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CN1137753A - 作为胆碱能受体激动剂和拮抗剂的阿吡巴替丁及其衍生物 - Google Patents

作为胆碱能受体激动剂和拮抗剂的阿吡巴替丁及其衍生物 Download PDF

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CN1137753A
CN1137753A CN94193830A CN94193830A CN1137753A CN 1137753 A CN1137753 A CN 1137753A CN 94193830 A CN94193830 A CN 94193830A CN 94193830 A CN94193830 A CN 94193830A CN 1137753 A CN1137753 A CN 1137753A
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Abstract

阿吡巴替丁(Epibatidine)及其衍生物可用作胆碱能受体激动剂和拮抗剂。

Description

作为胆碱能受体激动剂和拮 抗剂的阿吡巴替丁及其衍生物
                     发明背景
本发明涉及用含阿吡巴替丁(epibatidine)和/或其合成衍生物的药用组合物进行治疗的方法，其中组合物的用途是基于已发现活性化合物是胆碱能受体激动剂的事实。
阿吡巴替丁具有下列结构
Figure A9419383000091
阿吡巴替丁最初由Daly等人从厄瓜多尔毒蛙(Epipedobatestricolor)的皮肤中分离出来(Daly等J.Am.Chem.Soc.102：830(1980))。通过质谱、红外光谱和核磁共振的方法确定其结构为挂(exo)-2-(6-氯-3-吡啶基)-7-氮杂二环[2.2.1]-庚烷(1)(Spande等.J.Am.Chem.Soc.，114：3475(1992))。该生物碱已被证明是具有非鸦片样物质(nonopioid)作用机理的强有力的止痛剂。通过热板实验测定，发现阿吡巴替丁的止痛作用比吗啡高约200倍，并且在激发straub-tail反应方面约为吗啡的500倍。由阿吡巴替丁诱导的镇痛作用不能被鸦片样物质受体拮抗剂纳洛酮所阻断。另外，还已确定阿吡巴替丁对鸦片样物质受体具有微不足道的亲和力(是吗啡的1/8000倍)，见Spande等人J.Am.Chem.Soc.，114：3475(1992)。
本文所述的发明基于阿吡巴替丁是天然生物碱烟碱胆碱能受体激动剂的发现。其它天然生物碱是烟碱，它于1828年首先从烟草叶子中分离出来，和洛贝林，1915年首先从Lobelia inflata(印度烟草)中分离出来。见Taylor，Goodman and Gilman′s The PharmacologicalBasis of Therapeutics 18版，Gilman等编，Pergamon Press，166-186页(1990)。烟碱是神经节和骨骼肌受体激动剂，并且当用热板或抬尾(tail-flick)试验，用大鼠和小鼠测定时发现烟碱对热刺激发挥强有力的止痛作用(Tripathi等，J.Pharmacol Exp.Therap.，221：91(1982)；Sahley等，Psychopharmacology，65：279(1979)；Colley等人Pharmacol.Biochem.，36：413(1990)；Christensen等；J.Neural.Transm.Gensec；80：189(1990))。
由乙酰胆碱介导的反应差异源自胆碱能受体的实际差异。由乙酰胆碱引起的反应分为烟碱反应或蕈毒碱反应，它导致胆碱能受体再分为烟碱胆碱能受体或蕈毒碱胆碱能受体。在外周内脏器官中，大多数自主效应器细胞的反应一般都是蕈毒碱反应，而在副交感和交感神经节的反应及骨骼肌的反应是烟碱反应。自主神经节和骨骼肌的烟碱受体并不是同源的，这是因为它们能被不同的拮抗剂所阻断。因此，d-管箭毒有效地阻断骨胳肌的烟碱反应，而六甲双胺和美加明更有效地阻断自主神经节的烟碱反应，因此进一步证实了烟碱胆碱能受体的异质性(分别称为NM和NN受体)。
蕈毒碱受体至少也可以分为两种亚型，即M1和M2。通常，发现药理学特征为M1亚型的蕈毒碱胆碱能受体存在于自主神经节和CNS中，而M2蕈毒碱受体存在于受副交感神经系统支配的器官的神经效应器接合处。
烟碱受体是由配位体把门(Ligand-gated)的离子通道，并且它们的激活总是带来Na+和K+细胞渗透性的快速增加、去极化和兴奋。各种烟碱受体的初级结构已由分子无性繁殖推断出来(Numa等，ColdSpring Harbor Symp.Ouant.Biol.48：57(1983))。烟碱受体是由至少两种性质截然不同的亚单位组成的五聚体蛋白质。每种亚单位包含多种跨膜区，并且各个亚单位围绕一个内通道。其中一种亚单位(称之为α)存在于至少两个拷贝(copy)中，在受体上形成配位体结合部位。
在CNS中烟碱受体(NN)也以五聚体形式存在；它们只由两种亚单位α和β组成。已发现α和β有多种形式，故而产生进一步复杂性(Steinbach和Ifune，Trends Neurosci.，12：3(1989))。通常，在大脑各分离区α和β亚单位均存在。
兴奋位于自主神经节的胆碱能受体位点的药物可分成两大类。第一类由具有烟碱特性的药物组成，包括烟碱本身。它们对神经节显示的兴奋作用开始时十分迅速，可被菲去极化的神经节阻断剂阻断，并模拟最初的兴奋性突触后电位(EPSP)。第二类由如蕈毒碱和乙酰甲基胆碱等药物组成。它们对神经节显示的兴奋作用开始时被延缓，可被阿托品类的药物阻断，并模拟缓慢的EPSP。
神经节阻断剂通过在烟碱受体处的作用损害传递作用并且也可以分成两类。第一类包括那些开始通过象Ach一样的作用兴奋神经节然后由于持续去极化作用而阻断神经节的药物(例如烟碱)；长时间使用烟碱导致胆碱能受体部位的脱敏作用并继续阻断(Volle，Pharmacology of Ganglionic Transmission，Kharkevich，D.A.，ed.Springer-Verlag，Berlin，PP.281-321，1980)。由第二类阻断剂(其中mexamethonium和trimethaphan可被认为是原型)引起的自主神经节的阻断不包含上述神经节兴奋或神经节电位的变化。这些药物通过与Ach竞争神经节胆碱能受体部位或通过阻断通道(当它开放时)来损害神经传递；因此，最初的EPSP被阻断并且神经节传递被抑制。
帕金森神经机能障碍是一种包含下列四种基本特征的临床病症：运动过慢、肌肉僵化、静止性震颤和体位及步态异常。尽管在病理生理学上的认识和对帕金森神经机能障碍的治疗方面有进展，但它的起因仍然是未知的。1950年和1960年进行的权威性研究清楚地证实了脑的基础神经节，尤其黑质纹状体(nigrostriatal)多巴胺能系统是帕金森病的基本损害部位。有充分的证据表明帕金森神经机能障碍是一种由于黑质体(Substantia nigra)中神经元退化引起基础神经节多巴胺能神经支配不足的综合症(Ehringer和Hornykiewicz等人，Klin.Wochenschr，38：1236(1960))。当系统性给药时，由于多巴胺不能通过血-脑屏障，所以它对帕金森神经机能障碍无治疗作用。然而多巴胺快速代谢前体左旋多巴转移到脑中并且渗透到纹状体组织中，在此发生脱羧作用产生多巴胺。临床研究证明了对于帕金森神经机能障碍，重新充满已耗尽的多巴胺储备的重要性。
基础神经节中所包含的其它神经递质中，目前已知乙酰胆碱在帕金森神经机能障碍的药物治疗中是重要的。简化但有用的基础神经节的功能的神经化学模型表明新纹状体(有尾的核和壳)通常包含平衡的抑制多巴胺能的和兴奋胆碱能的成分(Duvoisin，Arch.Neurol.，17：124(1967))。尽管在帕金森病中胆碱能神经元未受到损伤，但由于多巴胺能的活性减小导致胆碱能的影响相对过剩。因此，治疗帕金森神经机能障碍的第二种对策是阻断胆碱能的活性以试图恢复纹状体中多巴胺能和胆碱能作用的平衡。另外，经常有效地合用多巴胺能激动剂和胆碱能(蕈毒碱)拮抗剂。
很多流行病学的报道已发现吸烟者患帕金森病的可能性比不吸烟者小。主张烟碱可能有保护作用的证据包括Janson等人的发现ActaPhysisologica Scandinayica，132：589(1988)，即用烟碱预先治疗可预防由不正当的药物MPTP(该药使人产生类似帕金森综合征一样的病)引起的对锥体外系统的损伤。另一种运动障碍病，图雷特综合征似乎对烟碱是敏感的(Devor和Isenberg，Lancet，2：1046(1989))。Sanbery等人Biomedicine and Pharmacotherapy，43：19(1989)和Moss等人Life Sciences 44：1521(1989)发现，烟碱增强氟哌啶醇对患图雷特综合征病人的治疗作用。他们也发现烟碱能增强氟哌啶醇诱导的大鼠运动减少。
烟碱对运动障碍的作用机理是未知的。发现人对烟碱产生耐受性。据报道，由烟碱诱导的大鼠抗感受伤害作用(1.25mg/kg，S.C.)在10分钟内产生快速免疫并持续最长14小时；但由烟碱诱导的小鼠抗感受伤害作用(3mg/kg，S.C.)不产生快速免疫。(Tripathi等人J.Pharmacol EXP.Ther.22：91(1982))。由于通过中枢烟碱受体介导烟碱的抗感受伤害作用，所以，由烟碱诱导的神经节烟碱受体的脱敏作用的机理可以解释中枢烟碱产生的快速免疫。烟碱开始时通过类似Ach的作用兴奋神经节，表现出瞬间的震颤，然后由于持续去极化而阻断神经节(Volle：Phamacology of GanglionicTransmission.Kharkevich，D.A.，ed.，Springer-Verlag，Berlin，pp.281-312，1980)。此外可以用同样的机理来解释烟碱对运动障碍的治疗作用。吸烟或暴露在烟碱环境中引起纹状体中胆碱能神经元持续去极化，这将显著减弱对Ach递质的反应或引起对Ach递质反应的损失，导致胆碱能活性的阻断。另外，大量观察表明，烟碱可通过位于多巴胺能神经末端的烟碱胆碱能受体促进多巴胺的释放。这种变化是与在黑质体的致密层区域内的多巴胺的荧光强度增加相互联系的(Lichtensteiger等人Brain Res，117，85，(1976))。通过在皮下埋入小泵(minipumps)连续给予烟碱可发挥对黑质纹状体(nigrostriatal)多巴胺能神经元的保护作用，因为似乎存活的多巴胺能神经细胞体的数量是增加的。已假设烟碱的这些保护作用是由于在多巴胺神经元上的烟碱胆碱能受体的脱敏作用，结果导致减小激动速率，改善离子的体内平衡并且因此减小能量需要(Janson等人，Act.Physiol.Scand.132：589(1988)；Reavill，Nicotinepsychopharmacology，Wonnacott等人，eds.，oxford Universitypress，PP.307(1990))。推定烟碱和吸烟的抗帕金森神经机能障碍的作用至少部分由于在多巴胺能神经末端的烟碱的释放作用。
在半世纪以前已发现烟碱对帕金森病的治疗作用(Moll，Brit.med.J.1：1079(1926))。除帕金森神经机能障碍外，烟碱也用作治疗图雷特综合征(另一种运动障碍病)(mcConville等人，Am.J.Psychiatry148：739(1991))，溃疡性结肠炎(Jick等人，N.Engl.J.Med.308：261(1983)；Tobin等人，Gastroenterology，93：316(1987)，Lashner等人，Digest.Dis.Sci 35：827(1990))，口疮性溃疡(Bittoun，Med，J.Australia，164：471(1991))，戒烟(Glassman和Covey，Drugs，40：1(1990)：Gourlay和McNeil，Med.J.Australia，153：699(1990))，和体重减少/增加(Grunberg等人Psychopharmocology83：93(1984))的有效药物。Jarvik评论了烟碱的治疗作用(Brit.J.Addict.86：571(1991))。美国专利4,966,916(Abood，1990)报道了用作戒烟剂的烟碱的激动剂和拮抗剂。通常，还没有将烟碱用作临床药物，尤其由于它的毒性和治疗包括帕金森神经机能障碍和其它运动障碍的疾病在内的低效性。
开发使CNS中的胆碱能神经元的去极化作用比烟碱更有选择性、更有效或更持久的药物将提供一种治疗帕金森病和其它运动障碍性疾病的新方法。
因此，本发明的一个目的是提供新的作为胆碱能受体配位体的化合物。
本发明的另一个目的是提供作为蕈毒碱和烟碱受体的激动剂和拮抗剂的化合物。
本发明的另一个目的是提供治疗疼痛的新方法。
本发明的另一个目的是提供用于治疗认识、神经病学的和精神障碍及其它以胆碱能功能减小或增加为特征的疾病的组合物和方法。
本发明的另一个目的是提供治疗某些疾病的药用组合物和新方法，所述疾病包括运动障碍性疾病如帕金森病、图雷特综合征等，早老性痴呆、溃疡性结肠炎和口疮性溃疡，所提供的药用组合物的新方法也可用于其它医疗应用，包括戒烟、体重减轻。
                     本发明概述
已发现阿吡巴替丁及其合成类似物是胆碱能受体配体，并因此能用于治疗以胆碱能功能减小或增大为特征的疾病，尤其是那些可用烟碱或蕈毒碱激动剂或拮抗剂来治疗的疾病。化合物可用于治疗认识、神经病学的和精神病及其它以胆碱能功能减小或增大为特征的疾病。
通过本领域技术人员公知的体外和体内途径的药理学分析法很容易测定所选择化合物对各种受体亚型的选择性，并且下文将更详细地进行描述。预计受体亚型的选择性随7-氮杂-降冰片烷(norbornane)或降冰片烯环的取代基不同而变化。
阿吡巴替丁的合成类似物包括如下结构式的化合物：其中：
R1和R4独立地选自氢；烷基；包括-CH3：烷基羟基，包括-CH2OH；烷氧基烷基，包括-CH2OCH3；硫烷基烷基，包括-CH2SCH3：烷氨基，包括-CH2NHCH3和-CH2N(CH3)2；氧烷基，包括-OCH3；烷氧甲酰基，包括甲氧甲酰；烯丙基；芳基；杂芳基，如吡啶或吡啶的取代物；硫代烷基包括-SCH3；和Q(如下定义)；和
R3、R5和R6各独立地选自氢；烷基，包括-CH3；烷基羟基，包括-CH2OH；烷氧基烷基，包括-CH2OCH3；烷硫基烷基，包括-CH2SCH3；烷氨基，包括-CH2NH2；烷氨基烷基或烷氨基二烷基，包括-CH2NHCH3和-CH2N(CH3)2；氧烷基，包括-OCH3；硫代烷基，包括-SCH3；卤素，包括-Cl、-CF3；-NH2；烷氨基或二烷基氨基，包括-N(CH3)2和-NHCH3；-CO2H；-CO2-烷基，包括-CO2CH3；-C(O)-烷基，包括-C(O)CH3；-CH；-C(O)NH2；-C(O)NH(烷基)；-C(O)N(烷基)2，包括-C(O)N(CH3)2；烯丙基；和-SOn(烷基)，-SOn(芳基)，-SOn(杂芳基)，其中n＝0、1或2；
R5和R6一起可为亚烷基或卤代亚烷基，包括-CH2-和-CF2-；
各个R2可独立地选自氢；烷基，包括-CH3；-CH2-；-HC＝CH2；烷基羟基，包括-CH2-OH；烷氧基烷基，包括-CH2O-(烷基)；烷基胺，包括-CH2NH2；羧基；-CH；-Q；-C(O)Q；-烷基(Q)；
其中Q选自下列基团；
Figure A9419383000171
并且其中Q部分可以任选由1-3个取代基W取代；
其中各取代基W选自烷基，包括-CH3；卤素，包括-Cl，-Br和-F；芳基；杂芳基；-OH；氧烷基，包括-OCH3；-SH；硫代烷基，包括-SCH3；-SO(烷基)，包括-SOCH3；-SO2烷基，包括-SO2CH3；-OCH2CH＝CH3；-OCH2(C6H5)；-CF3；-CN；亚烷二氧基，包括亚甲二氧基；-CO2H；-CO2烷基，包括-CO2CH3；-OCH2CH2OH；-NO2；-NH2；-NH(烷基)，包括-NHCH3；-N(烷基)2，包括-N(CH3)2；-NCH(O)烷基，包括-NHC(O)CH3；-SO2CF3；和-NHCH2芳基，包括-NHCH2(C6H5)；
R7选自氢；烷基，包括-CH3；-CH2-(环烷基)，包括-CH2-(环丙基)；-CH2CH＝CH2；-CH2CH2(C6H5)；烷基羟基，包括-CH2CH2OH；烷氨基(烷基)0-2，包括-CH2CH2N(CH3)2；烷氧基烷基；烷硫基烷基；和芳基，并且其中线条----代表式中的任选双键。
本文所使用的术语烷基指C1-C30，优选C1-C20直链或支链基团。低级烷基指C1-C12，优选C1-C6基团。典型的C1-C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基和己基。
环烷基指C3-C12，优选C3-C8环状基团。典型的C3-8环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
典型的C2-C6羧酸酰基包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、仲丁酰基、戊酰基和己酰基。
典型的芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基和芴基。
典型的芳基取代的羧酸基包括由一个或多个芳基取代的上述羧酸的酰基，例如二苯基乙酸基和芴羧基。
典型的烷芳基包括由一个或多个C1-C6烷基取代的以上列出的芳基。
典型的芳烷基包括由以上列出的芳基之一取代的C1-C6烷基，例如苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和苯己基及其支链异构体。
典型的C1-C6烷氧羰基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基和己氧基取代的羰基。
典型的芳烷基包括由苯基、萘基、菲基和蒽基取代的以上列出C1-C6烷基。
典型的C2-C6链烯基包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、2-戊烯基和2-己烯基。
典型的C2-C6炔基包括乙炔基和炔丙基。
典型的卤素基团包括氟、氯、溴和碘。
典型的芳酰基包括由苯基、萘基、菲基和蒽基取代的羰基。
典型的芳烷酰基包括由以上列出的芳烷基取代的羰基。
典型的芳烷氧基包括由苯基、萘基、菲基和蒽基取代的以上列出的C1-C6烷氧基。
典型的取代的芳基包括由卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基等取代的以上列出的芳基。
典型的杂芳基包括可稠合到苯环上的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基和苯二甲酰亚氨基。
典型的取代的杂芳基包括由卤素、C1-C6烷基等取代的以上列出的杂芳基。
典型的C5-C6杂环烷基包括四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和吡咯烷基。
上述基团的其它取代基包括卤素、羟基、CF3、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C18芳基、C2-C6二烷氧基甲基、氰基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C15二烷基氨基烷基、羧基、C2-C6羧酸、羧酰氨基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷硫基、烯丙基、C7-C20芳烷基、稠合到苯环上的C3-C6杂环烷基环、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、芳硫基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷氨基、C2-C15二烷基氨基、羟基、氨基甲酰基、C1-C6 N-烷基氨基甲酰基、C2-C15 N，N-二烷基氨基甲酰基、硝基C2-C15二烷基氨磺酰等等。
本领域普通技术人员阅读本发明的详细描述之后，将会更彻底地认识本发明，如下介绍本发明。
                   附图简要说明
图1是在抬尾(tail-flick)试验中，1-阿吡巴替丁和烟碱的抗感受伤害作用(antinociception)的时间过程图。注意阿吡巴替丁的持续时间大约为烟碱的二倍。
图2是由1-阿吡巴替丁(A)和烟碱(B)诱导的抗感受伤害作用的剂量-反应图。注意1-阿吡巴替丁的效力比烟碱强约200倍，并且两种抗感受伤害的活性都被烟碱受体拮抗剂美加明拮抗。
图3是给予CMI-488后的时间与可能的抗感受伤害作用百分数的图。该图表明d-阿吡巴替丁的抗感受伤害作用被烟碱受体拮抗剂美加明完全消除，但它不受阿片制剂受体拮抗剂纳洛酮的影响。
图4是一系列棒图，它表明烟碱和1-阿吡巴替丁对大鼠潮流气量(VT)、呼吸频率(RF)，平均血压(MBP)和心率(HR)的影响，及其通过给予烟碱受体拮抗剂美加明的阻断。星号表明与给予烟碱(Nic)或1-阿吡巴替丁(EPB)之前的值相比的显著差异程度(*P＜0.05；**P＜0.01)。
图5是比较小鼠在3小时间隔时(烟碱)和在3小时间隔和16小时间隔时(1-阿吡巴替丁)对烟碱或阿吡巴替丁产生快速免疫的棒图。星号表明与首次剂量作用相比的显著差异程度(*P＜0.05；**P＜0.01)。
              优选实施方案的详细说明
如上所述，本发明涉及治疗以胆碱能活性增加或减小为特征的疾病的方法，它包括给予有效量的上述阿吡巴替丁或其衍生物。这些化合物对多种精神上的或认识上的疾病是有用的，包括帕金森病、图雷特综合征、早老性痴呆及其它疾病如溃疡性结肠炎、口疮性溃疡，戒烟和体重减轻。
已发现：
1.阿吡巴替丁在大约为烟碱剂量的1/100(＜10μg/kg)时，即可摹拟烟碱引起的止痛、过度换气和震颤，略加大剂量(＞20μg/kg)，则震颤后出现惊厥并且由于呼吸衰竭造成死亡。因为烟碱引起止痛的剂量是其治疗剂量的10-50倍(Reavill，NicotinePsychopharmacology，Wonnacott等人编，Oxford University Press，307页(1990))。因此可以通过非常有效的烟碱受体激动剂阿吡巴替丁以每公斤几百纳克到几微克的剂量来获得令人满意的治疗效果。在这个低剂量范围内，阿吡巴替丁可不产生烟碱所引起的不希望的CNS作用。当需要高剂量的阿吡巴替丁时，可通过降低初始剂量，并在首次剂量后几分钟给予较高的剂量来避免对阿吡巴替丁的这些CNS反应。
2.以极低剂量的美加明(中枢非去极化烟碱阻滞剂)预先治疗，彻底阻断阿吡巴替丁引起的止痛和其它CNS反应。
3.鸦片样物质拮抗剂纳洛酮和α-2肾上腺素能受体拮抗剂育亨宾阻断烟碱引起的止痛(Tripathi等人，J.Pharmacol.Exp.Ther221：91(1982))，但不拮抗阿吡巴替丁引起的止痛。
4.大鼠和小鼠对阿吡巴替丁产生的快速免疫比对烟碱产生的快速免疫高得多并且长久得多。I.药用组合物
本发明药用组合物可以通过任何适宜的途径，包括口腔、直肠、鼻，局部(包括颊和舌下)、阴道和非肠道(包括透皮、皮下、肌肉内、静脉内和真皮内)对任何需要治疗的宿主动物(例如人、马、犬、牛和其它动物，尤其为哺乳动物)给药。优选的途径将随接受治疗者的疾病和年龄、疾病和活性组分的性质而变化。通常，对于上述每种疾病(例如帕金森病，图雷特综合征等来说，适宜的剂量范围为每天每公斤接受治疗者(例如人)体重约0.1-20μg，优选每天每公斤体重约0.5-2μg，并且最优选每天每公斤体重约1-2μg。优选地，将需要的剂量以二、三、四、五、六或更多个亚剂量在全天按适宜的时间间隔给药。这些亚剂量可以单位剂量形式给药，例如每单位剂量形式含活性组分0.05-5μg，优选约0.25-1.5μg，最优选约0.5-1μg。
理想地，应该这样给予活性组分，使得获得的活性组分的血浆浓度峰约为0.2-30ng/ml，优选约为1-15ng/ml，最优选约为2-10ng/ml。这是可通过下列方式获得，例如通过静脉注射0.1-5％的活性组分的(任选盐水)溶液，或口服约含0.2-50μg/kg活性组分的药团。通过连续输注提供约0.005-2μg/kg/小时的浓度或通过间歇输注约0.1-5μg/kg活性组分，可以维持所需的血液水平。
尽管可以单独给予活性组分，但优选以药用制剂形式提供。本发明制剂包含如上所述的活性组分和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。优选的制剂包括适于口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌肉内，静脉内和真皮内)给药的那些制剂。制剂可以方便地制成单位剂量形式并可以用药物领域公知的方法来制备。这些方法包括将活性组分与构成一种或多种附加组分的载体合并。通常，通过将活性组分与液体载体或细碎的固体载体或者两种载体均匀并充分地混合，然后根据需要再将产品成型而制得制剂。
适于口服给药的本发明制剂可以被制成分离的单位剂，如各含预定量活性组分的胶囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
活性组分也可以以药团、干药糖剂可糊剂的形式提供。
可通过任选与一种或多种附加成分一起压制或模塑来制备片剂。可通过在适宜的机器上，将任选与粘合剂(例如Povidone、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠，交联的Providone、交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合的自由流动型(如粉末或颗粒)的活性组分压制来制备压缩片。
可通过在适宜的机器上，模塑以惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备模塑片。该片剂可以任选包衣或刻痕，并且可以制成缓释或控释活性组分的剂型，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放分布图。为了提供除了在胃中之外，还部分在小肠中释放的剂型，片剂任选具有肠包衣。
适于口腔局部给药的制剂包括糖锭剂，它含有在香味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性组分：锭剂，它含有在惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中的活性组分；和漱口剂，它含有在适宜的液体载体中的活性组分。
适于直肠给药的制剂可制成具有适宜基质例如含有可可脂或水杨酸盐的栓剂。
适于阴道给药的制剂可制成阴道栓剂、棉塞剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂和喷雾剂，除活性组分外，它包含本领域已知的适宜的载体。
适于菲肠道给药的制剂包括水性或非水性等渗灭菌注射液，它可包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与接受治疗者血液等渗的溶质；和水性或非水性灭菌悬浮液，它可包含悬浮剂和增稠剂。该制剂可以存在于单剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿或小瓶中，并且均可以在冷冻干燥(冻干)条件下贮存，只需在使用前加入灭菌液体载体，例如灭菌注射用水即可。用时现配的注射溶液和悬浮液可由上文所述的灭菌粉、颗粒和片来制备。
优选的单位剂量制剂为那些含有的活性组分为每天的剂量或单位，每天的亚剂量(如本文以上所述)或其合适份数的制剂。
应该看到，除上文具体提到的活性组分外，当考虑所述制剂的形式时，本发明制剂可包含本领域常规使用的其它试剂，例如，那些适于口服的制剂可进一步包含甜味剂、增稠剂和香味剂等。II活性化合物生物活性的评价
用已知的测定法可以很容易地确定用来测定所选择化合物特异性胆碱能受体活性特征的方法。例如，为了确定化合物与乙酰胆碱能受体相互作用的类型，可用特异性放射性配体进行体外竞争性结合测定。化合物与特异性放射性配体竞争以与受体结合的能力显示了与该受体类型的亲和力。通常，分别将放射性标记的烟碱(或金雀花碱)和奎宁环基二苯乙醇酸酯用于烟碱和蕈毒碱受体类型。然而，这些测定一般不能确定该化合物是否是激动剂或拮抗剂。
为了分清激动剂或拮抗剂，一般采用体外或体内以细胞、组织或动物为基础的测定法。对于烟碱受体配体而言，有一种测定法包括用化合物处理动物，然后测定与烟碱受体激动如抬尾止痛有关的药理活性。如果化合物产生止痛活性，那么认为该化合物为烟碱激动剂。化合物的激动剂活性也应该被已知的烟碱受体拮抗剂所阻断。如果以细胞为基础进行测定，那么可以用类似的实验方案，如利用纹状体的突触体释放多巴胺。
该实施例中，在化合物处理后如果没有烟碱激动剂活性，例如，止痛作用，则随后给予经化合物处理的动物以有效剂量的已知烟碱激动剂(如烟碱)。如果化合物是具有阻断已知激动剂作用能力的拮抗剂，那么产生的止痛作用小于所给剂量的激动剂预期的作用。
用适宜的蕈毒碱受体介导的体外或体内测定法可以确定蕈毒碱激动剂/拮抗剂特性，药理方法可包括，例如包括受体介导的培养细胞中Ca2+移动、rate superior cervical ganglion去极化(depolarization)、豚鼠的纵肌肠肌层丛样本收缩。
起烟碱受体活动剂作用的化合物可用于治疗认识、神经病学和精神障碍性疾病，包括帕金森病、图雷特综合征，早老性痴呆、注意力缺乏病、痴呆、多梗塞性(multi-infart)痴呆、血管性痴呆、由于器质性脑病包括由于酒精中毒和脑病引起的认识受损，信息处理的一般问题，局部脑血流和脑糖利用不足，精神病性疾病(例如精神分裂症和抑郁症)及其它疾病，如痛觉缺失，溃疡性结肠炎，口疮性溃疡、戒烟、体重减轻和治疗与戒除其它上瘾物质如可卡因、安定或酒精有关的焦虑和受挫症状。烟碱受体激动剂也可用于兽医方面，如包括作为呼吸兴奋剂，杀外寄生物药(ectoparasiticides)和抗蠕虫药。
起烟碱受体拮抗剂作用的化合物可用作神经节阻断剂，控制高血压病的血压、调节自主反射亢进、控制外科手术期间的低血压和减少手术期间的出血。这些化合物电用作使神经肌肉阻断剂稳定，它广泛地用作骨胳松弛麻醉中的辅助药，治疗各种原因如气道阻塞性疾病引起的肌肉痉挛和换气不足。另外，烟碱受体拮抗剂也用作使神经肌肉阻断剂去极化，例如，为了预防肌肉和骨损伤，在气管内插管和精神病电休克治疗中作为骨胳肌松驰剂。烟碱拮抗剂也用于阻断烟碱对癌细胞如人小细胞肺癌的促分泌和促有丝分裂作用。最后，烟碱拮抗剂也可用作箭毒/烟碱中毒的解毒药。
蕈毒碱受体激动剂广泛地用于眼科疾病，例如，单独或与β-肾上腺素能阻滞药或拟交感神经药合用治疗青光眼，减小眼内压，或用于内斜视的治疗。这些激动剂也可用于治疗下列一种或多种病症：剥离虹膜和晶状体之间的粘连；治疗各种涉及菲梗阻性平滑肌活动抑制的疾病(术后张力缺乏，先天性巨结肠)；刺激泌尿道和胃肠道平滑肌活动；消化性食管炎，治疗胃或肠术后张力缺乏；双侧迷走神经切断术后的胃潴留；先天性巨结肠和对抗食管反流；治疗术后或Partum后尿潴留和膀胱排空不充分；治疗记忆障碍和早老性痴呆病人的认识功能。如Showell，G.A.等人在Medicinal Chemical Research，1993，3：171-177中所述，通过使蕈毒碱受体激动剂对各种蕈毒碱受体亚型，如M1对M2/M2受体的不同活性最佳化，可改善蕈毒碱受体激动剂的功效和副作用。
蕈毒碱受体拮抗剂(抗蕈毒碱剂)广泛地用于眼科学，以造成瞳孔扩大和/或睫状肌麻痹。选择性M1受体拮抗剂有效地用于治疗消化性溃疡病和抑制胃酸分泌。抗蕈毒碱剂也可用于治疗胃肠道紧张性或能动性的升高，如腹泻，并且常与止痛药合用治疗胆和肾绞痛。抗蕈毒碱剂(包括季铵化合物)可用于治疗阻塞性肺病如慢性支气管炎或支气管哮喘。心脏选择性抗蕈毒碱剂可用于治疗窦性心动过缓症，例如急性心肌梗塞，高度心传导阻滞和某些类型的室性心律失常。蕈毒碱受体拮抗剂也用于术前药物来对抗迷走神经的作用，以减小支气管过度分泌，并产生某种镇静作用和记忆缺失。抗蕈毒碱剂起中枢作用，它通过恢复基础神经节胆碱能和多巴胺能神经递质的正常平衡而用于治疗帕金森病，作为镇静药预防运动疾病，以缓解重症肌无力症状，对抗神经肌肉阻滞剂的骨胳肌松弛作用，并且治疗胆碱酯酶抑制剂(如杀虫剂和化学战争中使用的那些)的中毒。这些化合物也用于对抗麻醉作用和蘑菇中毒。
通过调节组织的选择性、受体亚型特异性，和对不同的受体亚型的拮抗和激动的平衡及通过选择性局部(表面剂、气雾剂、滴眼剂)或系统给药，可以使蕈毒碱受体拮抗剂的临床功效和安全性最佳化。
参考下列有助于理解本发明的实施例进一步说明本发明，但这并不解释为限制本发明。如无另外说明外，则本文报告的所有百分数均为重量百分数。所有的温度均以摄氏度表示。
                      实施例动物：
雌性和雄性CD-1小鼠(20-25g)和雄性CD-1大鼠(300-400g)购于Charles River Labs(Wilmington.MA)将大鼠分为两组饲养，将小鼠分为五组饲养。在恒温器控制的室温(20℃)下，经12小时亮/暗循环，所有动物都可自由接近自来水和食物团。阿吡巴替丁及其衍生物的抗伤害(antinociceptive)活性：
测定对照值后，在皮下注射各种阿吡巴替丁异构体及其衍生物(n＝5/组)后5分钟，测定其抗伤害活性。
阿吡巴替丁异构体及其衍生物的抗伤害活性总结于表1。d，l-(CMI-545)、d-(CMI-488)和l-阿吡巴替丁(CMI-477)都显示高效力，其ED50值分别为10，7和9μg/kg。阿吡巴替丁-或烟碱产生抗伤害作用的持续时间：
在给予小鼠l-阿吡巴替丁(20μg/kg.S.C)或烟碱(50mg/kgS.C.)后2，5，10，20分钟时，通过测定其抗伤害作用来测定l-阿吡巴替丁-或烟碱产生的抗伤害作用的持续时间。
如图1所说明的，在抬尾试验中，烟碱(5mg/kg)和l-阿吡巴替丁(20μg/kg)引起小鼠对辐射热反应的减小。方差试验的Friedman分析表明，药物的作用是显著的(P＜0.05)。起作用是迅速的，对于烟碱而言，产生最大抗伤害作用是在2分钟时，而l-阿吡巴替丁是在5分钟时。l-阿吡巴替丁抗伤害作用的持续时间为约20-30分钟。而烟碱为10-20分钟。阿吡巴替丁对小鼠抗伤害作用的拮抗作用：
在给予不同剂量的l-阿吡巴替丁或烟碱前10分钟，静注0.9％盐水或一种拮抗剂(美加明，六甲双铵，阿抚品，纳洛酮或育亨宾)来预处理小鼠(n＝7/组)。在治疗前，测定每只小鼠的对照反应(1.5-4秒)，并且在给予l-阿吡巴替丁(S.C.5ml/kg)后5分钟或给予烟碱(S.C.5ml/kg)后2分钟时测定潜伏期。用Graphpad Inplot(Ver 3.0)PC软件来计算ED50值。
测定各种药物对高剂量(20μg/kg)阿吡巴替丁的拮抗作用，结果见表2。抬尾试验中所测得的l-阿吡巴替丁产生的抗伤害作用可通过用低剂量(1mg/kg)的具有中枢活性的烟碱受体阻滞剂美加明预先处理而被完全阻断。但不受最高达3mg/kg鸦片受体拮抗剂纳洛酮的明显影响。四价的烟碱受体阻滞剂六甲双铵(3mg/kg)只有很小部分进入中枢神经系统(Taylor在Goodman and Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics 18th Ed.，Gilman等人编辑.，Pergamon Press；PP 166-186(1990)1957)，它对l-阿吡巴替丁的拮抗作用比相应的三价拮抗剂美加明的作用小。育亨宾(α2肾上腺素能拮抗剂)的作用更小，而阿托品(M受体拮抗剂)没有拮抗l-阿吡巴替丁抗伤害作用的活性。
在小鼠中，经测定烟碱(图3A)和l-阿吡巴替丁(图3B)效果最大时的抗伤害作用，建议其剂量-反应关系。给予烟碱(S.C.)后2分钟，可见ED50值为1.4mg/kg，而给予l-阿吡巴替丁(S.C.)5分钟后，测得ED50值为13.6μg/kg，对于大多数动物，与ED50值一样高的烟碱或阿吡巴替丁剂量引起震颤和镇静作用；用更高的剂量(烟碱≥5mg/kg，阿吡巴替丁≥20μg/kg)，在注射后10分钟内，某些动物震颤然后惊厥和死亡。此外，测定用美加明(1mg/kg，i.v.)预处理的动物对l-阿吡巴替丁或烟碱的剂量反应。发现l-阿吡巴替丁和烟碱的效力比(即用阻滞剂时的ED50值/没用阻滞剂时的ED50值)分别高达21.5和24.6(图2)。
d-阿吡巴替丁的抗伤害作用也能被烟碱受体拮抗剂美加明完全消除；但它不受鸦片受体拮抗剂纳洛酮的影响(图3)。l-阿吡巴替丁和烟碱对大鼠呼吸和血压的作用及其被美加明的阻断作用：
用戊巴比妥钠(50mg/kg，i.p.)将大鼠麻醉，并且在这些实验期间，用Harvard温热毛毡(Harvard Apparatus，Edenbridgl，KE)保持动物的体温为37℃。将聚乙烯(PE50)导管插入左颈总动脉中。将聚乙烯管(PE240)插入气管中并连接到Fleisch 3.0呼吸速度描记器上(Whittaker，Blue Bell，PA)，它与Validyne DP45-14差示血压换能器(Validyne，Northridge，CA)连接。将另一PE190管放入食管中。用Validyne MPXIIDP差示换能器来测定经过肺的压力，用因气管和食管之间的压差表示。通过输入血压信号获得平均血压(MBP)和心率(HR)。通过输入气流和经过肺的压力信号获得呼吸参数，包括潮流气量(VT)，呼吸频率(RF)，每分通气量(VE)肺阻力(RL)和肺动力学顺应性(Cdyn)。这些参数可通过带PC 486计算机的Buxco LS-20系统获得。
在给予l-阿吡巴替丁(10μg/kg，S.C.)或烟碱(2mg/kg，S.C.)前10分钟，用0.9％盐水(1mg/kg，i.p)或美加明(1mg/kg，i.p.)预处理大鼠(n＝3～4/组)在整个试验过程中监测血压、心率和肺功能。
给予麻醉的大鼠以烟碱(2mg/kg，S.C.)后，心血管和肺的反应包括高血压或血压的双期改变，呼吸频率降低和潮通气量增加。阿吡巴替丁(10μg/kg，s.c)摹似烟碱产生的这些变化。美加明(1mg/kg，i.p)也阻断l-阿吡巴替丁产生的呼吸反应和血压改变(图4)。快速免疫的产生：
在第二次注射前10分钟、3或6小时(N＝7/组)用l-阿吡巴替丁(15μg/kg，S.C)或烟碱(5mg/kg，S.C.)预处理小鼠，测定快速免疫。给予小鼠以阿吡巴替丁后5分钟，及给予烟碱后2分钟进行试验。
以3小时间隔接受烟碱两次的动物未显示快速免疫，而在间隔3小时和16小时时接受l-阿吡巴替丁的动物产生快速免疫(图5)
                   表I
在小鼠抬尾试验中阿吡巴替丁及其衍生物的震颤作用化合物           剂量范围       5分钟的ED50值
          (μg/kg，s.c.)      (μg/kg)CMI-488          5-50               7(d)CMI-489          10-50              9(racemic)CMI-477          5-50               9(l)CMI-545          5-50               10CMI-526          50-200             127CMI-495          100-500            285CMI-492          500-1000           726
          表I续-试验化合物的结构CMI-492                                                       CMI-477
Figure A9419383000321
CMI-495                                                       CMI-488
Figure A9419383000322
CMI-526                                                       CMI-489CMI-545
Figure A9419383000324
                 表II
在小鼠中阿吡巴替丁抗感受疼痛作用的拮抗作用
            剂  量        ％MPE药物           (mg/kg)     平均    SE    P值*0.9％NaCI       1           95     3美加明          1           4      2     ＜0.001六甲双胺        3           50     18    ＜0.05纳洛酮          3           82     13    ＜0.05育亨宾          3           69     17    ＜0.05阿托品          3           94     6     ＜0.05
*与溶媒(0.9％NaCl)的作用相比较。
本发明已详细描述，包括优选实施方案。然而，可以看到本领域技术人员参考本公开可以对本发明进行更改或完善，并且都在下列权利要求提出的本发明范围和精神范围内。

Claims (17)

1.下式的7-氮杂双环[2.2.1]-庚烷或庚烯化合物及其可药用衍生物和盐的应用，用于生产治疗以宿主动物的胆碱能活性增加或减小为特征的疾病的药物：其中：
R1和R4独立地选自氢；烷基；烷基羟基；烷氧基烷基；硫烷基烷基，烷氨基；氧烷基；烷氧甲酰基，烯丙基；芳基；硫代烷基和Q；
R3、R5和R6可各独立地选自氢；烷基；烷基羟基；烷氧基烷基；烷硫基烷基；烷氨基烷基；氧烷基；硫代烷基；卤素；-CF3；-NH2；烷氨基；二烷基氨基；-CO2H；-CO2-烷基；-C(O)-烷基；-CH；-C(O)NH2；-C(O)NH(烷基)；-C(O)N(烷基)2；烯丙基；和-SOn(烷基)，-SOn(芳基)，-SOn(杂芳基)，其中n＝0、1或2；
R5和R6一起可为亚烷基或卤代亚烷基；
各个R2可独立地选自氢；烷基；-CH2-；-HC＝CH2；烷基羟基；烷氧基烷基；烷基胺；羧化物；-CH；-Q；-C(O)Q；和-烷基(Q)；
其中Q选自下列基团：
Figure A9419383000031
并且其中Q部分可以任选由1-3个取代基W取代；
其中各取代基W选自烷基；卤素；杂芳基；-OH；氧烷基；-SH；硫代烷基；-SO(烷基)；-SO2烷基；-OCH2CH＝CH2；-OCH2(C6H5)；-CF3；-CN；亚烷二氧基；-CO2H；-CO2烷基；-OCH2CH2OH；-NO2；-NH2；-NH(烷基)；-N(烷基)2；-NCH(O)烷基，-SO2CF3：和-NHCH2芳基；
R7选自氢；烷基；-CH2-(环烷基)；-CH2CH＝CH2；-CH2CH2(C6H5)；烷基羟基；烷基氨基(烷基)0-2；烷氧基烷基；烷硫基烷基；和芳基，和Q；其中线条----代表式中任选的双键。
2.权利要求1的应用，其中：
R1和R4独立地选自-H；-CH3；-CH2OH；-CH2OCH3；-CH2SCH3；CH2NHCH3；-CH2N(CH3)2；-OCH3；-SCH3；和Q；
R3、R5和R6各自独立地选自-H；-CH3；-CH2OH；-CH2OCH3；-CH2SCH3；-CH2NH2；-CH2NHCH3；-CH2N(CH3)2；-OCH3；-SCH3；-Cl；-CF3；-NH2；-N(CH3)2；-NHCH3；-CO2H；-CO2CH3-；-CH；-C(O)NH2；-C(O)NCH3；-C(O)N(CH3)2；-SOn(CH3)；-SOn(C6H5)、-SOn(C5H5)，其中n＝0、1、2；
R5和R6一起可为-CH2和-CF2-；
各R2可独立地选自-H；-CH3；-CH2-；-HC＝CH2；-CH2-OH；-CH2O-(CH3)；-CH2NH2；-CH；-Q；-C(O)Q；和-CH2(Q)；
其中Q选自下列基团；
其中Q部分可以任选由1-3个取代基W取代；
其中各取代基W选自烷基；卤素；芳基；杂芳基；-OH；氧烷基；-SH；硫代烷基；-SO(烷基)；-SO2烷基；-OCH2CH＝CH2；-OCH2(C6H5)；-CF3；-CN；亚烷二氧基；-CO2H；-CO2烷基；-OCH2CH2OH；-NO2；-NH2；-NH(烷基)；-N(烷基)2；-NCH(O)烷基；-SO2CF3；和-NHCH2(芳基)；
R7选自氢；烷基；-CH2-(环烷基)；-CH2CH＝CH2；-CH2CH2(C6H5)；烷基羟基；烷基氨基(烷基)0-2；烷氧基烷基；烷硫基烷基；和芳基。
3.权利要求1的应用，其中：
R1和R4独立地选自-H；-CH3；-CH2OH；-CH2OCH3-；-CH2SCH3；-CH2NHCH3；-CH2N(CH3)2；-OCH3；-C(O)OCH3；-SCH3和Q；
R3、R5和R6各自独立地选自-H；-CH3；-CH2OH；-CH2OCH3；-CH2SCH3；-CH2NH2；-CH2NHCH3；-CH2N(CH3)2；-OCH3；-SCH3；-Cl；-CF3；-NH2；-N(CH3)2；-NHCH3；-CO2H；-CO2CH3-；-C(O)CH3；-CH；-C(O)NH2；-C(O)NCH3；-C(O)N(CH3)2；-SOn(CH3)；-SOn(C6H5)；-SOn(C5H5)；其中n＝0、1、2；
R5和R6一起可为-CH2-和-CF2-；
各R2可独立地选自-H；-CH3；-CH2-；-HC＝CH2；-CH2-OH；-CH2O-(CH3)；-CH2NH2；-CH；-Q；-C(O)Q；和-CH2(Q)；
其中Q选自基团；
Figure A9419383000061
其中Q部分可以任选由1-3个取代基W取代；
其中各取代基W选自：-CH3；-Cl；-Br；-F；-C6H5；-C5H5N；-OH；-COH3；-SH；-SCH3；-SOCH3；-SO2CH3；-OCH2CH＝CH2；-OCH2(C6H5)；-CF3；-CN；-CO2H；-CO2CH3；-OCH2CH2OH；-NO2；-NH2；-NHCH3；-N(CH3)2；-NCH(O)CH3；-SO2CF3；和-NHCH2(C6H5)；
R7选自-H；-CH3；-CH2-(环烷基)；-CH2CH＝CH2；-CH2CH2(C6H5)；-CH2CH2OH；CH2CH2N(CH3)2；-CH2OCH3；-CH2SCH3；和-C6H5。
5.权利要求1的化合物及其可药用衍生物和盐在生产引起宿主动物体重减轻的药物中的应用。
6.权利要求1的化合物及其可药用的衍生物和盐在生产用于治疗宿主动物溃疡性结肠炎或口疮性溃疡的药物中的应用。
7.权利要求1的化合物及其可药用的衍生物和盐在生产用于辅助戒烟的药物中的应用。
8.可用作烟碱激动剂的药用组合物，所述组合物含有效的烟碱激动剂量的化合物，所述化合物选自CMI-488；CMI-489；CMI-477；CMI-526；CMI-495；CMI-492；CMI-493；CMI-494和CMI-496。
9.一种药物组合物，它含有治疗以胆碱能活性的增加或减小为特征的疾病有效量的权利要求1的化合物和药用可接受的载体或稀释剂。
10.一种药物组合物，它含有诱导宿主动物体重减小有效量的权利要求1的化合物和可药用载体或稀释剂。
11.一种药物组合物，它含有治疗溃疡性结肠炎或口疮性溃疡有效量的权利要求1的化合物和药用可接受的载体或稀释剂。
12.一种药物组合物，它含有辅助人戒烟有效量的权利要求1的化合物和药用可接受的载体或稀释剂。
13.用于治疗患病病人的方法，所述疾病选自帕金森病、图雷特综合征、早老性痴呆、溃疡性结肠炎和口疮性溃疡，所述方法包含给予所述病人以有效烟碱激动剂量的权利要求1化合物。
14.抑制人吸烟的方法，它包含给予有效烟碱激动剂剂量的选自CMI-488；CMI-489；CMI-477；CMI-526；CMI-495；CMI-492；CMI-493；CMI-494和CMI-496的化合物和生理可接受的载体。
15.促进人类体重减轻的方法，它包含给予有效烟碱激动剂剂量的选自CMI-488；CMI-489；CMI-477；CMI-526；CMI-495；CMI-492；CMI-493；CMI-494和CMI-496的化合物和生理可接受的载体。
16.激动人中枢神经系统烟碱受体Nn的方法，它包含给予有效烟碱激动剂剂量的选自CMI-488；CMI-489；CMI-477；CMI-526；CMI-495；CMI-492；CMI-493；CMI-494和CMI-496的化合物和生理可接受的载体，其中有效剂量在每公斤病人体重约0.1-约20μg范围内。
17.激动人烟碱胆碱能受体Nm的方法，它包含给予病人有效烟碱澈动剂剂量的选自CMI-488；CMI-489；CMI-477；CMI-526；CMI-495；CMI-492；CMI-493；CMI-494和CMI-496的化合物和生理可接受的载体，其中有效剂量为每公斤病人体重约0.1-约20μg范围内。
18.激动人蕈毒碱阻碱能受体M1和M2的方法，它包含给予病人有效烟碱激动剂量的选自CMI-488；CMI-489；CMI-477；CMI-526；CMI-495；CMI-492；CMI-493；CMI-494和CMI-496的化合物和生理可接受的载体，其中有效剂量为每公斤病人体重约0.1-约20μg范围内。
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