CN113573714A

CN113573714A - 用骨化二醇控制甲状旁腺功能亢进进展的方法和其中使用的组合物

Info

Publication number: CN113573714A
Application number: CN202080020844.6A
Authority: CN
Inventors: 查理斯·W·比绍夫
Original assignee: Elgin Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Elgin Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-02-06
Filing date: 2020-02-06
Publication date: 2021-10-29
Also published as: JP2025031720A; WO2020161543A1; CA3128153A1; KR20210126023A; AU2020218639A1; MX2020011741A; EP3920938A1; US20220226351A1; JP2022519789A

Abstract

公开了用于控制甲状旁腺功能亢进的方法和组合物。

Description

用骨化二醇控制甲状旁腺功能亢进进展的方法和其中使用的组合物

相关申请的交叉引用

特此根据35 U.S.C.§119(e)要求2019年2月6日提交的美国临时申请第62/802,148号的权益，并且其全部内容由此通过引用并入本文中。

技术领域

本公开一般涉及血清完整甲状旁腺激素升高例如甲状旁腺功能亢进的患者的治疗。本公开还涉及治疗例如慢性肾病中的SHPT以及控制慢性肾病(CKD)中的SHPT的进展。

背景技术

SHPT是一种主要由维生素D不足(VDI)和缺乏症引起的疾病。它的特点是甲状旁腺激素(PTH)的血液水平异常升高，并且在没有及早检测和治疗的情况下，与甲状旁腺腺体增生和代谢的骨病群集相关。它是CKD的常见并发症，随着CKD的进展，其发病率上升。由于阻碍了充足的维生素D供应的环境、文化或饮食因素，SHPT也可能在肾脏健康的个体中发生。

至于SHPT及其在CKD中的发生，近端肾单位的细胞逐渐丧失，近端肾单位是从25-羟基维生素D₃和25-羟基维生素D₂合成维生素D激素(统称为“1,25-二羟基维生素D”)的主要部位。此外，功能性肾单位的丧失导致过量磷的滞留，这降低了肾25-羟基维生素D-1α-羟化酶的活性，该酶催化产生D激素的反应。这两个事件解释了当维生素D供应充足时，通常在中度至重度CKD患者中发现的1,25-二羟基维生素D的低血清水平。

CKD的特征是完整甲状旁腺激素(iPTH)的过度产生和甲状旁腺肥大。它与血清总25-羟基维生素D低、血清磷和成纤维细胞生长因子23(FGF23)升高以及血清1,25-二羟基维生素D和钙降低有关。未经治疗的SHPT可导致骨病、骨折率增加、血管钙化、发病率和死亡率。1,25-二羟基维生素D的血清水平降低通过直接和间接机制导致PTH的分泌增加，最终导致过量。产生的甲状旁腺功能亢进导致骨骼转换和其肾骨营养不良后遗症显著增加，其可包括各种其它疾病，如囊状纤维性骨炎、骨质软化、骨质疏松、骨外钙化和相关病症，例如骨痛、关节周炎症和Mockerberg硬化。1,25-二羟维生素D的血清水平降低还可引起肌无力和在骨骼变形情况下的生长迟缓(最常见于儿科患者)。

维生素D化合物传统上以速释制剂形式施用。已经公开了用于递送活性维生素D、其类似物及其激素原的制剂，包括一些缓释剂型。已经描述了维生素D化合物的一些调节释放剂型，例如蜡基质形式。一种这样的制剂在美国以商品名

(骨化二醇)销售，该产品被批准用于治疗3期和4期CKD患者的SHPT。该药物的处方信息表明

的缓释制剂是25-羟基维生素D₃的蜡基缓释制剂。参见美国专利申请公开号US 2009/311316 A1(2009年12月17日)、US 2009/0176748 A1(2009年7月9日)、US 2013/0137663 A1(2013年5月30日)、US 2014/0349979 A1(2014年11月27日)、WO 2017/182237A1(2017年10月26日)和美国专利申请62/725940(2018年8月31日)，其公开内容通过引用整体并入本文。

临床实践指南针对维生素D的充足性。然而，关于CKD中维生素D充足的定义缺乏共识。2003年，国家肾脏基金会(NKF)将维生素D充足定义为血清总25-羟基维生素D浓度大于30ng/mL，而在2011年，内分泌学会将其定义为浓度在30至100ng/mL之间。美国(US)医学研究所(IOM)不同意，在2011年指出“实际上所有人的血清25-羟基维生素D水平是充足的，至少为20ng/mL”。本文所述的结果表明，随着CKD进展，需要更高的水平来控制血清iPTH的升高并控制甲状旁腺功能亢进的进展。

发明内容

本公开的一个方面提供了用于预防、停止或逆转受试者例如成年人的SHPT进展的方法，该进展定义为iPTH比治疗前基线增加>10％，所述方法包括有效施用25-羟基维生素D以增加并维持受试者的血清总25-羟基维生素D至大于50ng/mL，任选地至少50.8ng/mL，任选地至少51ng/mL或至少60ng/mL的浓度，从而预防、停止或逆转患者的SHPT进展。

本公开的另一个方面提供了用于预防、停止或逆转患者群体的SHPT进展的方法，该进展定义为血浆iPTH比治疗前基线增加>10％，所述方法包括有效施用25-羟基维生素D以增加并维持患者的血清总25-羟基维生素D至大于50ng/mL，任选地至少50.8ng/mL，任选地至少51ng/mL或至少60ng/mL的平均浓度，从而预防、停止或逆转患者群体的SHPT进展，其中经历SHPT进展的受试者的比例小于30％、25％、20％、15％、10％或9.7％或更少，或小于3％、或2.8％或更少。

本公开的另一方面是预防、停止或逆转患者的SHPT进展的方法，该进展定义为血浆iPTH比治疗前基线增加>10％，所述方法包括：(a)增加和维持患者的血清总25-羟基维生素D；(b)降低患者的血清iPTH，或(c)其组合，达到比使用维生素D类似物(VDA)或营养性维生素D(NVD)、hidroferol或其任何组合所达到的更好的程度。任选地，该方法包括：(a)增加和维持患者的血清总25-羟基维生素D；(b)降低患者的血清iPTH，或(c)其组合，达到为使用VDA、NVD、hidroferol或其任何组合所达到的2倍的程度。在各个方面，与治疗前水平相比，血清总25-羟基维生素D增加了超过20ng/mL。在各种情况下，与治疗前水平相比，血清iPTH降低了至少10pg/mL、至少20pg/mL或至少30pg/mL。在各种情况下，与治疗前水平相比，血清iPTH降低了30％以上。

此外，本公开的一方面是预防、停止或逆转患者的SHPT进展的方法，该进展定义为血浆iPTH比治疗前基线增加>10％，所述方法包括：(a)与治疗前水平相比，增加和维持患者的血清总25-羟基维生素D大于20ng/mL，(b)与治疗前水平相比，降低患者的血清iPTH至少30％，或(c)其组合。在当前公开的预防、停止或逆转SHPT进展的方法的各种实例中，实现了26周或更长时间的SHPT进展的预防、停止或逆转。

本公开的另一方面是在需要治疗的患者中治疗与iPTH比基线增加相关的疾病、病症或障碍的方法，包括有效施用25-羟基维生素D以在长期施用期间增加和维持患者的血清总25-羟基维生素D的范围为约50至约300ng/mL，任选地至少50.8ng/mL，任选地至少51ng/mL，任选地约60ng/mL至约300ng/mL，从而治疗所述疾病、病症或障碍。

本公开的另一方面是在需要治疗的患者中减轻SHPT进展的方法，包括以每周100至900μg范围的剂量有效施用25-羟基维生素D以逐渐增加然后维持患者的血清总25-羟基维生素D水平达到约50至300ng/mL范围的浓度，任选地至少50.8ng/mL，任选地至少51ng/mL，任选地约60ng/mL至约300ng/mL，从而减轻患者的SHPT进展。

本公开的另一方面是治疗患者的方法，该方法通过(a)增加和维持患者血清总25-羟基维生素D超过20ng/mL，(b)降低患者血清iPTH至少30pg/mL，或(c)其任何组合，所述方法包括向患者施用一定量的25-羟基维生素D至少6个月的治疗时间期间。在本公开的任何一种方法的各种情况下，患者的血清钙和磷水平在治疗时间期间没有改变。

本公开的另一方面是在患有CKD的患者中治疗SHPT的方法，包括向患者施用基于患者体重和基线血清25-羟基维生素D浓度或基于患者体重和期望的血清25-羟基维生素D上升选择的剂量的25-羟基维生素D。在各个方面，该方法包括选择患者的剂量以提供至少50ng/ml、或至少50.8ng/ml、或至少51ng/ml、或至少60ng/ml的治疗后血清25-羟基维生素D浓度。在各种情况下，该方法包括选择患者的剂量以提供至少50ng/ml、或至少50.8ng/ml、或至少51ng/ml、或至少60ng/ml的稳态血清25-羟基维生素D浓度。任选地，施用是通过缓释、口服给药。在各个方面，剂量是日剂量。在各个方面，以mcg为单位的剂量(D)是日剂量或等效于日剂量，其作为治疗开始时患者体重(W)(千克)和期望的血清25-羟维生素D上升(R)(ng/ml)与比例因子(F)的函数，根据关系式D＝(R x W)/F而选择，其中F在约60至约80、或约65至约75、或约68至约72、或约69至约71的范围，或约70。在各种情况下，患者的体重W在50kg到180kg的范围内。患者在某些方面患有3期或4期CKD。此外，在各个方面，基于患者的体重和基线血清25-羟基维生素D浓度选择患者的剂量以提供至少50ng/ml、或至少50.8ng/ml、或至少51ng/ml、或至少60ng/ml的治疗后血清25-羟基维生素D浓度。在示例性情况下，该方法进一步提供了与治疗前基线相比至少30％的患者血浆iPTH浓度的降低。

本公开的另一方面是用于本文所述方法的药物组合物，例如，包含25-羟基维生素D和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中施用所述组合物以治疗与iPTH比基线增加相关的疾病或病症，并且所述施用在长期施用所述组合物期间增加和维持总25-羟基维生素D的血清水平在约50至约300ng/mL的范围，任选地至少50.8ng/mL，任选地至少51ng/mL，任选地约60ng/mL至约300ng/mL。

在本公开的任何一种方法的各种实例中，该方法包括增加25-羟基维生素D以将患者的血清总25-羟基维生素D水平维持在大于50ng/mL至约300ng/mL、任选地约60ng/mL至约300ng/mL范围内的浓度，或在大于50ng/mL至约200ng/mL、任选地约60ng/mL至约200ng/mL范围内的浓度，或在大于50ng/mL至约100ng/mL、任选地约60ng/mL至约100ng/mL范围内的浓度，任选地在至少8周、或至少10周、或至少12周、或至少14周的时间期间内。在各个方面，25-羟基维生素D的施用包括与治疗前基线相比，避免患者的校正血清钙水平、血清磷水平、血清FGF23水平或其任何组合显著增加。

在各个方面，患者在治疗开始时具有大于或约30ng/mL的血清总25-羟基维生素D。任选地，患者在治疗开始时具有大于或约40ng/mL的血清总25-羟基维生素D。

在本公开的任何一种方法的各个方面中，该方法包括施用给患者一定剂量的25-羟基维生素D，该剂量基于治疗开始时患者的体重选择。在各种情况下，剂量是治疗开始时每kg患者体重约0.1mcg至治疗开始时每kg患者体重约1mcg的日剂量或相当于该日剂量，任选地，治疗开始时每kg患者体重约0.15mcg至治疗开始时每kg患者体重约0.85mcg的日剂量或相当于该日剂量。在示例性方面，日剂量为治疗开始时每kg患者体重约0.4mcg至约0.8mcg。例如，该方法包括当患者开始时的体重大于或等于140kg时向患者施用60mcg的起始剂量。

在本公开的任何一种方法的各个方面，与(a)未经治疗；或(b)用活性维生素D疗法(可选骨化三醇、帕立骨化醇或度骨化醇)进行治疗；(c)用营养维生素D(麦角钙化醇和/或胆钙化醇)治疗或(d)用hidroferol治疗的患者相比，SHPT进展(及其缺乏)基于26周或更长时间的治疗。

受试者可以是在治疗开始时维生素D不足的受试者，例如血清总25-羟基维生素D小于30ng/mL。施用的25-羟基维生素D的量可以有效地实现患者血清总25-羟基维生素D水平，或群体中的平均值，高达约93ng/mL，或高达92.5ng/mL，或高达约90ng/mL，或高达约85ng/mL，或高达约80ng/mL，或高达约70ng/mL，或高达约69ng/mL，或高达68.9ng/mL。受试者可以包括患有CKD 3至5期、或3至4期、或5期的受试者。施用的25-羟基维生素D可以包括25-羟基维生素D₃，又名骨化二醇，或基本上由其组成，或由其组成。25-羟基维生素D可以通过调节释放施用，包括通过持续释放(也称为缓释或延长释放)。施用可以通过任何合适的途径，例如口服、静脉内或经皮。25-羟基维生素D也可以在延长的时间段内静脉内施用，例如通过逐渐注射或输注，例如在至少1小时，任选地多达5小时的时间段内。施用途径和/或时间表可以使得避免大量诱导CYP24A1，例如特征为5或更低、或4.8或更低的VMR。25-羟基维生素D的剂量可以以每日或其他不定期的方式提供，例如每周2次、每周3次或每周一次。如上所述，该剂量有效地将受试者的血清总25-羟基维生素D增加和维持至大于50ng/mL、任选至少50.8ng/mL、任选至少51ng/mL的浓度，并且可以例如每天30μg，或每天60μg，或每天90μg。25-羟基维生素D可以以包含30μg至1000μg的25-羟基维生素D，或30μg至600μg的25-羟基维生素D，例如30μg、或60μg、或90μg、或200μg的单位剂量形式施用。在一些实施方案中，该方法包括以每周约100μg至约900μg的范围或每周约300μg至约900μg的范围，例如每周600μg施用25-羟基维生素D，任选地分为每周两剂或三剂，例如透析治疗时每周三次。

关于本文中所述的方法、制品和试剂盒，预期任选的特征选自本文中所提供的各个方面、实施例和实例，所述特征包括但不限于组分、其组成范围、取代基、条件和步骤。

所属领域的一般技术人员将从对以下具体实施方式的阅读清楚另外的方面和优点。虽然方法易于受各种形式的实施例的影响，但是下文的描述包括具体实施例，其中应理解本公开是说明性的，并且不旨在将本发明限制于本文描述的具体实施例。

附图说明

为了进一步促进对本发明的理解，在此随附三个附图。

图1显示了按治疗组和CKD期的血清25-羟基维生素D、1,25-二羟基维生素D和血浆iPTH的变化。按治疗组和CKD期分析来自PP受试者在治疗前基线(第0周)、第8-12周和第20-26周的平均(SE)数据。通过t检验计算活性组和相应安慰剂组之间或CKD期之间的差异。图1(A)显示血清总25-羟基维生素D(25-OH-D)，图1(B)显示血清总1,25-二羟基维生素D(1,25(OH)2D)，图1(C)显示血浆iPTH，

表示与相应的安慰剂组显著不同，p<0.05；

表示与相应的安慰剂组显著不同，p<0.01；

表示与相应的安慰剂组显著不同，p<0.0001。在图1(A)到1(C)的每一个中，条形图在每个分组中按照安慰剂–CKD₃、安慰剂–CK4、ER–CKD3和ER–CKD4的顺序从左到右显示。

图2显示了按治疗持续时间和治疗后25-羟基维生素D五分位数的血浆iPTH的分析。按治疗持续时间[基线(第0周)、第12周(治疗第8-12周的平均)和EAP(疗效评估期，治疗第20-26周的平均)，图2(A)]，在给定的五分位数内(图2A和图2B的上部)，并按治疗后25-羟基维生素D五分位数(每个中n＝71-72)(图2B的下部)，分析PP受试者的平均(SE)数据。与基线(图2A中所示)和EAP的五分位数1(图2B中所示)的差异是通过ANOVA和随后的Bonferroni校正计算的。ULN＝正常上限；*表示与基线显著不同，p<0.05；**表示与基线显著不同，p<0.01；****表示与基线显著不同，p<0.0001；

表示与五分位数1显著不同，p<0.0001。

图3是按治疗后25-羟基维生素D五分位数的血浆iPTH应答率的分析。将实现iPTH反应(定义为血浆iPTH比治疗前基线平均降低≥30％)的符合方案(PP)受试者的比例作为治疗后血清总25-羟基维生素D五分位数平均值的函数进行分析。

表示与五分位数1显著不同，p<0.05。

图4显示了研究群组之间的患者分布，与下面的实施例2相关。

图5-8显示了在用每天30mcgERC治疗12周后，患者体重与血清25-羟基维生素D水平剂量反应之间的关系，与下面的实施例1相关。

具体实施方式

本文描述了用于预防、减轻、停止或逆转SHPT进展，治疗与iPTH比基线增加相关的疾病、病症或障碍的材料和方法，以及用于此类方法和用途的相关组合物。

本文所述的结果表明，在26周期间内用缓释骨化二醇(ERC)将CKD 3期和4期患者的平均血清总25-羟基维生素D升高至高达92.5ng/mL的水平对平均血清钙、磷、FGF23、eGFR、VMR或尿Ca:Cr比值没有副作用，并且没有将平均血清1,25-二羟基维生素D增加到正常上限(ULN，62pg/mL)以上。将这些研究扩展到52周的ERC治疗表明与这些参数相关的风险没有增加。在血清总25-羟基维生素D和1,25-二羟基维生素D之间观察到正相关，但在血清总25-羟基维生素D和血清钙或磷之间没有观察到相关性。

至少50.8ng/mL的血清总25-羟基维生素D的平均水平，以及达到本文所述的那些水平，与血清1,25-羟基维生素D的成比例增加和血浆iPTH和血清骨转换标志物的降低有关，减缓了SHPT进展(定义为EOT iPTH比治疗前基线增加>10％)，并且与平均血清钙、磷、FGF23、eGFR或尿Ca:Cr比率的不利变化无关。

如本文所述增加25-羟基维生素D暴露不仅减弱了血清骨转换标志物的逐渐升高，而且实际上降低了这些标志物的水平，表明对高转换骨病的控制得到改善并降低了相关不良后遗症的风险。骨降解和由此产生的骨折是具有SHPT的CKD患者的发病率和死亡率的重要根源。最近已证明即使轻度升高的PTH也会产生骨骼结构的显著变化并降低脊柱的BMD。骨骼健康状况不佳与血管钙化和CKD中相关的高心血管疾病发病率和死亡率密切相关，引起对通过诊断和纠正肾病患者的骨病来改善骨健康和降低医疗保健成本的极大兴趣。

本文方法的另一方面是通过使用本文描述的方法将患者的血清总25-羟基维生素D提高至大于92.5ng/mL，使血浆iPTH正常化，例如在患有SHPT的3或4期、或5期CKD患者中，例如达到至少95ng/mL、或至少100ng/mL、或至少125ng/mL、或至少150ng/mL、至少175ng/mL、至少200ng/mL的水平，而不干扰钙代谢、或磷代谢、或其标志物、或前述的任何组合。例如，该方法可包括重复给药以达到约120ng/mL至约200ng/mL、或约120ng/mL至约160ng/mL、或约150ng/mL至约200ng/mL的范围的血清25-D水平。

除非另外说明，否则预期材料和方法包括如下文进一步描述的额外任选的要素、特征和步骤中的一个或多个的任何组合的实施例。

在禁止对人体实践的方法申请专利的司法管辖区中，将组合物“施用于”人类受试者的含义应限于规定一种人类受试者可以通过任何技术(例如，口服、吸入、局部施用、注射、插入等)自行施用的受控物质。旨在与定义可注册专利主题的法律或法规一致的最广泛的合理解释。在不禁止对在人体上实践的方法申请专利的司法管辖区，组合物的“施用”包含在人体上实施的方法和前述活动。

如本文所使用的，术语“包括”指示除指定的那些之外，还可能包含其它药剂、要素、步骤或特征。

如本文所用，“维生素D不足和缺乏”通常被定义为血清总25-羟基维生素D水平低于30ng/mL。

如本文所用，“高钙血症”是指其中该患者的校正后钙血清水平高于10.2mg/dL的患者的病状。正常的校正后人钙血清水平在约8.6到10.2mg/dL之间。如本文所用，术语“高钙尿症”是指患者的病症，其中患者的尿钙排泄在男性中大于275mg，在女性中大于250mg。或者，高钙尿症可以定义为每天每kg体重超过4mg钙的尿排泄。作为另一种选择，高钙尿症可以定义为24小时尿钙浓度高于每升尿液200mg钙。

如本文所用，术语“高磷血症”是指血清磷水平高于4.6mg/dL的患者的病状。

如本文所用，术语25-羟基维生素D通常是指25-羟基维生素D的形式，包括25-羟基维生素D₂、25-羟基维生素D₃和25-羟基维生素D₄。在本文描述的任何方法中，预期25-羟基维生素D的使用可包括25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃的组合，由其组成或基本上由其组成。在本文描述的任何方法中，预期25-羟基维生素D的使用可包括25-羟基维生素D₃，由其组成或基本上由其组成。

如本文所用，术语“血清总25-羟基维生素D”是指在血清中25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃的总和。

如本文所用，术语1,25-二羟维生素D通常是指25-羟基维生素D的形式，包括1,25-二羟维生素素D₂和1,25-二羟维生素D₃。如本文所用，术语“血清总1,25-二羟维生素D”是指在血清中1,25-二羟维生素D₂和1,25-羟基维生素D₃的总和。

在根据本公开的任何方法或用途中，25-羟基维生素D的有效施用可包括例如以平均每天30至150μg的量施用。例如，日剂量可以是30μg、60μg、90μg或120μg。举例来说，单个剂量可在5到1,000μg的范围内。

25-羟基维生素D可以任何合适的时间表给药。举例来说，给药时间表可为每天，或更不频繁的，例如每隔一天，或每周两次，或每周三次，或每周一次，或两周一次。有效施用可包括每周施用约100μg至约900μg范围或每周施用约300μg至约900μg范围，任选每周600μg的25-羟基维生素D。每周剂量可分为例如每周两剂或三剂。例如，该剂量可以在透析治疗时每周给药三次。

25-羟基维生素D可与食物一起给药，或可不与食物一起给药，或不考虑食物。在一种类型的实施例中，例如不与食物一起给药25-羟基维生素D，例如在就寝时间，以减少由于食物引起的25-羟基维生素D吸收的变化。

在根据本公开的任何方法或用途中，该方法包括向患者施用一剂25-羟基维生素D，其基于治疗开始时患者的体重并且进一步任选地基于治疗开始时患者的血清25-羟基维生素D水平和/或由于治疗的患者血清25-羟基维生素D的期望升高选择。在各个方面，剂量是治疗开始时每kg患者体重约0.1mcg至治疗开始时每kg患者体重约1mcg的日剂量或相当于该日剂量，任选地，治疗开始时每kg患者体重约0.15mcg至治疗开始时每kg患者体重约0.85mcg。在一些方面，日剂量为治疗开始时每kg患者体重约0.4mcg至约0.8mcg，任选地，该方法包括当患者开始时的体重大于或等于140kg时向患者施用60mcg的起始剂量。

在根据本公开的任何方法或用途中，25-羟基维生素D的有效施用可包括施用25-羟基维生素D以将血清总25-羟基维生素D增加至大于50ng/mL、任选至少50.8ng/mL、任选至少51ng/mL或至少60ng/mL的水平。从群体的角度看，例如，经历SHPT进展的受试者比例可以低于30％、25％、20％、15％、10％或9.7％或更少，或低于3％、或2.8％或更少。施用的25-羟基维生素D的量可以有效地实现患者血清总25-羟基维生素D水平，或群体中的平均值，高达约300ng/mL，或高达200ng/mL，或高达150ng/mL，或高达120ng/mL，或高达100ng/mL，或高达约93ng/mL，或高达92.5ng/mL，或高达约90ng/mL，或高达约85ng/mL，或高达约80ng/mL，或高达约70ng/mL，或高达约69ng/mL，或高达68.9ng/mL，并且进一步不会引起高钙血症、高磷血症和/或高钙尿症。例如，该方法可包括增加25-羟基维生素D以将患者的血清总25-羟基维生素D水平维持在以下范围内的浓度：大于50ng/mL至约300ng/mL，或大于50ng/mL至约200ng/mL，或大于50ng/mL至约100ng/mL，任选地，在以下范围内：60ng/mL至约300ng/mL，或大于60ng/mL至约200ng/mL，或大于60ng/mL至约100ng/mL。该方法可以包括25-羟基维生素D疗法以在25-羟基维生素疗法开始后至少12周、或至少19周、或至少26周将血清总25-羟基维生素D增加至这样的水平和/或增加了这样的量，并且可以持续任何期望的时间段，例如至少39周，或至少52周或更长。在各个方面，在26周或更长时间内实现对SHPT进展的预防、停止或逆转。该方法可以包括25-羟基维生素D疗法以将血清总25-羟基维生素D增加到这样的水平和/或增加了作为治疗目标范围的这样的量，例如以在这样的范围内维持稳态血清总25-羟基维生素D水平。

在各个方面，SHPT进展基于与(a)未经治疗；或(b)用活性维生素D疗法(可选骨化三醇、帕立骨化醇或度骨化醇)进行治疗；(c)用营养维生素D(麦角钙化醇和/或胆钙化醇)治疗或(d)用hidroferol治疗的患者相比的26周的治疗。例如，治疗26周后SHPT进展的比较可以是相比于每天接受1mcg帕立骨化醇的患者，或每天接受0.25μg骨化三醇的患者，或每天接受0.5μg骨化三醇的患者，或每天接受0.25μg度骨化醇的患者，或接受麦角钙化醇(每天14,000IU，或每天35,000IU，或每天50,000IU，或每天105,000IU)的患者，或接受胆钙化醇(每天5,000IU，或每天7,000IU，或每天14,000IU，或每天28,000IU，或每天35,000IU，或每天50,000IU)的患者。此外，提供了预防、停止或逆转患者的SHPT进展的方法，该进展定义为血浆iPTH比治疗前基线增加>10％，所述方法包括：(a)增加和维持患者的血清总25-羟基维生素D；(b)降低患者的血清iPTH，或(c)其组合，达到比使用维生素D类似物(VDA)或营养性维生素D(NVD)、hidroferol或其任何组合所达到的更好的程度。任选地，该方法包括：(a)增加和维持患者的血清总25-羟基维生素D；(b)降低患者的血清iPTH，或(c)其组合，达到为使用VDA、NVD、hidroferol或其任何组合所达到的2倍的程度。在各个方面，与治疗前水平相比，血清总25-羟基维生素D增加了超过20ng/mL。在各种情况下，与治疗前水平相比，血清iPTH降低了至少10pg/mL、至少20pg/mL或至少30pg/mL。在各种情况下，与治疗前水平相比，血清iPTH降低了30％以上。

此外，提供了预防、停止或逆转患者的SHPT进展的方法，该进展定义为血浆iPTH比治疗前基线增加>10％，所述方法包括：(a)与治疗前水平相比，增加和维持患者的血清总25-羟基维生素D大于20ng/mL，(b)与治疗前水平相比，降低患者的血清iPTH至少30％，或(c)其组合。在当前公开的预防、停止或逆转SHPT进展的方法的各种实例中，实现了26周或更长时间的SHPT进展的预防、停止或逆转。

进一步提供了治疗患者的方法，该方法通过(a)增加和维持患者血清总25-羟基维生素D超过20ng/mL，(b)降低患者血清iPTH至少30pg/mL，或(c)其任何组合，所述方法包括向患者施用一定量的25-羟基维生素D至少6个月的治疗时间期间。

本公开的另一方面是使用基于患者体重选择的25-羟基维生素D(例如25-羟基维生素D₃)的剂量来治疗患有SHPT和CKD(例如3期或4期)的患者的方法，以给出患者血清25-羟基维生素D水平的期望的增加(升高)。此外或作为替代是一种用基于患者体重和治疗前基线血清25-羟基维生素D浓度选择的25-羟基维生素D(例如25-羟基维生素D₃)的剂量治疗患有SHPT和CKD(例如3期或4期)的患者的方法，例如在治疗后或在稳态时产生期望的血清25-羟基维生素D水平。

观察到(参见下面实施例1中的图5)，在每天给药30mcg

缓释骨化二醇12周后，治疗开始时体重较低的患者经历相对较大的血清25-羟基维生素D的升高，而在治疗开始时体重相对较高的患者经历相对较低的血清25-羟基维生素D的升高。治疗12周后患者产生的血清25-羟基维生素D浓度对于体重相对较低的患者也趋于相对较高的水平，而这些水平还受患者基线血清25-羟基维生素D浓度的影响(参见下面实施例1的图6)。换句话说，体重较高的患者需要更高剂量的25-羟基维生素D才经历血清25-羟基维生素D的等量升高。同样，对于维生素D不足或缺乏的高体重患者(例如基线血清25-羟基维生素D为10ng/ml)，该患者需要相对较高的剂量才达到50ng/ml的血清25-羟基维生素D水平，并且该患者需要更高的剂量才经历血浆iPTH的至少30％的降低。

还观察到(参见下面实施例1的图7)，患者血清25-羟基维生素D浓度(ng/ml)的增加，作为每基线体重(kg)的剂量(30mcg)的函数，显示了正相关，例如，当与线性模型拟合时，斜率约为63，或者如果调整为零截距，则约为70。

鉴于上述，本文提供了一种治疗患者(例如患有CKD的患者)的甲状旁腺功能亢进症(例如SHPT)的方法，包括向患者施用基于患者体重和基线血清25-羟基维生素D浓度，或基于患者体重和血清25-羟基维生素D的期望升高选择的25-羟基维生素D的剂量。还提供了一种治疗可受益于血清25-羟基维生素D浓度升高的任何病症(例如维生素D不足)的方法，包括向患者施用基于患者体重和基线血清25-羟基维生素D浓度，或基于患者体重和血清25-羟基维生素D的期望升高选择的25-羟基维生素D的剂量。可以选择该剂量以提供任何期望的血清25-羟基维生素D浓度升高(例如至少10ng/ml，或20ng/ml，或30ng/ml，或40ng/ml，或45ng/ml，或50ng/ml)或任何治疗后(或稳态)血清25-羟基维生素D浓度升高(例如至少50ng/ml，或至少50.8ng/ml，或至少51ng/ml，或至少60ng/ml)。施用可以通过任何合适的施用形式和途径，例如通过任何途径的缓释给药，例如通过任何释放机制的口服给药，并且也被考虑为缓释口服给药。可以根据需要选择施用频率，例如每天一次、每隔一天一次、每周三次、每周一次、每两周一次或每月一次。考虑通过缓释口服给药进行每日给药。如果选择每日给药以外的频率，则可以基于等效的每日给药浓度简单地调整剂量(比例)，例如每周210mcg而不是每天30mcg。

在一种实施方案中，以mcg为单位的剂量(D)是日剂量或等效于日剂量，其作为治疗开始时患者体重(W)(千克)和期望的血清25-羟维生素D上升(R)(ng/ml)与比例因子(F)的函数，根据关系式D＝(R x W)/F而选择，其中F在约50至约80、或约55至约80、或约60至约75、或约68至约72、或约69至约71的范围，或约70。例如，需要血清25-羟基维生素D升高40ng/ml的70kg患者可以给予40mcg每日剂量，而需要血清25-羟基维生素D升高40ng/ml的120kg患者可以给予70mcg每日剂量。在另一种实施方案中，比例因子F可以具有基于患者在治疗开始时的体重的附加成分，例如，使得与体重相对较低的患者相比，体重较高的患者获得相对较高的mcg/kg剂量(例如F＝f–(Y x W))，其中f在约60至约80，或约65至约75，或约68至约72，或约69至约71的范围，或约70，Y是无单位的调整因子，范围为0.01到0.1)。

前述剂量选择可用于作为本文公开内容的一个方面的任何其他方法中，任选地与本文所述的其他剂量和结果要素组合。

在根据本文公开的任何方法或用途中，25-羟基维生素D的有效施用可包括避免干扰钙代谢、或磷代谢、或其标志物、或前述的任何组合。例如，该方法可包括相对于治疗前基线浓度不显著增加血清钙，或不显著增加血清磷，或不显著增加FGF23。该方法可以包括相对于治疗前基线浓度不显著增加血清钙和不显著增加血清磷。该方法可以包括相对于治疗前基线浓度不显著增加血清钙、不显著增加血清磷和不显著增加FGF23。该方法可以避免引起高钙血症，或避免引起高磷血症，或避免引起高钙尿症，或避免相对于治疗前基线浓度升高FGF23。例如，该方法可以包括不引起高钙血症和高磷血症。该方法可以包括不引起高钙血症、高磷血症和相对于治疗前基线浓度升高的FGF23。该方法可以包括不引起高钙血症、高磷血症、高钙尿症和相对于治疗前基线浓度升高的FGF23。

在根据本文公开的任何方法或用途中，25-羟基维生素D的有效施用可包括在血清总25-羟基维生素D增加至稳态目标水平期间提供血清总25-羟基维生素D的相对低的平均每日增加，例如平均每日上升4ng/mL或更少，或3.5ng/mL或更少，或3ng/mL或更少，或2ng/mL或更少。任选地，在血清总25-羟基维生素D增加期间血清总25-羟基维生素D的平均每日增加可以是至少0.2ng/mL，或至少0.3ng/mL，或至少0.5ng/mL，或至少1ng/mL，或至少2ng/mL，或至少2.5ng/mL，例如在以下的范围：约0.2ng/mL至约4ng/mL，或约0.2ng/mL至约3.5ng/mL，或约0.2ng/mL至约3ng/mL，或约0.2ng/mL至约2.5ng/mL，或约0.2ng/mL至约2ng/mL，或约0.2ng/mL至约1ng/mL，或约0.3ng/mL至约4ng/mL，或约0.3ng/mL至约3.5ng/mL，或约0.3ng/mL至约3ng/mL，或约0.3ng/mL至约2.5ng/mL，或约0.3ng/mL至约2ng/mL，或约0.3ng/mL至约1ng/mL。特别考虑约3ng/mL的上限。类似地，单次给药后24小时期间内血清总25-羟基维生素D的最大升高(ΔC₂₄)可为4ng/mL或更少，或3.5ng/mL或更少，或3ng/mL或更少，或2ng/mL或更少，和任选地至少0.2ng/mL，或至少0.3ng/mL，或至少0.5ng/mL，或至少1ng/mL，或至少2ng/mL，或至少2.5ng/mL，例如在以下的范围：约0.2ng/mL至约4ng/mL，或约0.2ng/mL至约3.5ng/mL，或约0.2ng/mL至约3ng/mL，或约0.2ng/mL至约2.5ng/mL，或约0.2ng/mL至约2ng/mL，或约0.2ng/mL至约1ng/mL，或约0.3ng/mL至约4ng/mL，或约0.3ng/mL至约3.5ng/mL，或约0.3ng/mL至约3ng/mL，或约0.3ng/mL至约2.5ng/mL，或约0.3ng/mL至约2ng/mL，或约0.3ng/mL至约1ng/mL。特别考虑约3ng/mL的上限。

在根据本文公开内容的替代方法中，该方法可以包括在血清总25-羟基维生素D增加至稳态目标水平期间提供血清总25-羟基维生素D的相对低的平均每日增加，例如4ng/mL或更少，或3ng/mL或更少，或2ng/mL或更少，并且任选地至少0.2ng/mL，或至少0.3ng/mL，同时提供可以超过3ng/mL的ΔC₂₄，例如至少0.2ng/mL、0.3ng/mL、1ng/mL、2ng/mL、3ng/mL、5ng/mL、或10ng/mL和高达30ng/mL、或20ng/mL、或10ng/mL，例如在以下范围内：约0.2ng/mL至30ng/mL，或0.3ng/mL至10ng/mL，或0.3ng/mL至20ng/mL，或>3ng/mL至30ng/mL，>3ng/mL至20ng/mL，或>3ng/mL至10ng/mL，或>3ng/mL至7ng/mL，或>3ng/mL至<7ng/mL，或>3ng/mL至6ng/mL，或>3ng/mL至5ng/mL，或>3ng/mL至4ng/mL，任选地通过长频率给药，例如每月、每两周或每周一次。

在根据本文公开内容的另一种替代方法中，该方法可以包括在血清总25-羟基维生素D增加至稳态目标水平期间提供血清总25-羟基维生素D的平均每日增加，其中该增加在约0.2ng/mL至约10ng/mL，或约0.3ng/mL至约10ng/mL，或约0.5ng/mL至约10ng/mL，或约1ng/mL至约10ng/mL的范围内，例如约3ng/mL或更少或2ng/mL或更少，并且任选地至少0.2ng/mL，或至少0.3ng/mL，同时提供可以为以下的ΔC₂₄：至少0.2ng/mL、0.3ng/mL、1ng/mL、2ng/mL、3ng/mL、5ng/mL、或10ng/mL和高达30ng/mL、或20ng/mL、或10ng/mL，例如在以下范围内：约0.2ng/mL至30ng/mL，或0.3ng/mL至10ng/mL，或0.3ng/mL至20ng/mL，或>3ng/mL至30ng/mL，>3ng/mL至20ng/mL，或>3ng/mL至10ng/mL，或>3ng/mL至7ng/mL，或>3ng/mL至<7ng/mL，或>3ng/mL至6ng/mL，或>3ng/mL至5ng/mL，或>3ng/mL至4ng/mL，任选地通过长频率给药，例如每月、每两周或每周一次。

在根据本文公开的任何方法或用途中，25-羟基维生素D的有效施用可包括在至少8周、或至少10周、或至少12周，或至少14周，例如在8至14周，或8至12周，或10至12周的时间段内将血清总25-羟基维生素D提高到稳态水平。例如，25-羟基维生素D的有效施用可包括在至少8周、或至少10周、或至少12周，或至少14周，例如在8至14周，或8至12周，或10至12周的时间段内，将血清总25-羟基维生素D增加至以下范围的稳态水平：约50至约300ng/mL、或约50至约200ng/mL、或约50ng/mL至约100ng/mL，或大于50至约300ng/mL，或大于50至约200ng/mL，或大于50至约100ng/mL，任选地至少50.8ng/mL，任选地至少51ng/mL，任选地在以下范围：约60至约300ng/mL，或约60至约200ng/mL，或约60至约100ng/mL，或大于60至约300ng/mL，或大于60至约200ng/mL，或大于60至约100ng/mL。

在根据本文公开的任何方法或用途中，25-羟基维生素D的有效施用可包括施用25-羟基维生素D以将患者的血清总1,25-二羟基维生素D增加至以下的稳态水平：至少40pg/mL，或至少45pg/mL，并且任选地不超过62pg/mL，例如在40pg/mL或45pg/mL的范围内。

在根据本文公开的任何方法或用途中，患者可以是在治疗开始时维生素D不足的患者，例如血清总25-羟基维生素D小于30ng/mL。任选地，患者在治疗开始时的血清总25-羟基维生素D可以低于30ng/mL。

在根据本文公开的任何方法或用途中，患者可以是在治疗开始时具有大于或约30ng/mL的血清总25-羟基维生素D的患者。任选地，患者可以是在治疗开始时具有大于或约40ng/mL的血清总25-羟基维生素D的患者。

在根据本文公开的任何方法或用途中，患者可以是患有CKD、任选地CKD 3-5期、或3-4期、或5期的患者。任选地，患者可以是也正在接受血液透析治疗的患者。

方法可包括25-羟基维生素D疗法，以降低血浆iPTH水平。该方法可包括使用25-羟基维生素D以与其治疗前水平相比，将血浆iPTH降低至少约15％，例如至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、或至少约50％。在另一方面，25-羟基维生素D的重复剂量任选地以有效降低患者群体的平均血浆完整PTH水平以下百分比的量施用给患者群体：与其治疗前水平相比，至少约15％，例如至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、或至少约50％。

方法可包括25-羟基维生素D疗法，以提高骨矿物质密度，例如提高到至少-2.5，或大于-2.5，或至少-2.0，或至少-1.5，或至少-1.0或大于-1.0的T得分。该方法可以包括25-羟基维生素D疗法以降低骨吸收标志物例如血清总碱性磷酸酶、BSAP、CTX-1、P1NP和FGF-23中的一种或多种的血液水平。举例来说，可将标志物降低到实验室测量技术的参考范围内。在另一个方面，可将标志物降低至少约10％，或至少约20％，或至少约30％。

在另一方面，该方法可以包括如本文所述并且在没有1,25-二羟基维生素D疗法的情况下，或者在没有骨化三醇疗法的情况下，或者在没有度骨化醇疗法的情况下，或者在没有阿法骨化醇疗法的情况下，或在没有帕立骨化醇疗法的情况下，或在没有马沙骨化醇疗法的情况下，或在没有法骨化三醇疗法的情况下，或在没有用活性维生素D类似物的疗法的情况下施用25-羟基维生素D疗法。

在另一个方面，方法可包括如本文所述并且在不存在西那卡塞(cinacalcet)的情况下施用25-羟基维生素D疗法。

在另一个方面，方法可包括如本文所述施用25-羟基维生素D疗法并且共同施用西那卡塞。

虽然25-羟基维生素D可以以任何形式施用，但在一方面，25-羟基维生素D可以通过调节释放施用，例如通过持续释放或延迟持续释放。举例来说，持续释放可经由口服剂型实现，或持续释放可经由经皮贴剂实现。在另一个方面，持续递送可经由随时间缓慢注射或输注化合物提供，例如缓慢推动静脉内递送。例如，静脉内递送可以在至少一小时的时间段内，任选地在一小时至五小时的时间段内进行。例如，施用可以与血液透析治疗同时进行。在另一个方面，可以在患者未接受血液透析时进行施用。

在一种类型的实施方案中，口服施用25-羟基维生素D。举例来说，可口服持续释放制剂施用25-羟基维生素D。在替代方案中，可以在一整天的延长时间段内多次剂量口服立即释放制剂施用25-羟基维生素D，以便产生类似于可通过口服持续释放制剂来实现的血清25-羟基维生素D的药物动力学曲线。

在根据本文公开的任何方法或用途中，25-羟基维生素D的有效施用可包括施用25-羟基维生素D以避免CYP24A1的大量诱导。例如，该方法可包括施用25-羟基维生素D以达到5或更少、或4.8或更少的维生素D代谢物比率(VMR)，其计算为血清24,25-二羟基维生素D₃/血清总25-羟基维生素D₃*100。

甲状旁腺功能亢进可由长期低血清钙水平、维生素D缺乏和肾脏疾病引起。甲状旁腺功能亢进也可由甲状旁腺的良性肿瘤(腺瘤)或较少见的癌性肿瘤引起。当两个或多个甲状旁腺变大(增生)时，也可引起甲状旁腺功能亢进。甲状旁腺功能亢进可由其他甲状旁腺功能障碍引起，包括甲状旁腺肥大、多发性内分泌肿瘤、辐射暴露和锂疗法的使用。引起甲状旁腺功能亢进的甲状旁腺肿瘤包括多发性内分泌肿瘤MEN1和MEN2A。

与血浆iPTH增加超过正常基线值相关的疾病和病症包括肾性骨营养不良、囊性纤维性骨炎、骨软化、骨质疏松症、骨质减少、骨骼外钙化和相关病症，例如骨痛、关节周围炎症和Mockerberg硬化症。软组织和血管钙化，包括肺血管钙化和肺动脉高压、心血管疾病和钙化性尿毒症小动脉病(CUA)，是甲状旁腺功能亢进的其他严重后果。甲状旁腺功能亢进的其他表现包括心血管结构和功能的改变、免疫功能障碍、肾性贫血、神经功能障碍、血液学异常和内分泌功能障碍。甲状旁腺功能亢进可能与衰老相关的维生素D缺乏症(ARVDD)综合征有关。

可将旨在用于口服的控释组合物设计成例如包含25-羟基维生素D₂和/或25-羟基维生素D₃的浓度为每单位剂量1至1000μg，并以使25-羟基维生素D₂和/或25-羟基维生素D₃在延长的时间段内(例如至少4小时，或至少8小时，或至少12小时，或至少24小时)基本上恒定释放的方式制备。

适于口服施用的25-羟基维生素D的持续释放形式的制备可根据许多不同的技术进行。举例来说，一种或多种25-羟基维生素D化合物可分散在基质内，即速率控制组分和赋形剂在基质内以选定比例的选择混合物，并且任选地用包衣材料包覆。在另一个替代方案中，可利用多种包衣技术中的一种或多种来控制25-羟基维生素D药物制剂的释放速率。举例来说，包衣随时间的逐渐溶解可使剂型内容物(任选地在基质中)暴露于局部环境的流体。在一种类型的实施方案中，在包衣变得可渗透之后，25-羟基维生素D例如从包含在包衣中的基质的外表面扩散通过包衣。当这类基质的表面耗尽或耗竭25-羟基维生素D时，底层存储开始通过基质扩散到外部溶液而耗竭。在另一种类型的实施方案中，例如经由基质的一种或多种组分的溶解性，通过可渗透的包衣或框架释放25-羟基维生素D影响其中所含基质的逐渐崩解或侵蚀。在另一种类型的实施方案中，例如经由基质的一种或多种组分的溶解性和/或通过缺乏物理完整性，通过基质的逐渐崩解或侵蚀释放25-羟基维生素D，而没有围绕基质的任何包衣或其它框架。剂型可任选地在与25-羟基维生素D相同的区域或不同的区域中另外包含另一种活性剂。举例来说，额外的活性剂可包括钙。

在一个方面，制剂在基质内提供一种或多种25-羟基维生素D化合物，所述化合物可释放地结合成分用于持续释放，例如当暴露于胃肠道(例如胃、小肠或结肠)内容物时。

在本发明的一个实施方案中，25-羟基维生素D的控制释放口服制剂通常根据以下程序制备。足够量的25-羟基维生素D，例如骨化二醇将完全溶解于最小体积的USP级无水乙醇(或其它合适的溶剂)中，并且与适当量和类型的药物级赋形剂混合，形成在室温和人体的正常温度下为固体或半固体的基质。基质在肠和/或结肠中逐渐崩解。

在合适的制剂中，基质结合(一种或多种)25-羟基维生素D化合物并且允许在四到八小时或更长的时间段内通过简单扩散和/或逐渐崩解缓慢相对稳定(例如基本恒定)的25-羟基维生素D释放进入小肠和/或结肠的内容物中。

如上文所讨论，提供25-羟基维生素D的控制释放的手段可选自任何合适的控制释放递送系统，包括在约四个或更多个小时的过程内活性成分的任何已知的控制释放递送系统，包括蜡基质系统和EUDRAGIT RS/RL系统(德国威特施塔特的罗姆药厂公司(RohmPharma,GmbH,Weiterstadt,Germany))。

蜡基质系统提供一种类型的亲脂基质。可利用蜡基质系统，例如蜂蜡、白蜡、抹香鲸蜡或类似组合物。在一种类型的实施方案中，蜡为不易消化的蜡，例如石蜡。(一种或多种)活性成分分散于在蜡粘结剂，所述蜡粘结剂在肠液中缓慢崩解以逐渐释放(一种或多种)活性成分。浸渍有25-羟基维生素D的蜡粘结剂可装入软凝胶胶囊。软胶囊可包含一种或多种凝胶形成剂，例如明胶、淀粉、角叉菜胶和/或其它药学上可接受的聚合物。在一个实施方案中，使用部分交联的软明胶胶囊。作为另一个选项，可使用基于蔬菜的胶囊。蜡基质系统将(一种或多种)活性成分分散在蜡粘结剂中，所述蜡粘结剂在体温下软化并且在肠液中崩解逐渐释放(一种或多种)活性成分。系统合适地可包括蜡与任选的添加油的混合物，以达到高于体温但低于用于形成软或硬胶囊壳，或蔬菜胶囊壳的选择的制剂或用于形成壳罩壳或其它包衣的其它制剂的熔融温度的熔点。

具体来说，在一个合适的实施方案中，将选择用于基质的蜡熔融并且彻底混合。随后添加期望量的油，随后充分混合用于均质化。然后将蜡状混合物逐渐冷却到刚好高于其熔点温度。溶解在乙醇中的期望量的25-羟基维生素D均匀地分布到熔融基质中，并且基质装入胶囊中，例如基于蔬菜或基于明胶的胶囊。填充的胶囊任选地用含有醛(如乙醛)的溶液处理适当的时间周期，以在使用时在胶囊壳中部分交联聚合物，例如明胶。胶囊壳在数周的时间内变得越来越交联，由此更不易溶解在胃和上肠的内容物中。当正确构造时，此明胶壳将在口服施用后逐渐溶解，并且在到达小肠时变得足够多孔(没有完全崩解)，以允许25-羟基维生素D从蜡基质缓慢扩散到小肠和/或结肠的内容物中。

适合与本发明方法一起使用的其它脂质基质的实例包括甘油酯、脂肪酸和醇以及脂肪酸酯中的一种或多种。

蜡基质可含有稳定组分，以在其预期的保存期限内使剂型的释放特性稳定。稳定组分可以是纤维素组分，例如纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素。

在一个实施方案中，制剂可包含25-羟基维生素D化合物的油性媒剂。可使用任何药学上可接受的油。实例包括动物(例如鱼)、蔬菜(例如大豆)和矿物油。油优选地将容易溶解使用的25-羟基维生素D化合物。油性媒剂可包括不易消化的油，如矿物油，特别地液体链烷烃和角鲨烯。可优化在蜡基质和油性媒剂之间的比率以便实现25-羟基维生素D化合物的释放的期望速率。因此，如果使用较重的油组分，那么可使用相对较少的蜡基质，并且如果使用较轻的油组分，那么可使用相对更多的蜡基质。

另一种合适的控制释放口服药物递送系统为EUDRAGIT RL/RS系统，其中将活性25-羟基维生素D成分形成为细粒，例如尺寸25/30目。然后将细粒均匀地包衣有薄的聚合物漆，所述聚合物漆为不溶于水的但是缓慢水可渗透的。包衣的细粒可与任选的添加剂混合，所述任选的添加剂包括抗氧化剂、稳定剂、粘结剂、润滑剂、加工助剂等中的一种或多种。可将混合物压制成片剂，所述片剂在使用前为硬且干燥的并且可进一步包衣，或可将其倒入胶囊中。吞服片剂或胶囊并与胃水和肠液接触后，薄漆开始溶胀并且缓慢地被肠液渗透。随着肠液缓慢渗透漆包衣，含有的25-羟基维生素D被缓慢释放。在片剂或胶囊剂已传递通过小肠，大约四到八小时或更长时间时，25-羟基维生素D将慢慢但完全释放。因此，摄入的片剂将释放25-羟基维生素D的物流，以及任何其它活性成分。

EUDRAGIT系统包含高渗透性漆(RL)和低渗透性漆(RS)。RS为水不溶性成膜剂，其基于中性的可溶胀甲基丙烯酸酯与小比例的甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物；季铵基团与中性酯基的摩尔比为约1:40。RL还为水不溶性可溶胀的成膜剂，其基于中性甲基丙烯酸酯与小部分的甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物，季铵基团与中性酯基的摩尔比为约1:20。包衣的渗透性并且由此药物释放的时间过程可通过改变RS与RL包衣材料的比例来滴定。对于Eudragit RL/RS系统的另外的细节参考可购自罗姆技术公司(Rohm Tech,Inc.)195Canal Street,Maiden,Mass.,02146的技术出版物和K.Lehmann,D.Dreher“通过流化床技术的用丙烯酸树脂的片剂和小颗粒的包衣(Coating of tablets and small particleswith acrylic resins by fluid bed technology)”,《国际制药技术和药物制造杂志(Int.J.Pharm.Tech.&Prod.Mfr.)》2(r),31-43(1981)，以引用的方式并入本文中。

不溶性聚合物其它实例包括聚乙烯酯、聚乙烯缩醛、聚丙烯酸酯、丁二烯苯乙烯共聚物等。

剂型还可含有佐剂，如保持或稳定佐剂。举例来说，优选的制剂包括25-羟基维生素D(例如约30μg、约60μg，或约90μg 25-羟基维生素D₃)、约2wt％无水乙醇、约10wt％月桂酰基聚氧乙烯甘油、约20wt％硬石蜡、约23wt％单硬脂酸甘油酯、约35wt％液体石蜡或矿物油、约10wt％羟丙基甲基纤维素，和任选地少量抗氧化剂防腐剂(例如丁基化羟基甲苯)。根据本发明的制剂还可含有其它治疗上有价值的物质，或可含有本文和权利要求书中指定的多于一种的化合物。

作为口服25-羟基维生素D的替代方案，还考虑25-羟基维生素D的静脉内施用。在一个实施方案中，将25-羟基维生素D以无菌静脉推注施用，任选地推注组合物以产生持续释放曲线。在另一个实施方案中，例如在1到5小时内经由逐渐注射/输注来施用25-羟基维生素D，以使25-羟基维生素D的控制或基本恒定释放直接作用于患者血液中的DBP。举例来说，可在至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约5小时或至少约6小时的过程中注射或输注组合物。在一个实施方案中，根据本发明旨在用于静脉内施用的组合物被设计成含有(一种或多种)25-羟基维生素D化合物的浓度为每单位剂量1到100μg。可通过将25-羟基维生素D溶解在纯乙醇、丙二醇或另一种合适的溶剂中并且将所得溶液与一种或多种表面活性剂、盐和防腐剂在适当容积的用于注射的水中组合来制备25-羟基维生素D的无菌等渗制剂。这类制剂可例如经由肝素锁从注射器缓慢地施用，或通过添加到随时间稳定输注的更大体积的无菌溶液(例如盐溶液)中来施用。

已经描述25-羟基维生素D的合适的持续释放剂型，包括在以下美国专利和专利申请公开中，其公开内容由此以引用的方式并入本文：2010/0120728A1、2010/0144684A1、2013/0137663A1、8,329,677、8,361,488、8,426,391、8,962,239和9,861,644。

给出以下实施例仅用于说明本发明，并不以任何方式限制其范围。

实施例

提供了以下实施例用于说明，且不旨在限制本发明的范围。

实施例1

在两项相同的、平行的、随机的、双盲的研究中，患有SHPT、VDI和3或4期CKD的成年受试者(n＝429)根据期分层，并每天用缓释骨化二醇(ERC)或安慰剂治疗。治疗26周后，所有受试者按血清总25-羟基维生素D水平排序并分为五等分，以检查维生素D补充程度与相关血浆iPTH、血清骨转换标志物、钙、磷、完整的成纤维细胞生长因子23(FGF23)和维生素D代谢物、估计的肾小球滤过率(eGFR)和尿钙与肌酐(Ca:Cr)比率的变化的关系。

具体而言，两项相同的26周多中心随机、双盲、安慰剂对照设计研究共招募了来自美国89个地点的SHPT(血浆iPTH≥85和<500pg/mL)、3期或4期CKD(eGFR≥15且<60mL/min/1.73m²)和VDI(血清总25-羟基维生素D≥10且<30ng/mL)的429名受试者。其他合格标准包括血清钙≥8.4和<9.8mg/dL和血清磷≥2.0和<5.0mg/dL。排除标准包括点尿钙：肌酐(Ca：Cr)比>0.2，肾病范围蛋白尿(>3mg/mg Cr)和SHPT或肾移植的甲状旁腺切除术史。在许多不同纬度的地点逐步招募受试者，以尽量减少平均基线血清总25-羟基维生素D的季节性变化。有关这些研究的更多细节先前已发表在Sprague等人，使用缓释骨化二醇治疗3期和4期慢性肾病中的继发性甲状旁腺功能亢进症，Am J Nephrol 2016；44:316-325和Sprague等人，缓释钙化二醇治疗3-4期慢性肾病中继发性甲状旁腺功能亢进症，Expert Review ofEndocrinology&Metabolism2017；12:289-301，将它们的公开内容以引用方式并入本文。

受试者按CKD分期进行分层，并以2:1的比例随机分组，在睡前接受每天一次30μg口服剂量的ERC(或匹配的安慰剂)，持续12周，然后再接受14周每天一次30或60μg ERC(或安慰剂)的睡前剂量的治疗。如果血浆iPTH保持>70pg/mL(实验室参考范围的上限)、血清总25-羟基维生素D<65ng/mL(以降低驱动值高于100ng/mL的风险)和血清钙<9.8mg/dL，则在第13周开始时将每日剂量增加至60μg。唯一的主要疗效终点是意向治疗(ITT)人群中在定义为治疗第20至26周的疗效评估期(EAP)中血浆iPTH从治疗前基线平均下降≥30％的受试者比例。

共有213名受试者参加了这两项RCT中的第一项(141名ERC和72名安慰剂)，216名受试者在其他项(144名ERC和72名安慰剂)，354名受试者(83％)完成了研究。合并来自两个RCT的数据，因为：(a)研究受共同方案的约束；(b)它们是在美国大陆的多个地点同时进行的；(c)根据选择标准和实际基线人口统计和生化特征，受试者群体相似；和(d)在ERC或安慰剂治疗期间，在血清总25-羟基维生素D、血清总1,25-二羟基维生素D和血浆iPTH中观察到的变化相似。总的来说，222名受试者(51.7％)患有3期CKD(151名ERC和71名安慰剂)，207名受试者(48.3％)患有4期CKD(134名ERC和73名安慰剂)。

ITT人群包括随机分配到研究药物的所有受试者(n＝429)。ITT人群中的受试者平均年龄为66岁(范围25-85)，50％为男性，65％为白人，32％为非裔美国人或黑人，21％为西班牙裔，3％为其他人。CKD的最常见原因是糖尿病和高血压，平均eGFR为31mL/min/1.73m²。

符合方案(PP)人群包括所有受试者(n＝356)，他们没有严重的方案偏差，并且在计算的基线值中和在定义为第20至26周治疗的EAP中包括他们的至少两次血清总25-羟基维生素D和两次血浆iPTH测定值。PP人群的人口统计学和基线数据总结在表1中，按CKD期分组。此处仅报告了对PP人群的分析，因为他们产生的结果与基于ITT人群分析的结果没有实质性差异，并且因为受试者数量在26周的治疗期间保持不变。六十二名ITT受试者被排除在外，因为他们在EAP之前停止了治疗，11名因严重违反方案而被排除在外：接受禁用的伴随药物(n＝4)；未能满足所有选择标准(n＝3)；剂量依从性<80％(n＝3)；和过早揭盲(n＝1)。

表1

每周或每两周间隔收集一次血液和现场尿液样本，并在适用的稳定性窗口(记录在验证报告中)期间在OOD Global Central Labs(Highland Heights,KY)进行分析。血浆iPTH水平通过双位点夹心电化学发光(Roche Elecsys；参考范围15-65pg/mL；％CV 2.7)测定。血清总25-羟基维生素D通过化学发光(DiaSorin)测定，血清总1,25-二羟基维生素D通过放射免疫分析(IDS)测定。通过LC-MS(Syneos)测定血清25-羟基维生素D₃(定量下限：5.00ng/mL；运行内％CV为0.82至1.84，运行间为2.01至4.26％)和24,25-二羟基维生素D₃(定量下限：0.52ng/mL；运行内％CV 2.18至4.60，运行间为3.79至9.29)，用于计算维生素D代谢物比率(VMR)，计算为血清24,25-二羟基维生素D₃/血清总量25-羟基维生素D₃*100。血清(而不是血浆)完整FGF23水平通过酶联免疫吸附试验(Millipore；参考范围0-50pg/mL；％CV 10.6)测定，因为在验证期间具有更好的回收率和长期稳定性。通过电化学发光(Roche Cobas；参考范围0-856pg/mL；％CV 1.4)测量血清胶原1型C-端肽(CTx-1)。通过化学发光免疫测定法(Roche Cobas；参考范围13.8-88ng/mL；％CV 5.0)测定完整的1型前胶原N端前肽(P1NP)，该测定法测量可能在CKD患者中积累的单体，其导致假性升高结果。骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)由ELISA(Quidel；参考范围14.9-42.4U/L，％CV 7.7)测定，该测定法测量活性而非质量。总碱性磷酸酶通过酶法测定法测量(Roche Cobas；参考范围43-115U/L；％CV 2.0)。其他参数通过标准程序确定。针对低白蛋白校正血清钙值。

按CKD分期在研究中途(治疗第8-12周)和在EAP(治疗第20-26周)检查响应于ERC或安慰剂治疗的平均血清总25-羟基维生素D和1,25-二羟基维生素D和血浆iPTH相对于治疗前基线的变化。在研究中途和在EAP，在两个CKD期，ERC与安慰剂(P<0.0001)类似地增加了平均血清25-羟基维生素D(图1A)。在研究中途和在EAP，在两个CKD期，与安慰剂相比，ERC还增加了平均血清1,25-二羟基维生素D，并降低了平均血浆iPTH(P<0.05至0.0001)(图1B和1C)。血清1,25-二羟基维生素D和血浆iPTH的值表示为基线的百分比，因为3期CKD受试者的平均基线值与4期CKD受试者不同(表1)。鉴于对这三个关键参数缺乏期特异性响应，所有进一步的分析都在不考虑CKD期的情况下完成。

按治疗后25-羟基维生素D五分位数分组的P受试者的人口统计学和基线数据见表2。按治疗持续时间和治疗后2-羟基维生素D五分位数对血浆iPTH和血清骨转换标志物的分析如表3所示。

所有受试者，无论是接受ERC治疗还是安慰剂治疗，随后都通过平均治疗后(EAP)血清总25-羟基维生素D水平进行排序并分为五分位数，五分位数1定义为具有最低水平的受试者，五分位数2-5定义为逐渐更高水平的那些。每个五分位数的治疗后25-羟基维生素D的平均值(SE)记录在表2的顶部，其中总结了PP受试者的人口统计学和基线特征(按五分位数)并表3左侧。五分位数2-5的平均值都显著大于五分位数1的相应平均值(p<0.0001)。五分位数1和2中接受安慰剂治疗的受试者比例分别为96％和76％。五分位数3-5中没有安慰剂受试者。来自五分位数2-5的数据与来自五分位数1的数据通过单向ANOVA和随后的Bonferroni校正进行比较。在各个五分位数内，基线时的平均(SE)血清总25-羟基维生素D范围为16.1(0.6)至21.7(0.6)ng/mL(P<0.05)。如前所述，基线时五分位数之间的显著差异在平均体重、体重指数(BMI)和年龄方面也很明显，但在平均eGFR或与矿物质和骨代谢相关的平均血清和尿液参数方面没有检测到差异。

平均(SE)治疗后血清总1,25-二羟基维生素D在五分位数中从五分位数1的34.3(1.3)pg/mL到五分位数5的48.5(2.1)pg/mL逐渐增加。五分位数2-5的平均值都显著大于五分位数1的平均值(p<0.01)。

平均(SE)治疗后血清24,25-二羟基维生素D₃从五分位数1的0.7(0.04)逐渐增加到五分位数5的5.6(0.27)ng/mL。值与五分位数1不同仅针对两个最高的五分位数(P<0.05)。

平均(SE)治疗后VMR从五分位数1的3.6(0.22)逐渐上升到五分位数4的4.8(0.22)，但此后在五分位数5保持稳定在4.7(0.19)。

平均(SE)血浆iPTH在治疗期间在五分位数1和2中呈上升趋势，其中大部分包括安慰剂受试者，但在三个较高的五分位数中逐渐下降(P<0.05)(表3和图2A)。五分位数1中的平均治疗后iPTH为166(10)pg/mL，在五分位数3-5中显著较低(p<0.001)，分别达到115(6)、101(5)和97(5)pg/mL(图2B)。随着平均血清总25-羟基维生素D接近最高水平，观察到的iPTH减少似乎减弱。在EAP，血浆iPTH比治疗前基线平均下降≥30％的受试者比例在五分位数1和2为8.5％，然后以线性方式增加到五分位数3的27.8％、五分位数4的42.3％和五分位数5的57.7％(图3)。

平均(SE)血清CTx-1、P1NP、BSAP和总碱性磷酸酶在给定五分位数内随治疗持续时间以及跨五分位数在治疗结束时的变化与血浆iPTH观察到的变化相似(图2A和2B)。

除P1NP外，所有五分位组的平均治疗后值均在实验室正常范围内，P1NP在五分位组1-3中保持升高。

血清钙和磷的平均(SE)治疗后水平在五分位数1分别为9.3(0.05)和3.8(0.06)mg/dL，并且跨其他四个五分位数略有上升，分别在五分位数5达到9.45(0.03)和4.0(0.07)mg/dL。eGFR的平均(SE)治疗后值和尿液Ca:Cr比值分别在27.8(1.1)与32.3(1.6)mL/min/1.73m²和0.03(0.004)到0.04(0.006)之间的五个五分位数之间变化而没有明显趋势。五分位数1至5的血清完整FGF23的平均(SE)治疗后水平分别为51.7(9.6)、63.3(16.1)、50.6(8.7)、44.9(7.5)和62.8(7.9)pg/mL。对于这五个参数，在五分位数1和任何更高的五分位数(P＝NS)之间没有观察到显著差异。

还计算了每个五分位数的定义为EOT iPTH比治疗前基线增加>10％的SHPT进展。

基线和EOT时的平均(SE)血浆iPTH水平按治疗后血清总25-羟基维生素D五分位数以及经历SHPT进展的受试者的百分比总结在下表4中。

表2

^a从五分位数1的减少，p<0.05

超过三分之一的接受不足维生素D替代疗法的受试者(五分位数1和2)经历了SHPT进展。仅当ERC治疗使平均血清总25D增加至至少51ng/mL时，平均iPTH和SHPT进展的受试者的百分比才降低。结果表明，3-4期CKD中SHPT进展的减弱需要血清总25-羟基维生素D目标高于50ng/mL。

对3期或4期CKD患者进行ERC的两项相同的26周前瞻性、多中心随机、双盲、安慰剂对照研究的汇总数据进行的这种事后分析表明，血浆iPTH和血清骨转换标志物的平均降低与平均血清总25-羟基维生素D的增加成比例，并与CKD期无关。这些发现支持ERC通过逐渐提高25-羟基维生素D的循环水平抑制升高的iPTH和骨转换标志物的结论。它们进一步表明，在CKD患者中减少iPTH、减缓SHPT进展和降低骨转换标志物需要平均血清25-羟基维生素D水平至少为50.8ng/mL，远高于临床实践指南中20或30ng/mL的目标，并表明,如果需要，iPTH的正常化需要比此处评估的水平更高的水平。ERC治疗容易达到更高水平的血清25-羟基维生素D，并且与施用剂量成正比。然而，鉴于在本文检查的平均血清总25-羟基维生素D的最高水平(92.5ng/mL)下平均iPTH减少的明显减弱，iPTH正常化可能无法实现。这种减弱可以通过更长时间的治疗克服，或者它可以同时提供保护免受iPTH过度抑制和3-4期CKD患者的iPTH减少的适当目标的指示。

本研究表明，在26周期间内用ERC将平均血清总25-羟基维生素D逐渐升高至高达92.5ng/mL的水平对平均血清钙、磷、FGF23、eGFR、VMR或尿Ca:Cr比值没有副作用，并且没有将平均血清1,25-二羟基维生素D增加到ULN(62pg/mL)以上。将这些研究扩展到52周的ERC治疗表明与这些参数相关的风险没有增加。一项观察性研究表明，血清25-羟基维生素D水平与全因死亡率之间呈J型关联，而另一项研究表明，只有在血清25-羟基维生素D水平较低时风险比才增加。在本研究中血清总25-羟基维生素D与1,25-二羟基维生素D之间存在正相关性，但血清总25-羟基维生素D与血清钙或磷之间未观察到相关性。在接受ERC治疗的受试者的2％中观察到的少数高钙血症发作似乎与血清总25-羟基维生素D无关。本研究的数据还表明，增加25-羟基维生素D暴露不仅减弱了血清骨转换标志物的逐渐升高，但实际上降低了这些标志物的水平，表明对高转换骨病的控制得到改善，并降低了相关不良后遗症的风险。骨降解和由此产生的骨折是具有SHPT的CKD患者的发病率和死亡率的重要根源。最近已证明即使轻度升高的PTH也会产生骨骼结构的显著变化并降低脊柱的BMD。骨骼健康状况不佳与血管钙化和CKD中相关的高心血管疾病发病率和死亡率密切相关，引起对通过诊断和纠正肾病患者的骨病来改善骨健康和降低医疗保健成本的极大兴趣。

令人惊讶的是，ERC治疗对3期或4期CKD患者的血清总25-羟基维生素D和1,25-二羟基维生素D以及血浆iPTH具有相似的影响。这一发现与由于残余肾脏中CYP27B1的表达下降而骨化二醇随着CKD进展不太可能转化为1,25-二羟基维生素D₃的传统观点背道而驰。然而，甲状旁腺和许多其他组织中的CYP27B1可以在肾外激活骨化二醇。肾外激素的产生取决于25-羟基维生素D的足够循环水平，并且可以通过远高于20-30ng/mL的水平来实现。目前的发现表明(a)透析前患者的肾脏CYP27B1活性足以激活25-羟基维生素D和/或(b)25-羟基维生素D被肾脏外表达的CYP27B1激活并释放到循环中。虽然血清24,25-二羟基维生素D₃水平随着ERC治疗而增加，但VMR仅适度上升，表明没有实质性的CYP24A1诱导。

图5-8显示了在用每天30mcgERC治疗12周后，患者体重与血清25-羟基维生素D水平剂量反应之间的关系。图5-6显示了在用30mcg每日ERC治疗12周后，治疗开始时患者体重(基线)与产生的血清25-羟基维生素D浓度(分别地，减去基线的血清浓度和实际血清浓度)之间的关系。图7-8显示了在30mcg每日ERC治疗12周后的血清25-羟基维生素D与每基线体重剂量(分别地，减去基线的血清浓度和实际血清浓度)之间的关系。

结论是，来自两个大型前瞻性RCT的汇总数据表明，ERC安全地将3期或4期CKD患者的25-羟基维生素D暴露量增加到远高于当前临床实践指南推荐的水平。至少50.8ng/mL的血清总25-羟基维生素D的平均水平与血清1,25-羟基维生素D的成比例增加、血浆iPTH和血清骨转换标志物的降低有关，减缓了SHPT进展(定义为EOT iPTH比治疗前基线增加>10％)，并且与平均血清钙、磷、FGF23、eGFR或尿Ca:Cr比率的不利变化无关。平均血清总25-羟基维生素D升高至92.5ng/mL不足以使血浆iPTH正常化，这表明可能需要更高的暴露量来最佳治疗3期或4期CKD的SHPT。

实施例2

本实施例描述了患有维生素D不足和继发性甲状旁腺功能亢进症并正在接受缓释钙化二醇或其他相关对照药的治疗的3期或4期慢性肾病患者的结构化图表综述。本研究涉及透析前的矿物质和骨骼疾病：当前SHPT治疗方法(MBD-AWARE)的风险和有效性的真实世界评估。

目标

本研究的总体目标是生成初步的真实世界证据，证明：(a)缓释骨化二醇(ERC)用于治疗3或4期慢性肾病(CKD)和维生素D不足(VDI)成人患者继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)的安全性和有效性：以及(b)其他维生素D疗法(OVDT)的利用、安全性和有效性被认为是治疗这些患者中SHPT的标准护理。OVDT包括营养性维生素D(NVD)，定义为口服施用的麦角钙化醇或胆钙化醇，或活性(1α-羟基化)维生素D类似物(VDA)，定义为口服施用的骨化三醇、帕立骨化醇或度骨化醇。

该研究的具体目标是在六个月的随访期之前和期间描述或估计三个群组(下文在研究设计中定义)的每一个中的以下各项：(1)血清钙和磷的变化；(2)血清总25-羟基维生素D(25D)和甲状旁腺激素(PTH)水平的变化；(3)达到正常的25D水平；(4)达到PTH降低≥30％；和(5)辅助实验室值的变化。

背景

ERC 30mcg胶囊于2016年6月被美国食品和药物管理局批准用于治疗3或4期CKD和VDI成人患者的SHPT。活性成分骨化二醇是25-羟基维生素D₃，它是维生素D激素1,25-二羟基维生素D₃(骨化三醇)的生理前体和VDI。钙化二醇是由肝脏从维生素D₃(胆钙化醇)合成的，该维生素是皮肤暴露在阳光下后内源性产生的，或者从饮食或补充剂中获得。另一种激素原25-羟基维生素D₂是由维生素D₂(麦角钙化醇)经肝脏合成的，该维生素不能内源性产生，只能从饮食或补充剂中获得。这两种激素原统称为“25-羟基维生素D”。除非一个人正在接受大量的麦角钙化醇补充剂，否则血液中基本上所有的25-羟基维生素D都由钙化二醇组成。

在美国(US)，CKD是一个日益严重的健康问题，其原因是人口老龄化和肥胖症以及高血压和糖尿病相关并发症的日益流行。CKD分为五期，每期由估计的肾小球滤过率(eGFR)范围定义，该范围从1到5期逐渐降低。矿物质代谢和骨组织学的异常在CKD病程的早期开始，随着eGFR下降而恶化[Levin et al 2007]。即使是最小的eGFR降低也与骨质流失(骨质疏松症)风险和髋部骨折发生率增加有关。与CKD相关的共病包括SHPT、VDI、广泛性软组织钙化、心血管(CV)疾病、感染和生活质量下降[Souberbielle et al 2010]。

CKD患者的维生素D不足(VDI)是由营养不足、阳光照射减少、蛋白尿、钙化二醇的肝脏合成减少以及维生素D分解代谢酶CYP24A1的过度表达引起的[Helvig et al 2010]。人们普遍认为，血清总25D是患者维生素D状态的最佳指标。对于CKD患者，血清总25-羟基维生素D(25D)水平≥30ng/mL被认为是足够的，而<30ng/mL的水平被认为是“不足的”[Holicket al 2011]。血清总25D的常用参考范围为30至100ng/mL[Souberbielle et al 2010]。观察性研究表明，在CKD患者中，随着肾小球滤过率(GFR)的下降，可能需要更高的25D水平才能达到PTH目标[Ennis et al 2016]。

一般人群中血清总25D水平因多种因素而异，包括阳光强度(因地理位置和季节而异)、暴露在阳光下(受皮肤色素沉着、防晒霜的使用和其他文化因素的影响)、年龄和饮食摄入量[Holick 1995]。冬季和高纬度地区的水平往往较低。在CKD患者中，低血清25D水平(VDI)与季节或纬度无关，并且随着肾脏疾病的进展变得更加普遍。

因为肾和肾外骨化三醇的产生依赖于骨化二醇的充足供应，所以VDI导致骨化三醇的产生不足。肾功能下降进一步损害肾1α-羟化酶(CYP27B1)将骨化二醇转化为骨化三醇。长期低循环骨化三醇导致肠道对膳食钙的吸收减少，甲状旁腺分泌PTH增加，最终导致SHPT。

CKD中SHPT治疗的临床实践指南建议从3期CKD患者开始定期筛查PTH升高。国家肾脏基金会根据肾脏疾病结果质量倡议(KDOQI)发布的指南[国家肾脏基金会。KDOQI慢性肾脏疾病中骨代谢与疾病临床实践指南2003,指南8A]，诊断、评估、预防和治疗慢性肾病-矿物质和骨骼疾病(CKD-MBD)的最近的肾病改善全球结果(KDIGO)临床实践指南[肾脏疾病：改善全球结果(KDIGO)CKD-MBD工作组2009]和KDIGO指南的最新更新[诊断、评估、预防和治疗CKD-MBD的KDIGO 2017临床实践指南更新]，还建议在遇到PTH升高时检测VDI，并通过积极的维生素D补充剂进行纠正。然而，医学文献证明，在3期或4期CKD患者中，通过NVD(麦角钙化醇或胆钙化醇)补充治疗低血清总25D不一致或不充分，并且升高的PTH仍未被NVD纠正。自1973年以来，已经发表了30多项研究，其中将麦角钙化醇或胆钙化醇用于3至5期CKD患者。Kalantar-Zadeh和Kovesdy总结了这组工作的总结论：“这些研究中的大多数都表明PTH水平没有变化或变化很小至不充分，通常仅在CKD的某些阶段，或者变化仍然不能满足K/DOQI推荐的PTH目标范围”[Kalantar-Zadeh和Kovesdy2009]。最近对已发表的随机临床试验的回顾得出结论，维生素D对降低3至5期CKD患者的iPTH水平无效[Agarwal和Georgianos 2016]。因此，需要有效的治疗来增加血清总25D并控制该患者群体中升高的iPTH。ERC旨在满足这一紧迫的需求。

基本原理

随机对照临床试验表明了ERC作为3或4期CKD和VDI成人患者SHPT治疗的安全性和有效性的证据[Sprague et al 2016,Sprague et al 2017]。然而，考虑到上市许可的新近，关于ERC在这些患者中的使用、安全性和有效性，缺乏来自真实世界环境的数据。此外，关于被认为是护理标准的OVDT的当前使用、安全性和有效性的证据有限。这项回顾性研究旨在为美国ERC和OVDT的使用、安全性和有效性提供新的真实证据。

研究设计和方法

十八家美国肾脏病诊所参与了这项研究，并提供了前376名符合研究纳入标准的患者的病历以进行回顾性分析。开发了一种筛查工具，并将其用作参与研究的诊所的数据输入门户。数据收集到研究人员决定的截止日期为止。

研究人群

本次回顾性研究招募并输入了三百七十六名患者。如果患者被证明患有3期或4期CKD，有VDI和SHPT病史，并且在某个日期或之后开始使用ERC、NVD或VDA进行治疗，则认为患者符合研究纳入标准。已知有1,917名受试者接受了资格筛选。然而，真实数字未知，因为站点可能在尝试或将符合条件的患者输入到数据收集工具中之前对受试者进行了筛选。符合纳入标准的患者分为以下三个群组：1)ERC任何使用(ERCAU)群组，定义为使用ERC至少1个月的患者；2)营养性维生素D(NVD)群组，定义为使用营养性维生素D(麦角钙化醇或胆钙化醇)至少1个月的患者；并且，(营养性维生素D被转换并显示为每周总剂量)；和3)活性维生素D类似物(VDA)群组，定义为使用活性(1α-羟基化)维生素D类似物(骨化三醇、帕立骨化醇或度骨化醇)至少1个月的患者。

图4显示了研究群组之间的患者分布。

纳入标准

研究中包括的所有患者都需要在索引日期(定义如下)之前有SHPT(PTH高于实验室正常上限(ULN))、VDI(血清总25D低于30ng/mL)和3或4期CKD(eGFR≥15至<60mL/min/1.73m²)，并符合纳入上面列出的三个群组之一的标准(参见研究人群)。

所有纳入的患者都被分配了索引日期，定义为首次使用ERC或OVDT治疗的日期。在确定索引日期后，每位患者都需要满足以下标准才能被视为符合本研究的资格：

·索引日期前≥6个月的可用医疗记录(基线记录)；

·索引日期后≥6个月的医疗记录(随访记录)；

·在随访期间只用一种感兴趣的SHPT疗法，在此期间不更换疗法，活性(1α-羟基化)VDA的变化除外；

·在索引日期前三个月内患者未使用Rayaldee和VDA；

·在索引日期前一年内至少进行一次血清总25D和PTH测定；和，

·在索引日期后六个月或之后和治疗停止30天内，至少有一项25D和PTH测定可用。

源数据

本研究的源数据包括以下内容：

·电子或纸质病历：在索引日期前六个月和索引日期后至少6个月内获取有关诊断、既往病史、治疗和其他资源利用的数据。收集了数据类型、级别和收集日期。患者可能已经在所选设施之外寻求护理，尤其是与CKD相关合并症(例如CV疾病)相关的门诊就诊，因此某些医疗记录可能不完整(因为并不总是能够从其他设施获得资源利用)。所有站点都捕获了可能引入了潜在信息偏差的数据点并进行了标记。在亚组分析中也标记并分析了一些(但不是所有)站点以及诊所内的一些(但不是所有)患者可用的其他数据点。其他护理站点的其他医疗记录(如果有)，包括急诊室就诊、门诊就诊和药房信息，都被纳入以补充患者数据。

·实验室数据库：任何感兴趣的临床实验室数据，包括25D、PTH、成纤维细胞生长因子23(FGF23)、钙、磷、血红蛋白、eGFR/肌酐、尿蛋白、胆固醇、白蛋白、C反应蛋白、纤维蛋白原、同型半胱氨酸和钙磷产品，在索引日期之前的六个月和索引日期之后的6个月内被捕获。捕获了实验室类型、级别和收集日期。25D和PTH水平在索引日期之前和之后收集了长达一年的时间。

结果

符合研究纳入标准的患者被纳入研究。1,917名患者中有三百七十六名(19.6％)接受了研究资格筛选和评估，并参加了研究。在纳入的患者中，174名(46.3％)开始接受ERC治疗，55名(14.6％)接受VDA，147名(39.1％)接受NVD。这些患者根据他们的指标标准(如第3.1节中的定义)被分配到群组中。图4显示了研究CONSORT图并概述了患者和按指标剂量(转换为每周剂量并显示)的数字。

在ERC群组中，173名(99.4％)患者开始每天服用30mcg。骨化三醇是VDA群组中最常见的维生素D疗法(90.9％)。在NVD群组中，66.0％的患者使用麦角钙化醇，每月50,000IU是最常用的处方剂量

入组群组的平均(SE)年龄为69.5(13.2)岁。该群组在男性(49.2％)和女性(50.8％)之间大致均匀分布，主要是非西班牙裔(88.8％)和白种人(64.6％)。受试者的平均(SD)身高为167.6(12.0)cm，体重为90.8(25.0)kg，体重指数(BMI)为32.8(15.2)。CKD的主要原因仅在113名(30.2％)受试者中列出，其中高血压(55.6％)和糖尿病(38.9％)是已知原因中最常见的。使用肾病改良饮食(MDRD)方程在基线时计算eGFR。与CKD 4期(45.7％)相比，CKD 3期(54.3％)入组患者更多。三种最常见的合并症是糖尿病(51.6％)、高血压(80.6％)和贫血(40.2％)。共有71(18.9％)名患者同时服用了贫血药物，而只有14(3.7％)名患者接受了磷酸盐结合剂。

三个指标治疗群组的年龄、性别、种族和身高相似。与VDA(7.3％)和NVD(7.5％)群组相比，ERC群组中西班牙裔(15.5％)的比例几乎是其两倍。平均而言，接受ERC治疗的患者的BMI(34.2)高于接受VDA(29.4)和NVD(32.4)的患者。此外，各群组CKD的主要原因相似。大多数接受ERC和VDA治疗的患者为CKD 4期，分别为53.4％和61.8％，而大多数接受NVD治疗的患者为CKD 3期(69.4％)。此外，不同群组的合并症发生率不同。尽管群组之间有许多相似之处，但治疗组之间存在细微的差异，这可能导致治疗效果的差异。进一步的细节可以在表5中找到。

表5

初步分析

主要分析评估了所有入组患者在指标治疗开始之前和之后的关键临床有效性(25D和PTH)和安全性(血清Ca和P)实验室值，以及eGFR。结果按指标治疗群组分类(表3)。

对于174名ERC患者，基线25D和PTH水平平均分别为20.3±0.7(SE)ng/mL和181±7.4pg/mL。ERC治疗使25D增加了23.7±1.6ng/mL(p<0.001)并降低了PTH34.1±6.6pg/mL(p<0.001)，但对血清钙和磷水平没有统计学意义。此外，eGFR下降了3.1±0.7mL/min/1.73m²(p<0.001)。

对于55名VDA患者，基线25D和PTH水平平均分别为23.5±1.0(SE)ng/mL和156.9±9.7pg/mL。VDA治疗使25D增加了5.5±1.3ng/mL(p<0.001)，而对PTH和血清磷水平没有统计学上的显著影响。此外，血清钙水平升高0.2±0.1mg/dL(p<0.001)，eGFR降低1.6±0.6(p<0.01)。

对于147名NVD患者，基线25D和PTH水平平均分别为18.8±0.6(SE)ng/mL和134.8±6.8pg/mL。NVD治疗使25D增加了9.7±1.5ng/mL(p<0.001)，对PTH、血清钙和磷水平没有统计学上的显著影响。此外，eGFR降低了1.2±0.6(p<0.05)。NVD患者的平均每周剂量为38,392.2IU。

平均而言，接受ERC治疗的患者在随访期间看到了最大的25D增加。此外，ERC是唯一导致PTH水平显著平均下降的治疗方法，并且只有接受ERC治疗的患者的平均水平增加到25D的正常水平(≥30ng/mL)。除了接受VDA治疗的患者血清Ca增加外，任何治疗对钙或磷水平没有影响(表6)。

还进行了评估每个临床试验终点(NCT01651000)有效性的额外分析。在接受ERC治疗的174名患者中，122名(70.1％)的血清25D≥30ng/mL，71名(40.8％)的PTH水平降低≥30％。在接受VDA治疗的55名患者中，24名(43.6％)达到25D≥30ng/mL，12名(21.8％)PTH水平降低≥30％。在接受NVD治疗的147名患者中，54名(36.7％)达到25D≥30ng/mL，22名(15.0％)PTH水平降低≥30％。在所有群组中，与VDA和NVD相比，接受ERC治疗的患者达到临床试验终点的比例最高。此外，接受ERC治疗的患者PTH增加10％或更多的患者比例最低。还对患者在基线时是否具有25D<20ng/mL以及在随访时是否达到PTH<70pg/mL进行了额外分析(表7)。

此外，还对SHPT进展进行了分析。SHPT进展定义为PTH比基线增加至少10％。表8提供了每个群组的结果。

表8

如表8所示，与其他两个群组相比，接受ERC治疗的患者群组经历SHPT进展的患者百分比最低。

二次分析

iPTH分析的百分比变化-接受ERC治疗的患者中的25D五分位数

进行二次分析以评估接受ERC治疗的患者PTH的变化。该分析根据治疗后启动实验室的25D水平将受试者分为五个相等的组。在五分位数1中的那些中，对PTH的影响没有统计学意义。五分位数2、3和4分别实现了19.3％、14.5％和26.6％的平均PTH降低。直到五分位数5时，PTH平均降低才达到30％，其中25D增加到平均79.1±(2.1)ng/mL(表9)。

进行了额外的二次分析以评估跨群组的PTH变化。此外，安全性(血清Ca和P)实验室测量值以及PTH降低>30％的临床终点。结果按指标治疗群组进行细分。该分析根据指标治疗和25D成就水平将受试者分组。直到25D增加到>60ng/mL后，PTH的平均降低才达到>30％。虽然0(0％)名接受VDA治疗的患者和只有2名(1.3％)接受NVD治疗的患者达到了25D>60ng/mL，但在41(23.6％)名接受ERC治疗的患者中达到了。在所有25D成绩水平中，ERC治疗对血清钙或磷酸盐没有影响(表10)。

这项研究的主要收获包括：

·平均而言，ERC是唯一将25D提高到正常水平(≥30ng/mL)的治疗方法。

·在几乎所有亚组分析中，ERC治疗对关键安全标志物(血清钙和磷)没有影响。

·在现实世界中接受ERC治疗的受试者在随访期间具有达到≥30ng/mL的最高速率和≥30％的iPTH降低。

·当通过25D实现水平评估iPTH降低时，直到25D增加到≥60ng/mL时，iPTH平均降低才达到≥30％。

·尽管基线时患者的人口统计学和临床特征存在差异，但与临床试验结果相比，现实世界中的患者具有相似的临床有效性和安全性结果。

·然而，ERC群组中25D总变化的差异可能是由于剂量滴定或伴随药物使用。

·在评估现实世界中使用ERC治疗的关键临床试验终点时，与临床试验相比获得了类似的结果。

·122名(70.1％)接受ERC治疗的患者在随访中达到>30ng/mL，而在临床试验中为80％-83％。

·与33％-34％比较，71名(40.8％)接受ERC治疗的患者在随访时PTH降低>30％。

·基线水平、给药模式和伴随药物的变化可能导致实现临床试验终点的差异。

·遵守60mcg/天的剂量滴定建议可导致进一步增加到25D水平并降低到PTH水平。

结论

该图表概述表明，尽管更严重的人群和更低的剂量水平，但在现实世界中使用ERC治疗产生了与临床试验相似的临床有效性和安全性结果。此外，在现实世界环境中产生了类似的临床试验终点实现率。虽然现实世界的剂量滴定率很低，但增加ERC剂量可导致现实世界中进一步的25D增加和PTH水平降低。总体而言，这项研究提供了强有力的证据，表明ERC治疗的临床有效性和安全性在现实世界环境中得以维持。

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本文中所引用的所有专利、出版物以及参考文献在此通过引用全部并入。在本公开与所并入的专利、出版物和参考文献之间发生冲突的情况下，应以本公开为准。

Claims

1.一种预防、停止或逆转患者的SHPT进展的方法，该进展定义为血浆iPTH比治疗前基线增加>10％，所述方法包括有效施用25-羟基维生素D以增加并维持患者的血清总25-羟基维生素D至大于50ng/mL，任选地至少50.8ng/mL，任选地至少51ng/mL或至少60ng/mL的浓度，从而预防、停止或逆转患者的SHPT进展。

2.一种预防、停止或逆转患者的SHPT进展的方法，该进展定义为血浆iPTH比治疗前基线增加>10％，所述方法包括有效施用缓释25-羟基维生素D以增加并维持患者的血清总25-羟基维生素D至大于50ng/mL，任选地至少50.8ng/mL，任选地至少51ng/mL或至少60ng/mL的浓度，从而预防、停止或逆转患者的SHPT进展。

3.一种预防、停止或逆转患者群体的SHPT进展的方法，该进展定义为血浆iPTH比治疗前基线增加>10％，所述方法包括有效施用25-羟基维生素D以增加并维持患者的血清总25-羟基维生素D至大于50ng/mL，任选地至少50.8ng/mL，任选地至少51ng/mL或至少60ng/mL的平均浓度，从而预防、停止或逆转患者群体的SHPT进展，其中经历SHPT进展的受试者的比例小于30％、25％、20％、15％、10％或9.7％或更少，或小于3％、或2.8％或更少。

4.一种预防、停止或逆转患者群体的SHPT进展的方法，该进展定义为血浆iPTH比治疗前基线增加>10％，所述方法包括有效施用缓释25-羟基维生素D以增加并维持患者的血清总25-羟基维生素D至大于50ng/mL，任选地至少50.8ng/mL，任选地至少51ng/mL或至少60ng/mL的平均浓度，从而预防、停止或逆转患者群体的SHPT进展，其中经历SHPT进展的受试者的比例小于30％、25％、20％、15％、10％或9.7％或更少，或小于3％、或2.8％或更少。

5.一种预防、停止或逆转患者的SHPT进展的方法，该进展定义为血浆iPTH比治疗前基线增加>10％，所述方法包括：

a.增加和维持患者的血清总25-羟基维生素D，

b.降低患者的血清iPTH，或

c.它们的组合，

达到比使用维生素D类似物(VDA)或营养性维生素D(NVD)、hidroferol或其任何组合所达到的效果更好的程度，任选地达到使用VDA、NVD、hidroferol或其任何组合所达到的至少2倍的程度。

6.一种预防、停止或逆转患者的SHPT进展的方法，该进展定义为血浆iPTH比治疗前基线增加>10％，所述方法包括：

a.增加和维持患者的血清总25-羟基维生素D，

b.降低患者的血清iPTH，或

c.它们的组合，

达到比使用维生素D类似物(VDA)或营养性维生素D(NVD)、hidroferol或其任何组合所达到的效果更好的程度，任选地达到使用VDA、NVD、hidroferol或其任何组合所达到的至少2倍的程度，包括向所述患者施用缓释25-羟基维生素D。

7.根据权利要求6所述的方法，其中与治疗前水平相比，血清总25-羟基维生素D增加了超过20ng/mL。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其中与治疗前水平相比，血清iPTH降低了至少10pg/mL。

9.根据权利要求8所述的方法，其中与治疗前水平相比，血清iPTH降低了至少20pg/mL。

10.根据权利要求9所述的方法，其中与治疗前水平相比，血清iPTH降低了至少30pg/mL。

11.根据权利要求10所述的方法，其中与治疗前水平相比，血清iPTH降低了超过30％。

12.一种预防、停止或逆转患者的SHPT进展的方法，该进展定义为血浆iPTH比治疗前基线增加>10％，所述方法包括：

a.与治疗前水平相比，将患者的血清总25-羟基维生素D增加并维持大于20ng/mL，

b.与治疗前水平相比，将患者的血清iPTH降低至少30％，或

c.它们的组合。

13.一种预防、停止或逆转患者的SHPT进展的方法，该进展定义为血浆iPTH比治疗前基线增加>10％，所述方法包括：

b.与治疗前水平相比，将患者的血清iPTH降低至少30％，或

c.它们的组合

包括向所述患者施用缓释25-羟基维生素D。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在26周或更长时间内实现对SHPT进展的所述预防、停止或逆转。

15.一种在需要治疗的患者中治疗与iPTH比基线增加相关的疾病、病症或障碍的方法，包括有效施用25-羟基维生素D以在长期施用期间增加和维持患者的血清总25-羟基维生素D的范围为约50至约300ng/mL，任选地约60ng/mL至约300ng/mL，从而治疗所述疾病、病症或障碍。

16.一种在需要治疗的患者中治疗与iPTH比基线增加相关的疾病、病症或障碍的方法，包括有效施用缓释25-羟基维生素D以在长期施用期间增加和维持患者的血清总25-羟基维生素D的范围为约50至约300ng/mL，任选地约60ng/mL至约300ng/mL，从而治疗所述疾病、病症或障碍。

17.一种在需要治疗的患者中减轻SHPT进展的方法，包括以每周100至900μg范围的剂量有效施用25-羟基维生素D以逐渐增加然后维持患者的血清总25-羟基维生素D水平达到约50至300ng/mL范围的浓度，任选地约60ng/mL至约300ng/mL，从而减轻患者的SHPT进展。

18.一种在需要治疗的患者中减轻SHPT进展的方法，包括以每周100至900μg范围的剂量有效施用缓释25-羟基维生素D以逐渐增加然后维持患者的血清总25-羟基维生素D水平达到约50至300ng/mL范围的浓度，任选地约60ng/mL至约300ng/mL，从而减轻患者的SHPT进展。

19.一种治疗患者的方法，该方法通过(a)增加和维持患者血清总25-羟基维生素D超过20ng/mL，(b)降低患者血清iPTH至少30pg/mL，或(c)其任何组合，所述方法包括向患者施用一定量的25-羟基维生素D至少6个月的治疗时间期间。

20.一种治疗患者的方法，该方法通过(a)增加和维持患者血清总25-羟基维生素D超过20ng/mL，(b)降低患者血清iPTH至少30pg/mL，或(c)其任何组合，所述方法包括向患者施用一定量的缓释25-羟基维生素D至少6个月的治疗时间期间。

21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在治疗时间段期间患者的血清钙和磷水平没有改变。

22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括增加25-羟基维生素D以维持患者的血清总25-羟基维生素D水平至大于50ng/mL至约300ng/mL范围内的浓度，任选地，约60ng/mL至约300ng/mL。

23.根据权利要求22所述的方法，包括增加25-羟基维生素D以维持患者的血清总25-羟基维生素D水平至大于50ng/mL至约200ng/mL范围内的浓度，任选地，约60ng/mL至约200ng/mL。

24.根据权利要求23所述的方法，包括增加25-羟基维生素D以维持患者的血清总25-羟基维生素D水平至大于50ng/mL至约100ng/mL范围内的浓度，任选地，约60ng/mL至约100ng/mL。

25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与治疗前基线相比，25-羟基维生素D的有效施用包括避免患者的校正血清钙水平显著增加。

26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与治疗前基线相比，25-羟基维生素D的有效施用包括避免患者的血清磷水平显著增加。

27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与治疗前基线相比，25-羟基维生素D的有效施用包括避免患者的血清FGF23水平显著增加。

28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中25-羟基维生素D的有效施用包括在血清总25-羟基维生素D增加3ng/mL或更少期间提供血清总25-羟基维生素D的平均每日上升。

29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中25-羟基维生素D的有效施用包括在血清总25-羟基维生素D增加至少0.2ng/mL期间提供血清总25-羟基维生素D的平均每日上升。

30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中25-羟基维生素D的有效施用包括在至少8周、或至少10周、或至少12周、或至少14周的时间段内将血清总25-羟基维生素D增加至以下范围中的稳态水平：约50或约60至约300ng/mL，或约50或约60至约200ng/mL，或约50或约60至约100ng/mL，或大于50或60至约300ng/mL，或大于50或60至约200ng/mL，或大于50或60至约100ng/mL。

31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中25-羟基维生素D的有效施用包括将患者的血清总1,25-二羟基维生素D增加至至少40pg/mL或至少45pg/mL的稳态水平。

32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中25-羟基维生素D的有效施用包括将血清总1,25-二羟基维生素D增加至不超过62pg/mL的稳态水平。

33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗开始时维生素D不足，具有小于30ng/mL的血清总25-羟基维生素D。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述患者在治疗开始时具有至少10ng/mL的血清总25-羟基维生素D。

35.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗开始时具有大于或约30ng/mL的血清总25-羟基维生素D。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述患者在治疗开始时具有大于或约40ng/mL的血清总25-羟基维生素D。

37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用的25-羟基维生素D的量有效地实现患者的血清总25-羟基维生素D水平，或群体中的平均值，高达约300ng/mL，或高达约200ng/mL，或高达约100ng/mL，或高达约93ng/mL，或高达92.5ng/mL，或高达约90ng/mL，或高达约85ng/mL，或高达约80ng/mL，或高达约70ng/mL，或高达约69ng/mL，或高达68.9ng/mL。

38.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有CKD 3至5期，或3至4期，或5期。

39.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有CKD 3或4期。

40.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有CKD 5期。

41.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者还通过血液透析进行治疗。

42.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中25-羟基维生素D的施用包括25-羟基维生素D₃的施用、基本上由其组成、或由其组成。

43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中25-羟基维生素D的施用包括调节释放施用。

44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中25-羟基维生素D的施用包括持续释放施用。

45.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中25-羟基维生素D的施用包括口服施用。

46.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中25-羟基维生素D的施用包括在延长的时间段内静脉内施用25-羟基维生素D，任选地在至少1小时的时间段内，任选地长达5小时。

47.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中25-羟基维生素D的施用包括避免CYP24A1的显著诱导，任选地特征在于5或更低、或4.8或更低的VMR。

48.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以每天或更低的频率施用25-羟基维生素D。

49.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每天施用25-羟基维生素D。

50.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每周2次施用25-羟基维生素D。

51.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每周3次施用25-羟基维生素D。

52.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每周施用25-羟基维生素D。

53.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述25-羟基维生素D以包含30μg至600μg的25-羟基维生素D的单位剂型施用。

54.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中单位剂型包含30μg的25-羟基维生素D。

55.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中单位剂型包含60μg的25-羟基维生素D。

56.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中单位剂型包含90μg的25-羟基维生素D。

57.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中单位剂型包含200μg的25-羟基维生素D。

58.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括在每周约100μg至约900μg或每周约300μg至约900μg的范围中，任选地每周600μg，施用25-羟基维生素D。

59.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括向患者施用基于患者在治疗开始时的体重选择的25-羟基维生素D的剂量。

60.根据权利要求59所述的方法，其中所述剂量是治疗开始时每kg患者体重约0.1mcg至治疗开始时每kg患者体重约1mcg，任选地，治疗开始时每kg患者体重约0.15mcg至治疗开始时每kg患者体重约0.85mcg的日剂量或相当于该日剂量。

61.根据权利要求60所述的方法，其中所述日剂量为治疗开始时每kg患者体重约0.4mcg至约0.8mcg。

62.根据权利要求59-61中任一项所述的方法，包括当患者开始时的体重大于或等于140kg时向患者施用60mcg的起始剂量。

63.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括在透析治疗时施用每周剂量的25-羟基维生素D，分为每周两剂或三剂，任选地每周三次。

64.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括降低所述患者的骨吸收标记物的血液水平。

65.根据权利要求64所述的方法，其中所述骨吸收标志物是选自血清总碱性磷酸酶、BSAP、CTX-1、P1NP和FGF-23的一种或多种标志物。

66.根据权利要求64或65所述的方法，其中所述降低在所述标记物的正常参考范围内。

67.根据权利要求64至66中任一项所述的方法，其中所述降低为至少约10％，或至少约20％，或至少约30％。

68.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述SHPT进展基于与(a)未经治疗；或(b)用活性维生素D疗法(可选地骨化三醇、帕立骨化醇或度骨化醇)治疗；(c)用营养维生素D(麦角钙化醇和/或胆钙化醇)治疗或(d)用hidroferol治疗的患者相比的26周的治疗。

69.一种在患有CKD的患者中治疗SHPT的方法，包括向患者施用基于患者体重和基线血清25-羟基维生素D浓度或基于患者体重和期望的血清25-羟基维生素D上升选择的25-羟基维生素D的剂量。

70.根据权利要求69所述的方法，包括选择患者的剂量以提供至少50ng/ml、或至少50.8ng/ml、或至少51ng/ml、或至少60ng/ml的治疗后血清25-羟基维生素D浓度。

71.根据权利要求69所述的方法，包括选择患者的剂量以提供至少50ng/ml、或至少50.8ng/ml、或至少51ng/ml、或至少60ng/ml的稳态血清25-羟基维生素D浓度。

72.根据权利要求69至71中任一项所述的方法，其中所述施用是通过缓释、口服施用。

73.根据权利要求69至72中任一项所述的方法，其中所述剂量是日剂量。

74.根据权利要求72或73所述的方法，其中以mcg为单位的剂量(D)是日剂量或等效于日剂量，其作为治疗开始时患者体重(W)(千克)和期望的血清25-羟维生素D上升(R)(ng/ml)与比例因子(F)的函数，根据关系式D＝(R x W)/F而选择，其中F在约50至约80、或约55至约80、或约65至约75、或约68至约72、或约69至约71的范围，或约70。

75.根据权利要求72或73所述的方法，其中以mcg为单位的剂量(D)是日剂量或等效于日剂量，其作为治疗开始时患者体重(W)(千克)和期望的血清25-羟维生素D上升(R)(ng/ml)与比例因子(F)的函数，根据关系式D＝(R x W)/F而选择，其中F基于子因子f和基于患者体重W的进一步调整Y，使得F＝f–(Y x W)，其中f在约60至约80、或约65至约75、或约68至约72、或约69至约71的范围内，或约70，并且Y在约0.01至0.1的范围内)。

76.根据权利要求74至75中任一项所述的方法，其中所述患者的体重W在50kg至180kg的范围内。

77.根据权利要求69至76中任一项所述的方法，其中所述患者患有3期或4期CKD。

78.根据权利要求69至77中任一项所述的方法，其中基于患者的体重和基线血清25-羟基维生素D浓度选择患者的剂量以提供至少50ng/ml、或至少50.8ng/ml、或至少51ng/ml、或至少60ng/ml的治疗后血清25-羟基维生素D浓度。

79.根据权利要求69至78中任一项所述的方法，其中所述方法进一步提供了与治疗前基线相比至少30％的患者血浆iPTH浓度的降低。

80.一种在患有CKD的患者中治疗SHPT的方法，包括向患者施用基于患者体重和基线血清25-羟基维生素D浓度或基于患者体重和期望的血清25-羟基维生素D上升选择的缓释25-羟基维生素D的剂量。

81.一种包含25-羟基维生素D和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述组合物被施用以治疗与iPTH比基线增加相关的疾病或病症，并且所述施用在长期施用所述组合物期间增加和维持患者的25-羟基维生素D的血清水平至约50至约300ng/mL或约60ng/mL至约300ng/mL。