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CN113582947B - 一种脱除胺的磺酰基保护的方法 - Google Patents

一种脱除胺的磺酰基保护的方法 Download PDF

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CN113582947B CN202111041496.3A CN202111041496A CN113582947B CN 113582947 B CN113582947 B CN 113582947B CN 202111041496 A CN202111041496 A CN 202111041496A CN 113582947 B CN113582947 B CN 113582947B
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Abstract

本发明公开了一种脱除胺的磺酰基保护的方法。该方法包括以下步骤：将N‑磺酰基保护的胺与碱溶解于反应溶剂中，然后加入二苯基膦混匀并保持90℃；待TCL检测反应完全时，采用重结晶法或萃取分离法得到目标产物。本发明的方法采用二苯基膦作为脱出试剂，利用其碱性加热条件下对于磺酰基的亲核取代，反应活性好，选择性高，可以替代危险试剂的使用，对环境友好，符合绿色化学的概念，同时简便易操作且适用范围广，可以有效降低脱保护成本，无金属参与，反应价廉高效，对全合成、药物研发及工业生产有着重要意义。

Description

一种脱除胺的磺酰基保护的方法
技术领域
本发明属于生物医药技术及化学工程领域，具体涉及一种脱除胺的磺酰基保护的方法。
背景技术
由于氨基本身具有很高的反应活性，故而氨基的保护与脱保护策略在有机合成中有着至关重要的作用。至今，对于氨基的保护策略已有较好的进展，一些保护基(-Boc、-Fmoc等)及其有效的脱除方案被开发，但仍有弊端，比如其稳定性较差而无法在一些剧烈条件下进行下一步反应。近年来，N-Ts基团在含氮化学领域中越来越受到关注。N-Ts基团可以轻易得到，所得到的化合物由于结晶度高，通常很稳定且易于纯化。然而缺乏脱除磺酰基保护的有效方法，很大程度的限制了N-Ts作为保护基的使用。
目前已开发出的脱除胺的磺酰基保护的方法主要包括以下几点：
首先，N-Ts基团可经强酸促进水解而脱除，如HBr、CF3CO2H、CF3SO3H或HClO4；T s基团也可以在强碱性的条件之下脱除，但是通常在实施中上述的条件需要高浓度、高温或较长反应时间，因而导致很多底物不能耐受这些极端恶劣的条件而限制了使用。
其次，通过单电子转移而进行的还原性裂解过程(ET)也被发现可用于该反应的进行。上述方法通常由碱金属、Mg/MeOH、SmI2、AIBN、低价钛等介导。最近，通过在各种光催化剂(PC)存在下的光活化还原也成为了新的N-Ts裂解方法。然而，由于一些有毒和危险化学品或昂贵的催化剂的使用的影响，上述大多数方法对工业应用仍有局限性。
因此，仍然需要开发实用和简单的方法来脱除化学工艺中涉及到的N-Ts保护。
发明内容
为解决上述问题，本发明提出了一种新颖的脱除胺的磺酰基保护的方法，简便易操作且适用范围广，无金属参与，反应价廉高效，对全合成、药物研发及工业生产有着重要意义。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种脱除胺的磺酰基保护的方法，包括以下步骤：
步骤一、将N-磺酰基保护的胺与碱溶解于反应溶剂中，然后加入二苯基膦混匀并保持90℃；
步骤二、待TCL检测反应完全时，采用重结晶法或萃取分离法得到目标产物；
所述萃取分离法包括以下过程：将产物用水洗涤，然后采用乙酸乙酯萃取，分液保留有机层，干燥后去除溶剂，经柱层析分离得到目标产物；
N-磺酰基保护的胺、碱与二苯基膦的摩尔比为1:(3-5)：(1.1-1.4)；所述反应溶剂为DMSO、DMF、DMA、NMP、1,4-Dioxane和THF中的一种。
其中，上述方法中的碱为KOH、t-BuOK、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、t-BuONa和Na2CO3中的一种；最优为KOH。
上述方法中提及的磺酰基为芳香磺酰基、脂肪环磺酰基或直链脂肪磺酰基。
步骤一的具体过程为：将N-磺酰基保护的胺与碱溶解于反应溶剂中，并在惰性气体气氛下密封，然后加入二苯基膦混匀并保持90℃。惰性气体为氮气或氩气。
在萃取分离法中，采用中性氧化铝柱或硅胶柱进行柱层析分离。
本发明的有益效果为：
(1)简便易操作且适用范围广，无金属参与，反应价廉高效，对全合成、药物研发及工业生产有着重要意义；
(2)本发明采用二苯基膦作为脱出试剂，利用其碱性加热条件下对于磺酰基的亲核取代，反应活性好，选择性高，可以替代危险试剂的使用，对环境友好，不会损害人身体健康，可以高效的实现目标化合物的构建，并且产生的废物较少，原子利用率较高，符合绿色化学的概念，同时可以有效降低脱保护成本，在环保要求越来越严格的工业化生产中，将占领技术领先地位。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整的描述，以充分地理解本发明的目的、方案和效果。
发明人以N-Ts-N’-苯基哌嗪作为底物，采用先前文献所采用的t-BuOK条件(Desulfonylation and Dehalogenation Reactions:Hantzsch Ester Anion asElectron and Hydrogen Atom Donor,J.Org.Chem.2020,85,13481-13494.具体指表1中实验1-2)，发现并未能裂解C-S键以合成所需的目标产物。
但是发明人发现采用二苯基膦在碱性条件下能够显著促进磺酰基的脱除，而不存在碱(如表1中实验14)或不存在二苯基膦(如表1中实验1、2、12)，或者采用Ph2P(O)H代替二苯基膦(如表1中实验13)的情况下，脱除反应均无法启动；此外，反应溶剂为DMSO，碱使用KOH效果最佳，具体如表1所示(少量表示为1％)。
表1
Figure BDA0003249389840000021
Figure BDA0003249389840000031
实施例1：
1-苯基哌嗪的制备，具体过程如下：
在N-对甲苯磺酰基-1-苯基哌嗪(1.00g，3.16mmol)的DMSO(8mL)溶液中，加入氢氧化钾(531mg，9.48mmol)，并在氩气气氛下密封；然后加入HPPh2(647mg，3.48mmol)，在90℃下搅拌1h至反应完全；用水(20mL)淬灭反应，并去除沉淀物，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩；残留物用中性氧化铝柱(DCM：MeOH＝15：1)分离纯化，得到1-苯基哌嗪(510mg，产率99％)。
实施例2：
1-苯基哌嗪的制备，具体过程如下：
在1-(吡啶-3-磺酰)-4-苯基哌嗪(303mg，1.0mmol)的DMSO(5mL)溶液中，加入氢氧化钾(224mg，4.0mmol)，并在氩气气氛下密封；然后加入HPPh2(261mg，1.4mmol)，在90℃下搅拌6h至反应完全；用水(10mL)淬灭反应，并去除沉淀物，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩；残留物用中性氧化铝柱(DCM：MeOH＝15：1)分离纯化，得到1-苯基哌嗪(131mg，产率81％)。
实施例3：
1-苯基哌嗪的制备，具体过程如下：
在1-(环己基磺酰)-4-苯基哌嗪(339mg，1.1mmol)的DMSO(5mL)溶液中，加入氢氧化钾(309mg，5.5mmol)，并在氩气气氛下密封；然后加入HPPh2(246mg，1.32mmol)，在90℃下搅拌10h至反应完全；用水(10mL)淬灭反应，并去除沉淀物；然后用乙酸乙酯(10mL)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩；残留物用中性氧化铝柱(DCM：MeOH＝15：1)分离纯化，得到1-苯基哌嗪(30mg，产率17％)。
实施例4：
1-苯基哌嗪的制备，具体过程如下：
在1-(丙基磺酰)-4-苯基哌嗪(268mg，1.0mmol)的DMSO(5mL)溶液中，加入氢氧化钾(280mg，5.0mmol)，并在氩气气氛下密封；然后加入HPPh2(242mg，1.3mmol)，在90℃下搅拌10h至反应完全；用水(10mL)淬灭反应，并去除沉淀物；然后用乙酸乙酯(10mL)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩；残留物用中性氧化铝柱(DCM：MeOH＝15：1)分离纯化，得到1-苯基哌嗪(83mg，产率51％)。
实施例5：
二苯胺的制备，具体过程如下：
在N-对甲苯磺酰基二苯胺(647mg，2.0mmol)的DMSO(5mL)溶液中，加入氢氧化钾(449mg，8.0mmol)，并在氩气气氛下密封；然后加入HPPh2(484mg，2.6mmol)，在90℃下搅拌2.5h至反应完全；用水(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩；残留物用硅胶柱(PE：EA＝6：1)分离纯化，得到二苯胺(274mg，产率81％)，熔点52.8-53.4℃。
实施例6：
2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚的制备，具体过程如下：
在N，N’-二对甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(481mg，1.0mmol)的DMSO(4mL)溶液中，加入氢氧化钾(225mg，4.0mmol)，并在氩气气氛下密封；然后加入HPPh2(242mg，1.3mmol)，在90℃下搅拌2h至反应完全；用水(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩；残留物用中性氧化铝柱(DCM：MeOH＝15：1)分离纯化，得到2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(153mg，产率89％)。
实施例7：
N-甲基苯胺的制备，具体过程如下：
在N-对甲苯磺酰基-N-甲基苯胺(340mg，1.3mmol)的DMSO(6mL)溶液中，加入氢氧化钾(292mg，5.2mmol)，并在氩气气氛下密封；然后加入HPPh2(315mg，1.7mmol)，在90℃下搅拌1.5h至反应完全；用水(15mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(15mL)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩；残留物用硅胶柱(PE：EA＝10：1)分离纯化，得到N-甲基苯胺(134mg，产率96％)。
实施例8：
咪唑的制备，具体过程如下：
在N-对甲苯磺酰基咪唑(267mg，1.2mmol)的DMSO(5mL)溶液中，加入氢氧化钾(303mg，5.4mmol)，并在氩气气氛下密封；然后加入HPPh2(268mg，1.44mmol)，在90℃下搅拌1.5h至反应完全；用水(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩；残留物用中性氧化铝柱(DCM：MeOH＝20：1)分离纯化，得到咪唑(77mg，产率94％)，熔点为90.2-91.8℃。
实施例9：
异吲哚啉-1-酮的制备，具体过程如下：
在N-对甲苯磺酰基异吲哚啉-1-酮(430mg，1.5mmol)的DMSO(6mL)溶液中，加入氢氧化钾(337mg，6.0mmol)，并在氩气气氛下密封；然后加入HPPh2(391mg，2.1mmol)，在90℃下搅拌1.5h至反应完全；用水(15mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(15mL)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩；残留物用中性氧化铝柱(DCM：MeOH＝30：1)分离纯化，得到异吲哚啉-1-酮(188mg，产率94％),熔点为149.8-151.7℃。
实施例10：
四氢吡咯的制备，具体过程如下：
在N-对甲苯磺酰基四氢吡咯(248mg，1.1mmol)的DMSO(5mL)溶液中，加入氢氧化钾(278mg，4.95mmol)，并在氩气气氛下密封；然后加入HPPh2(266mg，1.43mmol)，在90℃下搅拌1.5h至反应完全；用水(15mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(15mL)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩；残留物用中性氧化铝柱(DCM：MeOH＝10：1)分离纯化，得到四氢吡咯(62mg，产率79％)。
检测实验：
(1)实施例1-4制得的脱Ts保护的胺的化学式为：
Figure BDA0003249389840000051
对实施例1制得的1-苯基哌嗪进行检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.20–7.20(m,2H),6.91–6.73(m,3H),3.10–3.02(m,4H),3.01–2.87(m,4H),1.69(s,1H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ151.9,129.1,119.6,116.1,50.4,46.2。
(2)实施例5制得的脱Ts保护的胺的化学式为：
Figure BDA0003249389840000061
对实施例5制得的二苯胺进行检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.26–7.21(m,4H),7.06(d,J＝7.9Hz,4H),6.92(t,J＝7.4Hz,2H),5.66(s,1H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ143.2,129.4,121.0,117.9。
(3)实施例6制得的脱Ts保护的胺的化学式为：
Figure BDA0003249389840000062
对实施例6制得的2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚进行检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.80(s,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(ddd,J＝8.1,7.0,1.3Hz,1H),6.94(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),4.92(d,J＝7.8Hz,1H),3.97(s,2H),3.08(t,J＝5.7Hz,2H),2.66(t,J＝5.5Hz,2H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ136.1,132.2,127.3,121.0,118.8,117.8,111.4,106.9,43.2,42.3,21.3。
(4)实施例7制得的脱Ts保护的胺的化学式为：
Figure BDA0003249389840000063
对实施例7制得的N-甲基苯胺进行检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56–7.43(m,2H),7.03(tt,J＝7.3,1.2Hz,1H),6.92–6.75(m,2H),3.80(s,1H),3.01(s,3H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ149.8,129.5,117.4,112.7,30.9。
(5)实施例8制得的脱Ts保护的胺的化学式为：
Figure BDA0003249389840000064
对实施例8制得的咪唑进行检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.16(s,1H),7.68(t,J＝1.1Hz,1H),7.05(d,J＝0.9Hz,2H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ135.6,122.2。
(6)实施例9制得的脱Ts保护的胺的化学式为：
Figure BDA0003249389840000065
对实施例9制得的异吲哚啉-1-酮进行检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ13.34(s,1H),12.31(s,2H),12.23(s,1H),9.13(s,2H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ175.2,149.3,137.8,136.4,132.8,128.9,128.0,50.1。
(7)实施例10制得的脱Ts保护的胺的化学式为：
Figure BDA0003249389840000071
对实施例10制得的四氢吡咯进行检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ2.88–2.46(m,4H),2.09(s,1H),1.74–1.36(m,4H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ47.0,25.7。
以上所述，只是本发明的较佳实施例而已，本发明并不局限于上述实施方式，只要其以相同的手段达到本发明的技术效果，都应属于本发明的保护范围。在本发明的保护范围内其技术方案和/或实施方式可以有各种不同的修改和变化。

Claims (6)

1.一种脱除胺的磺酰基保护的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将N-磺酰基保护的胺与碱溶解于反应溶剂中，然后加入二苯基膦混匀并保持90 ℃；
步骤二、待TCL检测反应完全时，采用重结晶法或萃取分离法得到目标产物；
所述萃取分离法包括以下过程：将产物用水洗涤，然后采用乙酸乙酯萃取，分液保留有机层，干燥后去除溶剂，经柱层析分离得到目标产物；
N-磺酰基保护的胺、碱与二苯基膦的摩尔比为1:（3-5）：（1.1-1.4）；所述反应溶剂为DMSO、DMF、DMA、NMP、1,4-Dioxane和THF中的一种；所述碱为KOH、t-BuOK、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、t-BuONa和Na2CO3中的一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱为KOH。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磺酰基为芳香磺酰基、脂肪环磺酰基或直链脂肪磺酰基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一的具体过程为：将N-磺酰基保护的胺与碱溶解于反应溶剂中，并在惰性气体气氛下密封，然后加入二苯基膦混匀并保持90℃。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气或氩气。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，采用中性氧化铝柱或硅胶柱进行柱层析分离。
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