CN113710240A - 包括抗微生物颗粒的涂层、其制备方法和其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包括抗微生物颗粒的涂层、其制备方法和其用途。

Description

包括抗微生物颗粒的涂层、其制备方法和其用途

技术领域

本发明涉及包括抗微生物颗粒的涂层、其制备方法和其用途。

背景技术

在个人的皮肤、胃肠道和口腔中，细菌压倒性的多样性已经得到了充分的证明，从解剖学和动力学的角度展示了其中多微生物生物膜是常态的复杂的生态系统。

形成于生物体内部组织和外部组织上的生物膜是引起传染病的主要原因。例如，在口腔中，形成于牙齿硬组织或软组织上的生物膜是龋齿和牙周病的主要原因(SbordoneL.,Bortolaia C.,《临床口腔检查(Clin Oral Investig)》2003；7:181-8)。细菌生物膜形成于天然表面和人工表面两者上。

近年来，特别关注与生物体接触的人工表面，因为这些表面缺乏上皮脱落，即，对抗生物膜的主要自然机制，因此生物膜累积正成为可能产生危及生命的并发症的医学问题的主要来源。两个主要因素会影响表面累积细菌的敏感性：表面粗糙度和表面自由能，所述表面自由能是所使用材料的性质。与表面自由能相比，表面粗糙度对细菌粘附的影响更大。在此上下文中，与天然表面相比，人工修复材料的表面粗糙度通常较高并且因此更易于发生细菌累积。因此，开发减少生物膜形成的新材料是一个关键的课题。

开发具有抗生物膜性质的材料的最终目标是改善健康并减少疾病发生。现有医疗装置均不能保证立即且全面消除生物膜或防止继发感染。

例如，为了维持口腔防御，寻求具有以下抗生物膜性质的牙科材料：(1)抑制微生物的初始结合，(2)防止生物膜生长，(3)影响生物膜中的微生物代谢，(4)杀死生物膜细菌，以及(5)剥离生物膜(Busscher HJ,Rinastiti M,Siswomihardjo W,van der Mei HC.,《牙科研究杂志(J Dent Res)》,2010；89:657-65；Marsh PD.《牙科杂志(J Dent)》,2010；38)。

树脂基复合材料是由疏水性树脂基质和疏水性较低的填料颗粒组成的复杂的牙科材料，这意味着树脂基复合材料表面从来不是均质界面，而是会产生富基质且贫填料的区域以及贫基质且富填料的区域的界面(Ionescu A,Wutscher E,Brambilla E,Schneider-Feyrer S,Giessibl FJ,Hahnel S.；《欧洲口腔科学杂志(Eur J Oral Sci)2012；120:458-65)。

复合材料上的生物膜可能引起表面劣化。抛光以及树脂基复合材料的组成中的差异可能会对树脂基复合材料表面的生物膜形成产生影响(Ono M.等人,《牙科材料杂志(Dent Mater J)》,2007；26:613-22)。由抛光驱动的树脂复合材料的表面降解会导致粗糙度增加、显微硬度发生变化以及填料颗粒在体外暴露于生物膜时暴露。此外，复合材料上的生物膜可能引起表面劣化。

对于具有成本效益、无毒且易于涂覆在基材上的多种抗微生物活性涂层，仍然存在需求并且将是有利的。

发明内容

在一个实施例中，本发明提供了一种涂层，所述涂层包括抗微生物颗粒和基质，其中所述颗粒包括：

(i)无机核或有机核；以及

(ii)抗微生物活性单元，所述抗微生物活性单元与所述核化学结合；

其中所述抗微生物活性单元直接(通过键)或间接(通过第三接头)与所述核连接；

其中所述抗微生物活性单元包括单体单元，所述单体单元包括抗微生物活性基团；并且

其中每个抗微生物活性单元的所述抗微生物活性基团的数量介于1-200之间。

在另一个实施例中，所述颗粒由结构(1)或(I)表示：

其中

所述核是有机聚合物或无机材料；

L₁是第一接头或键；

L₂是第二接头；

L₃是第三接头或键；

R₁和R₁'各自独立地是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

R₂和R₂'各自独立地是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

R₃和R₃'各自独立地没有，为氢、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；其中如果R₃或R₃'没有，则氮不带电荷；

X₁和X₂各自独立地是键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

n₁各自独立地为介于0到200之间的整数；

n₂各自独立地为介于0到200之间的整数；

其中n₁+n₂≥1；并且

m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同；或

其中

所述核是有机聚合物或无机材料；

L₄是第一接头或键；

L₅是第二接头；

L₆是第三接头或键；

Z₁是

Z₂是

R₄和R₄'各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；

R₅和R₅'各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；

R₆和R₆'各自独立地不存在，为甲基、CF₃、全卤代烷基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合；

R₇和R₇'各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；

R₈和R₈'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

R₉和R₉'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

R₁₀和R₁₀'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

R₁₁和R₁₁'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

X₃和X₄各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；

X₅和X₆各自独立地是键、-O-C(＝O)-、亚甲基、-O-C(＝O)-CH₂-、2,2-二取代的C₂-C₂₀亚烷基、亚芳基、亚苯基、亚苄基、亚环烷基、杂环、缀合亚烷基、类萜部分、1-亚烯基、1-亚炔基、2-亚烯基、2-亚炔基或其任何组合；

R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合；

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

n₁各自独立地为介于0到200之间的整数；

n₂各自独立地为介于0到200之间的整数；

其中n₁+n₂≥1；并且

m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。

在一个实施例中，本发明提供了一种经涂覆的基材，所述经涂覆的基材包括基质、抗微生物颗粒和基材。

在一个实施例中，本发明提供了一种制备经涂覆的基材的方法，其中所述方法包括：

-将抗微生物颗粒和基质材料溶解于溶剂中以形成溶液；以及

-用所述溶液涂覆基材以提供具有抗微生物涂层的基材。

在一个实施例中，本发明提供了一种制备经涂覆的基材的方法，所述方法包括：

-将抗微生物颗粒和能够在溶剂中进行聚合、交联和/或硫化的单体、低聚物或预聚合物质溶解以形成溶液；

-用所述溶液涂覆基材；以及

-使涂覆有所述溶液的所述基材聚合、交联和/或硫化以提供具有抗微生物涂层的基材。

在一个另外的实施例中，本发明提供了一种制备经涂覆的基材的方法，所述方法包括：

-将干燥的抗微生物组合物倾倒到基材上；

-通过加热使所述干燥的组合物熔化；以及

-使熔化物冷却以提供具有抗微生物涂层的基材；

其中所述干燥的抗微生物组合物包括所述抗微生物颗粒和所述基质。

在一个另外的实施例中，本发明提供了一种制备经涂覆的基材的方法，所述方法包括：

-将干燥的基质组合物倾倒到基材上；

-通过加热使经倾倒的干燥的基质组合物熔化；

-将干燥的抗微生物颗粒倾倒入熔化物中以提供经熔化的干燥的基质组合物和抗微生物颗粒的混合物；以及

-使所述混合物冷却以提供具有抗微生物涂层的基材；

其中所述干燥的基质组合物包括所述基质。

在一个另外的实施例中，本发明提供了一种根据上文所描述的方法中的任一种方法制备的经涂覆的基材。

在一个另外的实施例中，本发明提供了一种用于抑制或防止生物膜形成或生长的方法，所述方法包括将涂层施涂到易感或已感染的表面或医疗装置上，所述涂层包括抗微生物颗粒和基质。

在一个实施例中，本发明提供了一种用于抑制细菌的方法，所述方法包括使所述细菌与经涂覆的基材接触，所述经涂覆的基材包括基质、抗微生物颗粒和基材。

在一个另外的实施例中，本发明提供了一种医疗装置，所述医疗装置包括经涂覆的基材，所述经涂覆的基材包括基质、抗微生物颗粒和基材。

附图说明

本说明书的结论部分中特别指出并明确主张了被视为本发明的主题。然而，当与附图一起阅读时，可以通过参考以下具体实施方式最佳地理解本发明的组织和操作方法两方面以及其目的、特征和优点，在附图中：

图1A-1C描绘了抗微生物活性颗粒方案。图1A：每个抗微生物活性单元的低聚/聚合主链；图1B：每个抗微生物活性单元的单体主链；以及图1C：详细的单体单元方案。

图2描绘了根据本发明的用于制备标准颗粒的代表性方案，其中抗微生物活性基团是包括至少一个类萜部分的叔胺或季铵基团并且抗微生物单元具有一个单体单元(一个单体主链，如图1B所呈现的)；圆圈表示有机核或无机核；并且R¹-Y-R¹是C₁-C₄烷基，并且Y是如卤素或磺酸酯等离去基团。

图3描绘了用于制备本发明的具有肉桂基的标准颗粒的代表性方案，所述标准颗粒具有通过氨基官能化接头的核(由圆圈表示)，其中抗微生物单元具有一个单体单元(一个单体主链，如图1B所呈现的)。叔胺到季铵基团的转化是任选的，并且涉及叔胺与基团R¹-Y的反应，其中R¹是C₁-C₄烷基，并且Y是如卤素或磺酸酯等离去基团。

图4A-4C描绘了用于制备季铵盐(QAS)官能化标准颗粒的三种途径的代表性方案，其中抗微生物单元具有一个单体单元(一个单体主链，如图1B所呈现的)；圆圈表示有机核或无机核。图4A)通过还原胺化得到叔胺，然后进行烷基化反应；图4B)进行逐步烷基化反应；以及图4C)：通过使接头与叔胺反应，所述接头是用离去基团(例如，Cl或其它卤素)官能化的。R¹和R²表示C₁-C₄烷基，如甲基、乙基、丙基或异丙基。R¹和R²可以不同或是同一基团。Y表示任何离去基团，例如，Cl、Br或I，或磺酸酯(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)。

图5A-5C描绘了用于制备具有增强的热稳定性的季铵盐(QAS)官能化颗粒的三种途径的代表性方案，其中抗微生物单元具有一个单体单元(一个单体主链，如图1B所呈现的)；圆圈表示有机核或无机核。图5A)通过与R₁-Y/R₂-Y烷基化得到叔胺，然后进行苄化反应；图5B)通过与A)类似的途径，以颠倒的顺序完成；以及图5C)：通过使接头与叔胺反应，所述接头是用离去基团(例如，Cl或其它卤素)官能化的。R₄和R₅独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；其中R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合。Y表示任何离去基团，例如，Cl、Br或I，或磺酸酯(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)。

图6描绘了用于制备本发明的标准颗粒的固体载体和溶液方法的方案，其中抗微生物单元具有一个单体单元(一个单体主链，如图1B所呈现的)。圆圈表示有机核或无机核。Q¹、Q²和Q³独立地选自由以下组成的组：乙氧基、甲氧基、甲基、乙基、氢、磺酸酯和卤素，其中Q¹、Q²和Q³中的至少一个是选自由以下组成的组的离去基团：乙氧基、甲氧基、磺酸酯(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)和卤素。为了清楚起见，所述方案呈现了其中Q¹、Q²和Q³表示离去基团的一种情况；Q⁴表示抗微生物基团；W选自由以下组成的组：NH₂、卤化物、磺酸盐和羟基；并且n是介于1与16之间的整数。

图7描绘了用于制备具有二肉桂基的标准颗粒的代表性方案，其中核颗粒(以圆圈表示)通过固体载体方法和溶液方法两者利用12-(三乙氧基甲硅烷基)-十二烷-1-胺接头进行官能化，其中抗微生物部分具有一个单体单元(一个单体主链，如图1B所呈现的)。n是1到16的整数。

图8描绘了用于通过固体载体方法制备标准颗粒的代表性方案，其中抗微生物单元具有低聚或聚合主链(多于一个单体单元)。圆圈表示核。起始材料是用羟基在表面封端的核；Q¹⁰¹、Q¹⁰²和Q¹⁰³独立地是烷氧基、烷基或芳基；LG是Cl、Br、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯；Hal是Cl、Br或I；q、q¹、q²和q³独立地是介于0-16之间的整数；R¹和R²各自独立地是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基或其任何组合；并且R³没有，为氢、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合。

图9描绘了用于通过固体载体方法制备具有增强的热稳定性的颗粒的代表性方案，其中抗微生物单元具有低聚或聚合主链(多于一个单体单元)。圆圈表示核。起始材料是用羟基在表面封端的核；Q¹⁰¹、Q¹⁰²和Q¹⁰³各自独立地是烷氧基、烷基或芳基；LG是Cl、Br、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯；Hal是Cl、Br或I；q、q¹、q²和q³各自独立地是介于0-16之间的整数；R₄和R₅各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；并且R₆是甲基、CF₃、全卤代烷基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合。

图10A-10C描绘了标准颗粒的三烷氧基硅烷接头的自聚合。图10A：三烷氧基硅烷接头通过固体载体方法进行自聚合；图10B：三烷氧基硅烷接头在溶液中进行自聚合；以及图10C：硅烷基团聚合对简单硅烷化的比较。

图11A-11C描绘了具有增强的热稳定性的颗粒的三烷氧基硅烷接头的自聚合。图11A：三烷氧基硅烷接头通过固体载体方法进行自聚合；图11B：三烷氧基硅烷接头在溶液中进行自聚合；以及图11C：硅烷基团聚合对简单硅烷化的比较。

图12描绘了用于在溶液方法中制备标准颗粒的代表性方案，其中抗微生物单元具有多于一个单体单元(即，具有低聚或聚合主链)。圆圈表示核。起始材料是用羟基在表面封端的核；Q¹⁰¹、Q¹⁰²和Q¹⁰³独立地是烷氧基、烷基或芳基；LG是Cl、Br、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯；Hal是Cl、Br或I；q、q¹、q²和q³独立地是介于0-16之间的整数；R¹和R²各自独立地是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基或其任何组合；并且R³没有，为氢、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合。

图13描绘了用于在溶液方法中制备具有增强的热稳定性的颗粒的代表性方案，其中抗微生物单元具有多于一个单体单元(即，具有低聚或聚合主链)。圆圈表示核。起始材料是用羟基在表面封端的核；Q¹⁰¹、Q¹⁰²和Q¹⁰³独立地是烷氧基、烷基或芳基；LG是Cl、Br、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯；Hal是Cl、Br或I；q、q¹、q²和q³独立地是介于0-16之间的整数；R₄和R₅各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；并且R₆是甲基、CF₃、全卤代烷基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合。

图14描绘了用于在固体载体方法中制备包括二甲基乙基铵作为抗微生物活性基团的二氧化硅基抗微生物标准颗粒的方案，其中抗微生物单元具有多于一个单体单元(即，具有低聚或聚合主链)。

图15描绘了用于在溶液方法中制备包括二甲基乙基铵作为抗微生物活性基团的二氧化硅基抗微生物标准颗粒的方案，其中抗微生物单元具有多于一个单体单元(即，具有低聚或聚合主链)。

图16描绘了用于在固体载体方法中制备包括二甲基苄基铵作为抗微生物活性基团的具有增强的热稳定性的二氧化硅基抗微生物颗粒的方案，其中抗微生物单元具有多于一个单体单元(即，具有低聚或聚合主链)。

图17描绘了用于在溶液方法中制备包括二甲基苄基铵作为抗微生物活性基团的具有增强的热稳定性的二氧化硅基抗微生物颗粒的方案，其中抗微生物单元具有多于一个单体单元(即，具有低聚或聚合主链)。

图18描绘了与涂覆有未经处理PVA的玻璃相比，涂覆有含2％2QA-POSS颗粒的PVA的玻璃对粪肠球菌的抗微生物活性。

图19描绘了当与未经处理的丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)相比，涂覆有含2QA-POSS颗粒的ABS的ABS对粪肠球菌的抗微生物活性。

图20描绘了校准曲线，表示在DCT测试中使用的并与涂覆有含2QA-POSS颗粒的丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)的ABS的连续稀释液同时进行的粪肠球菌的生长曲线。

图21描绘了用于测试涂覆有含2QA-POSS颗粒的聚合环氧树脂-胺共混物的丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)的粪肠球菌的连续稀释液。

图22描绘了在从对照(未经处理)丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)片段印记后的细菌菌落生长。

图23描绘了从环氧树脂-胺共混物涂覆的带有2QA-POSS颗粒的ABS片段复制的印记(F和C)。

图24描绘了当与未经处理的PVC管片段相比，针对浸涂有PVC+2QA-POSS颗粒的聚氯乙烯(PVC)样品观察到的细菌生长抑制。

图25描绘了在X9稀释度下的粪肠球菌正常生长曲线，如在图24中所示的微量滴定板中测量的。

图26描绘了当与未经处理的PVC管片段相比，针对涂覆有MABS和2QA-POSS颗粒的甲基丙烯酸甲酯丙烯腈丁二烯苯乙烯(MABS)样品获得的细菌生长抑制。

图27描绘了在X9稀释度下的粪肠球菌正常生长曲线，如在图26中所示的微量滴定板中测量的。

图28描绘了粪肠球菌在丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)试样上的细菌生长的直接接触试验(DCT)图，所述ABS试样涂覆有具有和无2QA POSS颗粒的环氧树脂(在没有初始分散的情况下)。“DETA”是二亚乙基三胺，并且“PPG-PEG-PPG”是聚丙二醇-聚乙二醇-聚丙二醇二胺。图例中的比率是指双酚A的二缩水甘油醚(DGEBA)与PEG 400二缩水甘油醚的重量比。

图29描绘了粪肠球菌在ABS试样上的细菌生长的直接接触试验(DCT)图，所述ABS试样涂覆有具有和无2QA POSS颗粒的环氧树脂(在颗粒于乙醇中初始分散的情况下)。“DETA”是二亚乙基三胺，并且“PPG-PEG-PPG”是聚丙二醇-聚乙二醇-聚丙二醇二胺。图例中的比率是指双酚A的二缩水甘油醚(DGEBA)与PEG 400二缩水甘油醚的重量比。

图30描绘了图28-29中所展示的直接接触试验(DCT)的校准曲线，其中每条曲线的名称(“1”、“1.3E-01”…)对应于粪肠球菌的相对浓度。

图31描绘了粪肠球菌在ABS试样上的细菌生长的直接接触试验(DCT)图，所述ABS试样涂覆有具有和无2QA POSS颗粒的环氧树脂(在颗粒于乙醇中初始分散并用乙酸乙酯稀释的情况下)。“DETA”是二亚乙基三胺。图例中的比率是指双酚A的二缩水甘油醚(DGEBA)与PEG 400二缩水甘油醚的重量比。

图32描绘了图31中所展示的直接接触试验(DCT)的校准曲线，其中每条曲线的名称(“1”、“1.3E-01”…)对应于粪肠球菌的相对浓度。

应当理解，为了图示的简单和清楚起见，图中所示的元件不一定按比例绘制。例如，为了清楚起见，所述元件中的一些元件的尺寸可能相对于其它元件而被放大。进一步地，在认为合适的情况下，可以在附图中重复附图标记以指示对应或类似的元件。

具体实施方式

在以下具体实施方式中，陈述了许多具体细节以便提供对本发明的透彻理解。然而，本领域的技术人员将理解的是，可以在不存在这些具体细节的情况下实践本发明。在其它情况下，并未详细描述众所周知的方法、程序和组分，以免模糊本发明。

抗微生物涂层和涂覆有所述抗微生物涂层的基材

在一个方面，本发明提供了一种涂层，所述涂层包括抗微生物颗粒和基质。

在一个另外的方面，本发明提供了一种经涂覆的基材，所述经涂覆的基材包括基质、抗微生物颗粒和基材。在一个实施例中，基质包括基质材料并且基材包括基材材料。在一个实施例中，基质材料和基材材料相同。在一个实施例中，基质材料和基材材料不同。在另一个实施例中，抗微生物颗粒嵌入在基质中。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一些实施例中，下文进一步详细地描述抗微生物颗粒。在一个实施例中，抗微生物颗粒由结构(1)表示。在一个实施例中，抗微生物颗粒由结构(I)表示。在一个实施例中，抗微生物颗粒是不同颗粒(具有不同结构，例如，结构(1)之一和结构(I)之一)的混合物；有关详细信息，参考下文的颗粒部分)。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一些实施例中，基材材料和基质材料各自独立地选自有机(例如，热塑性或热固性)或无机聚合物。在另一个实施例中，有机聚合物选自以下非限制性列表：

水凝胶、聚烯烃，如聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯腈(PAN)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)和聚丙烯、环氧树脂、丙烯酸酯树脂，如聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯或其任何组合。在另一个实施例中，无机聚合物选自以下非限制性列表：

如聚二甲基硅氧烷(PDMS)等硅酮聚合物、陶瓷、金属或其任何组合。在另一个实施例中，水凝胶是泊洛沙姆或藻酸盐。在另一个实施例中，使用了商用泊洛沙姆或其是通过聚合物与其它试剂之间反应形成的。在另一个实施例中，聚合物是具有反应性端基的聚(乙烯乙二醇)(PEG)(如PEG-二缩水甘油醚中的环氧化物或双酚A的二缩水甘油醚(DGEBA))并且试剂具有多个反应位点(例如，二亚乙基三胺或聚丙二醇-聚乙二醇-聚丙二醇(PPG-PEG-PPG)二胺)。在另一个实施例中，在本发明的上下文中使用的另一种聚合物材料是用于牙科、外科、外科手术和骨科复合材料的树脂。在此类应用中，抗微生物颗粒可以首先分散在树脂部分中或与填料或任何其它固体成分(如果有的话)同时添加。这些树脂中的大多数是在体内进行聚合的丙烯酸类或环氧类单体。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一些实施例中，颗粒与整个涂层(包括基质和颗粒)的重量比介于0.25％与10％之间。在另一个实施例中，重量比介于0.5％与2％之间。在另一个实施例中，重量比介于1％与5％之间。在另一个实施例中，重量比介于5％与10％之间。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一些实施例中，颗粒与基质微弱地或物理地(机械地)相互作用。在另一个实施例中，抗微生物颗粒机械地嵌入在基质内。在另一个实施例中，这些颗粒三维“锁定”在基质材料的分子/聚合/低聚链之间，防止其从复杂的网络中迁移出来。在另一个实施例中，这些颗粒的强疏水性也在防止颗粒移动进入到亲水性环境中发挥作用，如在生理学、牙科、骨科或其它医学应用的情况下。在另一个实施例中，基质(和其材料)对颗粒呈惰性并且不与其反应。在一个实施例中，颗粒包括能够与基质材料的分子部分反应的官能团。在另一个实施例中，颗粒与基质(和其材料)进行化学相互作用。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一些实施例中，涂层进一步包括至少一种药物活性成分。在另一个实施例中，药物活性成分的非限制性实例包含镇痛药、抗生素、抗凝血剂、抗抑郁药、抗癌药、抗癫痫药、抗精神病药、抗病毒药、镇静剂和抗糖尿病药。在另一个实施例中，镇痛药的非限制性实例包含醋氨酚、非甾体抗炎药(NSAID)、吗啡(morphine)和氧可酮(oxycodone)。在另一个实施例中，抗生素的非限制性实例包含青霉素、头孢菌素、环丙沙星和红霉素。在另一个实施例中，抗凝血剂的非限制性实例包含华法林(warfarin)、达比加群(dabigatran)、阿哌沙班(apixaban)和利伐沙班(rivaroxaban)。在另一个实施例中，抗抑郁药的非限制性实例包含舍曲林(sertraline)、氟西汀(fluoxetine)、西酞普兰(citalopram)和帕罗西汀(paroxetine)。在另一个实施例中，抗癌药的非限制性实例包含卡培他滨(Capecitabine)、丝裂霉素(Mitomycin)、依托泊苷(Etoposide)和派姆单抗(Pembrolizumab)。在另一个实施例中，抗癫痫药的非限制性实例包含乙酰唑胺(Acetazolamide)、氯巴占(Clobazam)、乙琥胺(Ethosuximide)和拉科酰胺(lacosamide)。在另一个实施例中，抗精神病药的非限制性实例包含利培酮(Risperidone)、齐拉西酮(Ziprasidone)、帕潘立酮(Paliperidone)和卢拉西酮(Lurasidone)。在另一个实施例中，抗病毒药的非限制性实例包含金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。在另一个实施例中，镇静剂的非限制性实例包含阿普唑仑(Alprazolam)、氯氮平(Clorazepate)、地西泮(Diazepam)和艾司唑仑(Estazolam)。在另一个实施例中，抗糖尿病药的非限制性实例包含格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列本脲(glyburide)和格列吡嗪(glipizide)。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一些实施例中，所述涂层进一步包括赋形剂。在另一个实施例中，赋形剂包括粘结剂、涂层、润滑剂、调味剂、防腐剂、甜味剂、媒剂和崩解剂。在另一个实施例中，粘结剂的非限制性实例包含糖类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)。在另一个实施例中，涂层的非限制性实例包含羟丙基甲基纤维素、多糖和明胶。在另一个实施例中，润滑剂的非限制性实例包含滑石、硬脂、二氧化硅和硬脂酸镁。在另一个实施例中，崩解剂的非限制性实例包含交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(crosslinked sodiumcarboxymethyl cellulose)(交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium))和经改性的淀粉羟基乙酸淀粉钠。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一些实施例中，基材的非限制性形状包含厚膜或薄膜、表面、托盘、管和人工或置换接头。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一些实施例中，涂层的厚度范围介于5nm与1000nm之间。在另一个实施例中，厚度介于10nm与50nm之间。在另一个实施例中，厚度介于10nm与50nm之间。在另一个实施例中，厚度介于50nm与100nm之间。在另一个实施例中，厚度介于100nm与500nm之间。在另一个实施例中，厚度介于500nm与1000nm之间。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一些实施例中，基材完全地被涂层覆盖。在一个实施例中，基材部分地被涂层覆盖，即，例如在具有两侧的托盘中，仅一侧被涂层覆盖；或一侧未完全地被覆盖。在一个实施例中，如果基材具有外表面和内表面，则两个表面或仅其中之一被涂层覆盖。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一些实施例中，基材(在涂覆之前或之后)是光滑的或粗糙的。在一个实施例中，基材具有低孔隙率的固体均匀形态或孔径直径介于约1nm到约30nm之间的多孔形态。在另一个实施例中，在涂覆之前对基材进行预处理，以提供块和/或表面的特定形态。在另一个实施例中，对基材进行预处理，以提供其表面的化学官能化(例如，HO-或H-端基)。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

制备基材的方法

在一个另外的方面，本发明提供了制备如上文所描述的经涂覆的基材的方法。在一个实施例中，经涂覆的基材包括如下文所描述的抗微生物颗粒和如上文所描述的基质。

在一个实施例中，本发明涉及一种制备具有抗微生物涂层的经涂覆的基材的方法，其中所述涂层包括抗微生物颗粒和基质；并且所述方法包括：

-将抗微生物颗粒和基质材料溶解于溶剂中以形成溶液；以及

-用所述溶液涂覆基材以提供具有抗微生物涂层的基材。

在另一个实施例中，所述涂覆通过以下执行：

a.将基材浸渍到所述溶液中，然后消除溶剂；

b.将所述溶液喷涂到基材上，然后消除溶剂；

c.用所述溶液旋涂基材，然后消除溶剂；

d.用所述溶液刷涂基材，然后消除溶剂；

e.将所述溶液涂抹在基材上，然后消除溶剂；或者

f.通过喷砂。

“喷砂”(更通常地被称为喷砂)在本文中是指在高气(或任何气体)压下抵靠表面强行推进研磨材料(本发明的涂层)流(使粗糙的表面变光滑，使光滑的表面变粗糙)，使表面成形或去除表面污染物的操作。使用这种方法，颗粒被强制且被嵌入到表面中并在所述表面停留长时间段。

在一个实施例中，基材在涂覆之前是管。在另一个实施例中，具有抗微生物颗粒的管通过以下方法制备：

-将抗微生物颗粒和基质材料溶解于溶剂中以形成溶液；以及

-浸渍管同时确保溶液渗透到所有管壁中，然后消除溶剂以提供具有抗微生物涂层的管。

在另一个实施例中，具有抗微生物颗粒的管通过以下方法制备：

-将抗微生物颗粒和基质材料溶解于溶剂中以形成溶液；

-将管浸渍到溶液中，然后消除溶剂；

-将溶液注射到管的内部部分中；以及

-用溶剂洗涤管的内部部分，然后消除溶剂以提供具有抗微生物涂层的管。

在一个实施例中，本发明涉及一种制备具有抗微生物涂层的基材的方法，其中所述涂层包括抗微生物颗粒和基质；并且所述方法包括：

-将抗微生物颗粒和能够在溶剂中进行聚合、交联和/或硫化的单体、低聚物或预聚合物质溶解以形成溶液；

-用所述溶液涂覆基材；以及

-使涂覆有所述溶液的所述基材聚合、交联和/或硫化以提供具有抗微生物涂层的基材。

在另一个实施例中，所述涂覆通过以下执行：

a.将基材浸渍到所述溶液中，然后消除溶剂；

b.将所述溶液喷涂到基材上，然后消除溶剂；

c.用所述溶液旋涂基材，然后消除溶剂；

d.用所述溶液刷涂基材，然后消除溶剂；

e.将所述溶液涂抹在基材上，然后消除溶剂；或者

f.通过喷砂。

在另一个实施例中，可以进行聚合、交联和/或硫化的单体、低聚物或预聚合物质的非限制性实例包含：与光/化学聚合引发剂的环氧树脂-胺共混物、丙烯酸/甲基丙烯酸树脂共混物和经历固化的硅酮基聚合物/单体/低聚物。

在另一个实施例中，聚合、交联和/或硫化通过化学试剂如引发剂、交联剂和/或通过用灯完成的固化或通过将预聚合物质暴露于环境光和/或空气中来进行。

在一个实施例中，本发明涉及一种制备具有抗微生物涂层的基材的方法，其中所述涂层包括抗微生物颗粒和基质；以及

所述方法包括：

-将干燥的抗微生物组合物倾倒到基材上；

-通过加热使所述干燥的组合物熔化；以及

-使熔化物冷却以提供具有抗微生物涂层的基材；

其中所述干燥的抗微生物组合物包括抗微生物颗粒和基质。

在另一个实施例中，熔化通过挤出完成。在另一个实施例中，挤出是复合挤出，即，将添加剂添加到要挤出的组分中。在另一个实施例中，抗微生物颗粒嵌入在基质中。在另一个实施例中，基质包括基质材料并且基质材料如上文所描述的。

在一个实施例中，本发明涉及一种制备具有抗微生物涂层的基材的方法，其中所述涂层包括抗微生物颗粒和基质；并且所述方法包括：

-将干燥的基质组合物倾倒到基材上；

-通过加热使经倾倒的干燥的基质组合物熔化；

-将干燥的抗微生物颗粒倾倒入熔化物中以提供经熔化的干燥的基质组合物和抗微生物颗粒的混合物；以及

-使所述混合物冷却以提供具有抗微生物涂层的基材；

其中所述干燥的基质组合物包括基质。

在另一个实施例中，熔化通过挤出完成。在另一个实施例中，挤出是复合挤出，即，将添加剂添加到要挤出的组分中。在另一个实施例中，抗微生物颗粒嵌入在所提供的经涂覆的基材的基质中。在另一个实施例中，基质包括基质材料并且基质材料如上文所描述的。

在一些实施例中，在本发明的方法中完成的溶剂消除是通过真空、加热、通过另一种液体去除、蒸馏或其任何组合来完成的。在一种实施例中，通过真空和加热消除溶剂。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一些实施例中，本发明的方法内的抗微生物颗粒如下文所描述的；并且方法内的基质材料和基材如上文所描述的。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在另一个实施例中，涂覆基材的过程重复多于一次。在另一个实施例中，涂覆基材的过程重复两次、三次、四次、五次或更多次。

在一个实施例中，经涂覆的基材根据上文所描述的方法中的任一种方法来制备。

抗微生物颗粒

在一个实施例中，本发明涉及一种抗微生物颗粒，其中所述颗粒包括：

(i)无机核或有机核；以及

(ii)抗微生物活性单元，所述抗微生物活性单元与所述核化学结合；

其中所述抗微生物活性单元直接(通过键)或间接(通过第三接头)与所述核连接；

其中所述抗微生物活性单元包括单体单元，所述单体单元包括抗微生物活性基团；并且

其中每个抗微生物活性单元的所述抗微生物活性基团的数量介于1-200之间。

在一些实施例中，抗微生物颗粒包括(i)无机核或有机核；以及(ii)与核化学结合的抗微生物活性部分。在一个实施例中，抗微生物活性部分包括一个单体单元。在一个实施例中，抗微生物活性部分包括多于一个单体单元。在另一个实施例中，具有多于一个单体单元的抗微生物活性部分包括多于一个接头。在另一个实施例中，抗微生物活性单元具有介于2-200个之间的单体单元。在另一个实施例中，抗微生物活性单元具有介于2-5个之间的单体单元。在另一个实施例中，抗微生物活性单元具有介于5-10个之间的单体单元。在另一个实施例中，抗微生物活性单元具有介于10-20个之间的单体单元。在另一个实施例中，抗微生物活性单元具有介于20-50个之间的单体单元。在另一个实施例中，抗微生物活性单元具有介于50-100个之间的单体单元。在另一个实施例中，抗微生物活性单元具有介于100-200个之间的单体单元。

在一个实施例中，抗微生物活性单元包括多于一个单体单元。在另一个实施例中，单体单元通过第一接头、第二接头或两者连接到彼此。在另一个实施例中，每个单体单元包括抗微生物活性基团。在另一个实施例中，抗微生物活性单元包括至少一个抗微生物活性基团。在另一个实施例中，抗微生物活性单元包括至少两个抗微生物活性基团。在另一个实施例中，图1A、1B和1C示意性地展示了本发明的抗微生物活性颗粒(图1A：多于一个单体；图1B：一个单体单元以及图1C：一个单体的详细方案)。

在一些实施例中，抗微生物颗粒由结构(1)表示：

其中

所述核是有机聚合物或无机材料；

L₁是第一接头或键；

L₂是第二接头；

L₃是第三接头或键；

R₁和R₁'各自独立地是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

R₂和R₂'各自独立地是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

R₃和R₃'各自独立地没有，为氢、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；其中如果R₃或R₃'没有，则氮不带电荷；

X₁和X₂各自独立地是键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

n₁各自独立地为介于0到200之间的整数；

n₂各自独立地为介于0到200之间的整数；

其中n₁+n₂≥1；并且

m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。

在一些实施例中，抗微生物颗粒由结构(2)表示：

其中

所述核是有机聚合物或无机材料；

L₁是第一接头或键；

L₂是第二接头；

L₃是第三接头或键；

R₁和R₁'各自独立地是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

R₂和R₂'各自独立地是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

X₁和X₂各自独立地是键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

n₁各自独立地为介于0到200之间的整数；

n₂各自独立地为介于0到200之间的整数；

其中n₁+n₂≥1；

m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。

在另一个实施例中，每个抗微生物活性部分的抗微生物活性基团的数量为至少二，即n₁+n₂≥2并且m≥1。在另一个实施例中，每个抗微生物活性部分的抗微生物活性基团的数量是一，即n₁+n₂＝1并且m＝1。

在一些实施例中，抗微生物颗粒由结构(3)表示：

其中

所述核是有机聚合物或无机材料；

L₁是第一接头或键；

L₂是第二接头；

L₃是第三接头或键；

R₁和R₁'各自独立地是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

R₂和R₂'各自独立地是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

X₁和X₂各自独立地是键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

n₁各自独立地为介于0到200之间的整数；

n₂各自独立地为介于0到200之间的整数；

其中n₁+n₂≥1；

m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。

在另一个实施例中，每个抗微生物活性部分的抗微生物活性基团的数量为至少二，即n₁+n₂≥2并且m≥1。在另一个实施例中，每个抗微生物活性部分的抗微生物活性基团的数量是一，即n₁+n₂＝1并且m＝1。

在另一个实施例中，结构(1)到(3)的颗粒的每一个抗微生物活性单元包括一个单体单元。在另一个实施例中，结构(1)到(3)的颗粒的每一个抗微生物活性单元包括多于一个抗微生物活性基团。

在一些实施例中，抗微生物颗粒由结构(4)表示：

其中

所述核是有机聚合物或无机材料；

L₁是第一接头或键；

L₃是第三接头或键；

R₁是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

R₂是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

R₃没有，为氢、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；其中如果R₃或R₃'没有，则氮不带电荷；

X是键、烷基、烯基或炔基；

X'没有或为氢；并且

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

其中如果L₁和X是键，则氮是核的一部分；

其中R₁、R₂、R₃中的至少一个是疏水性的。

在一些实施例中，抗微生物颗粒由结构(5)表示：

其中

核是有机聚合物材料或无机材料；

L₁是第一接头或键；

L₃是第三接头或键；

R₁是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

R₂是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

X是键、烷基、烯基或炔基；

X'没有或为氢；并且

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

其中如果L₁和X是键，则氮是核的组成部分；

其中R₁、R₂中的至少一个是疏水性的。

在一些实施例中，抗微生物颗粒由结构(6)表示：

其中

核是有机聚合物材料或无机材料；

L₁是第一接头或键；

L₃是第三接头或键；

R₁是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

R₂是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

X是键、烷基、烯基或炔基；

X'没有或为氢；并且

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

其中如果L₁和X是键，则氮是核的组成部分；

其中R₁、R₂中的至少一个是疏水性的。

本发明的抗微生物颗粒的具体实例包含：

其中n＝1-200；“SNP”是指本发明颗粒的二氧化硅核；并且p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间。在另一个实施例中，n＝1-3。在另一个实施例中，n＝3-20。在另一个实施例中，n＝20-50。在另一个实施例中，n＝50-100。在另一个实施例中，n＝100-200。

在一些实施例中，术语“抗微生物活性基团”和术语“单体抗微生物活性基团”的指代相同并且包括质子化叔胺、叔胺或季铵，如以下式所表示的：

其中：

R₁是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

R₂是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

R₃没有，为氢、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；其中如果R₃或R₃'没有，则氮不带电荷。

在另一个实施例中，R₁、R₂或R₃中的至少一个是疏水性的。

在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量为至少二，即n₁+n₂≥2并且m≥1。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量是一，即n₁+n₂＝1并且m＝1。

在另一个实施例中，结构(4)到(6)的颗粒的每一个抗微生物活性单元包括一个单体单元。在另一个实施例中，结构(1)到(3)的颗粒的每一个抗微生物活性单元包括一个或多于一个抗微生物活性基团。

在另一个实施例中，结构(1)到(6)的颗粒具有无机核。在另一个实施例中，结构(1)到(6)的颗粒具有有机核。在另一个实施例中，有机核是聚合有机核。在另一个实施例中，核是惰性的。在一个实施例中，由结构(1)-(3)表示的本发明的颗粒包括以下的抗微生物活性基团：-⁺N(R₁)(R₂)(R₃)、-⁺NH(R₁)(R₂)、-N(R₁)(R₂)、-⁺N(R₁')(R₂')(R₃')、-⁺NH(R₁')(R₂')或-N(R₁')(R₂')。在一个实施例中，R₁和/或R₁'、R₂和/或R₂'以及R₃和/或R₃'相同或不同并且独立地是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合。在另一个实施例中，R₁、R₂和R₃独立地是烷基。在另一个实施例中，R₁和/或R₁'、R₂和/或R₂'以及R₃和/或R₃'独立地是类萜。在另一个实施例中，R₁和/或R₁'、R₂和/或R₂'以及R₃和/或R₃'独立地是环烷基。在另一个实施例中，R₁和/或R₁'、R₂和/或R₂'以及R₃和/或R₃'独立地是芳基。在另一个实施例中，R₁和/或R₁'、R₂和/或R₂'以及R₃和/或R₃'独立地是杂环。在另一个实施例中，R₁和/或R₁'、R₂和/或R₂'以及R₃和/或R₃'独立地是烯基。在另一个实施例中，R₁和/或R₁'、R₂和/或R₂'以及R₃和/或R₃'独立地是炔基。在另一个实施例中，R₃没有。在另一个实施例中，R₃和/或R₃'是氢。在另一个实施例中，R₁和/或R₁'、R₂和/或R₂'以及R₃和/或R₃'中的至少一个是疏水性烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合。每种都表示本发明的单独实施例。

在另一个实施例中，R₁和R₁'相同。在另一个实施例中，R₂和R₂'相同。在另一个实施例中，R₃和R₃'相同。在另一个实施例中，R₁和R₁'不同。在另一个实施例中，R₂和R₂'不同。在另一个实施例中，R₃和R₃'不同。

在一个实施例中，结构(1)的R₁、R₂和R₃中的至少一个和/或R₁'、R₂'和R₃'中的至少一个是疏水性的。在一个实施例中，结构(2)和(3)的R₁和R₂中的至少一个和/或R₁'和R₂'中的至少一个是疏水性的。

术语“疏水性的”是指具有至少四个碳的烷基、烯基或炔基，或者术语疏水性的是指类萜、具有至少六个碳的环烷基、芳基或杂环。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，结构(1)的R₁、R₂和R₃中的至少一个和/或R₁'、R₂'和R₃'中的至少一个是C₄-C₂₄烷基、C₄-C₂₄烯基、C₄-C₂₄炔基或类萜。在一个实施例中，结构(2)和(3)的R₁和R₂中的至少一个和/或R₁'和R₂'中的至少一个是C₄-C₂₄烷基、C₄-C₂₄烯基、C₄-C₂₄炔基或类萜。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，结构(1)的R₁、R₂和R₃中的至少一个和/或R₁'、R₂'和R₃'中的至少一个是C₄-C₈烷基、C₄-C₈烯基、C₄-C₈炔基或类萜。在一个实施例中，结构(2)和(3)的R₁和R₂中的至少一个和/或R₁'和R₂'中的至少一个是C₄-C₈烷基、C₄-C₈烯基、C₄-C₈炔基或类萜。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，结构(1)到(6)的R₁和/或R₁'是类萜。在另一个实施例中，R₁和/或R₁'是类萜并且R₂和/或R₂'是C₁-C₄烷基。在另一个实施例中，核是有机聚合物核，R₃和/或R₃'没有，并且R₁和/或R₁'是类萜。在另一个实施例中，核是有机聚合物核，R₃和/或R₃'是氢，并且R₁和/或R₁'是类萜。在另一个实施例中，核是无机核，R₃和/或R₃'没有，并且R₁和/或R₁'是类萜。在另一个实施例中，核是无机核，R₃和/或R₃'是氢，并且R₁和/或R₁'是类萜。在另一个实施例中，核是无机核，R₃和/或R₃'是C₁-C₂₄烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、缀合C₁-C₂₄烷基、C₁-C₂₄烯基、C₁-C₂₄炔基或其任何组合并且R₁和/或R₁'是类萜。

在一个实施例中，本发明的颗粒包括抗微生物活性单元和惰性核，其中抗微生物活性单元和核间接连接。

在一些实施例中，L₁、L₂或L₃各自独立地是相同或不同的接头。在一些实施例中，L₁、L₂和L₃以任何可能的方式连接到彼此。在一些实施例中，L₃没有并且L₁或L₂共价连接到核。在另一个实施例中，L₃共价连接到核并且L₁或L₂连接到L₃。在另一个实施例中，L₁连接到X、X'和L₃或核。在另一个实施例中，“接头”包括能够连接与此类接头相邻的至少两个其它化学部分的任何可能的化学部分。在另一个实施例中，抗微生物活性单元的单体单元包括第一和/或第二接头(L₁或L₂)和抗微生物基团。在另一个实施例中，L₁和/或L₂是抗微生物活性单元的主链。

在一些实施例中，接头包括一个官能团。在另一个实施例中，接头包括两个(相同或不同)官能团。在另一个实施例中，官能团包括磷酸酯、膦酸酯、硅氧烷、硅烷、醚、缩醛、酰胺、胺、酸酐、酯、酮或芳香族环或用前述部分中的任何前述部分官能化的环。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在另一个实施例中，L₁或L₂是被至少一个羧基部分取代的C1到C18亚烷基、亚烯基、亚炔基或芳基，其中羧基端与核连接。此接头可以衍生自C1到C18亚烷基，其被至少一个羧基部分取代并且具有被改性成抗微生物活性基团的氨基端[-⁺N(R₁)(R₂)(R₃)、-⁺NH(R₁)(R₂)、-N(R₁)(R₂)、-⁺N(R₁')(R₂')(R₃')、-⁺NH(R₁')(R₂')或-N(R₁')(R₂')(在结构(1)到(6)中进行定义)]。此接头可以衍生自链长介于2个与18个碳原子之间的天然或合成来源的氨基酸(多肽)，或所述氨基酸的酰卤。此类氨基酸的非限制性实例是18-氨基十八烷酸和18-氨基硬脂酸。在另一个实施例中，L₁或L₂是被至少一个胺或酰胺部分取代的C1到C18亚烷基。

在另一个实施例中，L₁、L₂、L₃或其任何组合是C1到C18亚烷基、亚烯基、亚炔基或芳基。此接头可以衍生自二卤代亚烷基，所述二卤代亚烷基是通过以下在每一端分别用核和抗微生物活性基团进行官能化的：将卤素部分置换成与核结合的官能团并置换卤素部分以获得[-⁺N(R₁)(R₂)(R₃)、-⁺NH(R₁)(R₂)、-N(R₁)(R₂)、-⁺N(R₁')(R₂')(R₃')、-⁺NH(R₁')(R₂')或-N(R₁')(R₂')(在结构(1)到(6)中进行定义)]。

在另一个实施例中，L₁、L₂、L₃或其任何组合是衍生自以下的非限制性实例的芳香族基团：4,4-双酚、二苯甲酸、二苯甲酸卤化物、二苯甲磺酸盐、对苯二甲酸、对苯二甲酸卤化物和对苯二甲酸磺酸盐。此接头是通过其官能团(即，羟基、羧基或磺酸盐)分别用核和抗微生物活性基团来进行官能化的。在另一个实施例中，此接头在一端处直接或通过第三接头(L₃)间接与核连接，并在另一端处被改性成抗微生物活性基团[-⁺N(R₁)(R₂)(R₃)、-⁺NH(R₁)(R₂)、-N(R₁)(R₂)、-⁺N(R₁')(R₂')(R₃')、-⁺NH(R₁')(R₂')或-N(R₁')(R₂')(在结构(1)到(6)中进行定义)]。

在另一个实施例中，L₁、L₂、L₃或其任何组合是衍生自和/或选自以下的非限制性实例的硅氧烷或硅烷基团：三烷氧基烷基硅烷、三烷氧基芳基硅烷、三卤代烷基硅烷、三卤代芳基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)和N-2-氨基乙基-3-氨基丙基三甲氧基硅烷。此接头是通过其官能团(即，羟基、硅氧烷、羧基、酰胺或磺酸盐)分别用核和抗微生物活性基团来进行官能化的。在另一个实施例中，此接头直接在一端处直接或通过第三接头(L3)间接与核连接，并在另一端处被改性成抗微生物活性基团[-⁺N(R₁)(R₂)(R₃)、-⁺NH(R₁)(R₂)、-N(R₁)(R₂)、-⁺N(R₁')(R₂')(R₃')、-⁺NH(R₁')(R₂')或-N(R₁')(R₂')(在结构(1)到(6)中进行定义)]。

在一个实施例中，本发明的抗微生物活性基团可以选自：(a)包括至少一个类萜部分的叔胺(即，R₃和/或R₃'没有)或叔铵(即，R₃和/或R₃'是氢)；(b)包括至少一个类萜部分的季铵基团；(c)包括至少一个具有4个到24个碳原子的烷基的季铵基团；以及(d)包括至少一个具有4个到24个碳原子的烷基的叔胺(即，R₃和/或R₃'没有)或叔铵(即，R₃和/或R₃'是氢)。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

此接头是通过其官能团(即，羟基、硅氧烷、羧基、酰胺或磺酸盐)分别用核和抗微生物活性基团来进行官能化的。在另一个实施例中，此接头在一端处直接或通过第三接头(L3)间接与核连接，并在另一端处被改性成抗微生物活性基团[-⁺N(R₁)(R₂)(R₃)、-⁺NH(R₁)(R₂)、-N(R₁)(R₂)、-⁺N(R₁')(R₂')(R₃')、-⁺NH(R₁')(R₂')或-N(R₁')(R₂')(在结构(1)到(6)中进行定义)]。

在另一个实施例中，本发明的抗微生物活性单元内的单体单元(如在例如图1B-1C和式1-6中所描述的)由式IA的结构表示：

其中

R₁和R₂独立地是线性或支链烷基、类萜、环烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基或其任何组合；并且

R₃没有，为线性或支链烷基、类萜、环烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基或其任何组合；其中如果R₃没有，则氮不带电荷；

q是介于0与16之间的整数；

其中所述单体单元直接或通过第三接头(L3)与无机核的表面化学结合。

在另一个实施例中，本发明的抗微生物活性单元内的单体单元(如在例如图1B-1C和式1-6中所描述的)由式IB的结构表示：

其中

R₁和R₂独立地是线性或支链烷基、类萜、环烷基、芳基、杂芳基烯基、炔基或其任何组合；并且

R₃没有，为线性或支链烷基、类萜、环烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基或其任何组合；其中如果R₃没有，则氮不带电荷；

q和q¹独立地是介于0与16之间的整数；

其中所述单体单元直接或通过第三接头(L3)与无机核的表面化学结合。

在另一个实施例中，可以在制备本发明的抗微生物颗粒的过程中使用的接头分子由式IC的结构表示：

其中

Q²⁰¹、Q²⁰²和Q²⁰³独立地选自由以下组成的组：烷氧基、甲基、乙基、氢、磺酸酯和卤素，其中Q²⁰¹、Q²⁰²和Q²⁰³中的至少一个选自乙氧基、甲氧基、磺酸酯(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)和卤素；并且

q是介于0与16之间的整数；

接头分子能够通过硅原子与无机核的表面化学结合；并且

通过使伯胺官能化以获得如上文所描述的含有至少一个类萜基团的抗微生物活性叔胺或季铵基团而引入抗微生物活性基团。

在另一个实施例中，可以在制备本发明的抗微生物颗粒的过程中使用的接头分子由式ID的结构表示：

其中

Q²⁰¹、Q²⁰²和Q²⁰³独立地选自由以下组成的组：烷氧基、甲基、乙基、氢、磺酸酯和卤素，其中Q²⁰¹、Q²⁰²和Q²⁰³中的至少一个选自乙氧基、甲氧基、磺酸酯(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)和卤素；

W选自由以下组成的组：NH₂、卤化物、磺酸盐和羟基；以及

q是介于0与16之间的整数；

所述接头能够通过硅原子与所述无机核的表面化学结合；并且

抗微生物活性基团是通过用抗微生物活性基团取代基团W或将基团W转化为抗微生物活性基团来引入的。

本发明的颗粒表现出增强的抗微生物活性。在不受任何理论或机制约束的情况下，可以假设此类活性源于给定核表面上紧密堆积的抗微生物基团的存在，以及堆积在宿主材料表面上的颗粒的高密度。此密度随着本发明的颗粒中的每个抗微生物活性单元包括越来越多的抗微生物活性基团而增加，并且其产生了局部浓度高的活性官能团，这导致抗微生物活性基团的有效浓度高并且使得能够使用相对少量的颗粒来实现有效的细菌消灭。抗微生物基团的紧密堆积尤其归因于从每个颗粒表面突出的许多抗微生物活性单元。因此，抗微生物基团覆盖了颗粒可用表面积的很大一部分(覆盖表面的宽度尺寸)。抗微生物基团的表面密度导致有效浓度高，从而促进抗微生物抑制作用。根据本发明的原理，高表面密度决定了高抗微生物效率。

包括一个长烷基的抗微生物活性基团。

根据另一个实施例，本发明的抗微生物活性基团[-⁺N(R₁)(R₂)(R₃)、-⁺NH(R₁)(R₂)、-N(R₁)(R₂)、-⁺N(R₁')(R₂')(R₃')、-⁺NH(R₁')(R₂')或-N(R₁')(R₂')(在结构(1)到(6)中进行定义)]是季铵基团、叔胺或叔铵，每个胺/铵基团的氮原子具有至少一个键X₁或X₂，到具有4个到24个碳原子的烷基(R₁和/或R₁')的至少一个键。在另一个实施例中，每个胺/铵基团的氮原子具有一个到核的键，一个到具有4个到24个碳原子的烷基(R₁和/或R₁')的键。

由于铵基带正电荷，因此其电荷应与阴离子平衡。上文所描述的反离子中的任何反离子均可以用于平衡季铵基团。

在一些实施例中，每个季铵或叔铵基团的氮原子具有(i)至少一个到X₁或X₂的键；以及(ii)至少一个到具有4个到24个碳原子的烷基的键。

在一些实施例中，式(1)到(6)的抗微生物活性基团选自：(a)叔胺(R₃和/或R₃'没有)或叔铵(R₃和/或R₃'是H)，其中每个叔胺/铵的氮原子具有至少一个到X₁或X₂的键，以及一个到具有4个到24个碳原子的烷基的键；(b)叔胺(R₃和/或R₃'没有)或叔铵(R₃和/或R₃'是H)，或所述叔胺的盐，其中每个叔胺/铵的氮原子具有一个到X₁或X₂的键，以及两个到具有4个到24个碳原子的烷基的键，所述烷基彼此可以相同或不同；(c)季铵基团，其中每个季铵基团的氮原子具有至少一个到X₁或X₂的键和一个或两个到具有4个到24个碳原子的烷基的键，所述烷基彼此可以相同或不同。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

术语“季铵基团”是指由一个氮原子和四个与其连接的取代基(不同于氢)组成的原子基团。在另一个实施例中，“季铵基团”是指由氮原子与四个基团组成的原子基团，其中基团中的每个基团通过碳原子与氮连接。术语“长烷基”或链是指在季铵基团的氮原子上被取代并且具有介于4个与24个之间的碳原子的此类烷基或链。在一些当前优选实施例中，烷基是具有4个到18个碳原子的烷基。在一些当前优选实施例中，烷基是具有4个到8个碳原子的烷基。在一些当前优选实施例中，烷基是具有4个到10个碳原子的烷基。在其它当前优选实施例中，烷基是具有6个、7个或8个碳原子的烷基，其中每种可能性都表示本发明的单独实施例。

热稳定抗微生物颗粒

在一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(I)表示：

其中

所述核是有机聚合物或无机材料；

L₄是第一接头或键；

L₅是第二接头；

L₆是第三接头或键；

Z₁是

Z₂是

R₄和R₄'各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；

R₅和R₅'各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；

R₆和R₆'各自独立地不存在，为甲基、CF₃、全卤代烷基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合；

R₇和R₇'各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；

R₈和R₈'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

R₉和R₉'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

R₁₀和R₁₀'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

R₁₁和R₁₁'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

X₃和X₄各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；

X₅和X₆各自独立地是键、-O-C(＝O)-、亚甲基、-O-C(＝O)-CH₂-、2,2-二取代的C₂-C₂₀亚烷基、亚芳基、亚苯基、亚苄基、亚环烷基、杂环、缀合亚烷基、类萜部分、1-亚烯基、1-亚炔基、2-亚烯基、2-亚炔基或其任何组合；

R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合；

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

n₁各自独立地为介于0到200之间的整数；

n₂各自独立地为介于0到200之间的整数；

其中n₁+n₂≥1；并且

m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。

在另一个实施例中，条件是Z₁或Z₂包括铵态氮(不是吡啶鎓)-在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的仅一个部分可具有能够用于霍夫曼消除(hofmann elimination)的β氢。在另一个实施例中，条件是Z₁或Z₂包括铵态氮(不是吡啶鎓)-在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的两个部分可具有能够用于霍夫曼消除的β氢。在另一个实施例中，可用于霍夫曼消除的β氢是存在于β(与铵态氮相比)脂肪族碳上并且可以被消除以释放烯烃和叔胺的那些。

在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(IE)表示：

其中

所述核是有机聚合物或无机材料；

L₄是第一接头或键；

L₆是第三接头或键；

Z₁是

R₄是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；

R₅是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；

R₆是甲基、CF₃、全卤代烷基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合；

R₇是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；

R₈是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

R₉是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

R₁₀是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

R₁₁是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

X₃是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；

X₅是键、-O-C(＝O)-、亚甲基、-O-C(＝O)-CH₂-、2,2-二取代的C₂-C₂₀亚烷基、亚芳基、亚苯基、亚苄基、亚环烷基、杂环、缀合亚烷基、类萜部分、1-亚烯基、1-亚炔基、2-亚烯基、2-亚炔基或其任何组合；

R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合；并且

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间。

在另一个实施例中，条件是Z₁包括铵态氮(不是吡啶鎓)-在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的仅一个部分可具有能够用于霍夫曼消除的β氢。在另一个实施例中，条件是Z₁或Z₂包括铵态氮(不是吡啶鎓)-在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的两个部分可具有能够用于霍夫曼消除的β氢。

在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(II)表示：

其中

所述核是有机聚合物或无机材料；

L₄是第一接头或键；

L₅是第二接头；

L₆是第三接头或键；

R₄和R₄'各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；

R₅和R₅'各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；

R₆和R₆'各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合；

R₇和R₇'各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；

R₈和R₈'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

R₉和R₉'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

R₁₀和R₁₀'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

R₁₁和R₁₁'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

X₃和X₄各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；

R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合；

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

n₁各自独立地为介于0到200之间的整数；

n₂各自独立地为介于0到200之间的整数；

n₃和n₄各自独立地是0或1；

其中n₁+n₂≥1；并且

m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。

在另一个实施例中，在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的仅一个部分可具有能够用于霍夫曼消除的β氢。

在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(III)表示：

其中

所述核是有机聚合物或无机材料；

L₄是第一接头或键；

L₅是第二接头；

L₆是第三接头或键；

X₃和X₄各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

n₁各自独立地为介于0到200之间的整数；

n₂各自独立地为介于0到200之间的整数；

其中n₁+n₂≥1；并且

m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。

在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(IV)表示：

其中

所述核是有机聚合物或无机材料；

L₄是第一接头或键；

L₅是第二接头；

L₆是第三接头或键；

X₃和X₄各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

n₁各自独立地为介于0到200之间的整数；

n₂各自独立地为介于0到200之间的整数；

其中n₁+n₂≥1；并且

m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。

在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(V)表示：

其中

所述核是有机聚合物或无机材料；

L₄是第一接头或键；

L₅是第二接头；

L₆是第三接头或键；

X₃和X₄各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

n₁各自独立地为介于0到200之间的整数；

n₂各自独立地为介于0到200之间的整数；

其中n₁+n₂≥1；并且

m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。

在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(VI)表示：

其中

所述核是有机聚合物或无机材料；

L₄是第一接头或键；

L₅是第二接头；

L₆是第三接头或键；

X₃和X₄各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

n₁各自独立地为介于0到200之间的整数；

n₂各自独立地为介于0到200之间的整数；

其中n₁+n₂≥1；并且

m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。

在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(VII)表示：

其中

所述核是有机聚合物或无机材料；

L₄是第一接头或键；

L₅是第二接头；

L₆是第三接头或键；

X₃和X₄各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

n₁各自独立地为介于0到200之间的整数；

n₂各自独立地为介于0到200之间的整数；

其中n₁+n₂≥1；并且

m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。

在一些实施例中，结构(I)、(IE)和(II)-(VII)抗微生物颗粒具有高热稳定性。在不受任何机制或理论约束的情况下，这表明高稳定性源于铵上缺乏可用的β(β)氢或其数量少，因此降低了发生霍夫曼消除的可能性，这进而导致热稳定性降低。

在一些实施例中，术语“抗微生物活性基团”和术语“单体抗微生物活性基团”的指代相同并且包括季铵和/或吡啶鎓，如以下式所表示的：

其中：

R₄-R₁₁和R₄'-R₁₁'如上文所描述的。

在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量为至少二，即n₁+n₂≥2并且m≥1。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量是一，即n₁+n₂＝1并且m＝1。

在另一个实施例中，结构(IE)的颗粒的每一个抗微生物活性单元包括一个单体单元。在另一个实施例中，结构(I)和(II)到(VII)的颗粒的每一个抗微生物活性单元包括一个或多于一个抗微生物活性基团。

本发明的抗微生物活性基团以至少一个抗微生物活性基团每10平方纳米核表面的表面密度与所述核化学结合。在另一个实施例中，每1平方纳米核表面至少1个抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-300个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-250个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-200个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-150个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-100个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-50个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-20个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-17个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-15个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-10个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-4个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-1个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于50-100个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于100-150个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于150-200个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于200-250个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于250-300个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于1-4个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于1-6个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于1-20个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于1-10个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于1-15个之间的抗微生物基团。

在一些实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团[(n₁+n₂)×m]的数量介于1-200之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量介于1-150之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量介于1-100之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量介于1-50之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量介于1-30之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量介于1-20之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量介于1-10之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量介于50-100之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量介于100-150之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性单元的数量介于150-200之间。

在一些实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于1-200之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于1-150之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于1-100之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于1-50之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于1-30之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于1-20之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于1-10之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于50-100之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于100-150之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于150-200之间。

在另一个实施例中，结构(I)、(IE)和(II)-(VII)的颗粒具有无机核。在另一个实施例中，结构(I)、(IE)和(II)-(VII)的颗粒具有有机核。在另一个实施例中，有机核是聚合有机核。在另一个实施例中，核是惰性的。

在一个实施例中，Z₁是

其中X₅和R₄-R₁₁如下文所描述的。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，Z₂是

其中X₆和R_4'-R_11'如下文所描述的。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，R₄和/或R₄'、R₅和/或R₅'以及R₇和/或R₇'相同或不同并且独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合，其中R如下文所描述。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，R₆和R₆'各自独立地不存在，为甲基、CF₃、全卤代烷基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合。

每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，R₈和/或R₈'、R₉和/或R₉'、R₁₀和/或R₁₀'以及R₁₁和/或R₁₁'相同或不同并且独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，X₃和/或X₄相同或不同并且独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，X₅和X₆各自独立地是键、-O-C(＝O)-、亚甲基、-O-C(＝O)-CH₂-、2,2-二取代的C₂-C₂₀亚烷基、亚芳基、亚苯基、亚苄基、亚环烷基、杂环、缀合亚烷基、类萜部分、1-亚烯基、1-亚炔基、2-亚烯基、2-亚炔基或其任何组合。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在另一个实施例中，R₄和R₄'相同。在另一个实施例中，R₅和R₅'相同。在另一个实施例中，R₆和R₆'相同。在另一个实施例中，R₇和R₇'相同。在另一个实施例中，R₈和R₈'相同。在另一个实施例中，R₉和R₉'相同。在另一个实施例中，R₁₀和R₁₀'相同。在另一个实施例中，R₁₁和R₁₁'相同。在另一个实施例中，X₃和X₄相同。在另一个实施例中，X₅和X₆相同。在另一个实施例中，R₄和R₄'不同。在另一个实施例中，R₅和R₅'不同。在另一个实施例中，R₆和R₆'不同。在另一个实施例中，R₇和R₇'不同。在另一个实施例中，R₈和R₈'不同。在另一个实施例中，R₉和R₉'不同。在另一个实施例中，R₁₀和R₁₀'不同。在另一个实施例中，R₁₁和R₁₁'不同。

在另一个实施例中，X₃和X₄不同。在另一个实施例中，X₅和X₆不同。

如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“烷基”或“亚烷基”是指含有至多约24个碳原子的任何直链或支链烷基。在一个实施例中，烷基包含C₁-C₃碳。在一个实施例中，烷基包含C₁-C₄碳。在一个实施例中，烷基包含C₁-C₅碳。在另一个实施例中，烷基包含C₁-C₆碳。在另一个实施例中，烷基包含C₁-C₈碳。在另一个实施例中，烷基包含C₁-C₁₀碳。在另一个实施例中，烷基包含C₁-C₁₂碳。在另一个实施例中，烷基包含C₄-C₈碳。在另一个实施例中，烷基包含C₄-C₁₀碳。在另一个实施例中，烷基包含C₄-C₁₈碳。在另一个实施例中，烷基包含C₄-C₂₄碳。在另一个实施例中，烷基包含C₁-C₁₈碳。在另一个实施例中，烷基包含C₂-C₁₈碳。在另一个实施例中，支链烷基是被1到5个碳的烷基侧链取代的烷基。在一个实施例中，烷基可以是未经取代的。在另一个实施例中，烷基可以被以下取代：卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO₂H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基。在另一个实施例中，烷基是2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基。术语“2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基”是指如本文所描述的烷基，所述烷基具有介于3个与20个之间的碳并且(从连接点开始)在第二碳处被以下取代三次：卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO₂H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基，其中此类取代可以相同或不同；或者可替代地，所述烷基在第二碳处被氧代(＝O)或元素(例如，S)或部分(例如，乙烯基碳或NH)的其它双键取代一次，并且其进一步被选自第一可能性的以上列表的取代基取代；在所有情况下——在此第二碳位置处没有氢可供提取(即，在此位置处不存在氢，只有非氢取代基)。2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基的非限制性实例包含新戊基(-CH₂-C(CH₃)₃、-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂CH₃、CH₂-CF₂CH₃和-CH₂C(＝O)CH₃。在另一个实施例中，烷基是2,2-二取代的C₃-C₈烷基。在另一个实施例中，烷基是2,2-二取代的C₃-C₁₀烷基。在另一个实施例中，烷基是2,2-二取代的C₃-C₁₂烷基。在另一个实施例中，烷基是2,2-二取代的C₃-C₁₈烷基。术语“2,2-二取代的C₃-C₈烷基”、“2,2-二取代的C₃-C₁₀烷基”、“2,2-二取代的C₃-C₁₂烷基”和“2,2-二取代的C₃-C₁₈烷基”是指与“2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基”具有类似部分但分别具有C₃-C₈、C₃-C₁₀、C₃-C₁₂和C₃-C₁₈烷基。在另一个实施例中，亚烷基是2,2-二取代的C₂-C₂₀亚烷基。术语“2,2-二取代的C₂-C₂₀亚烷基”是指与“2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基”具有类似部分但具有如本文所描述的具有介于2个与20个之间的碳的亚烷基。2,2-二取代的C₂-C₂₀亚烷基的非限制性实例包含新亚戊基(-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-、-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂CH₂-、-CH₂-CF₂CH₂-和-CH₂C(＝O)CH₂-。在另一个实施例中，亚烷基是2,2-二取代的C₂-C₈亚烷基。在另一个实施例中，亚烷基是2,2-二取代的C₂-C₁₀亚烷基。在另一个实施例中，亚烷基是2,2-二取代的C₂-C₁₂亚烷基。在另一个实施例中，亚烷基是2,2-二取代的C₂-C₁₈亚烷基。术语“2,2-二取代的C₂-C₈亚烷基”、“2,2-二取代的C₂-C₁₀亚烷基”、“2,2-二取代的C₂-C₁₂亚烷基”和“2,2-二取代的C₂-C₁₈亚烷基”是指与“2,2-二取代的C₂-C₂₀亚烷基”具有类似部分但分别具有C₂-C₈、C₂-C₁₀、C₂-C₁₂和C₂-C₁₈亚烷基。

在另一个实施例中，烷基是2,2,2-三取代的乙基。术语“2,2,2-三取代的乙基”是指(从连接点开始)在第二碳处被以下取代三次的乙基：卤素、卤代烷基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO₂H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基，其中此类替代可以相同或不同；或者可替代地，所述乙基在第二碳处被氧代(＝O)或元素(例如，S)或部分(例如，乙烯基碳或NH)的其它双键取代一次，并且其进一步被选自第一可能性的以上列表的取代基取代；在所有情况下——在此第二碳位置处没有氢可供提取(即，在此位置处不存在氢，只有非氢取代基)。2,2,2-三取代的乙基的非限制性实例包含2,2,2-三卤乙基和-CH₂C(＝O)-NH₂。在另一个实施例中，疏水性烷基是指具有至少四个碳的烷基。在另一个实施例中，疏水性烷基是指C₄-C₂₄烷基。在另一个实施例中，疏水性烷基是指C₄-C₈烷基。在另一个实施例中，疏水性烷基是指C₄烷基。在另一个实施例中，疏水性烷基是指C₅烷基。在另一个实施例中，疏水性烷基是指C₆烷基。在另一个实施例中，疏水性烷基是指C₇烷基。在另一个实施例中，疏水性烷基是指C₈烷基。

如本文所使用的，术语“芳基”是指与另一个基团直接键合任何芳香族环并且可以是经取代或未经取代的。如本文所使用的，术语“亚芳基”是指其中其与两个基团直接键合的相同基团(即，亚芳基是例如亚苯基，-C₆H₄-)。在另一个实施例中，所述亚芳基可以与多于两个基团直接键合。芳基或亚芳基可以是唯一的取代基，或者其可以是更大的取代基的组分，如在芳基烷基、芳基氨基、芳基酰胺基等中。示例性芳基(以及类似地亚芳基)包含但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、呋喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯基、苯基甲基、苯基乙基、苯基氨基、苯酰胺基等。取代包含但不限于：F、Cl、Br、I、C₁-C₅线性或支链烷基、C₁-C₅线性或支链卤代烷基、C₁-C₅线性或支链烷基或烷氧基、C₁-C₅线性或支链卤代烷基或卤代烷氧基、CF₃、CN、NO₂、-CH₂CN、NH₂、NH-烷基、N(烷基)₂、羟基、-OC(O)CF₃、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H或-C(O)NH₂。在另一个实施例中，疏水性芳基或亚芳基是指具有至少六个碳的芳基或亚芳基。

如本文所使用的，术语“苄基”是指-CH₂-C₆H₅部分并且可以不被或被下列取代基的非限制性列表取代：F、Cl、Br、I、C₁-C₅线性或支链烷基、C₁-C₅线性或支链卤代烷基、C₁-C₅线性或支链烷基或烷氧基、C₁-C₅线性或支链卤代烷基或卤代烷氧基、CF₃、CN、NO₂、-CH₂CN、NH₂、NH-烷基、N(烷基)₂、羟基、-OC(O)CF₃、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H或-C(O)NH₂。类似地，“亚苄基”是指-CH₂-C₆H₄-部分并且可以是未经取代的或被苄基部分的上述取代基取代。

如本文所使用的，术语“卤代烷基”是指如上文描述的烷基并且被卤素(即，F、Cl、Br或I)取代至少一次。在一个实施例中，所有烷基都被卤素取代即在卤代烷基中不存在氢，并且被称为“全卤代烷基”(例如，CF₃：全氟甲基或CCl₃：全氯甲基)。在一个实施例中，烷基的仅一部分被卤素取代(例如，CH₂CF₃)。在另一个实施例中，卤代烷基的非限制性实例包含：CF₃、CCl₃、CH₂CF₃、CF₂CF₃、CCl₂CCl₃和Cl₃。

术语“烯基”或“亚烯基”是指包含至少两个碳原子和至少一个双键的物质。术语“1-烯基”或“1-亚烯基”的指代相同，其中双键位于(从连接点开始)的第一碳上。术语“2-烯基”或“2-亚烯基”的指代相同，其中双键位于(从连接点开始)的第二碳上。术语“3-烯基”或“3-亚烯基”的指代相同，其中双键位于(从连接点开始)的第三碳上。在一个实施例中，烯基具有2-7个碳原子。在另一个实施例中，烯基具有2-12个碳原子。在另一个实施例中，烯基具有2-10个碳原子。在另一个实施例中，烯基具有3-6个碳原子。在另一个实施例中，烯基具有2-4个碳原子。在另一个实施例中，烯基具有4-8个碳原子。在另一个实施例中，疏水性烯基是指具有至少四个碳的烯基。在另一个实施例中，疏水性烯基是指C₄-C₈烯基。

术语“炔基”或“亚炔基”是指包含至少两个碳原子和至少一个三键的物质。术语“1-炔基”或“1-亚炔基”的指代相同，其中双键位于(从连接点开始)的第一碳上。术语“2-炔基”或“2-亚炔基”的指代相同，其中双键位于(从连接点开始)的第二碳上。术语“3-炔基”或“3-亚炔基”的指代相同，其中双键位于(从连接点开始)的第三碳上。在一个实施例中，炔基具有2-7个碳原子。在另一个实施例中，炔基具有2-12个碳原子。在另一个实施例中，炔基具有2-10个碳原子。在另一个实施例中，炔基具有3-6个碳原子。在另一个实施例中，炔基具有2-4个碳原子。在另一个实施例中，炔基具有3-6个碳原子。在另一个实施例中，炔基具有4-8个碳原子。在另一个实施例中，疏水性炔基是指具有至少四个碳的炔基。在另一个实施例中，疏水性炔基是指C₄-C₈烯基。

在一个实施例中，术语“烷氧基”是指如上文所定义的与氧键合的烷基。烷氧基的非限制性实例包含：甲氧基、乙氧基和异丙氧基。

在一个实施例中，“环烷基”是指包括碳原子作为环原子的环结构，所述环烷基可以是饱和的或不饱和的、经取代的或未经取代的；并且与一个基团直接键合(例如，环己基-，C₆H₁₁-)。在另一个实施例中，环烷基是3-12元环。在另一个实施例中，环烷基是6元环。在另一个实施例中，环烷基是5-7元环。在另一个实施例中，环烷基是3-8元环。在另一个实施例中，环烷基可以是未经取代的或者被以下取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO₂H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基。在另一个实施例中，环烷基环可以与另一个饱和或不饱和的环烷基或杂环3-8元环稠合。在另一个实施例中，环烷基环是饱和环。在另一个实施例中，环烷基环是不饱和环。环烷基的非限制性实例包括环己基、环己烯基、环丙基、环丙烯基、环戊基、环戊烯基、环丁基、环丁烯基、环辛基、环辛二烯基(COD)、环辛烯(COE)等。在另一个实施例中，疏水性环烷基是指具有至少六个碳的环烷基。在一个实施例中，“亚环烷基”是指与上述“环烷基”相同的定义，然而，亚环烷基与两个基团直接键合(例如，-亚环己基-，-C₆H₁₀-)。在另一个实施例中，所述亚环烷基与多于两个基团直接键合。

在一个实施例中，“杂环”基团是指除碳原子外还包括硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的环结构。在另一个实施例中，杂环是3-12元环。在另一个实施例中，杂环是6元环。在另一个实施例中，杂环是5-7元环。在另一个实施例中，杂环是3-8元环。在另一个实施例中，杂环基可以是未经取代的或被以下取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO₂H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基。在另一个实施例中，杂环环可以与另一个饱和或不饱和的环烷基或杂环3-8元环稠合。在另一个实施例中，杂环环是饱和环。在另一个实施例中，杂环环是不饱和环。杂环环的非限制性实例包括吡啶、哌啶、吗啉、哌嗪、噻吩、吡咯、苯并二茂或吲哚。在另一个实施例中，疏水性杂环基是指具有至少六个碳的杂环。在一个实施例中，杂环与一个基团直接键合(例如，吡啶基，

)。在一个实施例中，杂环与两个基团直接键合(例如，亚吡啶，

)。在一个实施例中，杂环与多于两个基团直接键合。

在另一个实施例中，结构(I)的R₄、R₅和R₆中的至少一个和/或R₄'、R₅'和R₆'中的至少一个是疏水性的。

术语“疏水性的”是指具有至少四个碳的烷基、烯基或炔基，或者术语疏水性的是指类萜、具有至少六个碳的环烷基、芳基或杂环。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在另一个实施例中，结构(I)的R₆、R₈-R₁₁和X₅中的至少一个和/或R_6'、R_8'-R_11'和X₆中的至少一个是类萜。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在另一个实施例中，“p”定义了每1平方纳米核表面的抗微生物活性单元的表面密度。在另一个实施例中，“p”是介于0.01-30个之间抗微生物活性单元每1平方纳米核表面。在另一个实施例中，“p”介于0.01-20个抗微生物活性单元每1平方纳米核表面。在另一个实施例中，“p”介于0.01-10个抗微生物活性单元每1平方纳米核表面。在另一个实施例中，“p”是介于0.01-15个之间抗微生物活性单元每1平方纳米核表面。在另一个实施例中，“p”介于0.01-5个抗微生物活性单元每1平方纳米核表面。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，n₁介于0-200之间。在另一个实施例中，n₁介于0-10之间。在另一个实施例中，n₁介于10-20之间。在另一个实施例中，n₁介于20-30之间。在另一个实施例中，n₁介于30-40之间。在另一个实施例中，n₁介于40-50之间。在另一个实施例中，n₁介于50-60之间。在另一个实施例中，n₁介于60-70之间。在另一个实施例中，n₁介于70-80之间。在另一个实施例中，n₁介于80-90之间。在另一个实施例中，n₁介于90-100之间。在另一个实施例中，n₁介于100-110之间。在另一个实施例中，n₁介于110-120之间。在另一个实施例中，n₁介于120-130之间。在另一个实施例中，n₁介于130-140之间。在另一个实施例中，n₁介于140-150之间。在另一个实施例中，n₁介于150-160之间。在另一个实施例中，n₁介于160-170之间。在另一个实施例中，n₁介于170-180之间。在另一个实施例中，n₁介于180-190之间。在另一个实施例中，n₁介于190-200之间。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，n₂介于0-200之间。在另一个实施例中，n₂介于0-10之间。在另一个实施例中，n₂介于10-20之间。在另一个实施例中，n₂介于20-30之间。在另一个实施例中，n₂介于30-40之间。在另一个实施例中，n₂介于40-50之间。在另一个实施例中，n₂介于50-60之间。在另一个实施例中，n₂介于60-70之间。在另一个实施例中，n₂介于70-80之间。在另一个实施例中，n₂介于80-90之间。在另一个实施例中，n₂介于90-100之间。在另一个实施例中，n₂介于100-110之间。在另一个实施例中，n₂介于110-120之间。在另一个实施例中，n₂介于120-130之间。在另一个实施例中，n₂介于130-140之间。在另一个实施例中，n₂介于140-150之间。在另一个实施例中，n₂介于150-160之间。在另一个实施例中，n₂介于160-170之间。在另一个实施例中，n₂介于170-180之间。在另一个实施例中，n₂介于180-190之间。在另一个实施例中，n₂介于190-200之间。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，结构(II)的n₃和n₄各自独立地是0或1。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，m介于1-200之间。在另一个实施例中，m介于1-10之间。在另一个实施例中，m介于10-20之间。在另一个实施例中，m介于20-30之间。在另一个实施例中，m介于30-40之间。在另一个实施例中，m介于40-50之间。在另一个实施例中，m介于50-60之间。在另一个实施例中，m介于60-70之间。在另一个实施例中，m介于70-80之间。在另一个实施例中，m介于80-90之间。在另一个实施例中，m介于90-100之间。在另一个实施例中，m介于100-110之间。在另一个实施例中，m介于110-120之间。在另一个实施例中，m介于120-130之间。在另一个实施例中，m介于130-140之间。在另一个实施例中，m介于140-150之间。在另一个实施例中，m介于150-160之间。在另一个实施例中，m介于160-170之间。在另一个实施例中，m介于170-180之间。在另一个实施例中，m介于180-190之间。在另一个实施例中，m介于190-200之间。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在另一个实施例中，本发明的抗微生物活性基团可以选自：(a)包括至少一个类萜部分或一个疏水性基团的季铵基团；以及(b)吡啶鎓基团。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，本发明的由结构(I)-(VII)表示的颗粒包括抗微生物活性单元和惰性核，其中抗微生物活性单元和核直接或间接连接。

在一些实施例中，L₄、L₅或L₆各自独立地是相同或不同的接头。在一些实施例中，L₄、L₅和L₆以任何可能的方式连接到彼此。在一些实施例中，L₆没有并且L₄或L₅共价连接到核。在另一个实施例中，L₆共价连接到核并且L₄或L₅连接到L₆。在另一个实施例中，L₄连接到X₃、L₅和L₆或核。在另一个实施例中，“接头”包括能够连接与此类接头相邻的至少两个其它化学部分的任何可能的化学部分。在另一个实施例中，抗微生物活性单元的单体单元包括第一和/或第二接头(L₄或L₅)和抗微生物基团。在另一个实施例中，L₄和/或L₅是抗微生物活性单元的主链(其为例如亚烷基、多肽或低聚硅氧烷(-Si(OH)₂-O-或-Si(CH₃)₂-O-)部分)。在一些实施例中，接头包括一个官能团。在另一个实施例中，接头包括两个(相同或不同)官能团。在另一个实施例中，官能团包括磷酸酯、膦酸酯、硅氧烷、硅烷、醚、缩醛、羟基、酰胺、胺、酸酐、酯、酮或芳香族环或用前述部分中的任何前述部分官能化的环。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在另一个实施例中，L₄、L₅、L₆ X₃、X₄、X₅、X₆或其任何组合是被至少一个羧基部分取代的C1到C18亚烷基、亚烯基、亚炔基或芳基，其中羧基端与核连接。其可以衍生自C1到C18亚烷基，其被至少一个羧基部分取代并且具有被改性为抗微生物活性基团的氨基端[-⁺N(R₄)(R₅)(R₆)、-⁺N(R₄')(R₅')(R₆')、

在结构(I)和(IE)中进行定义]。此接头可以衍生自链长介于2个与18个碳原子之间的天然或合成来源的氨基酸(多肽)，或所述氨基酸的酰卤。此类氨基酸的非限制性实例是18-氨基十八烷酸和18-氨基硬脂酸。在另一个实施例中，L₄、L₅、L₆、X₃、X₄、X₅、X₆或其任何组合是被至少一个胺、酰胺或吡啶鎓部分取代的C1到C18亚烷基

在另一个实施例中，L₄、L₅、L₆、X₃、X₄、X₅、X₆或其任何组合是C1到C18亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基或芳基。此接头可以衍生自二卤代亚烷基或二卤代亚芳基，所述二卤代亚烷基或二卤代亚芳基是通过以下在每一端分别用核和抗微生物活性基团进行官能化的：将卤素部分置换成与核结合的官能团并置换卤素部分以获得-⁺N(R₄)(R₅)(R₆)或-⁺N(R₄')(R₅')(R₆')，其在结构(I)到结构(II)中进行定义。

在另一个实施例中，L₄、L₅、L₆、X₃、X₄、X₅、X₆或其任何组合是衍生自以下的非限制性实例的芳香族基团：4,4-双酚、二苯甲酸、二苯甲酸卤化物、二苯甲磺酸盐、对苯二甲酸、对苯二甲酸卤化物和对苯二甲酸磺酸盐。此接头是通过其官能团(即，羟基、羧基或磺酸盐)分别用核和抗微生物活性基团来进行官能化的。在另一个实施例中，此接头在一端与核直接连接或通过第三接头(L₆)与其间接连接并且在另一端被改性成抗微生物活性基团[-⁺N(R₄)(R₅)(R₆)、-⁺N(R₄')(R₅')(R₆')

在结构中(I)和(IE)中进行定义]。

在另一个实施例中，L₄、L₅、L₆、X₃、X₄、X₅、X₆或其任何组合是衍生自和/或选自以下的非限制性实例的硅氧烷或硅烷基团：三烷氧基烷基硅烷、三烷氧基芳基硅烷、三卤代烷基硅烷、三卤代芳基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)、(3-缩水甘油丙氧基)三甲氧基硅烷和N-2-氨基乙基-3-氨基丙基三甲氧基硅烷。此接头是通过其官能团(即，羟基、硅氧烷、羧基、酰胺或磺酸盐)分别用核和抗微生物活性基团来进行官能化的。在另一个实施例中，此接头直接在一端与核直接连接或通过第三接头(L₆)与其间接连接并且在另一端被改性成抗微生物活性基团[-⁺N(R₄)(R₅)(R₆)、-⁺N(R₄')(R₅')(R₆')

在结构中(I)和(IE)中进行定义]。

此接头是通过其官能团(即，羟基、硅氧烷、羧基、酰胺或磺酸盐)分别用核和抗微生物活性基团来进行官能化的。在另一个实施例中，此接头在一端与核直接连接或通过第三接头(L₆)与其间接连接并且在另一端被改性成抗微生物活性[-⁺N(R₄)(R₅)(R₆)、-⁺N(R₄')(R₅')(R₆')

在结构中(I)和(IE)中进行定义]。

在另一个实施例中，本发明的抗微生物活性单元内的单体单元(如在例如图1B-1C和式IE和I-VII中所描述的)由式IF1或IF2的结构表示：

其中

R₄和R₅独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；

R₆是甲基、CF₃、全卤代烷基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合；

R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合；

q是介于0与16之间的整数；并且

其中所述单体单元直接或通过第三接头(L6)与无机核的表面化学结合。

在另一个实施例中，本发明的抗微生物活性单元内的单体单元(如在例如图1B-1C和式IE和I-VII中所描述的)由式IG1或IG2的结构表示：

其中

R₄-R₆如上文所描述；

q和q¹独立地是介于0与16之间的整数；并且

其中所述单体单元直接或通过第三接头(L6)与无机核的表面化学结合。

在另一个实施例中，可以在制备本发明的抗微生物颗粒的过程中使用的接头分子由式IH1或IH2的结构表示：

其中

Q²⁰¹、Q²⁰²和Q²⁰³独立地选自由以下组成的组：烷氧基、甲基、乙基、氢、磺酸酯和卤素，其中Q²⁰¹、Q²⁰²和Q²⁰³中的至少一个选自乙氧基、甲氧基、磺酸酯(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)和卤素；

q是介于0与16之间的整数；

接头分子能够通过硅原子与无机核的表面化学结合；并且

通过使伯胺官能化以获得如上文所描述的抗微生物活性季铵基团而引入抗微生物活性基团。

在另一个实施例中，可以在制备本发明的抗微生物颗粒的过程中使用的接头分子由式IJ的结构表示：

其中

Q²⁰¹、Q²⁰²和Q²⁰³独立地选自由以下组成的组：烷氧基、甲基、乙基、氢、磺酸酯和卤素，其中Q²⁰¹、Q²⁰²和Q²⁰³中的至少一个选自乙氧基、甲氧基、磺酸酯(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)和卤素；

W₁选自由以下组成的组：亚芳基-NH₂、亚苄基-NH₂、卤化物、磺酸盐和羟基；

q是介于0与16之间的整数；

所述接头能够通过硅原子与所述无机核的表面化学结合；并且

抗微生物活性基团是通过用抗微生物活性基团取代基团W或将基团W转化为抗微生物活性基团来引入的。

本发明的颗粒表现出增强的抗微生物活性。在不受任何理论或机制约束的情况下，可以假设此类活性源于给定核表面上紧密堆积的抗微生物基团的存在，以及堆积在宿主材料表面上的颗粒的高密度。此密度随着本发明的颗粒中的每个抗微生物活性单元包括越来越多的抗微生物活性基团而增加，并且其产生了局部浓度高的活性官能团，这导致抗微生物活性基团的有效浓度高并且使得能够使用相对少量的颗粒来实现有效的细菌消灭。抗微生物基团的紧密堆积尤其归因于从每个颗粒表面突出的许多抗微生物活性单元。因此，抗微生物基团覆盖了颗粒可用表面积的很大一部分(覆盖表面的宽度尺寸)。抗微生物基团的表面密度导致有效浓度高，从而促进抗微生物抑制作用。根据本发明的原理，高表面密度决定了高抗微生物效率。

如本文所使用的，术语“纳米颗粒”是指直径小于约1,000nm的颗粒。如本文所使用的，术语“微颗粒”是指直径为约1,000nm或更大的颗粒。

本发明的抗微生物颗粒的特征在于介于约5到约100,000nm的直径，并且因此涵盖纳米微粒组合物和微粒组合物两者。优选的是介于约10nm到约50,000nm的颗粒。在其它实施例中，颗粒的直径大于1,000nm。在其它实施例中，颗粒的直径大于10,000nm。在其它实施例中，颗粒的直径介于1,000nm与50,000nm之间。在其它实施例中，颗粒的直径介于5nm与250nm之间。在其它实施例中，颗粒的直径介于5nm与500nm之间。在另一个实施例中，颗粒的直径介于5nm与1000nm之间。对本领域技术人员来说显而易见的是，其它粒度范围也是适用的并且涵盖在本发明的范围内。

包括类萜基团的抗微生物活性基团

在一个实施例中，本发明的抗微生物活性基团含有至少一个类萜基团。在另一个实施例中，抗微生物活性基团选自：(a)包括至少一个类萜部分的叔胺(R₃和/或R₃'没有)或叔铵(R₃和/或R₃'是H)；以及(b)包括至少一个类萜部分的季铵基团。在另一个实施例中，当本发明的抗微生物活性基团含有至少一个类萜基团和/或如上文所定义的抗微生物活性基团的R₁、R₂、R₃和/或R₁'、R₂'、R₃'是类萜部分时——本发明的颗粒的核为多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)。

在一些实施例中，式(1)到(6)的抗微生物活性基团选自：(a)叔胺(R₃和/或R₃'没有)或叔铵(R₃和/或R₃'是H)，其中每个叔胺/铵的氮原子具有至少一个到X₁或X₂的键，以及一个到类萜部分的键；(b)叔胺(R₃和/或R₃'没有)或叔铵(R₃和/或R₃'是H)，或所述叔胺的盐，每个叔胺/铵的氮原子具有一个到X₁或X₂的键，以及两个到类萜部分的键，所述类萜部分彼此可以相同或不同；(c)季铵基团，每个季铵基团的氮原子具有至少一个到X₁或X₂的键和一个或两个到类萜部分的键，所述类萜部分彼此可以相同或不同。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，抗微生物活性基团[-⁺N(R₄)(R₅)(R₆)、-⁺N(R₄')(R₅')(R₆')

在结构(I)和(IE)中进行定义]的R₆、R₈-R₁₁、R_6'和/或R_8'-R_11'是类萜部分。

在另一个实施例中，当本发明的抗微生物活性基团含有至少一个类萜基团和/或如上文所定义的抗微生物活性基团的R₆、R₈-R₁₁、R_6'和/或R₈'-R₁₁'是类萜部分时——本发明的颗粒的核为多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)。

术语“类萜”，也被称为“类异戊二烯”，是指一大类衍生自五碳异戊二烯单元的天然存在的化合物。“类萜部分”衍生自类萜。

在一些实施例中，类萜部分是“类萜基(terpenoidyl)”，即，直接与一个基团键合(例如，肉桂基：

)；或“亚类萜基(terpenoidylene)”，即直接与两个基团键合(例如，肉桂烯，例如，

)。在一个实施例中，类萜部分与多于两个基团直接键合。在一个实施例中，类萜部分是衍生自肉桂醛、肉桂酸、姜黄素、粘性酮(viscidone)或肉桂醇的肉桂基或肉桂烯基团。在另一个实施例中，类萜部分是衍生自樟脑、冰片基卤素或冰片醇的冰片基或冰片烯基团。在另一个实施例中，类萜部分衍生自柠檬醛。在另一个实施例中，类萜部分衍生自紫苏醛。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

肉桂醛是从肉桂属中提取的天然醛。其以其低毒性和对各种细菌和真菌的有效性而闻名。

樟脑存在于樟脑月桂树(香樟)和卡普木树的木材中。其也存在于樟科的其它一些相关树木中，例如山毛榉(Ocotea usambarensis)，以及其它天然来源。樟脑也可以由松节油合成产生。樟脑可以存在作为R或S对映异构体、对映异构体的混合物和外消旋混合物。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

柠檬醛(Citral)或3,7-二甲基-2,6-辛二烯醛或柠檬醛(lemonal)是两种非对映类萜的混合物。所述两种化合物是双键异构体。E-异构体被称为香叶醛或柠檬醛A。Z-异构体被称为橙花醛或柠檬醛B。已知柠檬醛具有抗微生物活性。

紫苏醛，也被称为紫苏属乙醛，是一种天然类萜，最普遍存在于一年生草本紫苏属以及多种其它植物和精油中。

类萜的其它常见实例包含但不限于：存在于姜黄和芥菜籽中的姜黄素，存在于香茅属(柠檬草)和香芹酚中的香茅醛，存在于牛至(牛至叶)、百里香、苹属、管香蜂草和烈味棘枝(Lippia graveolens)。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

根据上述实施例，抗微生物活性类萜部分选自由以下组成的组：

(i)

(ii)

(iii)

(iv)

或其任何组合；

(v)

(vi)

以及

(vii)

每种可能性都表示本发明的单独实施例。

根据本发明的原理的抗微生物活性季铵基团的非限制性实例是：

其中

R²是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

R³是烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

R₄和R₅独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；并且

R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合。

根据本发明的原理的官能化抗微生物活性叔胺基团或其质子化形式的非限制性实例是：

其中R²是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合。

本发明的抗微生物活性基团可以呈季铵盐或吡啶鎓盐的形式，如上文所描述的。由于此类基团带正电荷，因此其电荷与阴离子平衡。阴离子的非限制性实例包含：卤离子，例如氟离子、氯离子、溴离子或碘离子和氟离子、碳酸氢盐、硝酸根、磷酸根、乙酸根、富马酸根、琥珀酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根和硫酸根。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

包括一个长烷基的抗微生物活性基团。

在一个实施例中，本发明的抗微生物活性基团含有一个烷基，所述烷基具有4个到24个碳原子作为抗微生物活性基团[

在结构(I)和结构(IE)中进行定义]的R₈-R₁₁和/或R_8'-R_11'。

术语“季铵基团”是指由一个氮原子和四个与其连接的取代基(不同于氢)组成的原子基团。在另一个实施例中，“季铵基团”是指由氮原子与四个基团组成的原子基团，其中基团中的每个基团通过碳原子与氮连接。术语“长烷基”或链是指在季铵基团的氮原子上被取代或存在作为吡啶鎓的取代基并且具有介于4个与24个之间的碳原子的此类烷基或链。在一些当前优选实施例中，烷基是具有4个到18个碳原子的烷基。在一些当前优选实施例中，烷基是具有4个到8个碳原子的烷基。在一些当前优选实施例中，烷基是具有4个到10个碳原子的烷基。在其它当前优选实施例中，烷基是具有6个、7个或8个碳原子的烷基，其中每种可能性都表示本发明的单独实施例。

有机聚合物核

在一些实施例中，抗微生物颗粒的核是有机聚合物核。在一个实施例中，有机核包括至少一个脂肪族聚合物。如在本发明范围内使用的“脂肪族聚合物”是指由脂肪族单体制成的聚合物，所述单体可以被包含(但不限于)芳香族侧基的各种侧基取代。可以包含在根据本发明的颗粒中的脂肪族聚合物包括氮原子(以及其它杂原子)作为聚合主链的一部分。在一个实施例中，颗粒的核是有机聚合物核，所述有机聚合物核包含可以被如结构1所定义的R₁、R₂和/或R₃取代的胺；或者包含被化学改性成胺并且然后被如结构1所定义的R₁、R₂和/或R₃取代的亚胺。在一个实施例中，颗粒的核是有机聚合物核，所述有机聚合物核包含可以被如结构I所定义的R₄、R₅、R₆、R_4'、R_5'和/或R_6'取代的胺；或者包含被化学改性成胺并且然后被如结构I所定义的R₄、R₅、R₆、R_4'、R_5'和/或R_6'取代的亚胺。脂肪族聚合物的非限制性实例是聚苯乙烯(PS)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚乙烯胺(PVA)、聚(烯丙胺)(PAA)、聚(丙烯酸氨基乙酯)、具有未决烷基氨基的多肽以及壳聚糖。每种可能性都表示本发明的单独实施例。在一个当前优选实施例中，聚合物是聚乙烯亚胺(PEI)。

在另一个实施例中，有机核包括至少一种选自以下组的芳香族聚合物：聚苯乙烯、氨甲基化苯乙烯聚合物、芳香族聚酯，优选地聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚乙烯吡啶。

在另一个实施例中，聚合物核可以与抗微生物活性部分直接连接(即在结构(1)-(3)中：L₃是键)或通过接头与其连接。在另一个实施例中，聚合物核可以与抗微生物活性部分直接连接(即在结构(I)、(IE)和(II)-(VII)中：L₆是键)或通过接头与其连接。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，有机聚合物核包含两种或更多种不同的有机聚合物的组合。在另一个实施例中，有机聚合物核包含共聚物。

在一些实施例中，抗微生物活性单元直接(L₃或L₆是键)或通过接头(L₃或L₆)与有机聚合物核连接。在这些实施例中，接头可以选自以下：

(a)被至少一个羧基部分取代的C1到C18亚烷基。此接头可以衍生自被至少一个羧基部分和至少一个氨基部分取代的亚烷基，其中羧基端与核连接，并且氨基端被改性成抗微生物活性基团[-⁺N(R₁)(R₂)(R₃)、-⁺NH(R₁)(R₂)、-N(R₁)(R₂)、-⁺N(R₁')(R₂')(R₃')、-⁺NH(R₁')(R₂')或-N(R₁')(R₂')，在结构(1)和结构(6)中进行定义；或-⁺N(R₄)(R₅)(R₆)、-⁺N(R₄')(R₅')(R₆')

在结构(I)和结构(IE)中进行定义]。接头可以衍生自链长介于2个与18个碳原子之间的天然或合成来源的氨基酸，或所述氨基酸的酰卤。此类氨基酸的非限制性实例是18-氨基十八烷酸和18-氨基硬脂酸；

(b)C1到C18亚烷基。此接头可以衍生自二卤代亚烷基，所述二卤代亚烷基是通过以下在每一端分别用核和抗微生物活性基团进行官能化的：将卤素部分置换成与核结合的官能团并置换卤素部分以获得[-⁺N(R₁)(R₂)(R₃)、-⁺NH(R₁)(R₂)、-N(R₁)(R₂)、-⁺N(R₁')(R₂')(R₃')、-⁺NH(R₁')(R₂')或-N(R₁')(R₂')，在结构(1)到(6)中进行定义的；或-⁺N(R₄)(R₅)(R₆)或-⁺N(R₄')(R₅')(R₆')，在结构(I)和结构(IE)中进行定义]；以及

(c)衍生自4,4-双酚、二苯甲酸、二苯甲酸卤化物、二苯甲磺酸盐、对苯二甲酸、对苯二甲酸卤化物和对苯二甲酸磺酸盐的芳香族分子。此接头是通过其官能团(即，羟基、羧基或磺酸盐)分别用核和抗微生物活性基团来进行官能化的。在另一个实施例中，此接头在一端处与核连接，并在另一端处被改性成抗微生物活性基团[-⁺N(R₁)(R₂)(R₃)、-⁺NH(R₁)(R₂)、-N(R₁)(R₂)、-⁺N(R₁')(R₂')(R₃')、-⁺NH(R₁')(R₂')或-N(R₁')(R₂')，在结构(1)到(6)中进行定义)；或-⁺N(R₄)(R₅)(R₆)、-⁺N(R₄')(R₅')(R₆')

在结构(I)和结构(IE)中进行定义]。在另一个实施例中，接头包括烷基、烯基、磷酸烷基酯、烷基硅氧烷、羧酸盐、环氧基、酰卤和酸酐或其组合，其中官能团与核连接。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

各种聚合物链可以提供一系列性质，所述性质本身可以是各种聚合物性质的累积，并且甚至可以提供出乎意料的协同性质。此类混合的多胺颗粒的实例包含：如聚乙烯亚胺和聚(4-乙烯基吡啶)等脂肪族和芳香族多胺通过二卤代烷烃的交联；线性短链和支链高分子量聚乙烯亚胺的混合物；多胺支架内的多胺的互相渗透组合物，如嵌入在交联的聚乙烯吡啶颗粒中的聚乙烯亚胺，或甚至将多胺互相渗透到低密度非胺支架内，如聚苯乙烯颗粒。换言之，为形成颗粒而使用多胺组合，无论是通过化学交联还是物理交联(互相渗透网络)，都可以提供不同性质(如能够更好地杀死一种细菌对另一种类型的细菌)的结构。此类性质在本质上可以是加性的或协同的。

在一个具体实施例中，有机聚合物核用交联剂交联。当约2％到约5％的交联是优选的时，优选的交联度为1％到20％。交联可以防止聚合物的展开和形成颗粒的各种聚合物链的分离。

如有机合成和聚合物科学领域的技术人员可以已知的，交联可能受到本领域本身已知的各种试剂和反应的影响。例如，交联可能会受到用如二溴乙烷、二溴环己烷或双溴甲基苯的二卤代烷烃使聚合物链烷基化的影响。可替代地，可以使用还原胺化交联。在此方法中，多胺及伯胺与二酮或烷烃二醛反应形成亚胺交联剂，所述亚胺交联剂然后进一步氢化成对应的胺。此胺进一步反应形成抗微生物有效的季铵基团。在此类方法中，使用了三卤代烷烃或多卤代烷烃或聚醛或聚酮而不是二卤代烷烃或二醛。

用于制造根据本发明的聚合物核的优选聚合物是具有由30个单体单元，优选地100个单体单元制成的链的聚合物，所述单体单元可以使用少于10％的交联剂进行交联。聚合物越长，提供不溶性核所需的交联键就越少。支链聚合物对于交联来说是优选的，因为需要少量交联才能形成不溶性核。

在一些实施例中，有机聚合物核中的至少约10％的胺基是抗微生物活性叔胺/铵或季铵基团或其盐，如本文所描述的。

在一个实施例中，根据本发明的抗微生物颗粒具有能够与宿主聚合物或其单体反应的官能团。此类官能团旨在使颗粒与宿主材料化学结合。

无机核

在一些实施例中，本发明的抗微生物颗粒的核是包括一种或多种无机材料的无机核。与有机聚合物核相比，无机核具有以下几个优点：1)在高温下具有更高的稳定性；2)对各种溶剂和试剂具有更高的化学稳定性；3)增强的机械强度；4)由于其两亲本质，复合材料具有更好的操作质量；以及5)更低的成本。

无机核的另外的优点涉及将官能化颗粒插入到聚合物基质(宿主)内的聚合物材料中。与通过自由基聚合产生的有机核(例如，丙烯酸树脂)相比，与往往会干扰聚合反应的有机聚合物核相反，无机核不会干扰聚合过程，并且因此不会危及最终基材的机械性质。二氧化硅、玻璃粉末、陶瓷或聚合物材料

在一个实施例中，无机核包括二氧化硅、玻璃、玻璃粉末、金属、金属氧化物、陶瓷材料或沸石。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，本发明的颗粒的核包括二氧化硅(SiO₂)。二氧化硅可以是本领域已知的任何形式，所述二氧化硅的非限制性实例包含多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)、无定形二氧化硅、致密二氧化硅、气凝胶二氧化硅、多孔二氧化硅、介孔二氧化硅和气相二氧化硅。

颗粒表面上的活性基团的表面密度对其抗微生物活性有成比例的影响。这以相同的方式适用于有机和无机颗粒两者。在另一个实施例中，本发明的颗粒的核包括硅酸盐玻璃或陶瓷(SiO₄ ^-4)。硅酸盐的非限制性实例包含铝硅酸盐、硼硅酸盐、硅酸钡、硼硅酸钡和硼硅酸锶。

在另一个实施例中，本发明的颗粒的核包括选自以下的组的表面活化金属：银、金、铂、钯、铜、锌和铁。

在另一个实施例中，本发明的颗粒的核包括选自以下的组的金属氧化物：二氧化锆、二氧化钛、二氧化钒、氧化锌、氧化铜和磁铁矿。

无机核通常具有低孔隙率的固体均匀形态或孔径直径介于约1nm到约30nm之间的多孔形态。

在另一个实施例中，本发明的颗粒的核包括天然或人工沸石。

在一个实施例中，陶瓷材料的非限制性实例包含：氧化物(例如，氧化锌、氧化硼、氧化锆)、碳化物(例如，碳化硅、碳化钛)、氮化物(例如，氮化钛、氮化硼)和硼化物(例如，二硼化镁)。

在一个实施例中，核可以与抗微生物单元直接连接(即，在结构(1)-(3)中：L₃是键或在结构(I)、(IE)和(II)-(VII)中：L₆是键)，或通过接头(L₃或L₆)与其连接。优选地，基于二氧化硅(SiO₂)的无机核可以通过接头(L₃或L₆)与抗微生物部分连接，而硅酸盐(SiO₄ ^-4)的玻璃或陶瓷、金属或金属氧化物可以与抗微生物单元直接连接(即，在结构(1)-(3)中：L₃是键或在结构(I)、(IE)和(II)-(VII)中：L₆是键)。

在一些实施例中，无机核与抗微生物单元直接连接(即，在结构(1)-(3)中：L₃是键或在结构(I)、(IE)和(II)-(VII)中：L₆是键)。在其它实施例中，无机核通过接头与抗微生物单元连接。在一些实施例中，接头选自以下组：C1到C18亚烷基；被至少一个硅烷或烷氧基硅烷部分取代的C1到C18亚烷基；被至少一个磷酸盐部分取代的C1到C18亚烷基；被至少一个酸酐部分取代的C1到C18亚烷基；被至少一个羧酸盐部分取代的C1到C18亚烷基；以及被至少一个缩水甘油基部分取代的C1到C18亚烷基。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

如上文所描述的颗粒的无机核通常可以呈选自球形、无定形多边形、浅片状和棒状的形式。在一些代表性实施例中，无机核是球形的并且直径介于约5nm到约100,000nm之间。在一些代表性实施例中，无机核是球形的并且直径介于约1000-100,000nm之间。在一些代表性实施例中，无机核是球形的并且直径介于约100-1000nm之间，其中孔径介于约1nm到约100nm之间。在另一个实施例中，无机球形核的孔径为约1nm到约50nm。在另一个实施例中，无机球形核的孔径为约1nm到约30nm。在另一个实施例中，无机颗粒呈棒状，直径介于约5nm到约1,000nm，并且长度为约10nm到约1,000,000nm。在另一个实施例中，长度介于50nm到100,000nm之间。在另一个实施例中，长度介于100nm到250,000nm之间。在另一个实施例中，长度介于200nm到500,000nm之间，并且孔径为约1nm到约50nm。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

制备抗微生物颗粒的过程

每个抗微生物活性部分包括一个单体单元的抗微生物颗粒的制备

本发明的颗粒可以根据核的性质、抗微生物活性基团和接头的存在与否，按照多种工艺制备。下文提供了制备方法的一些非限制性实例。

在一个实施例中，本发明提供了用于制备抗微生物颗粒的方法，其中颗粒的每一抗微生物活性单元包括一个单体单元。下文将详细介绍此类方法。

对于标准颗粒，图2表示了其中抗微生物活性基团是包括至少一个类萜部分的叔胺或季铵基团的用于制备根据本发明的颗粒的代表性方法。根据图2，如本文所定义的核由伯胺官能化。伯胺与醛反应最初生成式(A')的亚胺(席夫碱)中间体，所述亚胺中间体然后在还原胺化条件下与第二醛反应生成式(B')的叔胺。RC(＝O)H和R'C(＝O)H各自表示作为类萜或由类萜衍生的醛。RC(＝O)H和R'C(＝O)H彼此可以相同或不同。叔胺到季铵基团的转化是任选的，并且涉及叔胺与基团R¹-Y的反应，其中R¹是C₁-C₄烷基，并且Y是如卤素或磺酸酯等离去基团。

应当理解，基团

可以表示以下中的任何一个或多个：

1.与NH₂直接结合的有机核。

2.通过如本文所描述的接头与NH₂结合的有机核。

3.与NH₂直接结合的无机核。

4.通过如本文所描述的接头与NH₂结合的无机核。

例示反应(图2)可以是“一锅合成”的，或者其可以包含两个连续的反应，其中分离在第一步中形成的中间体。第一步是通过在存在还原剂的情况下使胺官能化核与类萜部分反应形成中间体(A')，所述中间体是亚胺(席夫碱)，在存在NaBH₄的情况下，在这种情况下，所述中间体是肉桂基。如果需要，可以在此阶段分离亚胺官能化核。可替代地，在存在还原剂的情况下使中间体(A')与类萜部分进一步反应产生包括两个类萜部分(B')的叔胺。为了获得季铵，进行了如图2所描述的另外的烷基化步骤。具有增强的热稳定性的颗粒可以以如上文所描述的且在图2中针对标准颗粒所展示的类似方式制备，但有几个明显差异：对于标准颗粒，R和R'是类萜部分，其中对于具有增强的热稳定性的颗粒，R和R'各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、1-烯基或1-炔基，其中R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合；R¹是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；其中R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合。在这种情况下，具有增强的热稳定性的颗粒-与R¹-Y的最终反应是强制性的且不是任选的，以便得到铵。

用于标准颗粒的制备并在图3中所呈现的过程使用肉桂醛，但适用于其它醛。因此，在一些实施例中，本发明提供了一种颗粒，所述颗粒包括(i)无机核或有机聚合物核；以及(ii)亚胺部分，所述亚胺部分与核化学结合，优选地以至少一个亚胺基团每10平方纳米的表面密度，其中亚胺基团包括类萜部分。亚胺部分通常由图2中的式(B')的结构表示。更具体的实施例是图3中的式(B)的结构。本领域技术人员应理解，本发明还涵盖包括如本文所描述的其它类萜基团的其它亚胺中间体化合物。

图4A-4C呈现了其中抗微生物活性基团是含有一个具有4个到18个碳原子的烷基的季铵基团的用于制备标准颗粒的代表性方法。所述方法包含制备季铵盐(QAS)官能化颗粒的三种途径。图4A)通过首先利用还原胺化得到叔胺，然后进行烷基化反应；图4B)进行逐步烷基化反应；以及图4C)通过使接头与叔胺反应，所述接头是用离去基团(例如，Cl或其它卤素)官能化的。R¹和R²表示C₁-C₄烷基，如甲基、乙基、丙基或异丙基。R¹和R²可以不同或是同一基团。Y表示任何离去基团，例如，Cl、Br或I，或磺酸酯(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)。

应当理解，基团

具有上文针对图2和3所描述的含义中的任一种。

应当理解，基团

可以表示以下中的任何一个或多个：

1.与Y直接结合的有机核。

2.通过如本文所描述的接头与Y结合的有机核。

3.与Y直接结合的无机核。

4.通过如本文所描述的接头与Y结合的无机核。

图5A-5C表示了制备具有增强的热稳定性的颗粒的类似方法。所述方法包含制备季铵盐(QAS)官能化颗粒的三种途径。图5A)通过与R₁-Y/R₂-Y反应得到叔胺，然后进行苄化反应；图5B)通过与图5A)类似的途径，以颠倒的顺序完成；以及图5C)：通过使接头与叔胺反应，所述接头是用离去基团(例如，Cl或其它卤素)官能化的。R₄和R₅独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合。Y表示任何离去基团，例如，Cl、Br或I，或磺酸酯(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)。

核官能化可以通过固体载体方法或溶液方法进行。

作为每一抗微生物活性部分包括一个单体单元的抗微生物颗粒的制备方法的固体载体

官能化标准颗粒的制备分两个通用步骤进行。第一，通过离去基团的水解，使接头分子缩合到颗粒表面上(表面官能化)，以得到式(图6，D')的中间体。第二，使接头分子的官能化位点经历如(图2-5)中任一项所提到的另外的官能化(接头官能化)，以得到图6的式E'的官能化颗粒。图6中的圆圈表示有机核或无机核；Q¹、Q²和Q³独立地选自由以下组成的组：乙氧基、甲氧基、甲基、乙基、氢、磺酸酯和卤素，其中Q¹、Q²和Q³中的至少一个是选自以下的离去基团：乙氧基、甲氧基、磺酸酯(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)和卤素；W选自由以下组成的组：NH₂、卤化物、磺酸盐和羟基；并且n是介于1与16之间的整数。为了清楚起见，所述方案呈现了其中Q¹、Q²和Q³表示离去基团的一种情况；Q⁴表示抗微生物基团。类似的过程用于制备具有增强的热稳定性的官能化颗粒，不同之处在于W容纳相同的取代基，除了NH₂部分被亚芳基-NH₂或亚苄基-NH₂部分置换之外。

作为每一抗微生物活性部分包括一个单体单元的抗微生物颗粒的制备方法的溶液方法

在此方法中，首先用抗微生物活性基团对接头分子进行官能化，以得到式(图6，F')的中间体。在第二阶段，中间体(F')被允许沉降到颗粒的固体表面(表面官能化)，以得到式(图6，E')的官能化颗粒。

对于肉桂醛标准颗粒，此过程在图7中例示，但适用于其它醛。

每一抗微生物活性单元包括多于一个单体单元的抗微生物颗粒的制备

在一个实施例中，本发明提供了用于制备本发明的复合材料的颗粒的方法，其中颗粒的每一抗微生物活性单元包括多于一个单体单元。下文将详细介绍此类方法。

作为每一抗微生物活性单元包括多于一个单体单元的抗微生物颗粒的制备方法的固体载体

固体载体方法包括几个阶段。第一，对于标准颗粒，通过(酸催化)水解离去基团，使接头分子(百分之几的稀释溶液)缩合到颗粒表面上(表面官能化)，使得接头与核连接(图8，步骤1)。第二，延长所连接的接头。在另一个实施例中，此阶段通过一个或多个步骤以合成方式实现。在另一个实施例中，通过连续添加双官能化烷烃和二氨基烷烃来实现延长，其中(所连接的接头和二氨基烷烃的)胺攻击双官能化烷烃的亲电中心(图8，步骤2和3)。在另一个实施例中，此类连续的添加任选地重复1-10次。最后，将抗微生物活性基团(通常与亚烷基链连接)接枝到所得所连接的且经延长的接头上。在另一个实施例中，当所连接的且经延长的接头上的胺攻击被接枝的抗微生物活性基团的分子的酰卤部分时，完成接枝(图8，步骤4)。对于具有增强的热稳定性的颗粒(图9)，呈现了类似的过程，其中抗微生物活性基团的铵端被苯胺端置换，并且R¹-R³被R⁴-R⁶置换。在图8中，R¹和R²各自独立地是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基或其任何组合；并且R³没有，为氢、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合。在图9中，R₄和R₅各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；并且R₆是甲基、CF₃、全卤代烷基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合。

在另一个实施例中，最初使用(图8-9的)相同的三烷氧基硅烷接头分子，然而浓度更高(≥10wt％)，并且其最初在碱性催化下自聚合(图10A和11A分别针对标准颗粒和热稳定增强的颗粒)。固体支撑的接头的官能化进展与上文针对每一抗微生物活性单元包括一个单体单元的颗粒所描述的程序类似(图2-7)。

作为每一抗微生物活性单元包括多于一个单体单元的抗微生物颗粒的制备方法的溶液方法

溶液方法包括几个阶段。第一步涉及接头分子的延长。在另一个实施例中，此步骤通过一个或多个步骤以合成方式实现。在另一个实施例中，通过连续添加双官能化烷烃和二氨基烷烃来实现延长，其中(接头和二氨基烷烃的)胺攻击双官能化烷烃的亲电中心(图12和13分别针对标准颗粒和热稳定增强的颗粒：步骤1和2)。在另一个实施例中，此类连续的添加任选地重复1-10次。在第二阶段，将抗微生物活性基团(通常与亚烷基链连接)接枝到所得经延长的接头。在另一个实施例中，当经延长的接头上的胺攻击被接枝的抗微生物活性基团分子的酰卤部分时，完成接枝(图12和13，步骤3)。最后，经延长的抗微生物活性接头通过其官能化与核连接。在此步骤中，通过(酸催化)水解离去基团，使接头分子(百分之几的稀释溶液)缩合到颗粒表面上(表面官能化)，使得接头与核(图12和13，步骤4)连接。

对于用二甲基乙基铵官能化的二氧化硅标准颗粒，此过程在图14-15中例示，类似地，过程在图16-17中例示-对于用二甲基苄基铵官能化的具有增强的热稳定性的二氧化硅颗粒，但适用于其它羟基封端的核和抗微生物活性基团。图14-17的过程适用于其它羟基封端的核和抗微生物活性基团。

在另一个实施例中，最初使用相同的三烷氧基硅烷接头分子，然而浓度更高(≥10重量％)，并且其最初在碱性催化下自聚合(图10B和11B分别针对标准颗粒和热稳定增强的颗粒)。接头的官能化进展与上文针对每一抗微生物活性部分包括一个单体单元的颗粒所描述的程序类似(图2-7)。

核颗粒的制备

在一些实施例中，本发明的复合材料的每一抗微生物活性部分包括一个或多个单体单元的颗粒，包括根据以下制备的核。

多孔二氧化硅材料可以通过使SiCl₄与醇或水反应，然后通过使用离心法和/或利用气流或在真空条件下加热进行干燥来制备。致密气相二氧化硅颗粒(致热的)是通过SiCl₄的热解来制备的。

二氧化硅核材料的替代性制备方法可以在存在醇或水溶液的情况下以及在碱性(Stober)或酸性催化条件下，通过原硅酸四乙酯(TEOS)或原硅酸四甲酯(TMS)的水解来进行。

介孔二氧化硅颗粒可以在优选地不超过60℃的低温下通过TEOS或TMS的水解来制备，然后在气流或真空条件下通过离心和/或蒸发进行脱水。

可以在称为煅烧的过程中利用强烈加热来制备致密颗粒。通常，此类过程发生在约250℃的高温下。

本发明的涂层的用途

根据本发明的另一方面，提供了一种用于抑制细菌的方法，所述方法包括使所述细菌与本发明的经涂覆的基材接触，所述经涂覆的基材包括本文所描述的抗微生物颗粒。术语“抑制”是指破坏，即消灭至少99％的细菌，优选地99.9％的细菌，最优选地99.99％的细菌；降低细菌的生长速率；减小细菌群的大小；防止细菌的生长；对细菌造成无法挽回的损害；破坏此类细菌的生物膜；诱导对部分或整个现有生物膜的短期或长期损害；防止此类生物膜的形成；诱导生物膜管理；或者造成可以影响此类群体或生物膜并且对其造成直接或长期损害(部分或完全)的任何其它类型的结果。在另一个实施例中，本发明提供了用于在用于抑制细菌的方法中使用的经涂覆的基材，如上文所描述的。

术语“生物膜”是指附着到固体表面上的生物物种(细菌)群。

在优选实施例中，通过将细菌与根据本发明的含有至多5％w/w或更优选地至多1％颗粒的经涂覆的基材接触来实现抑制。

在一个实施例中，本发明涉及一种包括本发明的经涂覆的基材的包装组合物。在另一个实施例中，经涂覆的基材的涂层是嵌入有抗微生物颗粒的热塑性聚合物和/或水凝胶。在另一个实施例中，热塑性聚合物和/或水凝胶嵌入有两种或更多种不同颗粒的混合物。在另一个实施例中，包装组合物在食物、饮料、药物成分、医疗装置、手术前的外科设备、手术前设备、化妆品和消毒设备/材料的包装中使用。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，包装组合物包括经涂覆的基材，所述经涂覆的基材包括嵌入有如上文所提及的颗粒的热塑性聚合物和/或水凝胶。在另一个实施例中，热塑性聚合物是聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯、聚丙烯、硅酮、环氧树脂或丙烯酸聚合物。在另一个实施例中，热塑性聚合物是聚甲基丙烯酸甲酯或聚氨酯。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在另一个实施例中，包装组合物进一步包括粘结剂、涂层、润滑剂和崩解剂。在另一个实施例中，粘结剂的非限制性实例包含糖类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)。在另一个实施例中，涂层的非限制性实例包含羟丙基甲基纤维素、多糖和明胶。在另一个实施例中，润滑剂的非限制性实例包含滑石、硬脂、二氧化硅和硬脂酸镁。在另一个实施例中，崩解剂的非限制性实例包含交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(crosslinked sodium carboxymethyl cellulose)(交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium))和经改性的淀粉羟基乙酸淀粉钠。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，包装组合物用于包装药物成分。在另一个实施例中，药物成分的非限制性实例包含镇痛药、抗生素、抗凝血剂、抗抑郁药、抗癌药、抗癫痫药、抗精神病药、抗病毒药、镇静剂和抗糖尿病药。在另一个实施例中，镇痛药的非限制性实例包含醋氨酚、非甾体抗炎药(NSAID)、吗啡和氧可酮。在另一个实施例中，抗生素的非限制性实例包含青霉素、头孢菌素、环丙沙星和红霉素。在另一个实施例中，抗凝血剂的非限制性实例包含华法林、达比加群、阿哌沙班和利伐沙班。在另一个实施例中，抗抑郁药的非限制性实例包含舍曲林、氟西汀、西酞普兰和帕罗西汀。在另一个实施例中，抗癌药的非限制性实例包含卡培他滨、丝裂霉素、依托泊苷和派姆单抗。在另一个实施例中，抗癫痫药的非限制性实例包含乙酰唑胺、氯巴占、乙琥胺和拉科酰胺。在另一个实施例中，抗精神病药的非限制性实例包含利培酮、齐拉西酮、帕潘立酮和卢拉西酮。在另一个实施例中，抗病毒药的非限制性实例包含金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦和扎那米韦。在另一个实施例中，镇静剂的非限制性实例包含阿普唑仑、氯氮平、地西泮和艾司唑仑。在另一个实施例中，抗糖尿病药的非限制性实例包含格列美脲、格列齐特、格列本脲和格列吡嗪。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，包装组合物在食物成分的包装中使用。在另一个实施例中，用本发明的包装材料包装的食物成分的非限制性实例包含新鲜食物、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂和香料、营养物、乳化剂、粘结剂和增稠剂。在另一个实施例中，新鲜食物的非限制性实例包含：肉类、家禽、鱼类、乳制品、水果和蔬菜。在另一个实施例中，防腐剂的非限制性实例包含抗坏血酸、柠檬酸、苯甲酸钠、丙酸钙、异抗坏血酸钠、丁基化羟基甲苯(BHT)、银、氯己定、三氯生和亚硝酸钠。在另一个实施例中，甜味剂的非限制性实例包含蔗糖(糖)、葡萄糖、果糖、山梨糖醇、甘露糖醇和玉米糖浆。在另一个实施例中，着色剂的非限制性实例包含橙B、柑橘红2号、胭脂树提取物、β-胡萝卜素、葡萄皮提取物、胭脂虫提取物或胭脂红和辣椒红。在另一个实施例中，调味剂和香料的非限制性实例包含谷氨酸一钠、甘氨酸盐、肌苷酸、乙酸异戊酯和柠檬烯以及己酸烯丙酯。在另一个实施例中，营养物的非限制性实例包含盐酸硫胺素、核黄素(维生素B₂)、烟酸、烟酰胺、叶酸盐或叶酸。在另一个实施例中，乳化剂的非限制性实例包含大豆卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、蛋黄、聚山梨醇酯和山梨醇酐单硬脂酸酯。在另一个实施例中，粘结剂和增稠剂的非限制性实例包含明胶、果胶、瓜尔胶、角叉菜胶、黄原胶和乳清。每种可能性都表示本发明的单独实施例。

在一个实施例中，本发明提供了一种用于抑制或防止生物膜形成或生长的方法，所述方法包括将本发明的经涂覆的基材施涂到易感或已感染的表面或医疗装置上。

在一个实施例中，本发明提供了一种用于抑制或防止生物膜形成或生长的方法，所述方法包括将涂层施涂到易感或已感染的表面或医疗装置上，所述涂层包括抗微生物颗粒和基质。

在另一个实施例中，本发明提供了一种用于在抑制或防止生物膜形成中使用的本发明的涂层。

在一个实施例中，本发明提供了一种用于抑制或防止生物膜形成或生长的方法，所述方法包括将本发明的医疗装置(包括如上文所提及的本发明的经涂覆的基材)放置于要处理的表面上。在另一个实施例中，医疗装置是伤口敷料。在另一个实施例中，伤口敷料包括/是经涂覆的基材，所述经涂覆的基材包括如本文所描述的抗微生物颗粒和聚合物和/或生物聚合物。在另一个实施例中，聚合物和/或生物聚合物的非限制性实例包含：羧甲基纤维素(CMC)、棉纤维、海藻酸及其盐(例如，Ca/Na)、明胶、胶原蛋白、聚酯、尼龙及其纤维、合成水凝胶、泊洛沙姆、聚乙二醇和聚丙二醇。

在另一个实施例中，本发明提供了一种本发明的用于抑制或防止生物膜形成或生长的医疗装置(包括如上文所描述的本发明的经涂覆的基材)。

在一个实施例中，本发明提供了一种用于抑制细菌的方法，所述方法包括使细菌与本发明的包装组合物(包括如上文所提及的本发明的经涂覆的基材)接触的步骤。

在另一个实施例中，本发明提供了一种用于抑制细菌的包装组合物(包括如上文所提及的本发明的经涂覆的基材)。

在一个实施例中，本发明提供了一种用于处理、分解或杀死生物膜或里面的细菌的方法，所述方法包括将本发明的包装组合物(包括如上文所提及的本发明的经涂覆的基材)施涂到易感或已感染的表面或医疗装置上。

在另一个实施例中，本发明提供了本发明的用于处理、分解或杀死生物膜或里面的细菌的包装组合物(包括如上文提及的本发明的经涂覆的基材)。

医疗领域以外的应用可以是例如服装(例如，用于运动或户外活动；以防止细菌引起的汗味)、运动鞋或其中容易聚集细菌的鞋的内部、运动服和户外活动服装、牙刷和任何与人体接触的刷子、空气和水过滤器、水处理和分配系统、宠物笼子以及其它兽医用物品等。

另外的应用将是具有经光滑涂覆的表面的基材(例如，作为涂层的汽车油漆)。在一个实施例中，涂覆有光滑涂层(表面)的基材是通过以下来制备的：提供经涂覆的基材，使(仅)涂层熔化，将经熔化的涂层涂抹在基材的顶部上并使其冷却，以提供涂覆有光滑涂层的基材。

在一些实施例中，本发明的经抗微生物涂覆的基材影响至少约99％的经接触的细菌的消灭，优选地至少约99.99％的经接触的细菌的消灭。

进一步令人惊讶地发现，本发明的组合物/经涂覆的基材/医疗装置内的颗粒随时间推移维持高抗微生物性质，而不会浸出，并且不会改变宿主基质的性质。此类颗粒表现出增强的抗菌活性，这是由于给定颗粒表面上存在紧密堆积的抗菌基团。

本发明的医疗装置

在一个实施例中，本发明进一步提供了一种包括本发明的经涂覆的基材的医疗装置。在一个实施例中，本发明的医疗装置的非限制性实例是导管、支架、外科网、乳房植入物、关节置换、人工骨、人工血管、人工心脏瓣膜(心脏病学)、人工皮肤、整形外科植入物或假体、子宫内装置(妇科)、神经外科分流器、隐形眼镜(眼科)、人工晶状体、假眼、输尿管支架、用于皮下(如骨科或牙科)植入物的涂层、胰岛素泵、避孕药、起搏器、用于静脉输注的管道和插管、用于透析的管道和插管、外科引流管道、导尿管、气管内管、伤口覆盖物(敷料和粘合绷带)和治疗(例如，用于伤口护理的凝胶、软膏、糊剂和霜剂，所述凝胶、油膏、糊剂和乳膏，其可以减少生物膜和细菌以帮助伤口愈合)材料、缝合线、各种临时或永久插入在血管中以及泌尿系统中的导管、用于在脑部应用使用的分流器、外科手套、用于耳部检查的尖端、静态镜端和由医务人员使用的其它元件；牙刷、牙签、牙线、牙间刷和舌刷、外科缝合线、外科金属工具、非外科医疗装置、牙科和骨科金属植入物和金属丝以及外科引流管、注射器、托盘、尖端、手套和常见医疗和牙科程序中使用的其它配件。在另一个实施例中，伤口敷料包括/是经涂覆的基材，所述经涂覆的基材包括如本文所描述的抗微生物颗粒和聚合物和/或生物聚合物。在另一个实施例中，聚合物和/或生物聚合物的非限制性实例包含：羧甲基纤维素(CMC)、棉纤维、海藻酸及其盐(例如，Ca/Na)、明胶、胶原蛋白、聚酯、尼龙及其纤维、合成水凝胶、泊洛沙姆、聚乙二醇和聚丙二醇。在一个实施例中，本发明进一步提供了一种包括牙科器具的医疗装置。在一个实施例中，本发明进一步提供了一种包括正畸器具的医疗装置。牙科器具和正畸器具包括本发明的经涂覆的基材。在一些实施例中，正畸器具包含用于加速牙齿对准的对准器、支架、牙科附着体、支架辅助件、结扎带、钉、支架狭槽帽、金属丝、螺钉、微型钉、用于支架和附着体以及其它正畸器具的接合剂、义齿、局部义齿、牙种植体、牙周探针、牙周芯片、薄膜或牙齿之间的间隙。在一些实施例中，牙科器具包含用于防止磨牙(bruxer，磨牙症)的护口器、夜用护板、用于治疗/预防睡眠呼吸暂停的口腔装置、用于运动活动的护齿器。

在一个实施例中，本发明进一步提供了经皮医疗装置，如用于骨固定和稳定的骨科外部固定螺钉和金属丝以及如愈合帽等用于牙种植体的跨粘膜元件、用于螺钉保持的或接合剂保持的牙科假体的基台(如多单元)。

在一个实施例中，本发明进一步提供了一种包括内窥镜(刚性和柔性)的医疗装置，所述内窥镜包含但不限于结肠镜、胃镜、十二指肠镜、支气管镜、膀胱镜、ENT镜、腹腔镜、喉镜和用于检查或治疗患者身体内部包含其任何部分的类似仪器以及在程序中使用的与身体组织或体液接触的配件和其它装置；管、泵、容器和连接器(用在身体的内部或外部)，流体、空气或气体可以通过所述管道、泵、容器和连接器泵入到患者或从所述患者体内吸出，并可能被患者污染或从其它患者处转移污染物；如刷子、托盘、盖子、管、连接器柜和袋子等物品，所述物品用于再加工、清洁、运输和储存此类设备并且可能传播或宿主生物污染物，以及用于在牙科或医疗程序中使用的空气或水过滤器、医院表面(如地板、台面)、挂帘、窗帘、亚麻布、手柄等。

抗微生物性质可以保护患者和医务人员免受患者与患者或患者与检查员之间的交叉污染。进入手术室的药品和物品的自消毒包装也是有益的。

提供了以下实例以更全面地说明本发明的优选实施例。然而，以下实例绝不应被解释为限制本发明的广泛范围。

实例

实例1

涂覆有具有抗微生物颗粒的聚乙烯醇的载玻片的抗微生物活性

制备两种聚乙烯醇(PVA)溶液：

1.0.98克PVA、0.02克抗微生物2QA POSS颗粒(如下文所表示的)和9.00ml去离子水；以及

2.9.00ml去离子水(对照物)。

两种样品是通过在37℃下使用温育摇床混合直至获得澄清溶液来制备的。

将玻璃盖玻片(2×2cm)用薄层的经制备的溶液涂覆，然后将水在37℃温育箱中蒸发过夜，从而形成均匀的薄的PVA膜。

将脑心浸液肉汤(BHI)中的10μl粪肠球菌(E.faecalis，ATCC 51299)施涂在干燥的PVA膜上，然后涂抹在样品区域之上。随后，将样品在37℃下温育1小时，以确保BHI中的细菌与PVA表面完全接触。当经接种的PVA表面接触琼脂时，将样品置于BHI琼脂无菌平板上。然后将板温育45分钟，然后去除经处理的载玻片，并将板在37℃下温育过夜以形成从样品中印记的菌落。

每个板被分成两部分，指定为Nobio(2QA POSS颗粒)和对照物。

本实验中使用的初始细菌浓度在10μl中为2×10⁷CFU。在对照样品中观察到了无数的密集细菌生长，而在琼脂板的Nobio侧仅检测到很少的CFU，如图18所示。PVA中2％Nobio颗粒的细菌减少量为至少6个对数。

另外，当这些具有聚偏二氟乙烯(PVDF)的颗粒溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中并以与上述相同的方式使用时，发现降低了5个对数。

实例2

涂覆有具有抗微生物颗粒的丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)的ABS的抗微生物活性

将丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)样品用ABS和2QA POSS颗粒(参见实例1)于二氯甲烷(DCM)中的溶液涂覆。然后，将所有DCM蒸发，留下薄层的具有2QA POSS颗粒的ABS涂层。根据直接接触试验(DCT)方案测试经涂覆ABS和未经处理ABS(对照)样品的抗菌特性(Weiss EI,S.M.F.Z.,1996.通过直接接触试验评估牙髓密封剂的抗菌活性(Assessment ofantibacterial activity of endodontic sealers by a direct contact test).《牙髓牙科创伤学(Endod Dent Traumatol.)》,第179页-第184页)。结果示于图19-20中。对于经涂覆ABS样品，观察到至少5个对数的细菌生长抑制。对于对照样品观察到零抑制。

通过环氧树脂/胺共混物和2QA POSS颗粒涂覆取自商用开关盖的ABS片段的样品，并使所述样品聚合。未经处理的样品用作对照。将细菌悬浮液施涂到样品表面上并将其蒸发持续1小时。然后将样品印记在琼脂肉汤皮氏培养皿上持续15分钟。目视检查细菌菌落。如图21-23所示，当与对照相比时，对于经处理样品，观察到至少5个对数的细菌生长抑制。

实例3

涂覆有具有抗微生物颗粒的PVC的聚氯乙烯(PVC)的抗微生物活性

将聚氯乙烯(PVC)管片段(2cm长)浸渍到经溶解PVC与2QA POSS(参见实例1)颗粒于二氯甲烷的溶液(PVC+2QA POSS)中。随后，将溶剂在120℃下蒸发，并且获得原始PVC管之上的PVC+2QA POSS颗粒的透明层。使用粪肠球菌(E.faecalis)作为代表性测试生物体根据直接接触试验(DCT)评估样品(n＝8)的抗菌活性(Weiss EI,S.M.F.Z.,1996.通过直接接触试验评估牙髓密封剂的抗菌活性.《牙髓牙科创伤学》,第179页-第184页)。未经处理PVC管和聚苯乙烯(微量滴定板的聚合物)用作对照表面。粪肠球菌的接种物大小为至少5×10⁶CFU。

结果描绘于图24中。根据校准曲线，浸涂有PVC+2QA-POSS颗粒的PVC显示出完全抑制细菌生长约8小时，与至少6个对数减少相关(图25)。在8小时之后在8个样品中的仅2个上观察到生长(曲线图描绘了所有8个样品的平均值)。

实例4

涂覆有具有抗微生物颗粒的MABS的甲基丙烯酸甲酯丙烯腈丁二烯苯乙烯(MABS)的抗微生物活性

在220℃下，使用双锥形复合机以25RPM挤出甲基丙烯酸甲酯丙烯腈丁二烯苯乙烯(MABS)团粒。接下来，将所获得的链的短片段压模成薄的DCT样本。将八个样本浸渍在MABS与2QA-POSS颗粒于二氯甲烷的溶液中，并且然后将溶剂在120℃下蒸发，并获得原始MABS样本之上的含2QA-POSS颗粒的MABS透明薄层(MABS+2QA-POSS)。八个未经处理样本作为对照组。通过针对粪肠球菌的DCT检查细菌生长抑制。未经处理MABS和聚苯乙烯(微量滴定板的聚合物)用作对照表面。粪肠球菌的接种物大小为至少5×10⁶CFU。

结果总结在图26中。根据校准曲线，浸涂有MABS+Nobio颗粒的MABS显示出完全抑制细菌生长约12小时，与多于7个对数减少相关(图27)。

实例5

粪肠球菌在环氧树脂涂覆的ABS试样上的细菌生长

环氧树脂是通过两种组分之间的反应产生的：一部分由胺官能团组成，并且另一部分由环氧树脂官能团组成。当所述两种组分一起反应时，环氧树脂环被胺的亲核攻击打开以产生交联网络。将如实例1中所描述的2QA POSS颗粒分散在二亚乙基三胺(DETA)中一次并且在不同的实验中分散在聚丙二醇-聚乙二醇-聚丙二醇(PPG-PEG-PPG)二胺的三嵌段共聚物中。在完全分散之后，以3:1的重量比添加双酚A的二缩水甘油醚(DGEBA)与PEG 400二缩水甘油醚的混合物。然后将混合物涂覆在丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)试样上，并在直接接触试验(DCT)中测试抗微生物活性。从图28中可以看出，纯样品(不含2QA POSS颗粒)显示出经典的对数细菌生长，而含有2QA POSS的样品则显示出完全抑制细菌生长。

在另外的实验中，2QA POSS颗粒分散在乙醇中。在完全分散之后，将DETA添加到混合物中或在不同的混合物中添加PPG-PEG-PPG二胺的嵌段共聚物。将呈3:1比率的DGEBA与PEG 400二缩水甘油醚的混合物添加到分散体中。然后将混合物涂覆在ABS试样上，并在DCT方法中测试抗微生物活性。从图29中可以看出，纯样品(不含2QA POSS颗粒)显示出经典的对数细菌生长，而含有2QA POSS的样品则显示出完全抑制细菌生长。上述实验的DCT校准曲线(在没有和有颗粒分散在乙醇中的情况下)呈现在图30中。

在一个另外的实验中，2QA POSS颗粒分散在乙醇中。在完全分散之后，将二亚乙基三胺添加到分散体中。之后将呈3:1比率并在另一个实验中呈1:1比率的DGEBA与PEG 400二缩水甘油醚的混合物添加到分散体中。将混合物在乙酸乙酯中稀释以便于应用。然后将混合物涂覆在ABS试样上，并在DCT方法中测试抗微生物活性。从图31中可以看出，纯样品(不含2QA POSS颗粒)显示出经典的对数细菌生长，而含有2QA POSS的样品则显示出完全抑制细菌生长。上述实验的DCT校准曲线(将颗粒分散在乙醇中并用乙酸乙酯稀释)呈现在图32中。

虽然本文已经说明和描述了本发明的某些特征，但是本领域普通技术人员现在将想到许多修改、替换、变化和等效物。因此，应当理解，所附权利要求旨在涵盖落入本发明的真正精神内的所有此类修改和变化。

Claims (21)

1.一种涂层，其包括抗微生物颗粒和基质，其中所述颗粒包括：

(i)无机核或有机核；以及

(ii)抗微生物活性单元，所述抗微生物活性单元与所述核化学结合；

其中所述抗微生物活性单元直接(通过键)或间接(通过第三接头)与所述核连接；

其中所述抗微生物活性单元包括单体单元，所述单体单元包括抗微生物活性基团；并且

其中每个抗微生物活性单元的所述抗微生物活性基团的数量介于1-200之间。

2.根据权利要求1所述的涂层，其中所述颗粒由结构(1)或(I)表示：

其中

所述核是有机聚合物或无机材料；

L₁是第一接头或键；

L₂是第二接头；

L₃是第三接头或键；

R₁和R₁'各自独立地是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

R₂和R₂'各自独立地是烷基、类萜、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

R₃和R₃'各自独立地没有，为氢、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；其中如果R₃或R₃'没有，则氮不带电荷；

X₁和X₂各自独立地是键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

n₁各自独立地为介于0到200之间的整数；

n₂各自独立地为介于0到200之间的整数；

其中n₁+n₂≥1；并且

m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同；或

其中

所述核是有机聚合物或无机材料；

L₄是第一接头或键；

L₅是第二接头；

L₆是第三接头或键；

Z₁是

Z₂是

R₄和R₄'各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；

R₅和R₅'各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；

R₆和R₆'各自独立地不存在，为甲基、CF₃、全卤代烷基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合；

R₇和R₇'各自独立地是甲基、CF₃、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C₃-C₂₀烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH₂C(＝O)OR、-CH₂C(＝O)OC(＝O)R、-CH₂C(＝S)OR、-CH₂C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH₂C(＝O)R、-CH₂C(＝S)R、-CH₂CF₃、-CH₂NO₂、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；

R₈和R₈'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

R₉和R₉'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

R₁₀和R₁₀'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

R₁₁和R₁₁'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；

X₃和X₄各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；

X₅和X₆各自独立地是键、-O-C(＝O)-、亚甲基、-O-C(＝O)-CH₂-、2,2-二取代的C₂-C₂₀亚烷基、亚芳基、亚苯基、亚苄基、亚环烷基、杂环、缀合亚烷基、类萜部分、1-亚烯基、1-亚炔基、2-亚烯基、2-亚炔基或其任何组合；

R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合；

p定义了每一平方纳米(nm²)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm²)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；

n₁各自独立地为介于0到200之间的整数；

n₂各自独立地为介于0到200之间的整数；

其中n₁+n₂≥1；并且

m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。

3.根据权利要求1所述的涂层，其中所述基质包括基质材料。

4.根据权利要求3所述的涂层，其中所述基质材料是有机或无机聚合物。

5.根据权利要求1所述的涂层，其中所述涂层的厚度介于5nm与1000nm之间。

6.根据权利要求1所述的涂层，其中所述颗粒与包括所述基质和颗粒的整个涂层的重量比介于0.25％与10％之间。

7.一种经涂覆的基材，其包括根据权利要求1到6中任一项所述的涂层。

8.根据权利要求7所述的经涂覆的基材，其中所述基材包括基材材料。

9.根据权利要求8所述的经涂覆的基材，其中所述基材材料是有机或无机聚合物。

10.根据权利要求7所述的经涂覆的基材，其中所述基材呈厚膜或薄膜、表面、托盘、管和人工或置换关节的形状。

11.根据权利要求7所述的经涂覆的基材，其中所述基材完全地或部分地被所述涂层覆盖。

12.一种制备根据权利要求7到11中任一项所述的经涂覆的基材的方法，其中所述方法包括：

-将抗微生物颗粒和基质材料溶解于溶剂中以形成溶液；以及

-用所述溶液涂覆基材以提供具有抗微生物涂层的基材。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述涂覆通过以下执行：

a.将基材浸渍到所述溶液中，然后消除溶剂；

b.将所述溶液喷涂到基材上，然后消除溶剂；

c.用所述溶液旋涂基材，然后消除溶剂；

d.用所述溶液刷涂基材，然后消除溶剂；

e.将所述溶液涂抹在基材上，然后消除溶剂；或者

f.通过喷砂。

14.一种制备根据权利要求7到11中任一项所述的基材的方法，其中所述方法包括：

-将抗微生物颗粒和能够在溶剂中进行聚合、交联和/或硫化的单体、低聚物或预聚合物质溶解以形成溶液；

-用所述溶液涂覆基材；以及

-使涂覆有所述溶液的所述基材聚合、交联和/或硫化以提供具有抗微生物涂层的基材。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述涂覆通过以下执行：

-将所述溶液喷涂到基材上，然后消除溶剂；

-用所述溶液旋涂基材，然后消除溶剂；

-用所述溶液刷涂基材，然后消除溶剂；或者

-将所述溶液涂抹在基材上，然后消除溶剂。

16.一种制备根据权利要求7到11中任一项所述的基材的方法，其中所述方法包括：

-将干燥的抗微生物组合物倾倒到基材上；

-通过加热使所述干燥的组合物熔化；以及

-使熔化物冷却以提供具有抗微生物涂层的基材；

其中所述干燥的抗微生物组合物包括所述抗微生物颗粒和所述基质。

17.一种制备根据权利要求7到11中任一项所述的基材的方法，其中所述方法包括：

-将干燥的基质组合物倾倒到基材上；

-通过加热使经倾倒的干燥的基质组合物熔化；

-将干燥的抗微生物颗粒倾倒入熔化物中以提供经熔化的干燥的基质组合物和抗微生物颗粒的混合物；以及

-使所述混合物冷却以提供具有抗微生物涂层的基材；

其中所述干燥的基质组合物包括所述基质。

18.一种根据权利要求12到17中任一项制备的经涂覆的基材。

19.一种用于抑制或防止生物膜形成或生长的方法，所述方法包括将根据权利要求1到6中任一项所述的涂层施涂到易感或已感染的表面或医疗装置上。

20.一种用于抑制细菌的方法，所述方法包括使所述细菌与根据权利要求7到11中任一项所述的经涂覆的基材接触。

21.一种医疗装置，其包括根据权利要求7到11中任一项所述的经涂覆的基材。

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