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CN113683594A - 一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用 Download PDF

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CN113683594A
CN113683594A CN202111043017.1A CN202111043017A CN113683594A CN 113683594 A CN113683594 A CN 113683594A CN 202111043017 A CN202111043017 A CN 202111043017A CN 113683594 A CN113683594 A CN 113683594A
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quinoline
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benzimidazole
salt compound
synthesis method
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羊晓东
成飞翔
张鸭关
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Qujing Normal University
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Qujing Normal University
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，提供了一种喹啉‑苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用。本发明提供了一种喹啉‑苯并咪唑盐类化合物，具有式I所示结构。本发明所述的喹啉‑苯并咪唑盐类化合物成功将喹啉和咪唑环核心结构单元结合在一起，填补了喹啉‑苯并咪唑盐类化合物的空白，所提供的喹啉‑苯并咪唑盐类化合物具有良好的抗肿瘤活性。

Description

一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
癌症，又称恶性肿瘤，仅次于心血管疾病，是造成全球人口死亡的第二大原因，全球大约六分之一人口的死亡由癌症造成。它是一种高发病率及高致死率的疾病。临床应用的化疗药物绝大多数都有使患者恶心、呕吐、白细胞下降、骨髓抑制等毒副作用，严重的可危及生命。
基于活性天然产物及生物活性显著的化合物结构，采用分子杂合的策略，设计并合成类天然产物库，从中筛选并发现高效率、高选择性、低毒副作用的先导化合物进行药物临床前研究，具有重要的理论意义和实用价值。目前，现有技术中的先导化合物(例如：不含杂环的苯并咪唑盐类化合物)的抗肿瘤细胞活性不佳。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用。本发明提供的喹啉-苯并咪唑盐类化合物具有良好的抗肿瘤细胞活性。
为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物，具有式I所示结构：
Figure BDA0003250147140000011
所述式I中，R1为CH3或H；R2为CH3或H；
R3为
Figure BDA0003250147140000012
优选地，当R1和R2为H时，R3为
Figure BDA0003250147140000021
当R1为CH3，R2为H时，R3为
Figure BDA0003250147140000022
Figure BDA0003250147140000023
当R1为H，R2为CH3时，R3为
Figure BDA0003250147140000024
本发明还提供了上述所述的喹啉-苯并咪唑盐类化合物的合成方法，包括以下步骤：
将喹啉、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)、苯并咪唑类化合物和乙腈混合，进行偶联反应，得到具有式II所示结构的喹啉-苯并咪唑类化合物；
将所述喹啉-苯并咪唑类化合物、溴代芳香类化合物和丙酮混合，进行取代反应，得到所述喹啉-苯并咪唑盐类化合物；
所述苯并咪唑类化合物包括苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑；
所述溴代芳香类化合物包括2-(溴甲基)萘、2-溴-4-甲氧基苯乙酮或α-溴对二甲苯；
Figure BDA0003250147140000025
优选地，所述喹啉与1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)的摩尔比为1:(1.3～1.5)。
优选地，所述喹啉与苯并咪唑类化合物的摩尔比为1:(3～3.2)。
优选地，所述偶联反应的温度为20～30℃，时间为6～7h。
优选地，所述喹啉-苯并咪唑类化合物与溴代芳香类化合物的摩尔比为1:(1.2～1.5)。
优选地，所述取代反应的温度为56～60℃，时间为12～24h。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物包含喹啉-苯并咪唑盐类化合物。
优选地，所述喹啉-苯并咪唑盐类化合物在抗肿瘤药物中的有效含量为95～98％。
本发明提供了一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物，具有式I所示结构：
Figure BDA0003250147140000031
所述式I中，R1为CH3或H；R2为CH3或H；
R3为
Figure BDA0003250147140000032
本发明提供了一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物，具有式I所示结构。本发明所述的喹啉-苯并咪唑盐类化合物成功将喹啉和咪唑环核心结构单元结合在一起，填补了喹啉-苯并咪唑盐类化合物的空白，且具有良好的抗肿瘤活性，为研究喹啉-苯并咪唑盐类化合物在抗肿瘤药物中的研究提供了物质支撑。
本发明还提供了上述所述喹啉-苯并咪唑盐类化合物的合成方法，包括以下步骤：将喹啉、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)、苯并咪唑类化合物和乙腈混合，进行偶联反应，得到喹啉-苯并咪唑类化合物；将所述喹啉-苯并咪唑类化合物、溴代芳香类化合物和丙酮混合，进行取代反应，得到喹啉-苯并咪唑盐类化合物；所述苯并咪唑类化合物包括苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑；所述溴代芳香类化合物包括2-(溴甲基)萘、2-溴-4-甲氧基苯乙酮或α-溴对二甲苯。本发明以喹啉为原料，与苯并咪唑类化合物进行偶联、所得产物与溴代芳香类化合物成盐两步反应即可得到喹啉-苯并咪唑盐类化合物，反应原料易得，反应步骤少，工艺简单，且收率高。
实施例的数据表明，本发明提供的合成方法合成的喹啉-苯并咪唑盐类化合物的收率为81～94％。
进一步的，本发明所述的合成方法可以在较温和的条件下进行，有利于工业化发展。
附图说明
图1为实施例1制备得到的喹啉-苯并咪唑盐类化合物1的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1制备得到的喹啉-苯并咪唑盐类化合物1的核磁共振碳谱图；
图3为实施例2制备得到的喹啉-苯并咪唑盐类化合物2的核磁共振氢谱图；
图4为实施例2制备得到的喹啉-苯并咪唑盐类化合物2的核磁共振碳谱图；
图5为实施例3制备得到的喹啉-苯并咪唑盐类化合物3的核磁共振氢谱图；
图6为实施例3制备得到的喹啉-苯并咪唑盐类化合物3的核磁共振碳谱图；
图7为实施例4制备得到的喹啉-苯并咪唑盐类化合物4的核磁共振氢谱图；
图8为实施例4制备得到的喹啉-苯并咪唑盐类化合物4的核磁共振碳谱图；
图9为实施例5制备得到的喹啉-苯并咪唑盐类化合物5的核磁共振氢谱图；
图10为实施例5制备得到的喹啉-苯并咪唑盐类化合物5的核磁共振碳谱图；
图11为实施例6制备得到的喹啉-苯并咪唑盐类化合物6的核磁共振氢谱图；
图12为实施例6制备得到的喹啉-苯并咪唑盐类化合物6的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物，具有式I所示结构：
Figure BDA0003250147140000051
所述式I中，R1为CH3或H；R2为CH3或H；R3为R3为
Figure BDA0003250147140000052
Figure BDA0003250147140000053
在本发明中，当R1和R2为H时，R3优选为
Figure BDA0003250147140000054
在本发明中，当R1为CH3，R2为H时，R3优选为
Figure BDA0003250147140000055
Figure BDA0003250147140000056
在本发明中，当R1为H，R2为CH3时，R3优选为R3为
Figure BDA0003250147140000057
Figure BDA0003250147140000058
具体地，本发明实施例中提供的喹啉-苯并咪唑盐类化合物的结构式为：
Figure BDA0003250147140000059
Figure BDA0003250147140000061
Figure BDA0003250147140000062
本发明还提供了上述技术方案所述喹啉-苯并咪唑盐类化合物的合成方法，包括以下步骤：
将喹啉、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)(Selectflour)、苯并咪唑类化合物和乙腈混合，进行偶联反应，得到喹啉-苯并咪唑类化合物；
将所述喹啉-苯并咪唑类化合物、溴代芳香类化合物和丙酮混合，进行取代反应，得到喹啉-苯并咪唑盐类化合物。
在本发明中，如无特殊说明，本发明所用原料均优选为市售产品。
本发明将喹啉、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)、苯并咪唑类化合物和乙腈混合，进行偶联反应，得到喹啉-苯并咪唑类化合物。
本发明中，所述苯并咪唑类化合物优选包括苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑。本发明中，所述乙腈优选为无水乙腈。本发明中，所述喹啉与苯并咪唑类化合物的摩尔比为1:(3～3.2)。本发明中，所述喹啉与乙腈的用量比优选为1g:(20～25)mL，进一步优选为1g:(23～25)mL。本发明中，所述喹啉与1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)的摩尔比优选为1:(1.3～1.5)。
本发明中，所述混合优选包括以下步骤：将喹啉、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)和乙腈混合，得到喹啉溶液，然后向喹啉溶液中加入苯并咪唑类化合物。
本发明中，所述偶联反应的温度优选为20～30℃，进一步优选为22～25℃；所述偶联反应的时间优选为6～7h，进一步优选为6～6.5h。本发明中，所述偶联反应优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为300～350rpm。
所述偶联反应后，本发明优选还包括将所得偶联反应料液依次进行浓缩、萃取，所得有机相进行干燥、过滤、减压蒸馏和纯化，得到喹啉-苯并咪唑类化合物。
本发明对所述浓缩的操作不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩操作将大部分乙腈去除，得到粘稠状的料液即可。本发明实施例中将偶联反应料液浓缩至3mL。
本发明中，所述萃取的试剂优选包括二氯甲烷和饱和食盐水的混合液；所述混合液中二氯甲烷和饱和食盐水的体积比为2～3：1，进一步优选为3：1。在本发明中，所述萃取的次数优选为3～4次。
本发明中，所述干燥的试剂优选为无水Na2SO4。本发明对所述无水Na2SO4的用量不做具体限定，能够去除有机相掺杂的少量水即可。
本发明对所述过滤不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可，只要能够将干燥的试剂去除即可。
本发明对所述减压蒸馏不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作将有机相中的溶剂蒸干即可。
本发明中，所述纯化优选包括以下步骤：将减压蒸馏所得的粗品进行硅胶柱层析，所得洗脱液进行减压蒸馏，得到喹啉-苯并咪唑类化合物。本发明中，所述硅胶柱层析的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯的混合液，所述洗脱液中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：1。在本发明中，对所述洗脱液减压蒸馏的操作不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作能够将溶剂去除即可。
本发明中，所述偶联反应的反应流程为：
Figure BDA0003250147140000071
得到喹啉-苯并咪唑类化合物后，本发明将所述喹啉-苯并咪唑类化合物、溴代芳香类化合物和丙酮混合，进行取代反应，得到所述喹啉-苯并咪唑盐类化合物。
本发明中，所述溴代芳香类化合物优选包括2-(溴甲基)萘、2-溴-4-甲氧基苯乙酮或α-溴对二甲苯。
本发明中，所述喹啉-苯并咪唑类化合物和丙酮的用量比优选为1g:(20～25)mL。本发明中，所述喹啉-苯并咪唑类化合物和溴代芳香类化合物的摩尔比优选为1:(1.2～1.5)，进一步优选为1:(1.2～1.3)。
本发明中，所述混合优选包括以下步骤：将所述喹啉-苯并咪唑类化合物溶于丙酮，得到喹啉-苯并咪唑类化合物溶液；然后向溶液中边搅拌边加入溴代芳香类化合物。
本发明中，所述取代反应优选在加热回流的条件下进行，所述加热回流的温度优选为56～60℃，时间优选为12～24h，进一步优选为16～20h。
所述取代反应后，本发明优选还包括将所得取代反应料液进行冷却、过滤、洗涤和干燥。
本发明中，所述冷却的目标温度优选为20～25℃，所述冷却的过程中，会析出固体。本发明对所述过滤没有具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可。本发明中，所述洗涤的试剂优选为乙酸乙酯。本发明中，对所述干燥不做具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作将所述固体表面的有机溶剂去除即可。
本发明中，所述取代反应的反应流程为：
Figure BDA0003250147140000081
本发明还提供了所述喹啉-苯并咪唑盐类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
在本发明中，所述肿瘤细胞优选包括白血病K562、肝癌SMMC-7721或肺癌A-549。
下面结合实施例对本发明提供的喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
喹啉-苯并咪唑盐类化合物1具有如下结构：
Figure BDA0003250147140000091
制备过程为：
(1)将喹啉(7.74mmol，1g)和1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)(10.06mmol，3.57g)溶于25mL无水乙腈中，得到喹啉溶液，随后向喹啉溶液中加入苯并咪唑(11.61mmol，1.37g)得到偶联反应体系，在室温(23℃)条件下以搅拌转速320rpm的条件下反应6h，偶联反应结束后，将所得偶联反应料液进行浓缩，浓缩至3mL，所得反应混合物用二氯甲烷(60mL×3)和饱和食盐水(60mL)进行萃取，收集有机相，有机相用无水Na2SO4干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂后经硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：1)，即可得到喹啉-苯并咪唑类化合物的质量为1.65g，收率为88％。
(2)将步骤(1)得到的喹啉-苯并咪唑类化合物(6.73mmol,1.65g)溶于30mL丙酮溶剂中，在搅拌条件下加入2-(溴甲基)萘(10.09mmol，2.23g)并加热(加热温度为56℃)回流反应16h，冷却至室温，析出固体沉淀，过滤，采用乙酸乙酯洗涤固体(20mL×3次)，干燥，即得到化合物1的质量为2.82g，所述化合物1为白色粉末状固体，收率为90％。
所述化合物1的高分辨质谱检测结果如下：
HRMS calc’d for C27H20N3 + 386.1648,found 386.1652[M-Br]+。
图1为实施例1制备得到的化合物1的核磁共振氢谱图，图谱信息为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.11(s,1H),8.93(dd,J＝8.8,4.0Hz,2H),8.31-8.22(m,4H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.02–7.92(m,4H),7.84-7.72(m,4H),7.60-7.55(m,2H),6.13(s,2H)ppm。
图2为实施例1制备得到的化合物1的核磁共振碳谱图，图谱信息为：
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:147.4,146.1,143.9,141.4,133.3,133.2,132.1,131.9,131.44,130.5,129.2,129.00,128.8,128.6,128.5,128.4,128.2,128.1,127.9,127.3,127.2,126.3,117.7,115.1,114.7,51.3ppm。
实施例2
喹啉-苯并咪唑盐类化合物2具有如下结构：
Figure BDA0003250147140000101
制备过程：
(1)与实施例1步骤(1)的区别仅仅在于将苯并咪唑(11.61mmol，1.37g)替换为2-甲基苯并咪唑(11.61mmol，1.53g)，得到喹啉-苯并咪唑类化合物的质量为1.63g，收率为81％。
(2)将步骤(1)得到的喹啉-苯并咪唑类化合物(6.29mmol，1.63g)溶于丙酮溶剂(30mL)中，在搅拌条件下加入2-溴-4-甲氧基苯乙酮(9.43mmol，2.16g)并加热(56℃)回流反应16h，冷却至室温，析出固体沉淀，过滤，采用乙酸乙酯洗涤固体(20mL×3次)，干燥，即得到化合物2的质量为2.67g，所述化合物2为白色粉末状固体，收率为87％。
所述化合物2的高分辨质谱检测结果如下：
HRMS calc’d for C26H22N3O2 + 408.1705,found 408.1707[M-Br]+。
图3为实施例2制备得到的化合物2的核磁共振氢谱图，图谱信息为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.97(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),8.32(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),8.23–8.12(m,5H),8.04–8.00(m,1H),7.91–7.84(m,2H),7.75–7.66(m,2H),7.24(dd,J＝8.4,3.6Hz,2H),6.63(d,J＝4.0Hz,2H),3.94(d,J＝3.6Hz,3H),2.95(d,J＝3.6Hz,3H)ppm。
图4为实施例2制备得到的化合物2的核磁共振碳谱图，图谱信息为：
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:189.5,164.9,154.0,147.1,145.6,142.0,132.1,131.9,131.8,131.1,129.4,129.3,128.9,128.8,127.7,127.4,127.0,119.4,114.8,114.0,56.4,52.5,12.4ppm。
实施例3
喹啉-苯并咪唑盐类化合物3具有如下结构：
Figure BDA0003250147140000111
制备过程：
(1)与实施例1步骤(1)的区别仅仅在于将苯并咪唑(11.61mmol，1.37g)替换为2-甲基苯并咪唑(11.61mmol，1.53g)，得到喹啉-苯并咪唑类化合物的质量为1.63g，收率为81％。
(2)将步骤(1)得到的喹啉-苯并咪唑类化合物(6.29mmol，1.63g)溶于30mL丙酮溶剂中，在搅拌条件下加入α-溴对二甲苯(9.43mmol，1.76g)并加热回流(56℃)反应16h，冷却至室温，析出固体沉淀，过滤，采用乙酸乙酯洗涤固体(20mL×3次)，干燥即得到化合物3的质量为2.54g，收率为91％，所得化合物3为白色粉末状固体。
所述化合物3的高分辨质谱检测结果如下：
HRMS calc’d for C25H22N3 + 364.1807,found 364.1808[M-Br]+。
图5为实施例3制备得到的化合物3的核磁共振氢谱图，图谱信息为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.95(d,J＝8.2Hz,1H),8.30(d,J＝8.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),8.13–8.07(m,2H),8.01(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),7.90–7.85(m,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.74–7.64(m,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝7.6Hz,2H),5.94(s,2H),3.06(d,J＝1.2Hz,3H),2.32(s,3H)ppm。
图6为实施例3制备得到的化合物3的核磁共振碳谱图，图谱信息为：
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:153.0,147.0,145.7,141.8,138.4,132.1,131.4,131.3,130.0,129.3,129.2,128.9,128.7,128.3,127.7,127.4,119.5,114.21,114.17,49.0,21.2,12.8ppm。
实施例4
喹啉-苯并咪唑盐类化合物4具有如下结构：
Figure BDA0003250147140000121
制备过程：步骤(1)与实施例3相同。
(2)将步骤(1)得到的喹啉-苯并咪唑类化合物(6.29mmol，1.63g)溶于30mL丙酮溶剂中，在搅拌条件下加入2-(溴甲基)萘(9.43mmol，2.08g)并加热回流(56℃)反应6h，冷却至室温，析出固体沉淀，过滤，采用乙酸乙酯洗涤固体(20mL×3)，干燥即得到化合物4的质量为2.81g，所述化合物4为白色粉末状固体，收率为93％。
所述化合物4的高分辨质谱检测结果如下：
HRMS calc’d for C28H22N3 + 400.1808,found 400.1808[M-Br]+。
图7为实施例4制备得到的化合物4的核磁共振氢谱图，图谱信息为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.97(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.20–8.12(m,4H),8.03–7.95(m,4H),7.90–7.85(m,2H),7.73–7.64(m,3H),7.59–7.55(m,2H),6.17(s,2H),3.12(s,3H)ppm。
图8为实施例4制备得到的化合物4的核磁共振碳谱图，图谱信息为：
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:153.3,147.1,145.7,141.8,133.3,133.1,132.1,131.8,131.5,131.4,129.3,128.9,128.7,128.4,128.2,127.7,127.4,127.19,127.16,125.9,119.6,114.3,114.2,49.4,12.9ppm。
实施例5
喹啉-苯并咪唑盐类化合物5具有如下结构：
Figure BDA0003250147140000131
制备过程：
(1)与实施例1的区别仅仅在于将将苯并咪唑(11.61mmol，1.37g)替换为入5,6-二甲基苯并咪唑(11.61mmol，1.70g)，得到喹啉-苯并咪唑类化合物的质量为1.80g，收率为85％。
(2)将将步骤(1)得到的喹啉-苯并咪唑类化合物(6.59mmol，1.80g)溶于30mL丙酮溶剂中，在搅拌条件下加入α-溴对二甲苯(9.88mmol，1.83g)并加热(56℃)回流反应15h，冷却至室温，析出固体沉淀，过滤，采用乙酸乙酯洗涤固体(20mL×3)，干燥即得到化合物5的质量为2.75g，所述化合物5为白色粉末状固体，收率为91％。
所述化合物5的高分辨质谱检测结果如下：
HRMS calc’d for C26H24N3 +378.1962,found 378.1965[M-Br]+.
图9为实施例5制备得到的化合物5的核磁共振氢谱图，图谱信息为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.86(s,1H),8.88(d,J＝8.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.30–8.20(m,3H),7.98(ddd,J＝8.8,7.2,1.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.80(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.57–7.55(m,2H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),5.83(s,2H),2.49(s,3H),2.42(s,3H),2.30(s,3H)ppm。
图10为实施例5制备得到的化合物5的核磁共振碳谱图，图谱信息为：
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:147.4,146.2,142.3,141.3,138.7,138.3,137.6,132.0,131.1,130.2,129.9,129.1,128.8,128.7,128.5,127.8,117.0,115.1,114.1,50.7,21.2,20.7,20.6ppm。
实施例6
喹啉-苯并咪唑盐类化合物6具有如下结构：
Figure BDA0003250147140000141
制备过程：
(1)与实施例5步骤(1)相同。
(2)将步骤(1)所得喹啉-苯并咪唑类化合物(6.59mmol，1.80g)溶于30mL丙酮溶剂中，在搅拌条件下加入2-(溴甲基)萘(9.88mmol，2.18g)并加热回流(56℃)反应15h，冷却至室温，析出固体沉淀，过滤，采用乙酸乙酯洗涤固体(20mL×3)，干燥即得到化合物6的质量为3.06g，所述化合物6为白色粉末状固体，收率为94％。
所述化合物6的高分辨质谱检测结果如下：
HRMS calc’d for C29H24N3 + 414.1963,found 414.1965[M-Br]+.
图11为实施例6制备得到的化合物6的核磁共振氢谱图，图谱信息为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.90(s,1H),8.90(d,J＝8.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.31–8.20(m,4H),8.01–7.90(m,5H),7.84–7.75(m,2H),7.59–7.55(m,2H),6.05(s,2H),2.49(s,3H),2.41(s,3H)ppm。
图12为实施例6制备得到的化合物6的核磁共振碳谱图，图谱信息为：
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:147.4,146.2,142.6,141.4,138.3,137.6,133.2,133.2,132.1,131.6,130.4,129.2,129.1,128.9,128.8,128.5,128.4,128.2,127.9,127.2,127.2,126.2,117.0,115.1,114.0,51.0,20.7,20.5ppm。
本发明还对实施例1～6制备得到的化合物进行了体外抗肿瘤细胞毒活性实验测试，测试方法为将化合物1～6按照MTS方法对白血病(K562)、肝癌(SMMC-7721)、肺癌(A-549)3种细胞株进行细胞毒活性筛选，化合物1～6的半数致死剂量IC50值测定结果与已商品化的抗癌药物-顺铂(DDP)相比较的结果见表1。
表1化合物1～6和DDP对3种肿瘤细胞株的IC50值(μM)
Figure BDA0003250147140000151
从表1的测试结果表明：化合物1、化合物3和化合物4对白血病癌细胞的体外肿瘤生长抑制活性均优于抗癌药物顺铂(DDP)；化合物2和化合物4以及化合物6对肝癌细胞的体外肿瘤生长抑制活性均优于顺铂(DDP)，尤其是化合物2和化合物4的活性相对于DDP分别高达2.6倍及4.9倍；化合物3、化合物4、化合物5和化合物6对肺癌细胞的体外肿瘤生长抑制活性均优于顺铂(DDP)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物，其特征在于，具有式I所示结构：
Figure FDA0003250147130000011
所述式I中，R1为CH3或H；R2为CH3或H；
R3为
Figure FDA0003250147130000012
2.根据权利要求1所述的喹啉-苯并咪唑盐类化合物，其特征在于，当R1和R2为H时，R3为
Figure FDA0003250147130000013
当R1为CH3，R2为H时，R3为
Figure FDA0003250147130000014
Figure FDA0003250147130000015
当R1为H，R2为CH3时，R3为
Figure FDA0003250147130000016
3.权利要求1或2所述的喹啉-苯并咪唑盐类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将喹啉、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)、苯并咪唑类化合物和乙腈混合，进行偶联反应，得到具有式II所示结构的喹啉-苯并咪唑类化合物；
将所述喹啉-苯并咪唑类化合物、溴代芳香类化合物和丙酮混合，进行取代反应，得到所述喹啉-苯并咪唑盐类化合物；
所述苯并咪唑类化合物包括苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑；
所述溴代芳香类化合物包括2-(溴甲基)萘、2-溴-4-甲氧基苯乙酮或α-溴对二甲苯；
Figure FDA0003250147130000021
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述喹啉与1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)的摩尔比为1:(1.3～1.5)。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述喹啉与苯并咪唑类化合物的摩尔比为1:(3～3.2)。
6.根据权利要求3、4或5所述的合成方法，其特征在于，所述偶联反应的温度为20～30℃，时间为6～7h。
7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述喹啉-苯并咪唑类化合物与溴代芳香类化合物的摩尔比为1:(1.2～1.5)。
8.根据权利要求3或7所述的合成方法，其特征在于，所述取代反应的温度为56～60℃，时间为12～24h。
9.一种抗肿瘤药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物包含喹啉-苯并咪唑盐类化合物。
10.根据权利要求9所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述喹啉-苯并咪唑盐类化合物在抗肿瘤药物中的有效含量为95～98％。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114573514A (zh) * 2022-03-30 2022-06-03 西安交通大学 一类桥连双苯并咪唑类盐及其制备方法和应用

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6348032B1 (en) * 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
CN1402721A (zh) * 1999-11-30 2003-03-12 辉瑞产品公司 用作抗增殖剂的新型苯并咪唑衍生物
CN1678604A (zh) * 2002-08-28 2005-10-05 辉瑞产品公司 可用作抗增殖剂的新苯并咪唑衍生物
CN1809556A (zh) * 2003-06-24 2006-07-26 辉瑞产品公司 1－[2－(苯并咪唑－1－基)喹啉－8－基]哌啶－4－基胺衍生物的制备方法
CN103237798A (zh) * 2010-10-01 2013-08-07 百时美施贵宝公司 可用作cyp17调节剂的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物
CN103408537A (zh) * 2012-11-19 2013-11-27 云南大学 5-取代二氢苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法
US20140045825A1 (en) * 2010-09-14 2014-02-13 Exelixis, Inc. Inhibitors of PI3K-Delta and Methods of Their Use and Manufacture
CN103655564A (zh) * 2012-09-21 2014-03-26 安罗格制药有限责任公司 抑制组成型活性磷酸化flt3激酶的方法
CN107312009A (zh) * 2013-04-17 2017-11-03 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
US20180086719A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US20180086768A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US20180086747A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CN109010340A (zh) * 2012-09-26 2018-12-18 安罗格制药有限责任公司 抑制突变型c-kit的方法
CN109651333A (zh) * 2018-12-18 2019-04-19 五邑大学 一种具有抗肿瘤活性的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6348032B1 (en) * 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
CN1402721A (zh) * 1999-11-30 2003-03-12 辉瑞产品公司 用作抗增殖剂的新型苯并咪唑衍生物
CN1678604A (zh) * 2002-08-28 2005-10-05 辉瑞产品公司 可用作抗增殖剂的新苯并咪唑衍生物
CN1809556A (zh) * 2003-06-24 2006-07-26 辉瑞产品公司 1－[2－(苯并咪唑－1－基)喹啉－8－基]哌啶－4－基胺衍生物的制备方法
US20140045825A1 (en) * 2010-09-14 2014-02-13 Exelixis, Inc. Inhibitors of PI3K-Delta and Methods of Their Use and Manufacture
US20170226131A1 (en) * 2010-09-14 2017-08-10 Exelixis, Inc. Inhibitors of PI3K-Delta and Methods of Their Use and Manufacture
CN103237798A (zh) * 2010-10-01 2013-08-07 百时美施贵宝公司 可用作cyp17调节剂的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物
CN103655564A (zh) * 2012-09-21 2014-03-26 安罗格制药有限责任公司 抑制组成型活性磷酸化flt3激酶的方法
CN109010340A (zh) * 2012-09-26 2018-12-18 安罗格制药有限责任公司 抑制突变型c-kit的方法
CN103408537A (zh) * 2012-11-19 2013-11-27 云南大学 5-取代二氢苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法
CN107312009A (zh) * 2013-04-17 2017-11-03 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
US20180086719A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US20180086768A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US20180086747A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CN109651333A (zh) * 2018-12-18 2019-04-19 五邑大学 一种具有抗肿瘤活性的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KERRI L. SHELTON等: "《Synthesis, anti-proliferative activity, SAR study, and preliminary in vivo toxicity study of substituted N,N0-bis(arylmethyl)benzimidazolium salts against a panel of non-small cell lung cancer cell lines》", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
LONG-YONG XIE等: "《Selectfluor-mediated regioselective nucleophilic functionalization of N-heterocycles under metaland base-free conditions》", 《GREEN CHEMISTRY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114573514A (zh) * 2022-03-30 2022-06-03 西安交通大学 一类桥连双苯并咪唑类盐及其制备方法和应用

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