CN113603640A - 一种羟吡酮乙胺盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了羟吡酮乙胺盐的合成方法，包括如下步骤：S1向容器中加入异壬酰氯、路易斯酸、3,3‑二甲基丙烯酸甲酯进行傅克酰化反应，得中间体M1；S2向溶剂中加入中间体M1、盐酸羟胺，0‑140℃下进行关环、羟胺化反应，得中间体M2；S3中间体M2与乙醇胺成盐反应得到羟吡酮乙胺盐。本发明仅仅在一个反应体系下就可以实现关环、羟胺化反应得到羟吡酮，相较于现行的采用先关环得到内酯、再羟胺化得到羟吡酮的两个反应体系，简化了羟吡酮乙胺盐的合成方法流程。且反应体系温度低，对工艺及设备要求降低、反应条件安全，操作简便，适合工业化大生产；且不需要使用浓硫酸、醋酸、碱、催化剂，安全环保、降低成本。
Description
技术领域
本发明涉及羟吡酮乙胺盐的合成技术领域，具体涉及一种羟吡酮乙胺盐的合成方法。
背景技术
羟吡酮乙胺盐具有卓越的止痒效果，对消除皮肤瘙痒有独到功效，能有效杀灭生于皮肤的菌类，并且有特殊的去体臭功效，复配性好，安全、无毒、无刺激，是一个理想的高效杀菌剂，主要用于洗发、护发、浴液、化妆品、护肤品、洗涤用品中。
目前现行报道工艺基本都是采用丙烯酸甲酯与异壬酰氯傅克反应得到3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯，甲酯关环反应得到4-甲-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮，吡喃酮羟胺解得到羟吡酮后，再与乙醇胺发生成盐反应得到羟吡酮乙胺盐。即需要以丙烯酸甲酯与异壬酰氯为原料经过傅克反应、关环反应、羟胺解、成盐反应共四步反应制备得到，具体反应过程如下：
专利CN110372654A报道了羟吡酮乙胺盐重要中间体4-甲-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的合成工艺方法，以异壬酰氯、3,3-二甲基丙烯酸甲酯为原料，在催化剂作用下进行酰化反应，合成3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯；然后在浓硫酸、冰醋酸的催化作用下进行环合反应，得到4-甲-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮。但采用该方法制备羟吡酮乙胺盐需先将3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯环合为4-甲-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮，再进行羟胺解反应制备羟吡酮乙胺盐，路线较长。且此方法中3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯的关环反应需要浓硫酸、冰醋酸作为溶剂，产生废水废液较多对环境污染大，且对设备腐蚀性大、对设备要求高。
因此现行工艺存在工艺路线长，收率低，产品纯度难以保证、环境污染大的问题。而目前市场对羟吡酮乙胺盐的需求量大，急需研究合成路线短、原料成本低且安全，反应条件温和、且无污染的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的制备羟吡酮乙胺盐的工艺路线长、收率低、产品纯度难以保证、环境污染大的问题，目的在于提供一种羟吡酮乙胺盐的合成方法，解决了其的制备工艺路线长、收率低、产品纯度难以保证、环境污染大的问题。
本发明通过下述技术方案实现：
一种羟吡酮乙胺盐的合成方法，包括如下步骤：
S1：向容器中加入异壬酰氯、路易斯酸、3,3-二甲基丙烯酸甲酯进行傅克酰化反应，得中间体M1；
S2：向溶剂中加入中间体M1、盐酸羟胺，0-140℃下进行关环、羟胺化反应，得中间体M2；
S3：中间体M2与乙醇胺成盐反应得到羟吡酮乙胺盐。
步骤S1中，将异壬酰氯溶于有机溶剂中如卤代烃中，搅拌溶解后加入3,3-二甲基丙烯酸甲酯，在内温35-80℃之间进行回流反应。通过HPLC检测3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯来判定反应进程。待反应结束后，将反应体系倒入冰水或冰水与酸液的混合溶液中，使反应液体系淬灭，然后进行分层、洗涤、干燥，对有机相浓缩，即可得到中间体M1，即3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯。
步骤S2中，取S1中得到的3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯搅拌溶解于水或有机溶剂中，如卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂或酰胺类溶剂中，加入盐酸羟胺中，在搅拌情况下使反应体系在0-140℃进行关环、羟胺化反应。或者首先将盐酸羟胺悬浮于以上的各类有机溶剂中，再加入3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯，在0-140℃进行关环反应。
采用TLC薄层层析法检测化合物3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯消耗完全时，即停止反应。反应结束后，降温、浓缩、萃取、水洗、干燥、浓缩，即得羟吡酮粗品。
步骤S3中，取S2中得到的羟吡酮粗品溶于溶剂如乙酸乙酯中、乙腈、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚等溶剂中，升温使羟吡酮粗品溶解澄清，然后加入乙醇胺，待析出固体时，冷却、析晶、过滤、干燥，即可得到最终的产物羟吡酮乙胺盐。
优选地，所述关环反应的温度为40-120℃。
优选地，所述关环反应的时间为0.5-50h，更优选地为26-28h。
优选地，所述步骤S2中的溶剂选自水、C1-C6卤代烷烃类溶剂、C1-C4腈类溶剂、C1-C6酮类溶剂、C1-C6酰胺类溶剂、C1-C6亚枫类溶剂、C1-C6醇类溶剂、C1-C6醚类、苯类溶剂中的一种或多种，更优选地为C1-C6醚类溶剂，更优选地为1，4-二氧六环。
优选地，所述3,3-二甲基丙烯酸甲酯、异壬酰氯的摩尔比为1：1.0-1：1.5，更优选地为1:1.2。
优选地，所述3,3-二甲基丙烯酸甲酯、路易斯酸的摩尔比为1：1.0-1：5.0，更优选地为1:2.1。
优选地，所述路易斯酸选自二氯化锌、三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛、四氯化锡中的一种，更优选地为三氯化铝。
优选地，所述中间体M1与盐酸羟胺的摩尔比为1：0.8-1：1.5，更优选地为1:1.0。
本发明制备羟吡酮乙胺盐的反应过程如下：
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
(1)本发明实施例提供的一种羟吡酮乙胺盐的合成方法，在得到中间体M13,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯后，选取合适的溶剂、0-140℃下，仅仅在一个反应体系下就可以实现3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯的关环、羟胺化反应得到羟吡酮，相较于现行的需要采用两个反应体系先关环得到内酯、然后再重新搭建一个反应体系进行羟胺化反应得到羟吡酮的制备过程，本发明缩短了羟吡酮的工艺路线，进而简化了羟吡酮乙胺盐的合成方法流程。
制备羟吡酮的反应体系在低温下即可实现，对工艺及设备的要求均降低、反应条件安全环保，操作简便，适合工业化大生产；且不需要使用现有技术中关环反应中需要用到的浓硫酸、醋酸，不会产生较多的相应的废水废液，降低对环境的污染、对设备的高要求，同时也省去对使用浓硫酸、醋酸产生的相应的废水废液，降低生产成本。
且在现有技术中除了需要使用硫酸、醋酸溶液，还需要使用2-氨基吡啶或者DMAP(4-二甲氨基吡啶)作为催化剂并在碱性条件下、200℃的高温下关环得到羟吡酮内酯(4-甲-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮)，然后羟吡酮内酯在盐酸羟胺的作用下氨解得到羟吡酮，此过程中使用的2-氨基吡啶或者DMAP价格昂贵。而本发明提供的一种羟吡酮乙胺盐的合成方法在关环羟胺化过程中不需要使用催化剂和碱，进一步降低了生产成本。
同时本发明实施例提供的一种羟吡酮乙胺盐的合成方法，得到羟吡酮粗品后，不需要精制就可以进入后续的成盐反应，羟吡酮粗品中的杂质在成盐反应过程中就可以被去除，这样即可以简化工艺流程，也可以提升收率和纯度。
(2)本发明实施例提供的一种羟吡酮乙胺盐的合成方法，选择合适的3,3-二甲基丙烯酸甲酯、路易斯酸、异壬酰氯的配比，得到的中间体M1的收率达到得到95.47％-104％，相较于现有技术中的3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯的收率提高，也为最终产物的高收率提供良好基础。
附图说明
为了更清楚地说明本发明示例性实施方式的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。在附图中：
图1为本发明实施例提供的一种羟吡酮乙胺盐的合成方法制备得到的羟吡酮乙胺盐的核磁共振氢谱图。
图2为本发明实施例提供的一种羟吡酮乙胺盐的合成方法制备得到的羟吡酮乙胺盐的元素分析结果图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
在整个说明书中，对“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”或“示例”的提及意味着：结合该实施例或示例描述的特定特征、特性被包含在本本发明至少一个实施例中。因此，在整个说明书的各个地方出现的短语“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”或“示例”不一定都指同一实施例或示例。此外，可以以任何适当的组合和、或子组合将特定的特征、特性组合在一个或多个实施例或示例中。这里使用的术语“和/或”包括一个或多个相关列出的项目的任何和所有组合。
实施例1：
S1：3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯(中间体M1)制备：
于三口烧瓶中依次加入二氯乙烷(25ml)、异壬酰氯(9.23g，52.6mmol，1.2eq)、三氯化铁(8.53g，52.6mmol，1.2eq)，室温搅拌30min后，加入3,3-二甲基丙烯酸甲酯(5.0g，43.8mmol，1.0eq)，加毕，体系于外温为40℃、内温37℃下回流反应，HPLC检测反应完毕。将反应体系倒入冰水(40ml)和盐酸(2.0ml)的混合溶液中，搅拌分层，有机相进行水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得10.0g红棕色油状物的中间体M1，收率89.77％，HPLC纯度96.7％。
S2：羟吡酮(中间体M2)粗品制备：
取盐酸羟胺(4.10g，59mmol，1.5eq)悬浮于100ml、10ml/g的乙腈溶液中，加入3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯(10.0g，39.3mmol，1.0eq)，加毕，升温至外浴86℃、内温82℃，搅拌回流反应28h，TLC检测化合物3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯消耗完全，停止反应。反应结束后，降温至室温20～30℃，在40℃下减压蒸馏回收乙腈溶液后得浓缩母液，向浓缩母液中加入50ml乙酸乙酯、30ml纯化水，搅拌30min，分层，水层用10ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，得9.09g棕红色固体的羟吡酮粗品，收率97.43％，HPLC纯度85.7％。
S3：羟吡酮乙胺盐制备：
取S2中的羟吡酮粗品9g溶于45ml乙腈中，加热溶解，然后加入乙醇胺3.47g，待析出固体时停止加热自然冷却到室温，搅拌析晶，室温下过滤，滤饼干燥，得到类白色固体6.48g，收率57.3％，纯度99.1％。
羟吡酮乙胺盐测试结果：
1HNMR(DMSO-d6)：0.80-0.85ppm(m，12H)，1.03-1.05ppm(m，1H)，1.07-1.08ppm(m，1H)，1.99-2.08ppm(m，4H)，2.28-2.33ppm(m，1H)，2.57-2.66ppm(m，3H)，3.41-3.44ppm(t，2H)，5.23ppm(br，4H)，5.89ppm(d，1H)，6.10ppm(d，1H)。
元素分析：C:64.6％，H:10.35％，N:9.4％。
实施例2：
S1：3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯(中间体M1)的制备：
于三口烧瓶中依次加入1,2-二氯乙烷(25ml)、异壬酰氯(9.23g，52.6mmol，1.2eq)、无水四氯化锡(11.41g，43.8mmol，1.0eq)，室温搅拌30min后，加入3,3-二甲基丙烯酸甲酯(5.0g，43.8mmol，1.0eq)，加毕，体系外温84℃、内温80℃下回流反应，HPLC检测反应完毕。将反应体系倒入冰水(40ml)和盐酸(2.0ml)的混合溶液中，搅拌分层，有机相进行水洗后，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，收集并浓缩有机相，得9.26g红棕色油状物的中间体M1，收率83.11％，纯度97.5％。
S2：羟吡酮粗品制备：
取盐酸羟胺(4.10g，59mmol，1.5eq)悬浮于100ml、10ml/g的乙二醇二乙醚溶液中，然后加入3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯(10.0g，39.3mmol，1.0eq)，加毕，升温至外浴110℃、内温108℃，搅拌回流反应26h，TLC检测化合物3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯消耗完全，停止反应。反应结束后，降温至室温20～30℃，向反应液中加入100ml乙酸乙酯和水100ml搅拌分层，水层用20ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，对有机相用50ml水洗涤一次、食盐水洗涤一次，分层，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，搅拌，过滤，浓缩，得到约9.02g棕红色固体的羟吡酮粗品，收率96.57％，HPLC纯度90.7％。
S3：羟吡酮乙胺盐制备：
取S2中的羟吡酮粗品9g溶于45ml醋酸异丙酯溶液中，加热溶解，然后加入乙醇胺3.47克，待析出固体时停止加热自然冷却到室温，搅拌析晶，室温下过滤，滤饼干燥，得类白色固体6.80克，收率60.1％，HPLC纯度99.2％。
实施例3：
S1：3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯(中间体M1)的制备：
于三口烧瓶中依次加入二氯甲烷(125ml)、异壬酰氯(46.15g，0.26mol，1.2eq)，降温至-9℃、然后于该温度下一次性加入三氯化铝(73.00g，0.55mol，2.5eq)，室温下搅拌30min后，加入3,3-二甲基丙烯酸甲酯(25.0g，0.22mol，1.0eq)，加毕，体系于外温为40℃、内温37℃下进行回流反应，通过HPLC检测反应进程，待反应结束，将反应体系倒入冰水(200ml)中，搅拌分层，有机相用1mol/L的盐酸溶液水洗，然后用纯化水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得52.60g墨绿色油状物的中间体M1，收率94.42％，HPLC纯度97.2％。
S2：羟吡酮(中间体M2)粗品制备：
取S1中的3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯(50.86g,0.2mol,1.0eq)，加入盛有250g的1，4-二氧六环溶液的反应釜中，开启搅拌、溶解，然后取盐酸羟胺(13.90g,0.2mol,1.0eq)加入反应釜中，搅拌、油浴加热至外温升温至105±5℃，回流反应26h。反应结束后，停止加热，过滤，收集滤液，于50℃下对滤液减压蒸馏回收1，4-二氧六环溶液，得浓缩母液。然后向浓缩母液中加入乙酸乙酯115g和纯化水50g，搅拌30min，分层，有机层中加入无水硫酸钠25g，搅拌30min，过滤。蒸干得羟吡酮粗品55g，收率超100％，HPLC纯度85.4％。
S3：羟吡酮乙醇胺盐制备：
取S2中的羟吡酮粗品(55g，0.23mol，1.0eq)溶于250ml乙酸乙酯中，加热溶解，然后加入乙醇胺(21.2g，0.35mol，1.5eq)，待析出固体时停止加热自然冷却到室温，搅拌析晶，室温下过滤，滤饼于真空干燥箱中干燥，得类白色固体40.68克，收率58.87％，HPLC纯度99.3％。即为羟吡酮乙胺盐。
实施例4：
S1：3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯(中间体M1)制备：
于三口烧瓶中依次加入1,2-二氯乙烷(25ml)、异壬酰氯(9.23g，52.6mmol，1.2eq)、无水四氯化钛(8.3g，43.8mmol，1.0eq)，室温搅拌30min后，加入3,3-二甲基丙烯酸甲酯(5.0g，43.8mmol，1.0eq)，加毕，体系外温84℃、内温80℃下回流反应，HPLC检测反应完毕。将反应体系倒入冰水(40ml)和盐酸(2.0ml)的混合溶液中，搅拌分层，有机相机进行水洗后，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得8.75g黑色油状物的中间体M1，收率78.55％，HPLC纯度96.2％。
S2：羟吡酮粗品制备：
取盐酸羟胺(4.10g，59mmol，1.5eq)悬浮于100ml、10ml/g苯甲醚溶液中，加入3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯(10.0g，39.3mmol，1.0eq)，加毕，升温至外浴105℃、内温100℃，搅拌反应26h，TLC检测化合物3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯消耗完全，停止反应。反应结束后，降温至室温20～30℃，向反应液中加入100ml乙酸乙酯和水100ml搅拌分层，水层用20ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，对有机层用50ml水洗涤一次、食盐水洗涤一次，分层，、合并有机层，加入无水硫酸钠干燥有机层，搅拌，过滤，浓缩，得9.05g棕红色固体的羟吡酮粗品，收率96.9％，HPLC纯度89.2％。
S3：羟吡酮乙胺盐制备：
取S2中的羟吡酮粗品9克溶于45ml甲基叔丁基醚中，加热溶解，然后加入乙醇胺3.47克，待析出固体时停止加热自然冷却到室温，搅拌析晶，室温下过滤，滤饼干燥，得类白色固体6.67克，收率59.1％，HPLC纯度99.5％。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种羟吡酮乙胺盐的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
S1：向容器中加入异壬酰氯、路易斯酸、3,3-二甲基丙烯酸甲酯进行傅克酰化反应，得中间体M1；
S2：向溶剂中加入中间体M1、盐酸羟胺，0-140℃下进行关环、羟胺化反应，得中间体M2；
S3：中间体M2与乙醇胺成盐反应得到羟吡酮乙胺盐。
2.根据权利要求1所述的羟吡酮乙胺盐的合成方法，其特征在于，所述关环反应的温度为40-120℃。
3.根据权利要求1所述的羟吡酮乙胺盐的合成方法，其特征在于，所述关环反应的时间为0.5-50h。
4.根据权利要求1所述的羟吡酮乙胺盐的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中的溶剂选自水、C1-C6卤代烷烃类溶剂、C1-C4腈类溶剂、C1-C6酮类溶剂、C1-C6酰胺类溶剂、C1-C6亚枫类溶剂、C1-C6醇类溶剂、C1-C6醚类、苯类溶剂中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的羟吡酮乙胺盐的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中的溶剂为C1-C6醚类溶剂中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的羟吡酮乙胺盐的合成方法，其特征在于，所述3,3-二甲基丙烯酸甲酯、异壬酰氯的摩尔比为1：1.0-1：1.5。
7.根据权利要求1所述的羟吡酮乙胺盐的合成方法，其特征在于，所述3,3-二甲基丙烯酸甲酯、路易斯酸的摩尔比为1：1.0-1：5.0。
8.根据权利要求8所述的羟吡酮乙胺盐的合成方法，其特征在于，所述路易斯酸选自二氯化锌、三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛、四氯化锡中的一种。
9.根据权利要求1所述的羟吡酮乙胺盐的合成方法，其特征在于，所述中间体M1与盐酸羟胺的摩尔比为1：0.8-1：1.5。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20211105 |
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