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CN113727775B - 用于生物处理系统的叶轮组件 - Google Patents

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CN113727775B CN202080032738.XA CN202080032738A CN113727775B CN 113727775 B CN113727775 B CN 113727775B CN 202080032738 A CN202080032738 A CN 202080032738A CN 113727775 B CN113727775 B CN 113727775B
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Abstract

一种用于生物处理系统的叶轮组件包括毂和枢转地连接到毂的至少一个叶片，至少一个叶片包括第一腿部部分和从第一腿部部分以一定角度延伸的第二腿部部分。至少一个叶片可在第一位置与第二位置之间旋转，在第一位置中，第一腿部部分大体上从毂向外延伸，在第二位置中，第二腿部部分大体上从毂向外延伸。

Description

用于生物处理系统的叶轮组件
技术领域
本发明的实施例大体上涉及生物处理系统和方法，并且更特别地涉及一种用于生物处理系统的叶轮组件。
背景技术
多种器皿、装置、构件以及单元操作被已知用于执行生物化学过程和/或生物过程和/或操纵这样的过程的液体和其它产物。为了避免与对在生物制药制造过程中使用的器皿进行杀菌相关联的时间、费用以及困难，单次使用式或一次性生物反应器袋和单次使用式混合器袋用作这样的器皿。例如，生物材料(例如，动物细胞和植物细胞)(包括例如哺乳动物细胞、植物细胞或昆虫细胞和微生物培养物)可使用一次性或单次使用式混合器和生物反应器来处理。
越来越多地，在生物制药行业中，使用单次使用式或一次性容器。这样的容器可为由外刚性结构(诸如，不锈钢壳或器皿)支承的柔性或可塌缩塑料袋。使用无菌一次性袋排除清洁器皿的耗时步骤并且降低污染的可能性。袋可定位于刚性器皿内，并且利用期望的流体填充以用于混合。取决于被处理的流体，系统可包括与袋联接的许多流体管线和不同的传感器、探头以及端口，以用于监测、分析、采样以及流体转移。例如，多个端口可典型地位于袋的前面，并且可通过位于器皿的侧壁中的开口接近，多个端口为传感器、探头和/或流体采样管线提供连接点。另外，采集端口或排放管线配件典型地位于一次性袋的底部处，并且构造成用于通过位于器皿的底部中的开口插入，从而允许采集管线连接到袋，以用于在生物过程完成之后进行袋的采集和排放。
典型地，设置于袋内的搅拌器组件用于使流体混合。现有的搅拌器为顶部驱动式(具有向下延伸到袋中的轴，一个或多个叶轮安装于该轴上)或底部驱动式(具有由定位于袋和/或器皿外部的磁性驱动器系统或马达驱动的设置于袋的底部中的叶轮)。大部分磁性搅拌器系统包括位于袋的外部的旋转磁性驱动器头部和位于袋内的旋转磁性搅拌器(在此情境下也被称为“叶轮”)。磁性驱动器头部的移动实现转矩转移，并且因而实现磁性搅拌器的旋转，从而允许搅拌器使器皿内的流体混合。使位于袋内部的搅拌器磁性地耦合到位于袋和/或生物反应器器皿外部的驱动器系统或马达可排除污染问题，允许完全地封闭的系统，并且防止泄漏。由于不需要使得驱动轴穿透生物反应器器皿壁以使搅拌器机械地自旋，因而磁性地耦合的系统还可排除对于具有位于驱动轴与器皿之间的密封件的需要。
现有的单次使用式柔性生物处理袋和相关联的支承器皿可以以在例如从50升至2500升的范围内变动的多种大小获得。这些体积指示生物处理系统的近似的最大操作体积。这样的系统也可以以小于最大操作体积、下至典型地为叶轮的高度的函数的最小操作体积的体积操作。例如，50升混合器系统可能够下至大约17升而操作，并且，2500升混合器系统可能够下至大约520升而操作。在某些情形下，使用者可能希望操作小于系统的规定的最小操作体积的体积。然而，现有的生物处理系统不能够以小于规定的最小操作体积的体积有效地使用。
鉴于上文，需要一种用于生物处理系统的叶轮组件，其便于以比当前规定的最小操作体积更低的体积操作该系统。
发明内容
在一个方面，一种用于生物处理系统的叶轮组件包括毂和枢转地连接到毂的至少一个叶片，至少一个叶片包括第一腿部部分和从第一腿部部分以一定角度延伸的第二腿部部分。至少一个叶片可在第一位置与第二位置之间旋转，在第一位置中，第一腿部部分大体上从毂向外延伸，在第二位置中，第二腿部部分大体上从毂向外延伸。
在一个实施例中，一种用于生物处理系统的叶轮组件包括毂和操作性地连接到毂并且大体上从毂向外延伸的至少一个叶片，其中，叶轮组件具有大约39.9毫米至大约44.1毫米的高度，并且其中，生物过程系统具有大约50升与大约2500升之间的处理体积。
在第二方面，本发明公开了一种柔性生物处理袋，该柔性生物处理袋包括如上文中所讨论的叶轮组件。生物处理袋可用作单次使用式生物反应器，并且具有生物处理袋可以以高操作体积和低操作体积两者操作的优点。
在第三方面，本发明公开了一种生物反应器，该生物反应器包括上文的柔性生物处理袋，该柔性生物处理袋安装于刚性支承器皿中并且由刚性支承器皿支承。
在第四方面，本发明公开了一种操作如上文中所讨论的叶轮组件的方法，其中，叶轮组件的旋转方向在操作参数已达到预确定值时改变。
附图说明
将通过参考附图而阅读非限制性实施例的以下描述来更好地理解本发明，其中，在下文中：
图1是根据本发明的实施例的生物反应器系统的正视立视图。
图2是图1的生物反应器系统的简化侧视立视横截面视图。
图3是根据本发明的另一实施例的叶轮组件的透视图。
图4是示出第一操作模式的图5的叶轮组件的示意性图示。
图5是示出第二操作模式的图5的叶轮组件的示意性图示。
图6是带有具有悬垂腿部部分的叶片的叶轮组件的示意性图示。a)叶片的侧视图，逆时针方向旋转，b)叶片的侧视图，顺时针方向旋转，c)叶片的正视图，逆时针方向旋转，d)叶片的正视图，顺时针方向旋转。
具体实施方式
将在下文中详细地参考本发明的示例性实施例，在附图中图示这些实施例的示例。在任何可能的情况下，遍及附图使用的相同的参考字符指代相同或相似的部分。
如本文中所使用的，用语“柔性”或“可塌缩”指代柔韧或能够弯曲而不断裂的结构或材料，并且还可指代可压缩或可膨胀的材料。柔性结构的示例是由聚乙烯膜形成的袋。用语“刚性”和“半刚性”在本文中可互换地用于描述“不可塌缩”的结构，即，不会在正常的力下折叠、塌缩或以其它方式变形以显著地减小其伸长尺寸的结构。取决于情境，“半刚性”还可指代比“刚性”元件柔性更大的结构，例如，可弯曲管或导管，但仍可指代不会在正常的条件和力下纵向地塌缩的结构。
“器皿”如该用语在本文中所使用的那样意指柔性袋、柔性容器、半刚性容器、刚性容器或柔性或半刚性管道，视情况而定。如本文中所使用的用语“器皿”旨在包含具有柔性或半刚性的壁或壁的部分的生物反应器器皿、单次使用式柔性袋以及在生物处理或生物化学处理中常用的其它容器或导管，包括例如细胞培养/纯化系统、混合系统、介质/缓冲物制备系统以及过滤/纯化系统，例如，色谱及切向流过滤器系统及其相关联的流动路径。如本文中所使用的，用语“袋”意指例如用作用于位于内部的内含物的生物反应器或混合器的柔性或半刚性容器或器皿。
本发明的实施例提供生物反应器或生物处理系统和用于生物反应器或生物处理系统的叶轮组件。在实施例中，一种用于生物处理系统的叶轮组件包括毂和枢转地连接到毂的至少一个叶片，至少一个叶片包括第一腿部部分和从第一腿部部分以一定角度延伸的第二腿部部分。至少一个叶片可在第一位置与第二位置之间旋转，在第一位置中，第一腿部部分大体上从毂向外延伸，在第二位置中，第二腿部部分大体上从毂向外延伸。
参考图1，图示根据本发明的实施例的生物反应器系统10。生物反应器系统10包括安装于具有多个腿部16的基座14顶上的大体上刚性的生物反应器器皿或支承结构12。器皿12可例如由不锈钢、聚合物、复合物、玻璃或其它金属形成，并且可在形状上为圆柱形的，然而，在不脱离本发明的更广泛的方面的情况下，还可利用其它形状。器皿12可装备有向设置于器皿12内的单次使用式柔性袋20提供支承的提升组件18。只要器皿12能够支承单次使用式柔性生物反应器袋20，器皿12就可为任何形状或大小。例如，根据本发明的一个实施例，器皿12能够接受并且支承10-2000 L柔性或可塌缩生物过程袋组件20。
器皿12可包括：一个或多个观察窗22，其允许人们查看柔性袋20内的流体水平；以及窗24，其定位于器皿12的下部区域处。窗24允许接近器皿12的内部，以用于将多种传感器和探头(未示出)插入并且定位于柔性袋20内，并且用于使一条或多条流体管线连接到柔性袋20，以用于使流体、气体等等被添加或从柔性袋20抽回。传感器/探头和控制设备用于监测并且控制重要的过程参数，所述过程参数包括下者中的任何一个或多个和下者的组合：例如，温度、压力、pH、溶解氧(DO)、溶解二氧化碳(pCO2)、混合速率以及气体流动速率。
具体地参考图2，图示生物反应器系统10的示意性侧视立视剖视图。如其中所示出的，单次使用式柔性袋20设置于器皿12内并且受器皿12约束。在实施例中，单次使用式柔性袋20由合适的柔性材料(诸如，均聚物或共聚物)形成。柔性材料可为经USP等级VI认证的材料，例如，硅树脂、聚碳酸酯、聚乙烯以及聚丙烯。柔性材料的非限制性示例包括聚合物，诸如，聚乙烯(例如，线性低密度聚乙烯和超低密度聚乙烯)、聚丙烯、聚氯乙烯、聚二氯乙烯、聚偏二氯乙烯、乙烯醋酸乙烯酯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、尼龙、硅树脂橡胶、其它合成橡胶和/或塑料。在实施例中，柔性材料可为几种不同材料的层压材料，诸如，例如可从GE健康护理生命科学公司(GE Healthcare Life Sciences)获得的FortemTM层压材料、BioclearTM10层压材料和Bioclear 11层压材料。柔性容器的部分可包括基本上刚性的材料，诸如刚性聚合物，例如高密度聚乙烯、金属或玻璃。柔性袋可诸如使用伽马辐照预杀菌而供应。袋可例如具有大约10升与大约2500升之间(诸如，50-2500升)的处理体积。
柔性袋20容纳叶轮28，叶轮28附接到位于袋的内部的底部中心处的合适地包括一个或多个永磁体的磁性毂30，磁性毂30在叶轮板32上旋转，叶轮板32也定位于袋20的内底部上。叶轮28和毂30(以及，在一些实施例中，叶轮板32)一起形成叶轮组件。位于器皿12外部的磁性驱动器34提供用于使磁性毂30和叶轮28旋转以使柔性袋20的内含物混合的原动力。虽然图2图示磁性驱动式叶轮的使用，但其它类型的叶轮和驱动器系统(包括顶部驱动式叶轮)也是可能的。喷洒器(未示出)可合适地位于叶轮下方，集成于叶轮板中或作为位于叶轮板(或袋的底壁)与叶轮之间的单独的单元。于是，来自喷洒器的气泡将通过叶轮分散，以实现生物反应器中的细胞培养物的高效曝气。
现在参考图3，示出根据本发明的另一实施例的叶轮组件200。叶轮组件200包括毂210和连接到毂210的至少一个叶片212。毂可以可旋转地附接到柔性生物处理袋20的壁，诸如底壁，任选地经由附接到该壁或底壁的叶轮板来附接到该壁，诸如底壁。毂210可围绕延伸通过毂210的中心的竖直轴线旋转。在实施例中，毂210可为构造成由定位于柔性袋20和器皿12外部的磁性驱动器系统或马达(例如，图2的马达34)驱动的磁性毂。虽然叶轮组件200在图3中示出为具有三个叶片212，但在不脱离本发明的更广泛的方面的情况下，叶轮组件200可具有少于三个叶片(例如，一个叶片或两个叶片)或多于三个叶片(例如四个、五个或六个叶片)。叶片212可围绕毂210彼此均等地隔开。例如，在叶轮组件200具有三个叶片212的情况下，叶片112可间隔开120°。
叶片212各自包括第一腿部部分214和相对于第一腿部部分214以一定角度定位的第二腿部部分216。第二腿部部分可具有小于第一腿部部分的高度h1的高度h2。比率h1:h2可为例如1.2-3，诸如1.5-2.5。如还在图5中示出的，叶片212中的各个经由从毂210延伸的轴218来枢转地连接到毂210。轴218示出为大体上水平的，但轴218也可倾斜或为大体上竖直的。轴可例如基本上与毂的顶表面、侧表面或倾斜表面平行。叶片212以使得叶片212被容许围绕水平轴218的轴线220旋转的方式连接到毂210。虽然轴218可为使叶片212枢转地连接到毂的一种方式，但提供枢转动作的其它部件和机构(诸如活动铰链或柔性材料)也是可能的。
虽然图3示出第一腿部部分214和第二腿部部分216具有不同高度，但在一些实施例中，第一腿部部分214和第二腿部部分216可具有不同的构造或几何结构(具有相同或不同的高度)。更广泛地，第一腿部部分214和第二腿部部分216具有彼此不同的构造，以便提供不同混合特性，如下文中所讨论的那样。
现在转到图4和图5，示出叶轮组件200的操作。如图4中所图示的，在叶轮沿由箭头A指示的第一方向旋转时，叶片212抵抗柔性袋20内的流体而移动。因此，流体在叶片212上施加力F 1 ，这引起叶片212围绕轴218旋转到图6中所示出的位置。在该位置中，各个叶片212的较高腿部部分214大体上向外(例如，轴向地和/或径向地)延伸并且被利用来使袋20内的流体混合。
如图5中所图示的，叶轮也可沿由箭头B指示的第二、相反方向旋转。在沿该方向旋转时，叶片212抵抗柔性袋20内的流体而移动，并且，流体在叶片212上施加力F 2 ，这引起叶片212围绕轴218旋转到图5中所示出的位置。在该位置中，各个叶片212的较短腿部部分216大体上向外(例如，轴向地和径向地)延伸并且被利用来使袋20内的流体混合。
在这方面，叶轮组件200的旋转方向可选取成控制哪个腿部部分(即，短腿部部分216或较高腿部部分214)用于混合。因此，在期望以低体积混合或处理时，叶轮可沿引起较短腿部部分216向上延伸以用于使流体混合的方向旋转。随着处理体积增大，叶轮的旋转方向可被切换，从而引起较长腿部部分214向上延伸，以用于使流体混合。因此，基本上，叶轮组件200的高度(即，到最高延伸的叶片部分的远侧末梢的竖直高度)可简单地通过使叶轮组件200沿不同方向旋转来变化。
在由图6图示的实施例中，叶片212中的各个(以及第一腿部部分214和第二腿部部分216中的一个或两者)可具有邻近于毂210的周界而向下延伸的悬垂腿部部分222。该悬垂腿部部分可被利用来使位于毂210的上表面下方的流体混合，并且可实现以比迄今为止已有可能的最小操作体积甚至更低的最小操作体积处理。
本发明的叶轮组件因此允许现有的生物反应器系统以比迄今为止已有可能的最小操作体积更低的最小操作体积操作。如上文中所指示的，生物反应器系统的最小操作体积取决于叶轮的高度。因此，通过利用低轮廓叶轮或通过选择性地控制被利用来使柔性袋的内含物混合的叶轮叶片的高度，可在现有的生物反应器器皿中实现较低的最小操作体积。
虽然本文中所公开的发明描述为基于混合的体积来改变叶轮的叶片的方式，但叶片可取决于任何两种合乎期望的混合模式(例如，快/慢、稀薄/粘稠液体等等)而改变(通过变更毂的旋转方向)。即，叶片的位置可变化(通过改变叶轮的旋转方向)，以更广泛地在单个叶轮组件中提供两种不同的混合模式。例如，不同模式可为高体积/低体积模式或两种不同的流体粘度/介质(例如，两部分式混合物，其中，部分A更粘稠，并且需要在添加为更稀薄的液体或为粉末的部分B之前混合)。
叶轮组件的旋转方向可有利地在操作参数已达到预确定值时(例如，在器皿或柔性生物处理袋中的液体的体积已达到某一水平时)改变。例如，如果生物反应器安装于测力计上，并且，测力计信号可发送到控制叶轮的旋转速度和方向的控制单元，则可测量液体水平。备选地，操作参数可为器皿/袋中的液体的粘度或针对器皿袋中的细胞培养物的细胞培养物参数，诸如细胞密度或活细胞密度。这对于控制如下的细胞培养物中的搅拌是有利的：其以低细胞密度开始，并且，其中，细胞密度随时间增大，从而导致培养物粘度的显著增大。
如本文中所使用的，以单数形式叙述且以词语“一”或“一种”开头的元件或步骤应当被理解为不排除多个所述元件或步骤，除非明确地陈述这样的排除。此外，对本发明的“一个实施例”的引用不旨在被解释为排除也将所叙述的特征并入的额外的实施例的存在。此外，除非明确地相反地陈述，否则“包含”、“包括”或“具有”具有特定性质的一个元件或多个元件的实施例可包括不具有该性质的额外的这样的元件。如在本文中用于描述本发明的那样，诸如“朝上”、“朝下”、“向上”、“向下”、“上部”、“下部”、“顶部”、“底部”、“竖直”、“水平”、“上方”、“下方”以及任何其它方向用语的方向用语指代附图中的那些方向。
本书面描述使用示例来公开本发明的若干实施例(包括最佳模式)，并且还使本领域普通技术人员能够实践本发明的实施例(包括制作和使用任何装置或系统以及执行任何并入的方法)。本发明的可专利性范围由权利要求书限定，并且可包括本领域普通技术人员所想到的其它示例。如果这样的其它示例具有不异于权利要求书的字面语言的结构元件，或如果这样的其它示例包括与权利要求书的字面语言无实质性差异的等同的结构元件，则这样的其它示例旨在处于权利要求书的范围内。

Claims (26)

1.一种用于生物处理系统的叶轮组件，包括：
毂；以及
至少一个叶片，其枢转地连接到所述毂，所述至少一个叶片包括第一腿部部分和从所述第一腿部部分以一定角度延伸的第二腿部部分；
其中，所述至少一个叶片可围绕从所述毂延伸的相应的轴或相应的活动铰链的轴线在第一位置与第二位置之间旋转，在所述第一位置中，所述第一腿部部分大体上从所述毂向外延伸，在所述第二位置中，所述第二腿部部分大体上从所述毂向外延伸。
2.根据权利要求1所述的叶轮组件，其中：
所述第一腿部部分具有大于所述第二腿部部分的高度的高度。
3.根据权利要求2所述的叶轮组件，其中：
所述第一腿部部分具有为所述第二腿部部分的所述高度的1.2-3倍的高度。
4.根据权利要求3所述的叶轮组件，其中：
所述第一腿部部分具有为所述第二腿部部分的所述高度的1.5-2.5倍的高度。
5.根据任一项前述权利要求所述的叶轮组件，其中：
所述轴基本上与所述毂的顶表面、侧表面或倾斜表面平行。
6.根据权利要求1-4中的任一项所述的叶轮组件，其中：
所述轴是水平轴。
7.根据权利要求1-4中的任一项所述的叶轮组件，其中：
所述至少一个叶片是三个叶片、四个叶片、五个叶片或六个叶片。
8.根据权利要求1-4中的任一项所述的叶轮组件，其中，所述至少一个叶片构造成在所述毂的旋转方向改变时在所述第一位置与所述第二位置之间枢转。
9.一种柔性生物处理袋，包括根据任一项前述权利要求所述的叶轮组件。
10.根据权利要求9所述的柔性生物处理袋，其中，所述毂可旋转地附接到所述柔性生物处理袋的壁。
11.根据权利要求10所述的柔性生物处理袋，其中，所述毂经由附接到所述壁的叶轮板来可旋转地附接到所述壁。
12.根据权利要求11所述的柔性生物处理袋，进一步包括安装于所述毂与所述壁或叶轮板之间的喷洒器。
13.根据权利要求10-12中的任一项所述的柔性生物处理袋，其中，所述壁为所述柔性生物处理袋的底壁。
14.根据权利要求11所述的柔性生物处理袋，进一步包括安装于所述叶轮板中的喷洒器。
15.根据权利要求9-12中的任一项所述的柔性生物处理袋，其中，所述毂包括多个磁体，并且其中，所述叶轮组件构造成被外部磁性驱动器磁性地驱动。
16.根据权利要求9-12中的任一项所述的柔性生物处理袋，其中，所述袋通过伽马辐照来预杀菌。
17.根据权利要求9-12中的任一项所述的柔性生物处理袋，其中，所述袋具有10升与2500升之间的处理体积。
18.根据权利要求17所述的柔性生物处理袋，其中，所述袋具有50-2500升的处理体积。
19.一种生物反应器，包括根据权利要求9-18中的任一项所述的柔性生物处理袋，所述柔性生物处理袋安装于刚性支承器皿中并且由所述刚性支承器皿支承。
20.根据权利要求19所述的生物反应器，其中，所述刚性支承器皿包括构造成对所述叶轮组件进行驱动的磁性驱动器。
21.一种操作根据权利要求1-8中的任一项所述的叶轮组件的方法，其中，所述叶轮组件的旋转方向在操作参数已达到预确定值时改变。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述操作参数是所述叶轮组件安装于其中的柔性生物处理袋中的液体的体积。
23.根据权利要求21所述的方法，其中，所述操作参数是所述叶轮组件安装于其中的柔性生物处理袋中的液体的粘度。
24.根据权利要求21所述的方法，其中，所述操作参数是细胞培养物参数。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述细胞培养物参数是所述叶轮组件安装于其中的柔性生物处理袋中的细胞培养物的细胞密度或活细胞密度。
26.一种用于生物处理系统的叶轮组件，包括：
毂；以及
至少一个叶片，其操作性地连接到所述毂并且大体上从所述毂向外延伸，所述至少一个叶片包括第一腿部部分和从所述第一腿部部分以一定角度延伸的第二腿部部分，其中，所述至少一个叶片可围绕从所述毂延伸的相应的轴或相应的活动铰链的轴线在第一位置与第二位置之间旋转，在所述第一位置中，所述第一腿部部分大体上从所述毂向外延伸，在所述第二位置中，所述第二腿部部分大体上从所述毂向外延伸；
其中，所述叶轮组件具有39.9毫米至44.1毫米的高度；并且
其中，所述生物处理系统具有50升与2500升之间的处理体积。
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