CN113444010B - 一种沙芬酰胺有关物质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种沙芬酰胺有关物质的制备方法，具有如下所示的合成路线。所用原料及试剂均廉价易得，反应操作简便，且合成收率高；提供的式7化合物纯度高，可作为沙芬酰胺原料药或制剂中的杂质对照品使用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种沙芬酰胺有关物质的制备方法。
背景技术
沙芬酰胺作为一种单胺氧化酶抑制剂，临床上用于辅助治疗伴有“关期现象”的帕金森病。沙芬酰胺的结构式如下：
沙芬酰胺合成过程中常伴随杂质(S)-2-((3-(3-氟苄基)-4-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基)丙酰胺(结构如下式7所示)的产生。根据专利文献CN101896456A的报道，该杂质对细胞色素P450系统的酶具有极高毒性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备(S)-2-((3-(3-氟苄基)-4-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基)丙酰胺的方法，以提供纯度符和要求的杂质对照品，进而对沙芬酰胺的制备工艺进行质量控制。
一方面，本发明提供了(S)-2-((3-(3-氟苄基)-4-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基)丙酰胺(化合物7)的制备方法，路线如下：
其中，X为Br或I；Y为Br、Cl或I；具体包括以下步骤：
(1)式1所示化合物与化合物2发生傅克酰基化反应制备式3所示化合物；
(2)式3所示化合物发生还原反应制备式4所示化合物；
(3)式4所示化合物与式8所示化合物发生取代反应制备式5所示化合物；
(4)式5所示化合物发生甲酰化反应制备化合物6；
(5)化合物6与L-丙氨酰胺或其盐反应制备化合物7。
在一些实施方案中，X为Br。
在一些实施方案中，Y为Br。
在一些实施方案中，X为Br且Y为Br。
在一些实施方案中，步骤(1)的催化剂为AlCl3、FeCl3、ZnCl2或SnCl4；优选AlCl3或ZnCl2；更优选AlCl3。在一些实施方案中，步骤(1)的反应溶剂为二氯甲烷、硝基甲烷或硝基苯；优选二氯甲烷。在一些实施方案中，反应温度为室温～回流温度；优选回流。在一些典型的实施方案中，步骤(1)在氮气保护下进行。在一些更典型的实施方案中，步骤(1)的后处理包括：旋干反应溶剂，加水，搅拌析晶，过滤，滤饼用乙醇打浆，过滤，干燥即得。
在一些实施方案中，步骤(2)的还原体系选自Et3SiH/BF3·OEt2、Et3SiH/CF3COOH、NaBH4/CF3CO2H或LiAlH4/AlCl3；优选Et3SiH/BF3·OEt2、Et3SiH/CF3COOH或NaBH4/CF3CO2H；更优选Et3SiH/BF3·OEt2。在一些实施方案中，步骤(2)的反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈或乙醚或其混合溶剂；优选二氯甲烷或乙腈或其混合溶剂；更优选二氯甲烷与乙腈的混合溶剂；最优选体积比为2：1的二氯甲烷与乙腈。在一些实施方案中，反应温度为室温～回流温度；优选回流温度。在一些典型的实施方案中，步骤(2)在氮气保护下进行。
在一些实施方案中，步骤(3)在选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、磷酸钠或磷酸钾的缚酸剂存在下进行；优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。在一些实施方案中，步骤(3)的反应溶剂选自DMF、NMP、DMSO或乙醇；优选DMF。在一些实施方案中，反应温度为室温～100℃；优选55℃。在一些典型的实施方案中，步骤(3)在催化剂KI存在下进行。
在一些实施方案中，步骤(4)的甲酰化反应在n-BuLi/DMF条件下进行。在一些实施方案中，步骤(4)的反应溶剂选自THF或甲苯或其混合溶剂；优选THF。在一些实施方案中，反应温度为-80～-50℃；优选-65～-70℃。在一些典型的实施方案中，步骤(4)在氮气保护下进行。
在一些实施方案中，步骤(5)中化合物6与L-丙氨酰胺盐酸盐反应制备化合物7。
在一些实施方案中，步骤(5)在选自三乙胺或二异丙基乙胺的碱和选自硼氢化钠或氰基硼氢化钠的还原剂的存在下进行；优选的碱为三乙胺；优选的还原剂为硼氢化钠。在一些实施方案中，步骤(5)的反应溶剂为甲醇或乙醇；优选甲醇。在一些实施方案中，反应温度为0℃～回流；优选10～15℃。
另一方面，本发明提供了下式化合物，
其中，X为Br或I；优选地，X为Br。
另一方面，本发明提供了下式化合物，
其中，X为Br或I；优选地，X为Br。
另一方面，本发明提供了下式化合物，
其中，X为Br或I；优选地，X为Br。
本发明的有益效果，本发明提供了如式7所示的沙芬酰胺有关物质的制备方法，所用原料及试剂均廉价易得，反应操作简便，且合成收率高；提供的式7化合物纯度高，可作为沙芬酰胺原料药或制剂中的杂质对照品使用。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，但并不限定本发明。
分析方法：
照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[Welch Xtimate C18(4.6mm×250mm，5μm)或效能相当的色谱柱]；以10mmol/L磷酸氢二钾缓冲液(取磷酸氢二钾1.74g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至6.8)为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃；检测波长为210nm。
实施例1
(1)化合物(5-溴-2-羟基苯基)(3-氟苯基)甲酮的合成(化合物3，X＝Br)
反应瓶中加入AlCl3(20g，81mmol，1.5equiv)和DCM(60mL)，冰水浴降温至0～10℃，缓慢滴加4-溴苯甲醚(10g，54mmol，1.0equiv)，滴毕搅拌10min；于冰浴条件下缓慢滴加化合物2(10.7g，67.5mmol，1.25equiv)，滴毕后升温回流反应6h(TLC监测反应结束即可)。反应液冷却至室温，浓缩去除DCM，残留物在冰浴条件下缓慢加入50mL冰水，搅拌析晶1h，抽滤。滤饼50℃热乙醇打浆30min，再冰浴搅拌30min，抽滤，20mL水洗，晾干。得8.5g产品，黄色粉末，收率53.3％。1H-NMRδ:6.99(d，J＝10.0Hz，1H)，7.49-7.61(m,6H),10.45(s,1H).
(2)化合物4-溴-2-(3-氟苄基)苯酚的合成(化合物4，X＝Br)
将步骤(1)制备的化合物(8.5g，28.8mmol，1.0equiv)和Et3SiH(17.0mL，103.7mmol，3.6equiv)溶于DCM(50mL)/乙腈(25mL)的混合溶剂中，缓慢滴入BF3·OEt2(6.0mL，50.0mmol，1.74equiv)，加毕后升温回流反应6h(TLC监测反应结束即可)。将反应液冷却至室温，加入100mL水洗，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经过柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝1:20)，收集合格组分，得4.0g白色固体4-溴-2-(3-氟苄基)苯酚，收率为52.4％。1H-NMRδ:3.88(s,1H),6.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.27～7.07(m,6H),9.78(s,1H).
(3)化合物4-溴-2-(3-氟苄基)-1-(3-氟苄氧基)苯的合成(化合物5，X＝Br)
反应瓶中依次加入DMF(50mL)、4-溴-2-(3-氟苄基)苯酚(4.0g，14.3mmol，1.0equiv)和碳酸钾(2.2g，15.7mmol，1.1equiv)，室温搅拌下，加入化合物1-溴甲基-3-氟苯(2.96g，15.7mmol，1.1equiv)，升温至55℃反应1.5h，TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，100mL水洗，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经过柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝1:20)，收集合格组分，得5.0g白色固体4-溴-2-(3-氟苄基)-1-(3-氟苄氧基)苯，收率为90.0％。1H-NMRδ:3.96(s，1H),5.12(s，1H),7.41～7.36，m，3H),7.30～7.26(m，1H),7.17～7.06(m，3H),7.03～6.97(m，4H).
(4)化合物3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的合成(化合物6)
氮气保护下，反应瓶中加入步骤(3)产物(5.0g，12.8mmol，1.0equiv)和干燥THF(60mL)，降温至-65℃以下，缓慢滴加n-BuLi四氢呋喃溶液(1.2equiv)，滴毕保温反应1h。体系中缓慢滴入干燥DMF(1.0mL，1.2equiv)，搅拌反应30min，TLC检测反应结束。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经过柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝1:20)，收集合格组分，得2.5g白色固体化合物6，收率为62.0％。1H-NMRδ:4.04(s,1H)，5.26(s,1H),6.97～7.44(m，9H),7.77～7.84(m，2H),9.85(s，1H).
(5)化合物(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的合成(化合物7)
反应瓶中加入MeOH(20mL)、L-丙氨酰胺盐酸盐(0.63g，4.07mmol，1.1equiv)和三乙胺(0.63mL，4.07mmol，1.1equiv)，室温搅拌溶清后，加入化合物6(1.25g，3.7mmol，1.0equiv)，室温反应1h；温度降至10～15℃，加入硼氢化钠(142mg，3.7mmol，1.0equiv)，加毕，恢复室温反应1h。反应体系加入100mL水淬灭反应，DCM(60mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经过柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，收集合格组分，减压浓缩至干得化合物7，白色固体960mg，收率63.0％，HPLC纯度为98.65％。
MS(ESI)m/z:411.2[M+H]+。
Claims (49)
1.如式7所示化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
其中，X为Br或I；Y为Br、Cl或I；具体包括以下步骤：
(1)式1所示化合物与化合物2发生傅克酰基化反应制备式3所示化合物；
(2)式3所示化合物发生还原反应制备式4所示化合物；
(3)式4所示化合物与式8所示化合物发生取代反应制备式5所示化合物；
(4)式5所示化合物发生甲酰化反应制备化合物6；
(5)化合物6与L-丙氨酰胺或其盐反应制备化合物7。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中X为Br。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中Y为Br。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中X为Br且Y为Br。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)采用催化剂为AlCl3、FeCl3、ZnCl2或SnCl4。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)采用催化剂为AlCl3或ZnCl2。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)采用催化剂为AlCl3。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应溶剂为二氯甲烷、硝基甲烷或硝基苯。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应溶剂为二氯甲烷。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为室温～回流温度。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为回流温度。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)在氮气保护下进行。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的后处理包括：旋干反应溶剂，加水，搅拌析晶，过滤，滤饼用乙醇打浆，过滤，干燥即得。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的还原体系选自Et3SiH/BF3·OEt2、Et3SiH/CF3COOH、NaBH4/CF3CO2H或LiAlH4/AlCl3。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的还原体系选自Et3SiH/BF3·OEt2、Et3SiH/CF3COOH或NaBH4/CF3CO2H。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的还原体系为Et3SiH/BF3·OEt2。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈或乙醚或其混合溶剂。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应溶剂选自二氯甲烷或乙腈或其混合溶剂。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应溶剂为二氯甲烷与乙腈的混合溶剂。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应溶剂为体积比为2：1的二氯甲烷与乙腈。
21.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为室温～回流温度。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为回流温度。
23.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)在氮气保护下进行。
24.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)在选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、磷酸钠或磷酸钾的缚酸剂存在下进行。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)在选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的缚酸剂存在下进行。
26.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)的反应溶剂选自DMF、NMP、DMSO或乙醇。
27.根据权利要求26所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)的反应溶剂为DMF。
28.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)的反应温度为室温～100℃。
29.根据权利要求28所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)的反应温度为55℃。
30.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)在催化剂KI存在下进行。
31.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)的甲酰化反应在n-BuLi/DMF条件下进行。
32.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)的反应溶剂选自THF或甲苯或其混合溶剂。
33.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)的反应溶剂为THF。
34.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)的反应温度为-80～-50℃。
35.根据权利要求34所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)的反应温度为-65～-70℃。
36.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)在氮气保护下进行。
37.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中化合物6与L-丙氨酰胺盐酸盐反应制备化合物7。
38.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)在选自三乙胺或二异丙基乙胺的碱和选自硼氢化钠或氰基硼氢化钠的还原剂的存在下进行。
39.根据权利要求38所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)的碱为三乙胺；还原剂为硼氢化钠。
40.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)的反应溶剂为甲醇或乙醇。
41.根据权利要求40所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)的反应溶剂为甲醇。
42.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)的反应温度为0℃～回流。
43.根据权利要求42所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)的反应温度为10～15℃。
44.下式化合物，
其中，X为Br或I。
45.根据权利要求44所述的化合物，其特征在于，其中X为Br。
46.下式化合物，
其中，X为Br或I。
47.根据权利要求46所述的化合物，其特征在于，其中X为Br。
48.下式化合物，
其中，X为Br或I。
49.根据权利要求48所述的化合物，其特征在于，其中X为Br。
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