CN113754663A - Rr-七环醛,其合成,抗栓活性和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了下式的(2’S,5’S)‑四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R,R)‑[1‑氧代乙基‑2‑基]‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶[3,4‑b]并吲哚}‑1’,4’‑二酮(简称RR‑七环醛)。公开了它的制备方法,公开了它的抗静脉血栓和抗动脉血栓的活性,进一步公开了它没有出血副作用的优点。同时公开了它降低血浆凝血因子X,P选择素与GPIIb/IIIa含量的活性。因而本发明公开了它在制备无出血副作用的抗静脉血栓药物,无出血副作用的抗动脉血栓药物,凝血因子X拮抗剂,P‑选择素拮抗剂以及GPIIb/IIIa拮抗剂中的应用。

Description

RR-七环醛,其合成,抗栓活性和应用

技术领域

本发明涉及一种(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R,R)-[1-氧代乙基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(简称RR-七环醛)。涉及它的制备方法,涉及它的抗静脉血栓和抗动脉血栓的活性,进一步涉及它没有出血副作用的优点。同时涉及它降低血浆凝血因子X,P选择素与GPIIb/IIIa含量的活性。因而本发明涉及它在制备没有出血副作用的抗静脉血栓药物,没有出血副作用的抗动脉血栓药物,凝血因子X拮抗剂,P-选择素拮抗剂以及GPIIb/IIIa拮抗剂中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

动脉血栓和静脉血栓两种病症已成为当下发病率高和死亡率高的疾病。在与动脉血栓性相关疾病中,冠状动脉粥样硬化性心脏病非常严重,为了治疗冠心病,患者需要置入支架,支架置入术后患者需要长期服用抗血小板药物进行抗栓治疗,除此之外,进行心脏机械瓣膜置换术的患者也需要终身服用抗凝药物以防止血栓生成。静脉血栓性疾病包括深静脉血栓与肺栓塞,深静脉血栓是最常见的血栓性疾病,而肺栓塞的致死率较高。从2007年到2016年这8年间,我国VTE患者的住院率由3.2/10万人增加了到17.5/10万人,深静脉血栓的发病率持续上升,同时随着我国人口老龄化日益严重,静脉血栓症的发病率又有随年龄增长呈指数态增加的特征,因此这类疾病对我国民众的负面影响尤其严重。为了治疗静脉血栓性疾病或预防深静脉血栓的复发,患者在出院后也需要服用口服抗凝药(华法林或利伐沙班)。无论是抗血小板药还是口服抗凝药,它们的主要问题都在于可能增加患者的出血风险,在用药过程中,出血事件的发生屡见报道。因此,发明具备稳定抗血栓疗效,却又能减轻或避免出血副作用的新型抗血栓药物就显得尤为重要,具有临床重要性。

发明人曾经公开下式的七环醛(CN 110577530A)。可是公开了的七环醛只抑制静脉血栓形成,而对动脉血栓,凝血因子X,P-选择素以及GPIIb/IIIa则没有抑制作用。为了克服公开了的七环醛的这些不足发明人展开了反复研究与探索,后来发现下式的RR-七环醛不仅抑制静脉血栓形成,而对动脉血栓,凝血因子X,P-选择素以及GPIIb/IIIa也有抑制作用。根据这些发现,发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R,R)-[1-氧代乙基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(简称RR-七环醛)。

本发明的第二个内容是提供RR-七环醛的制备方法,该方法包括:

1)将L-色氨酸苄酯与1,1,3,3-四甲氧基丙烷进行Pictet-Spengler缩合,生成(3S)-1-(2,2-二甲氧基乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

2)(3S)-1-(2,2-二甲氧基乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯转化为(1R,3S)-1-(2,2-二甲氧乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

3)(1R,3S)-1-(2,2-二甲氧乙基-2基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸缩合为RR-七环醛的前体RR-七环甲缩醛；

4)RR-七环甲缩醛转化为RR-七环醛。

本发明的第三个内容是评价RS-七环醛的抗动脉血栓的作用。

本发明的第四个内容是评价RS-七环醛的抗静脉血栓的作用。

本发明的第五个内容是评价RS-七环醛的出血风险。

本发明的第六个内容是评价RS-七环醛对血浆P-选择素的影响。

本发明的第七个内容是评价RS-七环醛对血浆GPIIb/IIIa的影响。

本发明的第八个内容是评价RS-七环醛对血浆凝血因子X的影响。

附图说明

图1.RR-七环醛的合成路线。(i)二氯甲烷,三氟醋酸,1,1,3,3-四甲氧基丙烷；(ii)CH₃OH,Pd/C,H₂；(iii)2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,三乙胺,无水N,N-二甲基甲酰胺；(iv)冰醋酸,H₂O。

具体实施方式

为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。

实施例1制备(3S)-1-(2,2-二甲氧基乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)

冰浴下将100mL二氯甲烷,4.0mL 1,1,3,3-四甲氧基丙烷以及3.0mL三氟醋酸的混合溶液搅拌40分钟,而后加入4g(13.6mmol)L-Trp-OBzl并在60℃搅拌7小时。此时,薄层层析(石油醚/乙酸乙酯,1/1)显示L-Trp-OBzl消失,于是终止反应。反应混合物减压浓缩,残留的油状物用80mL乙酸乙酯溶解。得到溶液依次用饱和NaHCO₃水溶液洗(30mL×3)及饱和NaCl水溶液洗(30mL×3)。合并的乙酸乙酯层加无水Na₂SO₄干燥6小时,过滤,滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯,2/1)得到3.26g(61％)标题化合物,为黄色油状物。ESI-MS(m/e)393[M-H]^-；¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ/ppm＝10.83(d,J＝14.4Hz,1H),7.43～7.22(m,7H),7.03(t,J＝6.9Hz,1H),6.95(t,J＝7.2Hz,1H),5.20(m,2H),4.69(m,1H),4.26(d,J＝9.6Hz,0.43H),4.16(m,0.56H),4.00(m,0.45H),3.75(m,0.57H),3.31(d,J＝5.1Hz,3H),3.26(d,J＝7.8Hz,3H),2.96(m,1H),2.85(m,0.49H),2.70(m,1H),2.42(m,0.53H),2.13(m,0.42H),1.82(m,1H)。

实施例2制备(1R,3S)-1-(2,2-二甲氧乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)

将4.33g(11.0mmol)(3S)-苄基-1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(1)溶解于80mL CH₃OH中,加入734mg Pd/C,搅拌后通入氢气,室温搅拌12小时,TLC(石油醚/乙酸乙酯,1/1)显示化合物1消失,于是终止反应。过滤,滤液减压浓缩,残留物溶于10mL纯净水中,经制备高效液相色谱分离(甲醇/水,1/4),得到2.34g(70％)标题化合物,为淡黄色固体。ESI-FT-ICR-MS(m/e)305.14986[M+H]⁺；¹H NMR(800MHz,DMSO-d₆)δ/ppm＝10.86(s,1H),8.30(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),6.96(t,J＝7.2Hz,1H),4.73(m,1H),4.47(d,J＝8.0Hz,1H),3.77(m,1H),3.33(s,3H),3.32(s,3H),2.99(dd,J₁＝4.0Hz,J₂＝15.2Hz,1H),2.82(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝15.2Hz,1H),2.16(d,J＝12.8Hz,1H),2.05(m,1H)；

实施例3制备(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R,R)-[1-二甲氧乙基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(3,RR-七环甲缩醛)

将1.52g(5.00mmol)(1R,3S)-1-(2,2-二甲氧乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸溶解于60mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,冰浴搅拌下加入2.28g(6.00mmol)2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATu)及0.68g(5.00mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt),而后用三乙胺调节反应液pH至9,室温下搅拌18小时,TLC(石油醚/乙酸乙酯,1/1)显示原料点消失,终止反应。将反应液减压浓缩,残留物用80mL乙酸乙酯溶解并依次用饱和NaHCO₃水溶液洗(40mL×3),饱和NaCl水溶液洗(40mL×3),5％KHSO₄水溶液洗(40mL×3),饱和NaCl水溶液洗(40mL×3),5％NaHCO₃水溶液(40mL×3)及饱和NaCl水溶液洗(40mL×3)。合并的乙酸乙酯相用无水Na₂SO₄干燥8小时,过滤,滤液减压浓缩。得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯,1/1),得到701mg(49％)标题化合物,为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):573[M+H]⁺；

(c＝0.12,CH₃OH)；m.p.134～135℃；IR(cm^-1):3398.82,3300.26,2926.03,2831.12,2359.62,2341.99,1652.04,1451.45,1387.46,1328.93,1310.92,1285.79,1231.27,1188.07,1120.46,1057.27,1006.96,970.05,838.08,739.70,704.22,668.01；¹H NMR(800MHz,DMSO-d₆)δ/ppm＝11.07(s,2H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.08(t,J＝7.6Hz,2H),6.97(t,J＝7.4Hz,2H),5.93(dd,J₁＝13.8Hz,J₂＝7.0Hz,2H),4.61(dd,J₁＝11.8Hz,J₂＝4.1Hz,2H),4.53(t,J＝5.4Hz,2H),3.34(s,6H),3.26(s,6H),3.22(m,2H),2.79(m,2H),2.25(m,4H)。

实施例4制备(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R,R)-[1-氧代乙基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(4,RR-七环醛)

将50mg(0.09mmol)RR-七环甲缩醛(3)溶解于5mL冰醋酸中,搅拌下滴入0.4mL超纯水,室温搅拌反应48小时,此时反应液中不再析出淡黄色固体,TLC(石油醚/乙酸乙酯,1/1)显示RR-七环甲缩醛(3)消失。终止反应。将反应液过滤,得到42mg(98％)标题化合物,为淡黄色固体。ESI-ICR-FT-MS(m/e):479.17141[M-H]^-；

(c＝0.10,CH₃OH)；M.p.237～238℃；IR(cm^-1):3396.62,2846.89,1707.59,1655.08,1452.36,1406.41,1328.55,1294.69,1261.21,1227.36,1157.20,1112.79,1058.04,1008.41,923.04,740.22,671.75；¹H NMR(800MHz,DMSO-d₆)δ/ppm＝10.95(s,2H),9.80(s,2H),7.39(m,4H),7.10(m,2H),6.99(m,2H),6.23(m,2H),4.67(m,2H),3.26(m,3H),3.15(m,2H),3.06(m,1H),2.82(m,2H)。

实施例5评价RR-七环醛的抗动脉血栓作用

实验材料

乌拉坦(氨基甲酸乙酯,CAS:51-79-6,国药集团化学试剂有限公司),阿司匹林(CAS:50-78-2,上海阿拉丁生化科技股份有限公司)。

实验动物

雄性SD大鼠(200±20g),购自北京维通利华实验动物技术有限公司。评价时用于制备大鼠颈总动脉颈外静脉旁路循环丝线模型。

给药剂量

本发明的RR-七环醛悬浮于0.5％CMC-Na,剂量为0.1μmol/kg；阳性对照阿司匹林悬浮于0.5％CMC-Na,剂量为167μmol/kg；阴性对照为0.5％CMC-Na。

实验操作

大鼠在手术前适应环境并禁食一天,以0.3mL/100g体重的剂量对大鼠进行灌胃给药,手术前30min采用双盲序贯法灌胃给药。将聚乙烯管管路中充满肝素钠的生理盐水溶液,按照大鼠重量,注射20％乌拉坦溶液使其完全麻醉后,将麻醉的大鼠固定在鼠板上,分离右侧颈总动脉,在总动脉近心端和远心端分别穿入手术线,结扎远心端。而后分离大鼠左侧颈外静脉,并在静脉近心端和远心端分别穿入手术线,结扎远心端。在暴露的左颈外静脉上小心剪一斜口,将准备好的循环旁路管道尖端由斜口插入,用手术线将静脉与聚乙烯管固定,注射器通过另一端推入准确量的肝素钠生理盐水溶液,接着在右颈总动脉近心端用动脉夹止血,在离动脉夹不远处剪一斜口,将聚乙烯管尖部插入动脉斜口的近心端固定并松开动脉夹循环15分钟,在循环期间注意观察大鼠呼吸情况,监测血液循环状况。15分钟循环结束后,剪开静脉端的聚乙烯管,用直镊将丝线取出,于滤纸上吸去浮血后称重,记录血栓湿重。利用T检验的方式统计结果。手术以每组四只交替进行。实验数据见表1。

表1治疗大鼠的动脉血栓重

a)与CMC-Na比P＜0.01；n＝11。

表1的数据表明,在0.1μmol/kg口服剂量下,RR-七环醛有效地抑制大鼠动脉血栓。可见,本发明有显著的技术效果。

实施例6评价RR-七环醛的抗静脉血栓作用

实验材料

乌拉坦(氨基甲酸乙酯,CAS:51-79-6,国药集团化学试剂有限公司),华法林(CAS:129-06-6,百灵威科技有限公司)。

实验动物

雄性SD大鼠(200±20g),购自北京维通利华实验动物技术有限公司。评价时用于制备大鼠下腔静脉结扎模型。

给药剂量

本发明的RR-七环醛悬浮于0.5％CMC-Na,剂量为0.1μmol/kg；阳性对照华法林悬浮于0.5％CMC-Na,剂量为4.87μmol/kg；阴性对照为0.5％CMC-Na。

实验操作

大鼠在手术前适应环境并禁食一天,以0.3mL/100g体重的剂量对大鼠进行灌胃给药。给药30min后于手术前2min用20％乌拉坦溶液腹腔给药麻醉。将大鼠固定于大鼠固定板上,腹部备皮且消毒,然后沿腹白线打开腹腔,上至露出肝脏一角,开口大小约4cm长即可。移开腹腔内小肠等器官并用浸润过生理盐水的纱布包裹。钝性分离血管周围结缔组织,暴露下腔静脉及其分支,在左肾静脉下方将腹主动脉和下腔静脉剥离开,然后用生理盐水浸湿的缝合线在下腔静脉与左肾静脉交汇处将下腔静脉结扎,按解剖位置将肠等器官移回腹腔,用缝合线逐层缝合腹腔后将大鼠置于25～28℃的环境中循环4小时。之后接受乙醚麻醉,打开腹腔,逐个将下腔静脉的各个分支血管结扎,从下腔静脉与左肾静脉的交汇处的结扎处开始取出2cm下腔静脉,从中取出血栓。血液留作测定凝血因子X,P-选择素以及GPIIb/IIIa的样品。血栓称重并利用T检验的方式统计结果。手术以每组四只交替进行。实验数据见表2。

表2治疗大鼠的静脉血栓重

a)与0.5％CMC-Na相比P＜0.01；n＝9

表2的数据表明,在0.1μmol/kg口服剂量下RR-七环醛有效地抑制大鼠静脉血栓。可见,本发明有显著的技术效果。

实施例7评价RR-七环醛的出血副风险

国际标准化比值由半自动血凝仪(型号TS6000,MD Pacific)自动计算得出。具体测试方法为,实施例6采集的大鼠的全血3.6mL/只,置于装有0.4mL枸橼酸钠溶液(3.8％)的离心管中,于2500g离心15分钟,吸取上层贫血小板血浆(PPP),于测试杯中加入100μL PPP,再加入一粒测试磁珠,将待测样品于仪器的预温区中预温180秒,而后加入200μL血浆凝血酶原时间测试液(试剂盒货号:20-7011,MD Pacific),仪器开始自动检测得出血浆凝血酶原时间,并自动计算国际标准化比值,利用T检验的方式统计结果,实验数据见表3。

表3治疗大鼠的国际标准化比值

a)与CMC-Na比P＜0.01；n＝8

表3的数据表明,在0.1μmol/kg口服剂量RR-七环醛有效地抑制大鼠的国际标准化比值。说明RR-七环醛没有出血风险,本发明有显著的技术效果。

实施例8评价RR-七环醛对静脉大鼠血浆中P-选择素含量的影响

实施例6采集的大鼠的全血4.0mL/只,置于装有0.4mL枸橼酸钠溶液(3.8％)的离心管中,于1000g离心15分钟,吸取上层贫血小板血浆(PPP)。在测试板中每孔加入100μLPPP样本及标准品,覆上盖板膜后37℃孵育2小时,之后倾倒板内所有液体,不洗板,直接于每孔中加入100μL Biotin溶液,覆上新的盖板膜后于37℃孵育1小时。而后弃去板内液体,每孔加入200μL洗液,静置2分钟后弃去洗液并拍干96孔板,如此重复3次。接着每孔加入100μL HRP-avidin覆上新的盖板膜后于37℃再孵育1小时。孵育后重复5次上述洗板操作,除净各孔内液体。每孔加入90μL 3,3',5,5'-四甲基联苯胺,覆上新的盖板膜后于37℃避光孵育20分钟,而后每孔加入50μL终止液,迅速使用酶标仪于450nm及540nm双波长下读取每孔OD值。而后用450nm处读取的OD值减去540nm处读取的OD值,并以此值为纵坐标,P-选择素标准品浓度为横坐标,绘得标准曲线,待测样品中的P-选择素含量根据OD值由标准曲线算出。利用SPSS 22.0中单因素方差分析(ANOVA one-way,LSD)方法分析各组P-选择素含量差异,实验数据如表4所示。

表4治疗大鼠血浆中的P选择素含量

a)与CMC-Na比P＜0.01；n＝5

表4的数据表明,在0.1μmol/kg口服剂量下RS-七环醛有效地降低大鼠血浆P-选择素的含量。可见,本发明有显著的技术效果。

实施例9评价RR-七环醛对静脉血栓大鼠血浆中GPIIb/IIIa含量的影响

实施例6采集的大鼠的全血4.0mL/只,置于装有0.4mL枸橼酸钠溶液(3.8％)的离心管中,于1000g离心15分钟后,吸取上层贫血小板血浆(PPP)。在测试板中每孔加入100μLPPP样本及标准品,覆上盖板膜后37℃孵育2小时,之后倾倒板内所有液体,不洗板,直接于每孔中加入100μL Biotin溶液,覆上新的盖板膜后于37℃条件下孵育1小时。而后弃去板内液体,每孔加入200μL洗液,静置2分钟后弃去洗液并拍干96孔板,如此重复3次。接着每孔加入100μL HRP-avidin覆上新的盖板膜后于37℃再孵育1小时。孵育后重复5次上述洗板操作,除净各孔内液体。每孔加入90μL 3,3',5,5'-四甲基联苯胺,覆上新的盖板膜后于37℃避光孵育20分钟。而后每孔加入50μL终止液,迅速使用酶标仪于450nm及540nm双波长下读取每孔OD值,用450nm处读取的OD值减去540nm处读取的OD值,并以此值为纵坐标,GPIIb/IIIa标准品浓度为横坐标绘得标准曲线,待测样品中GPIIb/IIIa含量可根据其OD值由标准曲线算出。利用SPSS 22.0中单因素方差分析(ANOVA one-way,LSD)方法分析各组GPIIb/IIIa含量差异,实验数据如表5所示。

表5治疗大鼠血浆中的GPIIb/IIIa含量

a)与CMC-Na比P＜0.01；n＝5

表5的数据表明,在0.1μmol/kg口服剂量下RR-七环醛有效地降低大鼠血浆GPIIb/IIIa。可见,本发明有显著的技术效果。

实施例10评价RR-七环醛对静脉血栓大鼠血浆中凝血因子X含量的影响

实施例6采集的大鼠的全血4.0mL/只,置于装有0.4mL枸橼酸钠溶液(3.8％)的离心管中,于1000g离心15分钟,吸取上层贫血小板血浆(PPP)。每个实验组取6只给药后大鼠的PPP样本,用试剂盒内样品稀释液将PPP样本稀释200倍,在测试板中每孔加入50μL待测样本或标准品,同时每孔加入50μL HRP-avidin,覆上盖板膜后37℃孵育1小时,而后弃去板内液体,每孔加入200μL洗液,静置2分钟后弃去洗液并拍干96孔板,如此重复5次。随后每孔加入90μL 3,3',5,5'-四甲基联苯胺,覆上新的盖板膜后于37℃避光孵育20分钟,孵育后每孔加入50μL终止液,迅速使用酶标仪于450nm及540nm双波长下读取每孔OD值。用450nm处读取的OD值减去540nm处读取的OD值,并以此值为纵坐标,FXa标准品浓度为横坐标绘制得标准曲线,待测样品中的FXa含量根据其OD值由标准曲线算出。利用SPSS 22.0中T检验(T-Test)的方法分析各组FXa含量的差异,实验数据如表6所示。

表6治疗大鼠血浆中的FXa含量

a)与0.5％CMC-Na比P＜0.01,与华法林比,P>0.05；n＝5

表6的数据表明,在0.1μmol/kg口服剂量下RR-七环醛有效地降低大鼠血浆FXa的含量,该值与4.87μmol/kg口服剂量的华法林无显著性差异,说明RR-七环醛降低大鼠血浆FXa含量的活性至少是华法林的48.7倍。可见,本发明有显著的技术效果。

需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。

Claims (7)

1.一种RR-七环醛，结构式如下：

2.一种制备权利要求1所述的RR-七环醛的方法，包括如下步骤:

1)将L-色氨酸苄酯与1,1,3,3-四甲氧基丙烷进行Pictet-Spengler缩合,生成(3S)-1-(2,2-二甲氧基乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

2)(3S)-1-(2,2-二甲氧基乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯转化为(1R,3S)-1-(2,2-二甲氧乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

3)(1R,3S)-1-(2,2-二甲氧乙基-2基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸分子间缩合为权利要求1的RR-七环醛的前体RR-七环甲缩醛；

4)RR-七环甲缩醛转化为权利要求1的RR-七环醛。

3.权利要求1所述的RR-七环醛在制备无出血副作用的抗动脉血栓药物中的应用。

4.权利要求1所述的RR-七环醛在制备无出血副作用的抗静脉血栓药物中的应用。

5.权利要求1所述的RR-七环醛在制备凝血因子X拮抗剂中的应用。

6.权利要求1所述的RR-七环醛在制备P选择素拮抗剂中的应用。

7.权利要求1所述的RR-七环醛在制备GPIIb/IIIa拮抗剂中的应用。

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