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CN1136850C - 含取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑的稳定口服药物组合物 - Google Patents

含取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑的稳定口服药物组合物 Download PDF

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CN1136850C
CN1136850C CNB981255280A CN98125528A CN1136850C CN 1136850 C CN1136850 C CN 1136850C CN B981255280 A CNB981255280 A CN B981255280A CN 98125528 A CN98125528 A CN 98125528A CN 1136850 C CN1136850 C CN 1136850C
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Abstract

一种稳定和适合对病人口服给药的药物组合物，包括有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑和药学上可接受的载体。载体包括有乙烯基吡咯烷酮单体单元的聚合物。在优选的技术方案中，组合物为胶囊形式，取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑和乙烯基吡咯烷酮聚合物为粉末混合物或颗粒形式，它们包含在胶囊壳里，该胶囊壳由肠包衣材料制成或用肠包衣材料包衣。本文也揭示了制备稳定药物组合物的方法。

Description

含取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑的稳定口服药物组合物
本发明涉及稳定的口服药物组合物，它包括具有抑制胃酸分泌活性的取代的吡啶基亚硫酰基苯并咪唑作为活性成分和作为稳定赋形剂的载体。本发明也涉及制备药物组合物的方法。
美国专利4,255,431；4,628,098和4,758,579揭示了吡啶基亚硫酰基苯并咪唑(如奥美拉唑)作为胃酸分泌的抑制剂。该类化合物通过抑制H+-K+ATP酶(质子泵)活性来抑止胃酸分泌。该类药物已知在酸环境下极不稳定。在潮气和有机溶剂存在下，它们也是不稳定的。因此，能给予病人的药剂及其药剂的制备方法必须设计成防止药物受潮和酸环境。由于药物在酸性胃液里极为迅速地降解，所以制剂须被肠包衣。
美国专利4,786,505揭示了一种口服药物组合物，它包括含奥美拉唑和碱性反应化合物，或任选地带有碱性化合物的奥美拉唑的碱式盐的核芯；一种或多种包括在水中可溶或快速崩解的惰性反应化合物或聚合物，任选地含有pH-缓冲的碱性化合物的水溶性的膜形成化合物的亚包衣层；和外部肠包衣。碱性反应化合物是药学上可接受的一种或多种物质，当水被吸收在混合物颗粒上或当少量水被加到混合物中去时它在每个奥美拉唑颗粒周围产生不低于pH＝7，优选的是不低于pH＝8的“微-pH”环境。亚包衣层将含奥美拉唑的核芯与含游离羧基的肠包衣聚合物分开。否则，在包衣过程或贮存期间肠包衣聚合物会使奥美拉唑降解。
日本专利05-194,225揭示了片剂、颗粒剂和胶囊剂，其中通过与氨基酸和缓冲剂复合而使苯并咪唑胃溃疡抑制剂稳定。
美国专利5,385,739揭示了一种稳定的微颗粒制剂，它包括含糖和淀粉的中性核芯和由奥美拉唑在甘露醇中的等量稀释物构成的活性层，其中活性奥美拉唑层含约10重量％羧甲基淀粉和约5重量％十二烷基硫酸钠，其中奥美拉唑在甘露醇中的稀释物通过作为高粘合剂的羟丙基甲基纤维素来施加到中性核上。
PCT国际专利申请WO 97/12581揭示了一种组合物，包括：(a)含奥美拉唑作为活性要素的核芯，该核芯由核心和与之混合的奥美拉唑活性要素压制构成，奥美拉唑活性要素不是碱式盐的形式；(b)中间层；和(c)肠包衣层，这里揭示的组合物没有前述认为必不可少的碱性反应化合物；但是，WO 97/12581例举的每个组合物中，或者在核芯里有润滑剂，如硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁或滑石粉，或者在中间层里有滑石粉。这些化合物是碱金属或碱土金属盐，已知是碱性的。
本发明的一个目的是提供含有胃酸分泌抑制活性的、作为活性组分的取代的吡啶基亚硫酰基苯并咪唑和载体的稳定口服药物组合物，该组合物没有碱性化合物。
本发明的再一个目的是提供制备稳定口服药物组合物的方法，该药物组合物为含取代吡啶亚硫酰基苯并咪唑和载体的混合物形式，其中混合物不被压制成硬的、完整的的核芯单元，但以粉末或颗粒形式填充到肠包衣胶囊或由肠包衣材料制成的胶囊中。一旦胶囊溶解，药物颗粒自由地在肠胃液中分散，结果使药物快速地溶出和吸收。
本发明的再一个目的是提供制备稳定口服药物组合物的方法，该药物组合物为含取代吡啶亚硫酰基苯并咪唑的混合物形式，该方法简单省时，比现有技术的方法更经济。
业已令人惊奇地发现，在含有取代的吡啶基亚硫酰基苯并咪唑和一种或多种通过其中至少一种单体是乙烯吡咯烷酮的单体聚合得到的聚合物的混合物中，取代的吡啶基亚硫酰基苯并咪唑是稳定的。混合物即使没有碱性反应化合物，其颜色上也没有变化，颜色被典型地用来观察苯并咪唑已降解的组合物。
因此，本发明提供了一种稳定的并适合对病人口服给药的药物组合物，包括其用量足以抑制所述病人胃酸分泌的有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑与药学上可接受的载体的混合物，所述的载体包括至少一种聚合物，它至少部分由乙烯基吡咯烷酮单体单元构成。任选的是，该组合物也可含有其它的药学上可接受的赋形剂。理想的是，组合物为活性组分与载体和任何任选的赋形剂的简单的粉末混合物或颗粒形式，它们被填充入肠胶囊，即，用肠包衣聚合物涂覆的胶囊或由肠包衣聚合物制备的胶囊。
本发明也提供了制备稳定和适合对病人口服给药的药物组合物的制备方法，包括使有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑与药学上可接受的载体混合，该载体包括至少一种聚合物，该聚合物至少部分由乙烯基吡咯烷酮单体单元构成，和任选的药学上可接受的赋形剂，成简单粉末混合物形式的混合物然后被填入肠包衣胶囊，即用肠包衣聚合物涂覆或由肠包衣聚合物制备的胶囊。另外的方法是，呈粉末混合物形式的混合物被转化为颗粒，将颗粒填入肠包衣胶囊。
由于现有技术组合物的制备方法涉及将粉末混合物转化为诸如颗粒、丸剂或片剂的核芯单位步骤，也涉及将亚包衣施加到核芯单位上的步骤，而本发明药物组合物的制备方法不需要这些步骤，因为粉末混合物或颗粒被填入肠包衣胶囊，没有被压制成完整的核芯单位，且没有施加亚包衣。此外，由于现有技术组合物的核芯单位含一些药物赋形剂，本发明的药物组合物可为简单混合物，该混合物包括取代的吡啶基亚硫酰基苯并咪唑和一种或多种由至少一种单体是乙烯基吡咯烷酮的单体进行聚合得到的聚合物。由于上述理由，本发明的制备方法是简单的，比现有技术方法的耗时少，更经济。
根据本发明，有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑可为下列的一种：
(a)有下列结构式I的取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑
Figure C9812552800081
其中R1和R2相同或不同，各自在任何位置上，选自氢、卤素、甲酯基、乙酯基和C1-4烷基、烷氧基或链烷醇酰基；R6选自氢、甲基和乙基；R3和R5相同或不同，各自选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基；R4是甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；其中R3、R4和R5不全是氢；或
(b)有下式II结构式的取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑
Figure C9812552800082
其中R1是氢、甲氧基或三氟甲基；R2和R3独立地是氢或甲基；R4是C2-5氟代烷基；n是0或1；或
(c)有下式III结构式的取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑：其中R1是至少部分被氟代的C1-3烷基或氯代二氟甲基；R2是氢、卤素、三氟甲基、被氟部分取代或全取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基；或R1和R2和与R1连接的氧原子一起形成被氟部分取代或全取代的C1-2亚烷基二氧基或是氯三氟亚乙基二氧基；R4是C1-3烷氧基；R3和R5中的一个是C1-3烷氧基，另一个是氢或C1-3烷基；n是0或1。
用于本发明新颖组合物中的活性组分的取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑的例子包括在式I定义中的奥美拉唑，在式II定义中的蓝索拉唑(lansoprazole)，和在式III定义中的泮托拉唑(pantoprazole)。用于组合物的活性剂的用量是在每天的给药剂量方案中释放治疗有效剂量的量，即足以抑制病人胃酸分泌的量。
根据本发明，除了取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑外，药物组合物还含有载体，该载体包括一种或多种通过使至少一种单体是乙烯基吡咯烷酮的单体聚合得到的聚合物。
可用于本发明的一类聚合物的例子是聚乙烯基吡咯烷酮，也称为聚维酮或PVP。美国药典XXII揭示了合成聚合物的聚维酮基本上由线性1-乙烯基-2-吡咯烷酮基团构成。聚乙烯吡咯烷酮可从BASF购得，商品名为Kollidon，或从ISP购得，商品名为Plasdone。聚乙烯吡咯烷酮可为水溶性的聚合物或交联的水不溶聚合物。水溶性聚乙烯吡咯烷酮包括PVP K-12、PVP K-15、PVP K-17、PVPK-25、PVP K-30、PVP K-60、PVP K-90和PVP K-120，其分子量依次为2500、8000、10000、30000、50000、400000、1000000和3000000。水溶性的PVP常规地被用作片剂的粘合剂。本发明中，水溶性PVP在发明组合物中用作稳定的赋形剂和取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑的稀释剂。
交联的聚乙烯基吡咯烷酮是通过产生物理交联的聚乙烯吡咯烷酮的聚合方法(美国专利3,933,766)得到的聚合物，所述的交联的聚乙烯吡咯烷酮在水和所有普通溶剂中均不溶。用于本发明的交联聚乙烯吡咯烷酮的例子包括BASF出售的商品名为Kollidon CL、Crospovidone M和Kollidon CL-M的各种级别产品。由于其膨胀能力很大，交联聚乙烯吡咯烷酮常规地用作片剂的崩解剂；但在本发明中，它被用作稳定的赋形剂和作为取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑的稀释剂。
可用于本发明的另一类聚合物是水溶性乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物，它可酮乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯基酯共聚来形成。用于本发明的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物的例子是BASF出售的商品名为Kollidon VA-64的共聚物。在本发明中，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物被用作稳定的赋形剂和取代的吡啶基亚硫酰基苯并咪唑的稀释剂。
根据本发明，药学上可接受的载体的存在量约占组合物总总量的10-98重量％，优选地约占50-90重量％。
根据本发明，药物组合物也可含常规的药学上可接受的赋形剂。可在药物赋形剂手册(A.Wad和P.J.Weller编辑，The Pharmaceutical Press，伦敦)、美国FDA列出的非活性组分和其它药物文献中找到药学领域公知的药物赋形剂。
在优选的技术方案中，药学上可接受的赋形剂包括脂肪酸甘油酯。可用于本发明的脂肪酸甘油酯的一个例子是长键(C12-C18)脂肪酸的甘油酯(如单-，双-/或三甘油酯)的混合物；如，以商品名为Gelucire(Gattefosse公司)提供的产品。用于本发明的脂肪酸甘油酯的另一个例子是中等长度(如C8-C10)的脂肪酸的甘油酯的甘油酯混合物；如，商品名为Miglyol，Crodzmol GTC/C，MCT油，Neobee M5，AKOMED，Nesatol等的产品。包含于本发明组合物的脂肪酸甘油酯也可为植物油形式，如蓖麻油、氢化蓖麻油或氢化植物油甘油酯，如商品名为Witepsol的产品。
根据本发明的方法，使有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑、包括一种或多种含有乙烯基吡咯烷酮单体的聚合物的载体与任选的药学上可接受的赋形剂混合，得到混合物或颗粒，所得的混合物或颗粒被填入有肠包衣的胶囊或由肠包衣材料制备的胶囊里。在药学上可接受的赋形剂是脂肪酸甘油酯的例子中，使液体脂肪酸甘油酯与组合物的其它组分混合，或首先将固体脂肪酸甘油酯加热到其熔点以上，让所得的液体与组合物的其它组分混合以得到颗粒剂。
用于本发明的胶囊可为硬胶囊或软胶囊。胶囊的外壳由膜形成剂、水和增塑剂构成。外壳也可含着色剂和不透明剂构成。可用于胶囊外壳的膜形成剂的例子包括明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等。当外壳是常规的类型，如由明胶制成，它被给予一个外部肠包衣物。另外的方法是，胶囊是肠包衣胶囊，其壳本身性质是肠溶的。肠胶囊的外壳可由一种或多种膜形成聚合物构成，其中至少一种聚合物具有肠溶性质。肠包衣胶囊组合物是公知的。例如，外壳可由诸如明胶或羟丙基甲基纤维素的聚合物的混合物，和一种或多种肠包衣聚合物，如聚丙烯酸酯肠包衣聚合物、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯或纤维素乙酸酯丁酸酯构成；或由明胶或羟丙基甲基纤维素与聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯的混合物构成；或由藻酸钙等构成。肠包衣聚合物可呈游离酸或它们的盐形式存在。当外壳是常规类型，可用公知技术进行外部肠包衣。包衣组合物可为水基或有机溶剂基。可通过常规手段或通过真空来干燥包衣组合物施加层。
在本发明另一个技术方案中，使有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑、包括一种或多种乙烯基吡咯烷酮聚合物的载体任选地与药学上可接受的赋形剂混合，得到粉末混合物，让所得的混合物进行常规的加工步骤以得到颗粒或片剂。
本发明通过下列非限定性实施例进行进一步的阐述。
实施例1
奥美拉唑和交联的聚乙烯基吡咯烷酮按表1的量进行混合。所得的混合物被填入胶囊。
                              表1
    组分     重量(毫克/胶囊)
    奥美拉唑     20.00
    交联聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon CL-M)     100.00
    总计     120.00
用表2给出的包衣组合物在Freund高包衣机里进行肠包衣，使包衣集结到10重量％。
                   表2
    组分     重量(克)
    Eudragit L-100-55     100.00
    氢氧化钠     1.40
    二氧化钛     1.70
    滑石粉     50.00
    聚乙二醇-300     20.00
    水     650.00
实施例2
按照表3所示的量使奥美拉唑和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物混合。所得的混合物被填入胶囊。
                         表3
    组分     重量(毫克/胶囊)
    奥美拉唑     20.00
    乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物(Kollidon VA-64)     100.00
    总计     120.00
用表2给出的包衣组合物在Freund高包衣机里进行肠包衣，使包衣集结到10重量％。
实施例3
按表4所示的量使奥美拉唑、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物和交联聚乙烯基吡咯烷酮混合。将混合物填入胶囊。
                             表4
    组分     重量(毫克/胶囊)
    奥美拉唑     20.00
    交联聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon CL-M)     50.00
    乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物(Kollidon VA-64)     50.00
    总计     120.00
用表2给出的包衣组合物在Freund高包衣机里进行肠包衣，使包衣集结到10重量％。
实施例4
按表5所示的量使奥美拉唑和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K 30)混合。将混合物填入胶囊。
            表5
    组分     重量(毫克/胶囊)
    奥美拉唑     20.00
    PVP K 30     100.00
    总计     120.00
用表2给出的包衣组合物在Freund高包衣机里进行肠包衣，使包衣集结到10重量％。
实施例5
按表6所示的量使奥美拉唑和其它组分混合。将混合物填入胶囊。
                 表6
    组分     重量(毫克/胶囊)
    奥美拉唑     20.00
    Kollidon CL-M     50.00
    Avicel PH 112     50.00
    总计     120.00
该胶囊在Freund高包衣机里进行肠包衣，使包衣集结到10重量％。
实施例6
奥美拉唑和Kollidon CL-M按表7给定的量进行混合。将AKOMED R(脂肪酸甘油酯，由辛酸/辛酸三甘油酯构成，衍生自椰子油和/或棕榈精髓油)和Gelucire33/01(甘油酯的混合物，如长链脂肪酸的单-、双-和/或三甘油酯)在60℃下加热20分钟，搅拌彻底并冷却到30℃。用液体混合器使奥美拉唑和Kollidon混合物成颗粒。让颗粒经22目筛，再填入胶囊。用表2给出的包衣组合物使胶囊在FreundHi-包衣机中进行肠包衣，到包衣集结到10重量％。
                        表7
    组分     重量(毫克/胶囊)
    奥美拉唑     20.00
    交联聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL-M)     100.00
    Gelucire 33/01     10.00
    AKOMED R     20.00
    总计     150.00
按照美国药典XXIII，1795页中所述的对于缓释制剂(肠包衣)的溶出试验(方法B)对实施例1-6的肠包衣胶囊进行试验。在酸阶段下，奥美拉唑不从胶囊里释出。表8给出了在缓冲阶段里的释放百分数数据。
                                              表8
  时间(分钟)                            释出的平均累积百分数
  实施例1    实施例2    实施例3   实施例4   实施例5   实施例6
    20   6.50    21.60    58.40   14.70    1.70   72.20
    30   46.70    39.50    83.66   30.00    4.80   102.00
    45   91.50    60.10    95.60   75.00    84.90   106.80
在另一个试验中，实施例1-6的肠包衣胶囊被放入40℃/75％相对湿度(RH)的高密度聚乙烯瓶中。填充在肠包衣胶囊中的药物组合物不显示任何不稳定征兆，如表9所示的颜色或外观改变。
                                 表9
  实施例序号                           观察
    15天，40℃/75％(RH)     30天，40℃/75％(RH)
    1     无改变     无改变
    2     无改变     无改变
    3     无改变     无改变
    4     无改变     无改变
    5     无改变     无改变
    6     无改变     无改变
上述在胶囊中贮存30天的奥美拉唑用稳定-显示HPLC方法进行测定。结果如表10所示。
              表10
    实施例序号     分析结果
    1     105.10
    2     100.19
    3     99.85
    4     99.66
    5     98.07
    6     95.20
虽然本发明已参照特定技术方案作了揭示，但它仅供阐述用。许多替换性的技术方案对本技术领域人员来说是很显然的，它们被认为在本发明的范围里。

Claims (31)

1.一种稳定并适合口服给予病人的药物组合物，包括足以抑制所述病人胃酸分泌用量的有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑和药学上可接受的载体，所述的载体包括有乙烯基吡咯烷酮单体单元的至少一种聚合物，其中所述的混合物为粉末混合物形式。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中取代吡啶基咪唑具有下式I结构：其中R1和R2相同或不同，各自在任何位置上，选自氢、卤素、甲酯基、乙酯基和C1-4烷基、烷氧基或链烷醇酰基；R6选自氢、甲基和乙基；R3和R5相同或不同，各自选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基；R4是甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；其中R3、R4和R5不全是氢。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑具有下式II结构：其中R1是氢、甲氧基或三氟甲基；R2和R3独立地是氢或甲基；R4是C2-3氟代烷基；n是0或1。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中取代苯并咪唑具有下式III结构：其中R1是至少部分被氟代的C1-3烷基或氯代二氟甲基；R2是氢、卤素、三氟甲基、被氟部分取代或全取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基；或R1和R2和与R1连接的氧原子一起形成被氟部分取代或全取代的C1-2亚烷基二氧基或是氯三氟亚乙基二氧基；R4是C1-3烷氧基；R3和R5中的一个是C1-3烷氧基，另一个是氢或C1-3烷基；n是0或1。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中取代苯并咪唑包括奥美拉唑。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中取代的苯并咪唑包括泮托拉唑。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中取代苯并咪唑包括蓝索拉唑。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的聚合物是交联聚乙烯吡咯烷酮。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的聚合物是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的载体约占所述混合物的10-98％。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的载体约占所述混合物的50-90％。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的混合物进一步包括脂肪酸甘油酯。
14.根据权利要求1所述的组合物，它为胶囊形式，所述的混合物包含在由肠包衣材料制成的胶囊壳里。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中包含在所述胶囊壳里的所述的混合物为粉末混合物形式。
16.根据权利要求1所述的组合物，它为胶囊形式，所述的混合物包含在由肠包衣材料包衣的胶囊壳里。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中包含在所述胶囊壳里的所述的混合物为颗粒形式。
18.一种制备适合口服的稳定药物组合物的方法，包括使足以抑制病人胃酸分泌用量的有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑与药学上可接受的载体混合以形成混合物，所述的载体包括至少一种有乙烯基吡咯烷酮单体的聚合物，其中所述的混合物为粉末形式的混合物。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其中取代的吡啶基亚硫酰基苯并咪唑具有下式I结构：
Figure C9812552800041
其中R1和R2相同或不同，各自在任何位置上，选自氢、卤素、甲酯基、乙酯基和C1-4烷基、烷氧基或链烷醇酰基；R6选自氢、甲基和乙基；R3和R5相同或不同，各自选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基；R4是甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；其中R3、R4和R5不全是氢。
20.根据权利要求18所述的制备方法，其中取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑具有下式II结构：
Figure C9812552800042
其中R1是氢、甲氧基或三氟甲基；R2和R3独立地是氢或甲基；R4是C2-3氟代烷基；n是0或1。
21.根据权利要求18所述的制备方法，其中取代苯并咪唑具有下式III结构：
Figure C9812552800051
其中R1是至少部分被氟代的C1-3烷基或氯代二氟甲基；R2是氢、卤素、三氟甲基、被氟部分取代或全取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基；或R1和R2和与R1连接的氧原子一起形成被氟部分取代或全取代的C1-2亚烷基二氧基或是氯三氟亚乙基二氧基；R4是C1-3烷氧基；R3和R5中的一个是C1-3烷氧基，另一个是氢或C1-3烷基；n是0或1。
22.根据权利要求18所述的制备方法，其中取代苯并咪唑包括奥美拉唑。
23.根据权利要求18所述的制备方法，其中取代的苯并咪唑包括泮托拉唑。
24.根据权利要求18所述的制备方法，其中取代苯并咪唑包括蓝索拉唑。
25.根据权利要求18所述的制备方法，其中所述的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
26.根据权利要求18所述的制备方法，其中所述的聚合物是交联聚乙烯吡咯烷酮。
27.根据权利要求18所述的制备方法，其中所述的聚合物是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物。
28.根据权利要求18所述的制备方法，它进一步包括将至少一种药学上可接受的赋形剂混入混合物。
29.根据权利要求18所述的制备方法，其中所述的药学上可接受的赋形剂是脂肪酸甘油酯。
30.根据权利要求18所述的制备方法，它进一步包括将所述的呈粉末混合物形式的混合物填入由肠包衣材料制成的胶囊里。
31.根据权利要求18所述的制备方法，它进一步包括用肠包衣材料对胶囊壳包衣，将所述的粉末形式的混合物填入所述的胶囊壳里。
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