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CN113425845A - 一种预防和/或治疗脱发症的传递体制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种预防和/或治疗脱发症的传递体制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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CN113425845A CN202110915726.8A CN202110915726A CN113425845A CN 113425845 A CN113425845 A CN 113425845A CN 202110915726 A CN202110915726 A CN 202110915726A CN 113425845 A CN113425845 A CN 113425845A
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Abstract

本发明提供了一种预防和/或治疗脱发症的传递体制剂及其制备方法和用途，属于药物制剂领域。实验结果表明，本发明提供的传递体制剂透皮性能好，对头皮的吸附能力高，能够深入渗透至毛囊，并在毛囊中长时间滞留，可长时间维持药物的有效浓度，提高生物利用度，减少活性成分的使用量，使得低含量活性成分也能发挥优异的防脱效果。本发明的传递体制剂制备方法简单，条件温和，在制备预防和/或治疗脱发症(特别是雄激素源性脱发)的药物或化妆品中具有良好的应用前景。

Description

一种预防和/或治疗脱发症的传递体制剂及其制备方法和 用途
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种预防和/或治疗脱发症的传递体制剂及其制备方法和用途。
背景技术
随着社会竞争越来越激烈，人们工作、生活压力增大，精神紧张、熬夜等导致现代社会脱发、白发的人比例上升，并且年轻化趋势越来越明显。脱发症包括雄激素源性脱发、休止期脱发、斑秃、狼疮性脱发、生长期毛发疏松综合症等。
雄激素源性脱发(简称AGA)，又称雄激素性脱发或脂溢性脱发，是临床上最为常见的脱发类型。大量证据表明，AGA在亲代和子代之间存在明显的遗传倾向，且在男女两性中均有发生。研究表明，AGA的发生是由于头发的生长期大幅缩短，在毛囊还没有完成生长期的生长、增大时，就提前进入退行期，导致毛囊的微型化，使头发变细；同时，毛囊提前进入退行期，导致处于生长期的头发数量减少，而处于退行期和休止期的头发增多，头发整体数量减少。AGA表现为明显脱发，并伴随头皮脂类分泌增强、头部脂类增多。目前，治疗雄激素源性脱发常用的化学类药物有米诺地尔、非那雄胺等，但这些药物副作用明显，米诺地尔会导致头皮发干、头屑、头皮红斑、炎症、刺激，并且会影响血压，而非那雄胺具有男性荷尔蒙活性抑制作用。
皮甾酮-17α-丙酸酯(cortexolone-17α-propionate，又称17α-丙酰氧基-21-羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮)是一种已知的雄性激素拮抗剂。研究发现，皮甾酮-17α-丙酸酯能够用于治疗痤疮、脱发以及其他皮肤和皮肤附属物疾病。
Figure BDA0003205455880000011
申请号为CN201680036665.5的中国专利申请公开了一种治疗脱发症的皮甾酮-17α-丙酸酯高浓度制剂，该制剂包含浓度为2.5重量％至15重量％的皮甾酮-17α-丙酸酯和一种或多种药学上可接受的溶剂，包含小于5重量％的水。但是，该申请所述的制剂为溶液制剂，其对皮肤的透过性能有限，导致该制剂中的皮甾酮-17α-丙酸酯难以穿透皮肤角质层，更无法作用于毛囊深层结构，限制了其对脱发症的治疗效果。因此，开发出一种透皮性能好，能够深入渗透至毛囊，并在毛囊中长时间滞留，发挥优异的防脱生发效果的药物制剂具有重要意义。
1996年，德国慕尼黑工业大学医学生物物理系的Cevc等人首次提出了有关传递体的系统研究报告。传递体是由常规脂质体经处方改进而来，研究发现在脂质体的磷脂成分中加入不同的附加剂可以对脂质体的性质和功能产生明显影响，使其类脂膜具有高度的形变能力，可以使小分子及大分子药物成功地进入体循环。故将传递体定义为具有高度形变能力，并能以皮肤水化压力为动力，高效穿透比自身小数倍孔道的类脂聚集体。但是，本领域公知的，传递体的组成成分对其透皮性能有很大的影响，对所运载的药物在毛囊中滞留的时间也有很大的影响。目前还未见透皮性能好，能够深入渗透至毛囊，同时能够使皮甾酮-17α-丙酸酯在毛囊中长时间滞留以发挥优异的防脱效果的传递体的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种预防和/或治疗脱发症的传递体制剂及其制备方法和用途。
本发明提供了一种预防和/或治疗脱发症的传递体制剂，它是由包含以下重量份数的原料制得的：预防和/或治疗脱发症的药物0.5～2.0份，脂质2.0～5.0份，表面活性剂0.1～3.0份。
进一步地，它是由包含以下重量份数的原料制得的：预防和/或治疗脱发症的药物1份，脂质2.6～4.6份，表面活性剂0.2～2.2份；
和/或，所述预防和/或治疗脱发症的药物为雄性激素拮抗剂；
和/或，所述脂质为磷脂；
和/或，所述表面活性剂为边缘活化剂。
进一步地，它是由包含以下重量份数的原料制得的：预防和/或治疗脱发症的药物1份，脂质2.6份，边缘活化剂2.2份；
和/或，所述雄性激素拮抗剂为皮甾酮-17α-丙酸酯；
和/或，所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱，卵磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、溶血磷脂酰胆碱的一种或多种，优选为蛋黄卵磷脂；
和/或，所述边缘活化剂选自胆酸钠、脱氧胆酸钠、吐温、司盘中的一种或多种，优选为胆酸钠。
进一步地，所述吐温为吐温20、吐温60或吐温80，所述司盘为司盘60、司盘65或司盘80。
进一步地，所述传递体制剂为外用制剂，优选为经皮给药制剂。
进一步地，所述经皮给药制剂为液体或半固体制剂，所述半固体制剂为混悬剂、乳剂、微乳剂、乳膏剂、凝胶剂、泡沫剂或软膏剂。
本发明还提供了上述预防和/或治疗脱发症的传递体制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将预防和/或治疗脱发症的药物、脂质和表面活性剂在有机溶剂中溶解，得到混合物；
(2)将混合物中的有机溶剂挥发，得到混合物薄膜；
(3)将水化介质加入混合物薄膜进行水合，退火，得到初级药液；
(4)将初级药液进行均质处理，即得传递体制剂。
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂为多元醇；所述传递体制剂中，预防和/或治疗脱发症的药物的浓度为5％～10％mg/mL；
步骤(3)中，所述水化介质为水或水相溶液，所述水合的方式为超声处理，所述退火的方式为于室温下静置；
步骤(4)中，所述均质处理的方式为高压均质、高剪切乳化或高压微射流处理。
进一步地，步骤(1)中，所述多元醇选自乙醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇的一种或多种，优选为乙醇；
步骤(3)中，所述水相溶液为磷酸盐缓冲液。
除了上述方法之外，本发明预防和/或治疗脱发症的传递体制剂也可以按照本领域制备传递体制剂的其它常规方法制得。
本发明还提供了传递体在运载皮甾酮-17α-丙酸酯中的用途，所述传递体是由包含以下重量份数的原料制得的：脂质2.0～5.0份，表面活性剂0.1～3.0份。
进一步地，所述传递体是由包含以下重量份数的原料制得的：脂质2.6～4.6份，表面活性剂0.2～2.2份；
和/或，所述脂质为磷脂；
和/或，所述表面活性剂为边缘活化剂。
进一步地，所述传递体是由包含以下重量份数的原料制得的：脂质2.6份，边缘活化剂2.2份；
和/或，所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱，卵磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、溶血磷脂酰胆碱的一种或多种，优选为蛋黄卵磷脂；
和/或，所述边缘活化剂选自胆酸钠、脱氧胆酸钠、吐温、司盘中的一种或多种，优选为胆酸钠。
边缘活化剂为edge activator，简称EA，是一种表面活性剂。
进一步地，所述吐温为吐温20、吐温60或吐温80，所述司盘为司盘60、司盘65或司盘80。
本发明上述用于运载皮甾酮-17α-丙酸酯的传递体可以按照本领域制备传递体的常规方法(例如薄膜水化法)制得。
本发明还提供了一种预防和/或治疗脱发症的药物或日化用品，它是由上述传递体制剂制得的。
本发明还提供了上述传递体制剂在制备预防和/或治疗脱发症的药物或日化用品中的用途。
进一步地，所述脱发症为雄激素源性脱发、休止期脱发或生长期毛发疏松综合症，优选为雄激素源性脱发。
本发明提供的外用多囊微粒体系组合物的组分和比例与其促进活性成分透过皮肤角质层，渗透入毛囊和提高在毛囊中的滞留性能，以及改善组合物稳定性密切相关。具体表现如下：
(1)本组合物中脂质和边缘活性剂组成的类脂双分子层结构可组装为微囊，相较于单相溶剂系统，更容易穿透皮肤表层，顺利进入皮肤角质层细胞内部，与角蛋白相互作用，使角质层细胞的致密程度降低，并构成脂质通道，促进活性物透过角质层；
(2)适量边缘活性剂的加入，可稳定微囊的双分子层结构，增加膜强度而有利于物质的包裹，起到稳定脂膜和减少泄漏的作用；
(3)胆酸钠、脱氧胆酸钠、吐温和司盘等边缘活化剂的加入使类脂膜具有高度的变形能力，并能以皮肤水化压力为动力，高效穿透比其自身小数倍的孔道，深入渗透至毛囊，胆酸钠和其他的非离子型活化剂，安全性好，对皮肤无刺激；
(4)单个微囊系统均带正电荷成分，使得带正电荷的脂质体更易吸附在带负电荷的人体头发和头皮上，且与细胞生物膜之间具有更强的粘附性，更易深入渗透至毛囊，能够充分发挥活性成分的功效，大大提高生物利用度，减少活性成分的使用量，使得低含量的活性物也能发挥优异的防脱效果；
综上所述，本发明的多囊微粒体系外用组合物不仅透皮性能好，增加制剂在头皮的吸附能力，深入渗透至毛囊，而且能在毛囊中长时间滞留，可较长时间维持在有效浓度，提高生物利用度，减少活性成分的使用量，使得低含量活性物也能发挥优异的防脱效果。
与现有技术相比，本发明提供的传递体制剂具有以下有益效果：
(1)目前市面在售大多防脱产品制剂普通，防脱机理单一，防脱效果不佳。本发明采用特异的雄激素位点结合药物皮甾酮-17α-丙酸酯，并将该药物制备成传递体制剂，该传递体制剂能够靶向定位渗入毛囊腺，发挥防脱生发、固发功效，并能有效减少药物带来的副作用；
(2)由于皮肤自有屏障，防脱活性物难以渗透入毛囊，无法直接作用于靶部位，本发明的传递体制剂的类脂双分子层结构能够进入皮肤角质层细胞内部，促进活性物透过角质层；而且具有高度的变形能力，能深入渗透至毛囊；带正电荷的脂质体可增加制剂在头皮的吸附，大大提高生物利用度，减少活性成分的使用量，发挥优异的防脱生发效果；
(3)本发明传递体制剂可以提高活性成分的稳定性，减小使用环境对活性成分的影响；
(4)加速贮存试验结果表明，本发明提供的传递体制剂在常温条件放置6个月后，其性状及粒径、粒径分布、Zeta电位、活性物含量未发生显著性变化，说明该传递体制剂稳定性良好；
(5)皮肤刺激性试验结果表明，本发明提供的传递体制剂对头皮温和无刺激，安全性高；
(6)本发明提供的传递体制剂外相为水溶性体系，内相为活性成分，可有效保证活性成分在体系中的溶解度，使用方便，不油腻，无需另加大量醇类溶剂，产品体验感佳。
综上所述，本发明的传递体制剂透皮性能好，对头皮的吸附能力高，能够深入渗透至毛囊，并在毛囊中长时间滞留，可长时间维持药物的有效浓度，提高生物利用度，减少活性成分的使用量，使得低含量活性成分也能发挥优异的防脱效果。本发明的传递体制剂制备方法简单，条件温和，在制备预防和/或治疗脱发症(特别是雄激素源性脱发)的药物或化妆品中具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明传递体制剂的结构示意。
图2为本发明传递体制剂的皮肤渗透机制示意图。
图3为本发明传递体制剂的制备方法示意图。
图4为各组药物单位面积皮肤累积透过量(A)和单位面积皮肤累积滞留量(B)测试结果。
图5为各组毛囊生长率测试结果。
具体实施方式
本发明实施例所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
其中，蛋黄卵磷脂简称EPC，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱简称DMPC，司盘80简称Span80，吐温80简称Tween80，胆酸钠简称SDC，磷酸盐缓冲液的pH为7.4。
实施例1本发明传递体制剂(F1)的制备
制备方法(薄膜水化法)如下：
(1)将皮甾酮-17α-丙酸酯、Span80、EPC加入12mL乙醇中，使用水浴超声仪超声处理5分钟(超声功率：40kHz)以确保所有成分完全溶解，得到混合物；12mL混合物中，Span80的浓度为5％mg/mL、EPC的浓度为95％mg/mL；
(2)将混合物用旋转蒸发器(转速250rpm)在60℃下减压蒸发乙醇，待乙醇完全蒸发后获得连续的脂质薄膜；
(3)将脂质薄膜加入磷酸盐缓冲液(pH7.4)超声处理10分钟，得到水合制剂，然后将水合制剂在室温下静置30分钟，得到初级药液；
(4)将初级药液在45℃条件下于高压均质机中以10000bar压力循环5次进行高压均质，然后冷却至室温，经过滤器过滤(过滤膜孔径为200nm)，加去离子水定容至50mL，即得到本发明传递体制剂，简称F1。
以50mL传递体制剂计，皮甾酮-17α-丙酸酯的投料浓度为5％mg/mL。
实施例2本发明传递体制剂(F2)的制备
制备方法：参照实施例1的制备方法制得本发明传递体制剂，简称F2，区别仅在于将脂质和边缘活化剂种类按照表1进行替换，并按照表1控制皮甾酮-17α-丙酸酯、脂质、边缘活化剂的投料浓度。
实施例3本发明传递体制剂(F3)的制备
制备方法：参照实施例1的制备方法制得本发明传递体制剂，简称F3，区别仅在于将脂质和边缘活化剂种类按照表1进行替换，并按照表1控制皮甾酮-17α-丙酸酯、脂质、边缘活化剂的投料浓度。
实施例4本发明传递体制剂(F4)的制备
制备方法：参照实施例1的制备方法制得本发明传递体制剂，简称F4，区别仅在于将脂质和边缘活化剂种类按照表1进行替换，并按照表1控制皮甾酮-17α-丙酸酯、脂质、边缘活化剂的投料浓度。
实施例5本发明传递体制剂(F5)的制备
制备方法：参照实施例1的制备方法制得本发明传递体制剂，简称F5，区别仅在于将脂质和边缘活化剂种类按照表1进行替换，并按照表1控制皮甾酮-17α-丙酸酯、脂质、边缘活化剂的投料浓度。
实施例6本发明传递体制剂(F6)的制备
制备方法：参照实施例1的制备方法制得本发明传递体制剂，简称F6，区别仅在于将脂质和边缘活化剂种类按照表1进行替换，并按照表1控制皮甾酮-17α-丙酸酯、脂质、边缘活化剂的投料浓度。
表1实施例1～6传递体制剂的原料皮甾酮-17α-丙酸酯、脂质、边缘活化剂及其投料浓度
Figure BDA0003205455880000061
表2实施例1～6传递体制剂的原料皮甾酮-17α-丙酸酯、脂质、边缘活化剂投料量(mg)
Figure BDA0003205455880000062
以下为对比例样品的制备。
对比例1
将28wt.％二乙二醇单乙醚，28wt.％乙醇和0.1wt.％吐温80及余量的丙二醇混合均匀，配制得到非水溶剂系统的单相溶液，用作对比例1样品。
对比例2
将5wt.％皮甾酮-17α-丙酸酯、30wt.％二乙二醇单乙醚，30wt.％乙醇和0.1wt.％吐温80及余量的丙二醇混合均匀，配制得到非水溶剂系统的单相溶液，用作对比例2样品。
以下通过试验例证明本发明的有益效果。
试验例1粒径、zeta电位和包封率测试
1、试验方法
对实施例1～6制得的传递体制剂F1～F6的粒径zeta电位和包封率(EE％)进行检测，并观察样品性状。
粒径、PDI、zeta电位测试方法：Malvern Zetasizer的DLS方法计算机检测系统用于确定囊泡粒径和粒径大小分布(Partical distribution Index)；Malvern Zetasizer的电泳迁移率技术用于测量zeta电位。
包封率(EE％)计算公式：EE％＝(药物总加入量-游离药物量)/药物总加入量×100％
游离药物量的检测方法：将传递体制剂超速离心后，去除上清液，然后使用能够溶解沉淀物的合适溶剂破坏沉淀的囊泡。随后使用注射器和过滤器(0.22–0.45μm)稀释和过滤所得溶液以去除沉淀物和杂质。通过使用经验证的分析检测方法(改进的高效液相色谱(HPLC)或分光光度法)检测其游离药物量。
2、试验结果
检测结果如表3所示。
表3传递体制剂F1～F6的粒径、PDI、zeta电位和包封率检测结果
Figure BDA0003205455880000071
从表3可以看出，本发明实施例1～6制得的传递体制剂F1～F6均是表面带正电荷的纳米级制剂。其中，实施例6制得的传递体制剂F6的粒径偏大，因此在下文的稳定性试验中没有对F6进行检测。实施例1～5制得的传递体制剂F1～F5的粒径在100～300nm之间，且Zeta电位在0～+30mV之间，包封率在50％左右，满足实际应用要求。
试验例2稳定性试验
1、试验方法
将实施例1～5制得的传递体制剂F1～F5在密闭高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，于室温条件下放置1、2、3、6个月后，对样品的粒径、zeta电位和包封率(EE％)进行检测，并观察样品性状。
粒径、zeta电位测试方法同试验例1，包封率计算方法同试验例1。
2、试验结果
检测结果如表4～表6所示。
表4各传递体制剂的粒径稳定性试验结果
Figure BDA0003205455880000081
表5各传递体制剂的zeta电位稳定性试验结果
Figure BDA0003205455880000082
表6各传递体制剂的包封率稳定性试验结果
Figure BDA0003205455880000083
试验结果表明，样品在放置6个月后也未出现团聚、变色、分层现象，活性成分在该传递体制剂中未发现结晶析出现象，样品粒径、Zeta电位和包封率未发生显著性变化，仍然满足实际应用需求。
上述实验结果表明，本发明提供的传递体制剂具有良好的稳定性。
试验例3刺激性试验
1、试验方法
测试样品：实施例1～5制得的传递体制剂F1～F5，对比例1制得的对比例1样品。
实验步骤：取健康家兔42只，体重2.0±0.2kg，随机分为7组，每组动物6只，于实验前24h将家兔背部皮肤两侧去毛，去毛后24h检查去毛皮肤是否受伤，受伤皮肤不宜做皮肤刺激性试验。实验组分别每天涂抹使用实施例1～5制得的传递体制剂F1～F52次(早晚各1次，每次涂膜1mL)，连续涂抹7天；以涂抹相同次数、相同体积的对比例1样品作为对照。观察各组小鼠受试部位的皮肤状态，将试验结果列于表7中。
2、试验结果
表7各样品的皮肤刺激性观察结果汇总
Figure BDA0003205455880000091
备注：“-”表示未见明显充血、红肿；“+”表示有肉眼可见充血；“++”表示既有充血也有肉眼可见红肿。
根据表7中的试验结果可以看出，使用对比例1样品3天内，家兔皮肤均未出现充血、红肿现象；但是，从第4天开始，对比例1样品中高剂量的丙二醇和乙醇对家兔皮肤产生了一定的刺激性。
使用本发明实施例1～5制得的传递体制剂F1～F5后，家兔皮肤均未出现充血、红肿现象，表明本发明的传递体制剂对家兔皮肤没有刺激性。
试验例4体外透皮试验
1、试验方法
测试样品：实施例3制得的传递体制剂F3，对比例2制得的对比例2样品。
实验步骤：采用垂直式Franz扩散池法进行离体巴马香猪猪皮的透皮实验。将巴马香猪腹部皮肤固定于接收室和供给室之间，分别取对比例2样品和实施例3制得的传递体制剂F3各1g于供给室中，以质量百分含量为50％乙醇和50％的磷酸盐缓冲液为接收液，32℃±1℃条件下搅拌扩散，搅拌转速为600rpm。分别于1，2，4，6，8，10，12h，24h取0.5mL接收液，并即时补充等量恒温的新鲜接收液。HPLC分析，计算不同时间特定药物单位面积皮肤累积透过量。24h后，取下皮肤，洗净后剪碎，研磨成匀浆液，加适量接收液离心，取上清液HPLC分析，计算特定药物的单位面积皮肤累积滞留量。本实验中测定的特定药物为皮甾酮-17α-丙酸酯。
2、试验结果
实验结果如图4所示。从图4A的测试结果可以看出，对比例2组皮甾酮-17α-丙酸酯的单位面积皮肤累积透过量为38.1μg/cm2，而传递体制剂F3组皮甾酮-17α-丙酸酯的单位面积皮肤累积透过量为34.2μg/cm2，表明传递体制剂F3与对比例2样品的药物单位面积皮肤累积透过量相当。
从图4B可以看出，对比例2组皮甾酮-17α-丙酸酯的单位面积皮肤滞留量为38.5μg/cm2，而传递体制剂F3组皮甾酮-17α-丙酸酯的单位面积皮肤滞留量为56.4μg/cm2，表明本发明传递体制剂F3使药物皮甾酮-17α-丙酸酯在皮肤中的滞留量显著提高。
上述实验结果表明，本发明制得的传递体制剂能够延长药物皮甾酮-17α-丙酸酯在毛囊的滞留时间，缓释控释，显著提高药物的生物利用度，以增强防脱生发功效。
试验例5促进毛囊生长的体外试验
1、试验方法
测试样品：实施例1～5制得的传递体制剂F1～F5，阳性对照米诺地尔(市售)。
实验步骤：分离提取小鼠触须毛囊进行体外培养，培养次日开始，分别加入传递体制剂F1～F5(使传递体制剂与培养液的质量比为1:5000)，在37℃，5％CO2培养箱中孵育14天。同时设置空白对照组(不加药物)和米诺地尔组，米诺地尔组培养液中的米诺地尔浓度为10μg/mL。
每7天拍摄一次触须毛囊长度并测量触须毛囊长度，各测试3次。数据以均值±标准差表示。
利用以下公式计算各组加药后孵育第14天后的毛囊增长值：
毛囊增长值(μm)＝各组毛囊平均长度D14－各组毛囊平均长度D0
利用以下公式计算各组加药后孵育第14天后的毛囊相对生长率：
毛囊相对生长率(％)＝(各组毛囊平均长度D14－各组毛囊平均长度D0)/(空白对照组毛囊平均长度D14－空白对照组毛囊平均长度D0)×100％
其中，毛囊平均长度D14表示加药后孵育第14天测得的毛囊平均长度，毛囊平均长度D0表示加药前一天测得的毛囊平均长度。
2、试验结果
表8促毛囊生长的体外试验结果
组别 毛囊增长值(μm) 毛囊相对生长率
空白对照组 50.1±4.3 100.0％±3.4
米诺地尔组 73.5±3.7 136.7％±2.8
F1 82.3±5.2 159.7％±2.7
F2 86.4±4.6 162.4％±3.7
F3 102.5±5.7 196.2％±3.2
F4 91.7±3.4 172.4％±5.4
F5 93.2±6.1 178.4％±2.9
根据表8和图5结果可以看出，与空白对照组相比，传递体制剂F1～F5组和米诺地尔组给药14天后的毛囊增长值均明显增加，毛囊相对生长率均明显提高。与米诺地尔组相比，传递体制剂F1～F5组给药14天后的毛囊增长值均明显增加，毛囊相对生长率均明显提高，其中，传递体制剂F3组的毛囊增长值最大(大至102.5±5.7μm)，毛囊相对生长率最高(高达196.2％±3.2)。
上述实验结果表明，本发明提供的传递体制剂能够显著促进毛囊生长，其促进作用甚至优于阳性对照米诺地尔。本发明提供的传递体制剂能够用来制备存进毛发生长的药物制剂和化妆品。
试验例6生发效果动物实验
1、试验方法
待测样品：传递体制剂F3，对比例1样品，米诺地尔(市售)。
小鼠动物适应期后，用备皮刀剃除每只小鼠在其颈下平行背部毛发，面积约2cm×3cm，作为脱毛观察区。然后按照说明书分别涂抹脱毛膏，去除残留的毛发，并确认当前小鼠毛发生长处于休止期(皮肤呈现粉红色且无破损)。剃毛当天定义为试验第0天。剃毛24h后，根据体重进行随机分组。分组情况如下：
A组(空白对照组)：生理盐水；
B组(模型对照组)：丙酸睾酮；
C组：丙酸睾酮+对比例1样品；
D组：丙酸睾酮+传递体制剂F3；
E组：丙酸睾酮+米诺地尔5％溶液。
各组处理方法：除空白对照组注射生理盐水外，其余各组小鼠按照5mg/kg的剂量于背部脱毛区皮下多点注射，持续注射28天丙酸睾酮注射液，构建雄激素源性脱发小鼠模型。在每次注射丙酸睾酮前后4h，各组小鼠背部脱毛区域均匀涂抹相应待测药，1mL/次，每天2次，连续涂抹30天。
2、试验结果
根据实验结果可知，A组小鼠背部脱毛区域毛发正常长出，B组小鼠没有长出毛发，说明雄激素源性脱发小鼠模型造模成功。
与空白对照组(A组)相比，D组生发效果明显提高。连续涂抹C、D、E组药液30天后，C组基本无生发效果，D组生发效果明显。说明本发明制得的传递体制剂对雄激素源性脱发具有显著的防脱生发效果。
与E组相比，D组生发效果明显提高。说明与阳性对照药米诺地尔相比，本发明制得的传递体制剂对雄激素源性脱发具有更优的防脱生发效果。
综上，本发明提供了一种预防和/或治疗脱发症的传递体制剂及其制备方法和用途。本发明的传递体制剂透皮性能好，对头皮的吸附能力高，能够深入渗透至毛囊，并在毛囊中长时间滞留，可长时间维持药物的有效浓度，提高生物利用度，减少活性成分的使用量，使得低含量活性成分也能发挥优异的防脱效果。本发明的传递体制剂制备方法简单，条件温和，在制备预防和/或治疗脱发症(特别是雄激素源性脱发)的药物或化妆品中具有良好的应用前景。

Claims (14)

1.一种预防和/或治疗脱发症的传递体制剂，其特征在于：它是由包含以下重量份数的原料制得的：预防和/或治疗脱发症的药物0.5～2.0份，脂质2.0～5.0份，表面活性剂0.1～3.0份。
2.根据权利要求1所述的传递体制剂，其特征在于：它是由包含以下重量份数的原料制得的：预防和/或治疗脱发症的药物1份，脂质2.6～4.6份，表面活性剂0.2～2.2份；
和/或，所述预防和/或治疗脱发症的药物为雄性激素拮抗剂；
和/或，所述脂质为磷脂；
和/或，所述表面活性剂为边缘活化剂。
3.根据权利要求2所述的传递体制剂，其特征在于：所述雄性激素拮抗剂为皮甾酮-17α-丙酸酯；
和/或，所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱，卵磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、溶血磷脂酰胆碱的一种或多种，优选为蛋黄卵磷脂；
和/或，所述边缘活化剂选自胆酸钠、脱氧胆酸钠、吐温、司盘中的一种或多种，优选为胆酸钠。
4.根据权利要求1～3任一项所述的传递体制剂，其特征在于：所述传递体制剂为外用制剂，优选为经皮给药制剂。
5.根据权利要求4所述的传递体制剂，其特征在于：所述经皮给药制剂为液体或半固体制剂，所述半固体制剂为混悬剂、乳剂、微乳剂、乳膏剂、凝胶剂、泡沫剂或软膏剂。
6.权利要求1～5任一项所述预防和/或治疗脱发症的传递体制剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
(1)将预防和/或治疗脱发症的药物、脂质和表面活性剂在有机溶剂中溶解，得到混合物；
(2)将混合物中的有机溶剂挥发，得到混合物薄膜；
(3)将水化介质加入混合物薄膜进行水合，退火，得到初级药液；
(4)将初级药液进行均质处理，即得传递体制剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂为多元醇；所述传递体制剂中，预防和/或治疗脱发症的药物的浓度为5％～10％mg/mL；所述溶解的方式为搅拌或超声处理；
步骤(3)中，所述水化介质为水或水相溶液，所述水合的方式为超声处理，所述退火的方式为于室温下静置；
步骤(4)中，所述均质处理的方式为高压均质、高剪切乳化或高压微射流处理。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述多元醇选自乙醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇的一种或多种，优选为乙醇。
9.传递体在运载皮甾酮-17α-丙酸酯中的用途，所述传递体是由包含以下重量份数的原料制得的：脂质2.0～5.0份，表面活性剂0.1～3.0份。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述传递体是由包含以下重量份数的原料制得的：脂质2.6～4.6份，表面活性剂0.2～2.2份；
和/或，所述脂质为磷脂；
和/或，所述表面活性剂为边缘活化剂。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱，卵磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、溶血磷脂酰胆碱的一种或多种，优选为蛋黄卵磷脂；
和/或，所述边缘活化剂选自胆酸钠、脱氧胆酸钠、吐温、司盘中的一种或多种，优选为胆酸钠。
12.一种预防和/或治疗脱发症的药物或日化用品，其特征在于：它是由权利要求1～5任一项所述传递体制剂制得的。
13.权利要求1～5任一项所述传递体制剂在制备预防和/或治疗脱发症的药物或日化用品中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于：所述脱发症为雄激素源性脱发、休止期脱发或生长期毛发疏松综合症，优选为雄激素源性脱发。
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