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CN113413372A - 一种基于阿立哌唑微晶凝聚体的长效可注射微球及其制备方法 - Google Patents

一种基于阿立哌唑微晶凝聚体的长效可注射微球及其制备方法 Download PDF

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CN113413372A
CN113413372A CN202110675792.2A CN202110675792A CN113413372A CN 113413372 A CN113413372 A CN 113413372A CN 202110675792 A CN202110675792 A CN 202110675792A CN 113413372 A CN113413372 A CN 113413372A
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dichloromethane
aripiprazole
microspheres
microsphere
preparation
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CN202110675792.2A
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毛世瑞
胡迎莉
张欣
李惠玲
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Shenyang Pharmaceutical University
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Shenyang Pharmaceutical University
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Abstract

本发明提供一种无释放迟滞期、无需口服增补的具有核壳结构的基于阿立哌唑微晶凝聚体的长效可注射微球及其制备方法。本发明的长效可注射微球是以一定比例的混合溶剂作为油相，以聚乳酸‑羟基乙酸共聚物为粘合剂和外壳，将阿立哌唑微晶凝聚、粘合形成内核的球状实体。本发明长效可注射微球药物制剂的微球载药量以质量百分比计为35％‑65％，微球平均粒径小于25μm，肌内注射通针性良好，无需额外口服增补阿立哌唑制剂，仅需已上市制剂的半数给药剂量即可达到有效血药浓度，释药周期可达30天以上。

Description

一种基于阿立哌唑微晶凝聚体的长效可注射微球及其制备 方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种无释放迟滞期、无需口服增补的具有核壳结构的基于阿立哌唑微晶凝聚体的长效可注射微球及其制备方法。
背景技术
阿立哌唑(Aripiprazole)是目前临床上首选用于抗精神分裂症的药物之一，其与多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体均有作用，能对神经系统进行双相调节作用，具有疗效好，不良反应低，可降低复发率等优点。由于精神病患者治疗的特殊性，顺应性高的长效注射剂具有更高的临床价值和应用便利。长效注射微球释药周期长，显著降低给药频率，血药浓度平稳，药物毒副作用低，极大提高患者的顺应性。
目前，阿立哌唑长效可注射制剂的上市产品有Abilify Maintena及Aristada，由日本大冢制药和美国Alkermes有限公司联合研制生产。两种制剂均为阿立哌唑微晶混悬剂，经肌肉注射在人体内保持稳定释放，但这两种制剂的缺陷是注射初期阿立哌唑微晶溶解进入体循环较慢，血药浓度较低，不能达到有效治疗浓度，需要在初次注射后的14天或21天内额外口服适量阿立哌唑片剂来达到治疗效果。这在一定程度上降低了长效注射剂使用的便利性和患者的依从性、增加了治疗的复杂性。
日本大塚公司的专利申请CN106389357A，公开的是一种阿立哌唑冻干制剂，提供了一种表现出良好分散性的、用水复配分散均匀的阿立哌唑冻干粉末。该制剂为冻干微晶混悬剂而非微球产品。同时，该制剂为保持良好的分散性对粒径要求高，通过湿磨法对阿立哌唑及其载体进行多次研磨，易引起阿立哌唑晶型转变从而引起药物释放性质改变。最终该制剂通过喷雾冷冻干燥获得冻干制剂，用水复配肌内注射后仍不能在给药前期达到有效治疗浓度。
日本大塚公司的专利申请CN1870980A，公开的是一种控释无菌的阿立哌唑注射剂制备方法，所述制剂由具有所需平均粒度的阿立哌唑及其载体组成。该制剂平均粒径为1-30μm，同样存在粒径偏大，注射要求高等问题。并且，需要多次湿法研磨得到所需粒度的阿立哌唑微晶，制备工艺复杂，制备周期长，在制备过程中无菌环境易被破坏，不利于工业化生产。
日本大塚公司的专利申请CN101801342A，公开的是一种阿立哌唑悬浮液制备方法和冻干方法，该方法将阿立哌唑与载体混合形成初级悬浮液，用高剪切或胶磨机来粉碎，再用高压喷射式乳化分散。制剂平均粒径为1-10μm，需要经历两次粉碎过程，同样存在制备工艺复杂，制备周期长等问题。
美国Alkermes公司的专利申请CN102133171A，公开的是一种阿立哌唑的可注射组合物而非微球产品。该制剂以浓缩药团注射形式给药，涉及的阿立哌唑微晶平均直径约30-80μm之间，药物粒径较大，因此需要增粘剂来使混悬液中药物颗粒始终处于悬浮状态，稳定性差，易堵塞针头，造成患者在注射时疼痛感明显，同时也会造成注射困难。
中国药科大学的专利申请CN105663057A，公开的是一种用水复配易分散的阿立哌唑冻干粉末，平均粒径1-15μm，需要将药物预先微粉化后与载体共同经过两次粉碎研磨，研磨过程中易发生晶型转变，且并未解决前期释药能否达到有效浓度的问题。
丽珠医药集团的专利申请CN108498456A，公开的是一种网状骨架结构阿立哌唑缓释微球及其制备方法。该专利申请涉及的制剂以二氯甲烷作为油相，载药量范围为65-80％，阿立哌唑填充于载体骨架小孔之中，平均粒径小于20μm，可在给药初期达到有效浓度。尽管丽珠医药集团的申请与其他在研产品相比制剂性质优良，但是其在药物释放性质方面仍有很大的改良空间。
日本大塚公司的专利申请CN101742989A，公开的是一种具有核/壳结构的微球，其中阿立哌唑为固态内核、可降解聚合物PLGA壳包被全部或大部分的核。该专利涉及的阿立哌唑核壳微球以二氯甲烷为溶剂，平均粒径为20-150μm，载药量为55％-95％，虽然可实现一个月的缓释效果，但是仍然存在微球粒径大，注射困难，以及释放前期血药浓度较低的不足。
鉴于已上市产品以及在研产品均存在着这样或那样的缺陷，以及阿立哌唑长效可注射制剂在临床上存在持续的需求，因而急需提供一种具有良好的药效学和药代动力学性质，且临床上使用方便的新型阿立哌唑长效可注射制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种无释放迟滞期、无需口服增补的具有核壳结构的基于阿立哌唑微晶凝聚体的长效可注射微球及其制备方法。本发明的长效可注射微球是以一定比例的混合溶剂作为油相，以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为粘合剂和外壳，将阿立哌唑微晶凝聚、粘合形成内核的球状实体。本发明长效可注射微球药物制剂的微球载药量以质量百分比计为35％-65％，微球平均粒径小于25μm，肌内注射通针性良好，无需额外口服增补阿立哌唑制剂，仅需已上市制剂的半数给药剂量即可达到有效血药浓度，释药周期可达30天以上。可以说，本发明药物制剂极大地提高了患者的顺应性，弥补了已上市产品的不足，且本发明制剂微球粒径小、载药量高、产量高、成球性稳定和可适合于大规模生产。
具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
在第一个方面中，本发明提供了一种无释放迟滞期、无需口服增补的具有核壳结构的基于阿立哌唑微晶凝聚体的长效可注射微球，所述微球是以一定比例的混合溶剂作为油相，聚乳酸-羟基乙酸共聚物为粘合剂和外壳，将阿立哌唑微晶凝聚、粘合形成内核的球状实体。
所述微球载药量以质量百分比计为35％-65％，优选地，40％-60％。
所述微球的平均粒径小于25μm，优选地，小于20μm，更优选地，小于10μm，最优选地，所述微球的平均粒径为9-16μm，跨度小于3，优选地，小于2.5。
所述长效可注射微球无需额外口服增补阿立哌唑制剂，仅需已上市制剂的半数给药剂量即可达到有效血药浓度，释药周期可达30天以上。
作为可选方式，在上述长效可注射微球中，所述一定比例的混合溶剂选自以下组合：二氯甲烷和乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮或者二氯甲烷和氯仿。
当所述混合溶剂以二氯甲烷和乙酸乙酯组合时，二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比为1:1-10:1；当所述混合溶剂以二氯甲烷和丙酮组合时，二氯甲烷和丙酮的体积比为1:1-10:1；以及，当所述混合溶剂以二氯甲烷和氯仿组合时，二氯甲烷和氯仿的体积比为0.5:1-10:1。
作为可选方式，在上述长效可注射微球中，所述阿立哌唑为无水物、一水合物、溶剂化物或其可药用盐。
作为可选方式，在上述长效可注射微球中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的特性粘度为0.16-0.60dL/g，优选地，0.32-0.60dL/g。
所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量为13900-35000Da，优选地，30000-35000Da。
所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸与羟基乙酸两种单体的摩尔比为50：50-25：75。
在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面中所述的长效可注射微球的制备方法，包括如下步骤：
1)将上述第一个方面中所述的阿立哌唑微晶和聚乳酸-羟基乙酸共聚物加入到一定比例的混合溶剂中作为油相，在一定温度下，水浴振荡溶解；
2)将步骤1)获得的溶液在高速剪切下注入到一定温度下，一定pH的聚乙烯醇(PVA)水相溶液中，乳化得到均匀乳液；和
3)将步骤2)得到的乳液固化，在控制的温度条件下挥发溶剂，一定时间后离心收集，洗涤冻干，即得阿立哌唑微球。
作为可选方式，在上述制备方法中，在步骤1)中，所述一定比例的混合溶剂选自以下组合：二氯甲烷和乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮或者二氯甲烷和氯仿。
当所述混合溶剂以二氯甲烷和乙酸乙酯组合时，二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比为1:1-10:1；当所述混合溶剂以二氯甲烷和丙酮组合时，二氯甲烷和丙酮的体积比为1:1-10:1；以及，当所述混合溶剂以二氯甲烷和氯仿组合时，二氯甲烷和氯仿的体积比为0.5:1-10:1。
所述一定温度为40-65℃，优选地，45-60℃。
作为可选方式，在上述制备方法中，在步骤2)中，所述高速剪切的转数为6000-12000rpm，优选地，8000-10000rpm。
所述一定温度为低于15℃，优选地，低于12℃。
所述一定pH为大于7，优选地，8-10。
在水相溶液中，所述聚乙烯醇的浓度以质量体积百分比计为0.5％-3.5％，优选地，1％-3％。
步骤1)获得的溶液与聚乙烯醇水相溶液的体积比为1:50-1:200，优选地，1:100-1:150。
作为可选方式，在上述制备方法中，在步骤3)中，所述控制的温度条件为前一小时温度低于15℃，之后维持25℃挥发。
微球固化时间为2.5-4h；冻干微球的平均粒径为9-25μm。
在第三个方面中，本发明提供了一种包含长效可注射微球的药物制剂，所述药物制剂包含上述第一个方面中所述的长效可注射微球或采用上述第二个方面所述的制备方法制备得到的长效可注射微球，以及药学上可接受的载体。
作为可选方式，在上述药物制剂中，所述药学上可接受的载体包含助悬剂、表面活性剂、pH调节剂和/或等渗调节剂。
所述助悬剂包括以下材料的一种或多种：羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或甘油。
所述pH调节剂包括以下材料的一种或多种：氢氧化钠或磷酸。
所述等渗调节剂包括以下材料的一种或多种：氯化钠、葡萄糖或甘露醇。
所述表面活性剂包括以下材料的一种或多种：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯80，泊洛沙姆或聚氧乙烯蓖麻油。
作为可选方式，所述药物制剂为阿立哌唑长效可注射微球的混悬剂，以质量百分比计，助悬剂0-5％；填充剂0-7％；调节pH为6.5-7.5。
本发明所述的阿立哌唑包括阿立哌唑晶体、非晶体或者无定型形式、阿立哌唑水合物、溶剂化物或无水物。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
1、本发明所述的具有核壳结构的一种基于阿立哌唑微晶凝聚体的缓释微球，其在注射后无需口服增补阿立哌唑制剂，仅需上市制剂的半数给药剂量即可达到有效血药浓度，弥补了上市制剂缺陷，提高了患者顺应性，可累积释药至少1个月。
2、本发明所述的具有核壳结构的一种基于阿立哌唑微晶凝聚体的缓释微球，与CN108498456A中公开的在研制剂相比，微球的结构不同(本发明是核壳结构，CN108498456A中公开的是网状骨架结构)，采用的油相溶剂不同(本发明是混合溶剂，CN108498456A中公开的是单一溶剂)，由于上述差异使得本发明缓释微球获得了更好的释药行为，本发明仅需要一半的给药剂量即可在注射6小时后达到与丽珠公司申请相同的有效治疗浓度，显著降低了阿立哌唑的给药剂量。
3、本发明所述的具有核壳结构的一种基于阿立哌唑微晶凝聚体的缓释微球在保证粒径较小的情况下，使载药量达到了以质量百分比计35％-65％，解决了长效注射剂注射疼痛、通针性差、注射体积较大等问题。
4、本发明所述的可注射阿立哌唑微球混悬剂稳定性良好、不会造成注射困难。本发明所述的阿立哌唑缓释微球成球性好，阿立哌唑无水物、一水物或其盐被凝聚、粘合形成球状实体。
5、本发明人通过大量实验对阿立哌唑长效可注射微球的处方因素和制备工艺等影响因素进行优化，确定阿立哌唑微球最佳制备方法。该方法制备工艺简单、结果稳定、重现性好，有望实现工业化。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1：由各种有机溶剂制备的制剂的体外释放性质。
图2：实施例9微球的扫描电镜图片。
图3：实施例12微球的扫描电镜图片。
图4：实施例13微球的扫描电镜图片。
图5：实施例14微球的扫描电镜图片。
图6：实施例9微球横截面的扫描电镜图片。
图7：实施例12微球横截面的扫描电镜图片。
图8：实施例13微球横截面的扫描电镜图片。
图9：实施例14微球横截面的扫描电镜图片。
图10：实施例9、实施例12、实施例13、实施例14制备的微球样品的大鼠血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
实施例1：油相种类的选择
将阿立哌唑315mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物210mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.32-0.44dL/g，重均分子量为30500Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50：50)，分别加入单一溶剂二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、氯仿，以及一定比例的混合溶剂(二氯甲烷：乙酸乙酯、二氯甲烷：丙酮、二氯甲烷：氯仿)3mL，水浴加热温度55℃震荡溶解。同时配制1％聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH 10，在10000rpm高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件(前一小时温度低于15℃，之后维持25℃)挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
表1：不同油相溶剂种类对实验的影响
油相溶剂 实验结果描述
二氯甲烷 微球表面光滑、成球性好
乙酸乙酯 微球表面粗糙、成球性差
丙酮 微球表面粗糙、成球性差
氯仿 微球表面光滑、成球性好
二氯甲烷：乙酸乙酯(4:1) 微球表面光滑、成球性好
二氯甲烷：丙酮(4:1) 微球表面光滑、成球性好
二氯甲烷：氯仿(4:1) 微球表面光滑、成球性好
此外，我们还检测了采用各油相溶剂制备的微球的体外释放行为。具体实验条件如下所示：精密称取一定量的按照上述方法、采用上述各油相溶剂制备的载药微球置于15mL离心管中，加入释放介质pH7.4PBS(含0.2％SDS)10mL，温度控制在37±1℃，转速为100r/min，分别于1、2、3、5、7、10、13、17、21、25、29、30和32d将释放液全部取出，并及时补充等量新鲜释放介质，离心取上清液，按照以下色谱条件进样，记录峰面积，计算每组微球的累积释放百分率，并绘制体外释放曲线。
色谱条件：色谱柱：C18柱(150mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.05mol/LNaH2PO4水溶液(1％三乙胺，磷酸调节pH5.5)-乙腈(50:50)；柱温：室温；流速：1.0mL/min；检测波长：217nm；进样量：20μL。
各油相溶剂释放行为比较如图1。
结论：当混合溶剂为二氯甲烷：乙酸乙酯、二氯甲烷：丙酮或者二氯甲烷：氯仿时，所获得的微球成球性均较好、表面光滑。微球载药量(w/w)在49％-52％之间，包封率大于80％，微球收率较高。此外，与使用单一溶剂相比，采用不同比例混合溶剂可以实现对药物释放速率的调控，为获得所需的释放行为提供前提。由此可见，优选使用混合溶剂作为油相。
实施例2：混合溶剂比例的选择
将阿立哌唑315mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物210mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.32-0.44dL/g，重均分子量为30500Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50)，加入一定比例的混合溶剂(二氯甲烷：乙酸乙酯、二氯甲烷：丙酮、二氯甲烷：氯仿)3mL，水浴加热温度55℃震荡溶解。同时配制1％聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH10，在10000rpm高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件(前一小时温度低于15℃，之后维持25℃)挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
表2：混合溶剂比例对实验的影响
混合溶剂比例 实验结果描述
1:1 微球表面皱缩、成球性一般
2:1 微球表面皱缩、成球性一般
4:1 微球表面光滑、成球性好
6:1 微球表面光滑、成球性好
10:1 微球表面光滑、成球性好
结论：当混合溶剂比例在4:1-10:1时，实验效果最佳，所获微球成球性良好，表面光滑，完整。
实施例3：油水相比例的选择
将阿立哌唑315mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物210mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.32-0.44dL/g，重均分子量为30500Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50)，加入混合溶剂(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)3mL，水浴加热温度55℃震荡溶解。同时配制一定体积的1％聚乙烯醇溶液(w/v)，加入氢氧化钠调节pH10，在10000rpm高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件(前一小时温度低于15℃，之后维持25℃)挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
表3：油水相比例对实验的影响
油水相比例 实验结果描述
1:50 微球破碎、成球性差
1:100 微球表面光滑、成球性一般
1:150 微球表面光滑、成球性好
1:200 微球表面光滑、成球性好
结论：当水相比例高于100时，实验效果最佳，所获微球成球性良好，表面光滑，完整。
实施例4：聚乙烯醇(PVA)浓度的选择
将阿立哌唑315mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物210mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.32-0.44dL/g，重均分子量为30500Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50)，加入混合溶剂(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)3mL，水浴加热温度55℃震荡溶解。同时配制一定浓度的聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH10，在10000rpm高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件(前一小时温度低于15℃，之后维持25℃)挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
表4：PVA浓度对实验的影响
PVA浓度(w/v) 实验结果描述
0.5％ 微球表面光滑、成球性一般
1％ 微球表面光滑、成球性好
1.5％ 微球表面光滑、成球性好
2％ 微球表面光滑、成球性好
3％ 微球表面光滑、成球性一般
3.5％ 微球表面光滑、成球性一般
结论：当PVA浓度为1％-2％时，实验效果最佳，所获微球成球性良好，表面光滑，完整。
实施例5：聚乙烯醇(PVA)pH的选择
将阿立哌唑315mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物210mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.32-0.44dL/g，重均分子量为30500Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50)，加入混合溶剂(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)3mL，水浴加热温度55℃震荡溶解。同时配制浓度1％聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节一定pH，在10000rpm高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件(前一小时温度低于15℃，之后维持25℃)挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
表5：PVA的pH对实验的影响
PVA的pH 实验结果描述
7 微球表面光滑、成球性一般
8 微球表面光滑、成球性一般
9 微球表面光滑、成球性好
10 微球表面光滑、成球性好
11 微球表面光滑、成球性好
12 微球表面光滑、成球性一般
结论：当PVA的pH为9-11时，实验效果最佳，所获微球成球性良好，表面光滑，完整。
实施例6：溶解温度的选择
将阿立哌唑315mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物210mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.32-0.44dL/g，重均分子量为30500Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50)，加入混合溶剂(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)3mL，一定水浴加热温度震荡溶解。同时配制浓度1％的聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH10，在10000rpm高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件(前一小时温度低于15℃，之后维持25℃)挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
表6：溶解温度对实验的影响
溶解温度(℃) 实验结果描述
40 微球表面光滑、成球性一般
45 微球表面光滑、成球性一般
50 微球表面光滑、成球性好
55 微球表面光滑、成球性好
60 微球表面光滑、成球性一般
65 微球表面光滑、成球性一般
结论：当溶解温度为50-55℃时，实验效果最佳，所获微球成球性良好，表面光滑，完整。
实施例7：挥发温度的选择
将阿立哌唑315mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物210mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.32-0.44dL/g，重均分子量为30500Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50)，加入体积比为4：1的混合溶剂(二氯甲烷：乙酸乙酯、二氯甲烷：丙酮或二氯甲烷：氯仿)3mL，水浴加热温度55℃震荡溶解。同时配制浓度1％的聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH10，在10000rpm高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
表7：挥发温度对实验的影响
Figure BDA0003121008320000121
结论：当挥发温度保持前一小时低温挥发时，实验效果最佳，所获微球成球性良好，表面光滑，完整。
实施例8：剪切转数的选择
将阿立哌唑315mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物210mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.32-0.44dL/g，重均分子量为30500Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50)，加入体积比为4：1的混合溶剂(二氯甲烷：乙酸乙酯、二氯甲烷：丙酮或二氯甲烷：氯仿)3mL，水浴加热温度55℃震荡溶解。同时配制浓度1％的聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH10，在一定转数高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件(前一小时温度低于15℃，之后维持25℃)挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
表8：剪切转数对实验的影响
Figure BDA0003121008320000122
Figure BDA0003121008320000131
结论：当剪切转数高于9k rpm时，实验效果最佳，所获微球成球性良好，表面光滑，完整。
实施例9
将阿立哌唑315mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物210mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.32-0.44dL/g，重均分子量为30500Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50)，加入混合溶剂(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)3mL，水浴加热温度55℃震荡溶解。同时配制1％聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH10，在10000rpm高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件(前一小时温度低于15℃，之后维持25℃)挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
结论：微球载药量55.67％(w/w)，收率81.16％，成球性良好，微球表面光滑，完整，所得微球样品的扫描电镜图如图2所示，横截面图如图6所示。微球横截面图清晰可见直径从100-1000nm不等的细小药物晶体，均匀分布在整个PLGA骨架内部。
实施例10
将阿立哌唑210mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物210mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.32-0.44dL/g，重均分子量为30500Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50)，加入混合溶剂(二氯甲烷：氯仿＝4：1)3mL，加热温度55℃震荡溶解。同时配制1％聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH10，在10000rpm高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件(前一小时温度低于15℃，之后维持25℃)挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
结论：微球载药量45.98％(w/w)，收率78.13％，成球性良好，微球表面光滑，完整。
实施例11
将阿立哌唑140mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物210mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.32-0.44dL/g，重均分子量为30500Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50)，加入混合溶剂(二氯甲烷：乙酸乙酯＝6：1)3mL，加热温度55℃震荡溶解。同时配制1％聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH10，在10000rpm高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件(前一小时温度低于15℃，之后维持25℃)挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
结论：微球载药量37.91％(w/w)，收率73.60％，成球性良好，微球表面光滑，完整。
实施例12
将阿立哌唑450mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物300mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.32-0.44dL/g，重均分子量为30500Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50)，加入混合溶剂(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)3mL，加热温度55℃震荡溶解。同时配制1％聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH 10，在10000rpm高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件(前一小时温度低于15℃，之后维持25℃)挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
结论：微球载药量56.23％(w/w)，收率89％，成球性良好，微球表面光滑，完整，所得微球样品的扫描电镜图如图3所示，横截面图如图7所示。微球横截面图清晰可见直径从100-1000nm不等的细小药物晶体，均匀分布在整个PLGA骨架内部。
实施例13
将阿立哌唑225mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物150mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.32-0.44dL/g，重均分子量为30500Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50)，加入混合溶剂(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)3mL，加热温度55℃震荡溶解。同时配制1％聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH 10，控制温度为12℃，采用高速剪切仪，将油相在PVA水相溶液中分散，转速为10000rpm，剪切30s后，挥发固化3h，离心收获微球，冻干。
结论：微球载药量55.21％(w/w)，收率78.14％，成球性良好，微球表面光滑，完整，所得微球样品的扫描电镜图如图4所示，横截面图如图8所示。微球横截面图清晰可见直径从100-1000nm不等的细小药物晶体，均匀分布在整个PLGA骨架内部。
实施例14
将阿立哌唑135mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物90mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.32-0.44dL/g，重均分子量为30500Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50)，加入混合溶剂(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)3mL，加热温度55℃震荡溶解。同时配制1％聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH 10，控制温度为12℃，采用高速剪切仪，将油相在PVA水相溶液中分散，转速为10000rpm，剪切30s后，挥发固化3h，离心收获微球，冻干。
结论：微球载药量54.16％(w/w)，收率71.23％，成球性良好，微球表面光滑，完整，所得微球样品的扫描电镜图如图5所示，横截面图如图9所示。微球横截面图清晰可见直径从100-1000nm不等的细小药物晶体，均匀分布在整个PLGA骨架内部。
实施例15
将阿立哌唑315mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物210mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.16-0.24dL/g，重均分子量为13900Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50)，加入混合溶剂(二氯甲烷：乙酸乙酯＝10：1)3mL，水浴加热温度55℃震荡溶解。同时配制1％聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH10，在10000rpm高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件(前一小时温度低于15℃，之后维持25℃)挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
结论：微球载药量45.64％(w/w)，收率75.06％，成球性良好，微球表面光滑，完整。
实施例16
将阿立哌唑315mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物210mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.45-0.60dL/g，重均分子量为34800Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50)，加入混合溶剂(二氯甲烷：丙酮＝4：1)3mL，水浴加热温度55℃震荡溶解。同时配制1％聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH10，在10000rpm高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件(前一小时温度低于15℃，之后维持25℃)挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
结论：微球载药量49.78％(w/w)，收率82.97％，成球性良好，微球表面光滑，完整。
实施例17
将阿立哌唑315mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物210mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.32-0.44dL/g，重均分子量为30400Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为65:35)，加入混合溶剂(二氯甲烷：氯仿＝6：1)3mL，水浴加热温度55℃震荡溶解。同时配制1％聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH10，在10000rpm高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件(前一小时温度低于15℃，之后维持25℃)挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
结论：微球载药量44.07％(w/w)，收率73.46％，成球性良好，微球表面光滑，完整。
实施例18
将阿立哌唑315mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物210mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.14-0.22dL/g，重均分子量为14500Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为75:25)，加入混合溶剂(二氯甲烷：丙酮＝6：1)3mL，水浴加热温度55℃震荡溶解。同时配制1％聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH10，在10000rpm高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件(前一小时温度低于15℃，之后维持25℃)挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
结论：微球载药量43.78％(w/w)，收率72.97％，成球性良好，微球表面光滑，完整。
实施例19
将阿立哌唑315mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物210mg混合，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(特性粘度0.32-0.44dL/g，重均分子量为33500Da，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为75:25)，加入混合溶剂(二氯甲烷：丙酮＝10：1)3mL，水浴加热温度55℃震荡溶解。同时配制1％聚乙烯醇溶液450mL(w/v)，加入氢氧化钠调节pH10，在10000rpm高速剪切下将油相注入聚乙烯醇中分散，剪切30s后，在控制的温度条件(前一小时温度低于15℃，之后维持25℃)挥发有机溶剂；固化3h，离心洗涤收获微球，冻干。
结论：微球载药量45.64％(w/w)，收率75.06％，成球性良好，微球表面光滑，完整。
实施例20：粒径的测定
阿立哌唑长效微球的粒径及粒径分布均采用BT-9300s激光粒度分析仪进行测定。具体方法如下：取一定量的阿立哌唑微球，加入去离子水中，超声1min使其充分分散(介质折射率为1.333，遮光率范围为5-12)，每份样品平行测定三次。用体积平均径(Dv,50)作为粒子几何直径的衡量参数，用跨度(Span)作为粒子粒径分布范围的衡量参数，Span值通过以下公式计算：
Figure BDA0003121008320000181
式中，Dv,10、Dv,50、Dv,90分别表示在粒径累积分布图(以累积频率为纵坐标、以粒径为横坐标绘得的曲线)中相对应于频率10％、50％、90％处的粒径。
实施例21：药动学实验
将本发明实施例9、实施例12、实施例13和实施例14制备的阿立哌唑微球制备成制剂，具体方法：称取定量微球，加入以质量百分比计一定比例的助悬剂(CMC-Na 4％)、填充剂(甘露醇5％)配成稳定的混悬液。
选取成年、健康的大鼠24只，体重250g左右。将其随机分为4组，每组6只：4组分别右侧大腿肌肉注射12.5mg/kg阿立哌唑微球实施例9、实施例12、实施例13以及实施例14(剂量选择依据：阿立哌唑上市制剂Abilify Maintena推荐临床剂量为300-400mg/mL，按体表面积折算人按60Kg计，大鼠等效剂量范围为25mg/kg-50mg/kg。本文预先选用12.5mg/kg和25mg/kg两种剂量进行预实验，根据预实验结果发现，选用上市混悬剂推荐剂量的半数剂量给药即可达到有效稳态血药浓度。故选择12.5mg/kg作为本制剂给药剂量)于给药后3h、6h、2d、4d、7d、11d、13d、15d、19d、23d、27d和31d分别采集1mL血浆样品，置于预先以肝素抗凝的聚乙烯管内12000rpm离心10min，经分离的血浆置-20℃冰箱保存，待测。
血浆样品处理：阿立哌唑血浆样品处理采用液液萃取法，精确量取血浆500μL，置于EP管中，加入预先配制好的内标溶液50μL(5μg/mL的奋乃静)、200μL的饱和碳酸钠溶液，涡旋混匀3min。再加入3mL乙酸乙酯进行萃取，涡旋混匀5min。然后置于12000rpm下离心10min，移取全部上清液于40℃恒温水浴下用氮气吹扫，直至溶剂挥干。进样分析前用200μL的流动相复溶后测定。
色谱条件：色谱柱：Thermo C18(5.0μm，150×4.0mm)；流动相：甲醇∶醋酸铵溶液(含1％三乙胺(w/v))(80:20)；柱温：30℃；流速：1.0mL/min；检测波长：257nm；进样量：20μL。
四组实施例自制处方的大鼠体内平均血药浓度-时间曲线如图10所示。
可见，四组实施例自制处方和上市制剂血药浓度均存在双峰现象。据文献报道，阿立哌唑在大鼠体内有效浓度范围约为18-55ng/mL。以18-55ng/mL有效浓度范围作为参考，与原研制剂Abilify相比，四组实施例自制处方给药后，达到有效治疗浓度的时间虽有所不同，但在整个释药周期内优势明显，除实施例14处方组外，其他处方组血药浓度在整个释药周期内均大体维持在有效浓度内，波动程度较小。在所有自制处方中，实施例13处方组达到有效浓度的时间约为6h，与阿立哌唑片剂口服达峰时间最为接近。两次峰浓度间隔为9d，与原研Abilify两次峰浓度间隔一致，且在整个释放周期内血药浓度均高于原研制剂且维持在有效浓度范围，波动较小，接近平稳释放，可实现无需口服增补阿立哌唑制剂，且累积释药达一个月以上的治疗需求，与上市制剂相比优势显著。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种无释放迟滞期、无需口服增补的具有核壳结构的基于阿立哌唑微晶凝聚体的长效可注射微球，其特征在于：所述微球是以一定比例的混合溶剂作为油相，聚乳酸-羟基乙酸共聚物为粘合剂和外壳，将阿立哌唑微晶凝聚、粘合形成内核的球状实体，所述微球载药量以质量百分比计为35％-65％，优选地，40％-60％，所述微球平均粒径小于25μm，优选地，小于20μm，更优选地，小于10μm，最优选地，所述微球的平均粒径为9-16μm，跨度小于3，优选地，小于2.5，所述长效可注射微球无需额外口服增补阿立哌唑制剂，仅需已上市制剂的半数给药剂量即可达到有效血药浓度，释药周期可达30天以上。
2.根据权利要求1所述的长效可注射微球，其特征在于：所述一定比例的混合溶剂选自以下组合：二氯甲烷和乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮或者二氯甲烷和氯仿；当所述混合溶剂以二氯甲烷和乙酸乙酯组合时，二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比为1:1-10:1；当所述混合溶剂以二氯甲烷和丙酮组合时，二氯甲烷和丙酮的体积比为1:1-10:1；以及，当所述混合溶剂以二氯甲烷和氯仿组合时，二氯甲烷和氯仿的体积比为0.5:1-10:1。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的长效可注射微球，其特征在于：所述阿立哌唑为无水物、一水合物、溶剂化物或其可药用盐。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的长效可注射微球，其特征在于：所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的特性粘度为0.16-0.60dL/g，优选地，0.32-0.60dL/g；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量为13900-35000Da，优选地，30000-35000Da；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸与羟基乙酸两种单体的摩尔比为50：50-25：75。
5.权利要求1-4中任一项所述的长效可注射微球的制备方法，包括如下步骤：
1)将权利要求1-4中任一项所述的阿立哌唑微晶和聚乳酸-羟基乙酸共聚物加入到一定比例的混合溶剂中作为油相，在一定温度下，水浴振荡溶解；
2)将步骤1)获得的溶液在高速剪切下注入到一定温度下，一定pH的聚乙烯醇(PVA)水相溶液中，乳化得到均匀乳液；和
3)将步骤2)得到的乳液固化，在控制的温度条件下挥发溶剂，一定时间后离心收集，洗涤冻干，即得阿立哌唑微球。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在步骤1)中，所述一定比例的混合溶剂选自以下组合：二氯甲烷和乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮或者二氯甲烷和氯仿；当所述混合溶剂以二氯甲烷和乙酸乙酯组合时，二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比为1:1-10:1；当所述混合溶剂以二氯甲烷和丙酮组合时，二氯甲烷和丙酮的体积比为1:1-10:1；以及，当所述混合溶剂以二氯甲烷和氯仿组合时，二氯甲烷和氯仿的体积比为0.5:1-10:1；所述一定温度为40-65℃，优选地，45-60℃。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在步骤2)中，所述高速剪切的转数为6000-12000rpm，优选地，8000-10000rpm；所述一定温度为低于15℃，优选地，低于12℃；所述一定pH为大于7，优选地，8-10；在水相溶液中，所述聚乙烯醇的浓度以质量体积百分比计为0.5％-3.5％，优选地，1％-3％；步骤1)获得的溶液与聚乙烯醇水相溶液的体积比为1:50-1:200，优选地，1:100-1:150。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在步骤3)中，所述控制的温度条件为前一小时温度低于15℃，之后维持25℃挥发；微球固化时间为2.5-4h；冻干微球的平均粒径为9-25μm。
9.一种包含长效可注射微球的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂包含权利要求1-4中任一项所述的长效可注射微球或采用权利要求5-8中任一项所述的制备方法制备得到的长效可注射微球，以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于：所述药学上可接受的载体包含助悬剂、表面活性剂、pH调节剂和/或等渗调节剂；所述助悬剂包括以下材料的一种或多种：羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或甘油；所述pH调节剂包括以下材料的一种或多种：氢氧化钠或磷酸；所述等渗调节剂包括以下材料的一种或多种：氯化钠、葡萄糖或甘露醇；以及，所述表面活性剂包括以下材料的一种或多种：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯80，泊洛沙姆或聚氧乙烯蓖麻油。
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