN,N-二甲基乙酰胺中混合均匀，在65℃下消去反应5h，TLC确认反应终点。反应完成后，反应液冷却至室温，过滤，采用质量分数为27％的盐酸溶液洗涤，除去碳酸锂和溴化锂，然后用125mL饱和食盐水洗涤两次，减压浓缩，用无水硫酸钠干燥，得到雄甾-2-烯-17-酮。
实施例2得到的产品的收率为96％，纯度为98.8％。
实施例3
将6g表雄酮、12g N-溴代琥珀酰亚胺和10g三苯基膦加入到装有165mLN,N-二甲基乙酰胺的反应釜中，混合均匀，在50℃下卤代反应3h，TLC确认反应终点。反应完成后，反应液冷却至室温，采用乙醇溶液清洗，除去三苯基膦，然后用120mL饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，减压浓缩，用无水硫化钠干燥，得到化合物1。
将7g化合物1、3.5g碳酸锂和7g溴化锂在135mL环己酮中混合均匀，在60℃下消去反应6h，TLC确认反应终点。反应完成后，反应液冷却至室温，过滤，采用质量分数为25％的盐酸溶液洗涤，除去碳酸锂和溴化锂，然后用120mL饱和食盐水洗涤两次，减压浓缩，用无水硫酸钠干燥，得到雄甾-2-烯-17-酮。
实施例3得到的产品的收率为97％，纯度为99％。
对比例1
将实施例3的3.5g碳酸锂和7g溴化锂替换成50mL氢氧化钠的乙醇溶液(氢氧化钠的质量为10g)，环己酮改为等体积的丙酮，其他条件和实施例3相同。
对比例1得到的产品的收率为78％，纯度为88％。
对比例2
将实施例3的6g表雄酮和10g三苯基膦改为5g表雄酮和13g三苯基膦，卤代反应的温度改为30℃，时间改为8h，其他条件和实施例3相同。
对比例2得到的产品的收率为83％，纯度为90％。
对比例3
将实施例3的三苯基膦改为等质量的溴化铁，消去反应的温度由60℃改为80℃，其他条件和实施例3相同。
对比例3得到的产品的收率为72％，纯度为89％。
根据实施例1～3可知，本发明的制备方法能够显著提高目标产物雄甾-2-烯-17-酮的收率和纯度。由对比例1～3可知，改变本发明的原料及其用量，改变反应温度、时间等工艺参数，均会降低目标产物雄甾-2-烯-17-酮的收率和纯度。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，以表雄酮为原料，经过如下路线制备得到雄甾-2-烯-17-酮：
所述雄甾-2-烯-17-酮的制备方法包含如下步骤：
1)将表雄酮、含卤素化合物、催化剂和溶剂混合后进行卤代反应，得到化合物1；
2)将化合物1、催化剂和溶剂混合后进行消去反应，得到雄甾-2-烯-17-酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述含卤素化合物包含溴代丁二酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或四氯化碳。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述催化剂为三苯基膦；所述溶剂包含二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述表雄酮、含卤素化合物、催化剂和溶剂的质量体积比为5～6.5g：8～15g：8～12g：150～180mL。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述卤代反应的温度为40～60℃，时间为2～4h。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述催化剂包含碳酸锂和溴化锂，所述碳酸锂和溴化锂的质量比为2～3:4～6。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述化合物1、催化剂和溶剂的质量体积比为6～8g：9～12g：120～150mL；所述溶剂包含甲苯、乙酸乙酯、环己酮和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述消去反应的温度为55～70℃，时间为5～8h。
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