CN113383023A - 超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐共聚物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

提供了超纯甲基乙烯基醚‑共‑马来酸酐(PMVE/MA)共聚物和通过去除痕量杂质生产这种超纯聚合物的方法。一种通过利用溶剂的溶剂洗涤PMVE/MA共聚物来提供超纯甲基乙烯基醚‑共‑马来酸酐材料的方法，包括以下步骤：(1)提供共聚物基体中的杂质可溶于其中且PMVE/MA共聚物不溶于其中的溶剂体系，并且其中该溶剂体系不与共聚物反应；(2)用溶剂体系洗涤PMVE/MA共聚物的干燥粉末或湿滤饼以高效且有效地从共聚物基体中提取痕量杂质；(3)从溶剂体系中过滤所述共聚物；以及(4)干燥所述共聚物的后续湿滤饼以获得超纯甲基乙烯基醚‑共‑马来酸酐共聚物。

Description

超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐共聚物及其制备方法

技术领域

本发明涉及超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐(methyl vinyl ether-co-maleicanhydride)(PMVE/MA)共聚物和通过去除痕量杂质制备这种超纯聚合物的方法。痕量杂质是由于：原料中的杂质、与竞争反应相关的杂质和由于副产物形成而产生的杂质。去除这些杂质减少了使用共聚物及其衍生物的毒性问题，并大大改善了所得共聚物和衍生物在气味、颜色和味道方面的美学特征。这对于需要聚合物与活组织(例如皮肤、口腔、伤口等)密切接触的应用尤其重要。

背景技术

人们普遍认为，高分子量生物相容性聚合物对活细胞毒性的风险很小，因为高分子量聚合物不能穿过细胞膜影响细胞。聚合物基体(matrix，基质)中的小分子量杂质几乎总是会给细胞带来毒理学风险。因此，需要对杂质进行适当管理，将其浓度降低到可接受的水平。尽管所有小分子对活细胞的毒理学影响不同，但总体目标是将聚合物中的任何小分子杂质限制得尽可能低，以降低在活细胞接触应用中使用所述聚合物的总体风险，无论这是制药、兽医、皮肤、伤口、口腔护理或其它。

除了毒理学问题外，小分子杂质还可对诸如颜色、气味、味道和稳定性的关键美学特性产生负面影响，并限制消费者对它们的接受。因此，很明显具有降低的杂质分布的聚合物将是非常需要的。

PMVE/MA共聚物通常通过甲基乙烯基醚(MVE)与马来酸酐(MA)在有机溶剂中的自由基聚合制备。

自由基聚合在有机溶剂中进行以得到所得聚合物溶液或浆料。授予Tazi等人的美国专利第4,939,198号公开了PMVE/MA自由基溶液聚合的实例，其中所得聚合物产物为溶液，其中用于进行聚合的有机溶剂是丙酮，其中所得PMVE/MA共聚物可自由溶解于其中。其中所得聚合物产物是浆料的PMVE/MA的自由基溶液聚合的实例公开在授予Goertz等人的美国专利第4,952,558号中，其中用于进行浆料聚合的有机溶剂是各种乙酸烷基酯。

如果将PMVE/MA作为干燥粉末分离，则特别需要其中所得聚合物产物是浆料的PMVE/MA的溶液聚合。有机溶剂中的PMVE/MA浆料可以直接干燥或过滤，然后干燥得到最终的干燥粉末。文献中有多种有机溶剂体系将产生这种浆料，包括：苯、甲苯、烃、醚、乙酸烷基酯和乙酸烷基酯/烃混合物。然后可以直接使用干燥的PMVE/MA粉末或进一步反应以得到衍生的PMVE/MA共聚物。这种衍生的PMVE/MA共聚物包括：甲基乙烯基醚-马来酸共聚物，其中酸酐共聚物与水反应；其中酸酐共聚物与醇反应的甲基乙烯基醚-马来酸半酯共聚物和其中酸酐共聚物与无机金属盐反应的甲基乙烯基醚-马来酸金属盐共聚物。

如前所述，PMVE/MA共聚物及其衍生物用于许多应用中，其中聚合物对主体的生物相容性至关重要。这些用途应用包括：伤口涂料、润肤露、牙膏和义齿粘附剂等。围绕此类应用的严格的法规和毒性问题对制备具有降低杂质分布的PMVE/MA材料施加了持续的压力，以便在最终制剂中使用所述材料时降低潜在的毒性风险。此外，减少杂质有积极的美学原因，因为它们通常是不受欢迎的颜色和气味体的原因。

PMVE/MA中的许多杂质是在聚合过程中产生的，并不是由于原料的污染。因此，尽管提高聚合所用原料的纯度减少一些杂质，但聚合过程中产生的杂质仍然存在并残留在分离的PMVE/MA聚合物中。这些杂质增加在成品制剂中使用产品的毒性风险和/或可能对聚合物的美观产生潜在的负面影响。

这些杂质包括引发剂碎片(initiator fragment)和单体与系统中固有的痕量水的反应。MVE的水解在聚合过程期间尤其难以完全防止，因为体系中总有一些痕量的水会导致少量乙醛生成。乙醛是一种痕量杂质，其可进一步反应生成许多小分子杂质。以下反应方案显示了来自MVE水解的所得产物。

乙醛是一种高度反应性的分子，可以进一步进行反应，从而产生大量痕量杂质。基于乙醛的羟醛缩合(aldol condensation，醇醛缩合)反应

和偶联反应

可能导致潜在痕量杂质的复杂混合，其在成品PMVE/MA产物及其衍生物中产生毒性、稳定性和/或美观问题。

因此，对于某些高要求的应用，其中PMVE/MA共聚物必须满足高质量标准(例如，极低残留杂质、低颜色、低气味、高稳定性等)，非常需要在聚合完成后去除这些杂质的方法。有大量专利文献描述了制造PMVE/MA的各种工艺。然而，该文献的大部分集中于用于制造所述聚合物的各种溶剂体系和条件，但很少提及所得PMVE/MA共聚物中的痕量杂质水平。

对此的一个例外是去除杂质苯，传统上，苯一直用作溶剂，用于某些高分子量PMVE/MA共聚物的商业生产。美国专利号2,782,182号确定了苯溶剂合成PMVE/MA的用途。尽管一些商业PMVE/MA材料仍然使用苯制造并且所得粉末含有至高达2％的残留苯，但应该理解，从苯毒性的角度来看，此类材料是不可取的，并且极大地限制了它们在各种消费应用中的接受和使用。因此，使用替代溶剂制造PMVE/MA共聚物的合成工艺一直是近期专利申请的主要焦点。

美国专利第4,962,185号；第5,047,490号；第6,624,271号和第6,881,803号分别确定了使用溶剂甲苯、甲基乙烯基醚、乙酸异丙酯和乙酸乙酯制备PMVE/MA共聚物。尽管更多的专利集中在制造PMVE/MA共聚物的各种工艺上，但在所有情况下，几乎没有讨论或提及所得PMVE/MA共聚物中的痕量杂质。

尽管PMVE/MA共聚物中溶剂残留的水平和类型对于评估产品安全性非常重要，但了解产品的整体杂质分布正成为正确评估产品风险的标准，尤其是在用于制药、医疗器械、口腔护理和人际接触应用时。在进行适当的风险评估时，仅仅关注单体和溶剂残留不再是可接受的。此外，产品中的痕量杂质通常会影响其所得美感，其可能包括此类要素如：颜色、雾度、气味和稳定性。制备最高质量产品的第一个目标是了解所述杂质的确切化学组成和浓度。很明显，含有1％残留苯溶剂的产品与含有1％乙醇溶剂的相同产品的风险评估非常不同。当无法确定杂质的确切化学组成时，则目标是将未知杂质浓度限制在尽可能低的水平。FDA指南(1999年)建议任何超过0.1％(1000ppm)的杂质都应该被鉴定。随着风险评估变得更加严格，该阈值预计会变得甚至更低。因此，很明显，非常需要一种能够将PMVE/MA共聚物中的各种痕量杂质降低到远低于1000ppm水平的方法。

相当出乎意料的是，本发明人发现PMVE/MA共聚物可以有效且高效地(efficiently and effectively)“洗涤”不需要的痕量杂质以得到超纯PMVE/MA共聚物。PMVE/MA干燥粉末或过滤的湿浆料可以用特定的溶剂体系“洗涤”，其中杂质可溶于其中，但PMVE/MA不溶于其中，并且溶剂与PMVE/MA彼此不反应。

发明内容

因此，本发明提供了一种通过用溶剂的溶剂洗涤甲基乙烯基醚-共-马来酸酐(PMVE/MA)共聚物来提供超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐材料的方法，包括以下步骤：

(1)提供一种溶剂体系，共聚物基体中的杂质可溶于其中，且PMVE/MA共聚物不可溶于其中，且其中该溶剂体系不与共聚物反应；

(2)用溶剂体系洗涤PMVE/MA共聚物的干燥粉末或湿滤饼以有效且高效地从共聚物基体中提取痕量杂质；

(3)从溶剂体系中过滤所述共聚物；和

(4)将所述共聚物的后续湿滤饼(subsequent wet filter cake，随后的湿滤饼)干燥，得到超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐共聚物。

可接受的溶剂体系包括许多用于进行产生浆料聚合物产物的PMVE/MA溶液聚合的相同溶剂体系。根据本发明，所使用的溶剂体系溶解存在于共聚物基体中的杂质。这些包括任何类型的反应杂质，如乙醛和甲醇、以及引发剂碎片以及可能导致大量痕量杂质的其进一步反应产物。在一个实施方式中，杂质包括二甲氧基乙烷(DME)、三甲氧基丁烷(TMB)、乙醛和甲醇中的一种或多种。选择的实际溶剂体系可以取决于其它问题，例如毒性、易于处理、所得PMVE/MA浆料/粉末特性、过滤效率、溶剂去除的容易程度和/或溶剂回收的容易程度。

有用的溶剂体系包括氯化溶剂、烃、乙酸酯、非反应性醇、甲苯、醚及其混合物。特别适用于本方法的溶剂体系是二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、环己烷、戊烷、己烷、环己烷、庚烷、叔丁醇、甲苯、甲基乙烯基醚及其混合物。

在一个实施方式中，溶剂体系是乙酸异丙酯和环己烷的混合物，优选在15-30wt％异丙基己烷和70-85wt％环己烷的范围内。在一个具体方面，溶剂体系是25％乙酸异丙酯/75％环己烷。

在另一个实施方式中，溶剂体系是乙酸乙酯和环己烷的混合物，优选在40-60wt％乙酸乙酯和60-40wt％环己烷的范围内，例如50-60vol％乙酸乙酯和50-40wt％环己烷。在一个具体方面，溶剂体系是54％乙酸乙酯/46％环己烷。

在又一个实施方式中，溶剂体系由单一溶剂组成，例如甲苯、二氯甲烷(methylenechloride，亚甲基氯)、二氯甲烷(dichloromethane)、乙酸异丙酯、甲基乙烯基醚或叔丁醇。

使用己烷和叔丁醇的混合物，例如60-90wt％的己烷和40-10wt％的叔丁醇也获得了良好的结果。在一个具体实施方式中，溶剂体系是75％己烷/25％叔丁醇。

洗涤溶剂与PMVE/MA的比率可以使用常规优化程序来确定。在一个实施方式中，根据本发明的方法在步骤(2)中使用1:1至20:1wt/wt，优选1:1至10:1wt/wt，更优选3:1至6:1wt/wt范围内的洗涤溶剂与PMVE/MA共聚物的重量比。

通过在优化的温度和时间段运行洗涤过程，可以进一步优化“洗涤”。洗涤温度高度依赖于所用的溶剂体系，但通常在20-140℃范围内、优选在30-110℃范围内，更优选在60-100℃的温度下进行。实际的洗涤过程可以连续方式(例如类似于索氏提取或渗流程序)或单独的分批洗涤循环(individual batch wash cycle，单独的间歇洗涤循环)进行。分批洗涤循环定义为将溶剂加入PMVE/MA粉末或湿浆料中，在期望的温度下将PMVE/MA提取期望的时间并过滤所述浆料以得到湿PMVE/MA滤饼的过程。提取的长度(无论连续还是分批)和分批洗涤循环的次数通常由期望的杂质水平决定，但总提取时间通常在5分钟至48小时的范围内，优选2小时至24小时。

然后在干燥器中干燥最后洗涤和过滤的湿PMVE/MA滤饼。干燥器条件优化为在1-48小时，优选8-24小时的时间内干燥PMVE/MA湿滤饼。所得超纯PMVE/MA是精细白色粉末，除溶剂外，其各种杂质水平(individual impurity level，各种杂质含量)小于5000ppm，优选小于1000ppm，最优选小于100ppm。溶剂残留水平通常由FDA概述的Q3C溶剂指导水平或客户风险评估确定。

还应该注意的是，单独从初始聚合溶剂中过滤浆料可以显著改善所得PMVE/MA杂质分布。大部分痕量杂质可以溶解在聚合溶剂中，在过滤过程中将其与溶剂滤液一起除去。对于某些应用，将痕量杂质水平降低到可接受水平是可以接受的。因此，不需要实际的洗涤步骤并且聚合浆料的直接过滤是令人满意的。然而，由于粉末基体中夹杂了大量聚合溶剂，其中还含有痕量杂质，因此通常需要进行后续洗涤以将痕量杂质去除到非常低的水平。

因此，本发明还提供了一种超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐共聚物或其衍生物，其除溶剂外具有小于5000ppm，优选小于1000ppm，最优选小于100ppm的各种杂质水平。特别地，它提供了超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐共聚物或其衍生物，具有小于5000ppm，优选小于1000ppm，最优选小于100ppm的为1,1-二甲氧基乙烷(DME)、三甲氧基丁烷(TMB)水平、乙醛和甲醇中的一种或多种的各种杂质水平。

与现有技术中已知的产品相比，超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐共聚物或其衍生物具有改善的杂质分布并因此显著改善的毒性风险评估。超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐共聚物衍生物可以是与水、醇和/或金属盐反应的超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐共聚物。

在一个实施方式中，本发明提供了一种超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸共聚物、甲基乙烯基醚-共-马来酸半酯共聚物、甲基乙烯基醚-共-马来酸钠/钙混合盐或甲基乙烯基醚-共-马来酸钙/锌混合盐。

除了洗涤的PMVE/MA共聚物显示出低水平的杂质之外，共聚物在与其相关衍生物进一步反应时还显示出进一步的期望特性，包括改进的美学特征、减少的气味、减少的颜色、改进的透明度和改进的稳定性。

根据本发明的洗涤方法还可有利地用于改善其它马来酸酐共聚物体系的杂质分布，包括乙烯-马来酸酐、异丁烯-马来酸酐、MVE-异丁烯-马来酸酐、乙烯基醚-马来酸酐、乙烯基吡咯烷酮-马来酸酐和苯乙烯-马来酸酐。

另一个实施方式涉及包含根据本发明的超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐共聚物或其衍生物的组合物或装置(device)。例如，该组合物是药物组合物、个人护理组合物、口腔护理组合物或伤口护理组合物。在一个优选的方面，该装置是医疗装置。

根据本发明，本文公开和要求保护的所有组合物、方法和实验可以在没有过度实验的情况下制备和执行。虽然已经根据优选实施方式描述了本发明的组合物、方法和实验，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的概念、精神和范围的情况下，可以对组合物和方法以及在本文描述的方法的步骤或步骤顺序中应用变化。对本领域技术人员显而易见的所有修改和应用都被认为在本发明的精神、范围和概念之内。

附图说明

图1：来自未处理的市售PMVE/MA共聚物的杂质浓缩物(impurity concentrate)的GC色谱图。

图2：来自使用本发明的方法洗涤的商业PMVE/MA共聚物的杂质浓缩物的GC色谱图。

图3：来自实施例4的在二氯甲烷洗涤之前的原始PMVE/MA共聚物的杂质浓缩物的GC色谱图。

图4：来自实施例4的用二氯甲烷洗涤两次后的PMVE/MA共聚物的杂质浓缩物的GC色谱图。

图5：扩展的GC色谱图显示了针对在75℃下进行的甲苯洗涤序列用溶剂参照物的TMB杂质峰减少(详细信息参见实施例6和表5)。小图A：包含321ppm TMB的原始PMVE/MA共聚物样品。小图B：第一次洗涤后，包含102ppm TMB。小图C：第二次洗涤后，包含63ppm TMB。

具体实施方式

实验部分

杂质分析方法：

将5克的干燥PMVE/MA共聚物粉末置于索氏提取器中并用300ml的分析级二氯甲烷提取24小时。将二氯甲烷浓缩至约5ml，并通过直接GC注射分析浓缩物。标准曲线分析用于确定提取样品中二甲氧基乙烷(DME)和三甲氧基丁烷(TMB)的准确量。

尽管在洗涤过程后所有杂质都显示出显著减少，但确定所有杂质组成和浓度是不现实的。相反，对杂质DME和TMB进行跟踪以显示杂质水平的降低。DME和TMB都是由乙醛副反应引起的，代表了在制备PMVE/MA共聚物的聚合过程中预期的杂质类型。

实施例1：使用二氯甲烷溶剂的洗涤过程前后PMVE/MA的GC色谱图比较。

商业PMVE/MA批次AN075用5倍过量的二氯甲烷洗涤。提取温度为40℃，总共进行2次分批(batch，间歇)提取，每次3小时时间。图1和图2分别显示了普通批次和洗涤批次所得杂质浓缩物的GC色谱图。

从GC色谱图中可以看出，洗涤过程的结果是所有杂质都显著减少。未洗涤的AN075的DME和TMB水平分别为208和313ppm。经过洗涤过程后的DME和TMB水平分别为12和60ppm。

实施例2：使用乙酸乙酯/环己烷溶剂混合物的PMVE/MA共聚物的洗涤实验。

PMVE/MA批次AN088用4倍过量的乙酸乙酯/环己烷溶剂混合物(重量比54:46)洗涤多次。每个洗涤循环在70℃下进行3小时，过滤产物，取样进行杂质测试，然后进行后续的洗涤循环。总共对PMVE/MA共聚物进行四次洗涤循环。表1显示了每次洗涤循环后TMB的减少。

表1

样品	洗涤循环	TMB(ppm)
			AN088原始	0	49
AN088-1洗涤	1	5
			AN088-2洗涤	2	2
AN088-3洗涤	3	1
			AN088-4洗涤	4	0.6

从表1中可以看出，乙酸乙酯/环己烷54/46(按wt计)混合物是去除PMVE/MA共聚物中痕量杂质的优良溶剂体系。取决于对允许的痕量杂质的产品要求开发确切的洗涤次数。

实施例3：洗涤时间对去除PMVE/MA共聚物中痕量杂质的影响。

一批PMVE/MA共聚物用乙酸乙酯/环己烷54/46wt溶剂混合物洗涤不同的洗涤持续时间。洗涤温度为73℃，所用溶剂的量为共聚物的3倍过量。洗涤持续时间对杂质去除的影响总结在下表2中。

表2

从表中可以看出，本发明方法中洗涤步骤(2)的持续时间是从PMVE/MA基体中去除痕量杂质的重要因素。这并不奇怪，因为预计杂质既会出现在粉末表面上，也会夹带在聚合物粉末基体中，因此聚合物必须有时间膨胀(swell，溶胀)，这样杂质才能被释放出来并被洗掉。各个洗涤循环的最终次数和持续时间通常取决于平衡经济因素和所需的杂质去除程度。

实施例4：使用二氯甲烷溶剂的PMVE/MA共聚物的洗涤实验。

PMVE/MA批次OAS160501002进行多次二氯甲烷洗涤循环，并在每个洗涤循环后监测DME和TMB杂质水平。每个溶剂洗涤循环的温度在50℃下进行3小时并且所用溶剂的量基于重量为共聚物的4倍过量。下表4显示了杂质结果的概述。

表4

代表原始PMVE/MA样品的杂质分布的GC色谱图如图3所示，其中鉴定了DME和TMB杂质。图4显示了在用二氯甲烷洗涤两次后从PMVE/MA粉末中提取的杂质的所得GC色谱图。

实施例5：使用甲基乙烯基醚溶剂体系的PMVE/MA共聚物的洗涤实验。

PMVE/MA材料OAS170308014进行3个洗涤循环，每个洗涤循环使用3倍重量过量的甲基乙烯基醚在35℃下持续3小时。洗涤前初始PMVE/MA共聚物的TMB水平为59ppm，且3次洗涤循环后的TMB水平为5.2ppm。

实施例6：使用甲苯溶剂体系的PMVE/MA共聚物洗涤实验。

PMVE/MA材料OAS170108002用4倍按重量计过量的甲苯洗涤。改变洗涤温度和洗涤循环次数以观察对杂质去除的影响，同时实际洗涤持续时间保持在3小时。下面的表5显示了结果的概述。

表5

从表中可以看出，不仅洗涤循环次数，而且洗涤温度也可影响杂质去除率。在75℃下进行的洗涤顺序的实际GC色谱图包括在图5中。色谱图已被放大并鉴定TMB杂质峰。

实施例7：基于溶剂体系组成的杂质去除效果。

PMVE/MA材料AN024M使用各种溶剂体系进行一次洗涤循环。洗涤过程在70℃下进行3小时，使用基于重量相对共聚物为4倍过量的溶剂。下表6是结果的概述。

表6

样品	洗涤溶剂体系	TMB(ppm)
			AN024M原始	--	31
AN024-CH	环己烷	35*
			AN024-IC	25％乙酸异丙酯/75％环己烷	25
AN024-EC	54％乙酸乙酯/46％环己烷	5
			AN024-IPAc	乙酸异丙酯	10
AN024-HTB	75％己烷/15％叔丁醇	23
			AN024-TB	叔丁醇	12

*基于原始样品没有显著下降。在测试数据误差内。

Claims (14)

1.一种提供超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐材料的方法，所述方法通过利用溶剂对甲基乙烯基醚-共-马来酸酐(PMVE/MA)共聚物进行溶剂洗涤来进行，所述方法包括以下步骤：

(1)提供溶剂体系，共聚物基体中的一种或多种杂质在所述溶剂体系中是可溶的，并且PMVE/MA共聚物在所述溶剂体系中是不可溶的，并且其中，所述溶剂体系不与所述共聚物反应；

(2)利用所述溶剂体系洗涤PMVE/MA共聚物的干燥粉末或湿滤饼，以有效且高效地从所述共聚物基体中提取痕量杂质；

(3)从所述溶剂体系中过滤所述共聚物；以及

(4)将所述共聚物的后续湿滤饼干燥，以获得超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐共聚物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种杂质包括二甲氧基乙烷(DME)、三甲氧基丁烷(TMB)、乙醛和甲醇中的一种或多种。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述溶剂体系选自由下述组成的组：氯化溶剂、烃、乙酸酯、非反应性醇、芳烃、醚以及它们的任何混合物。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述溶剂体系包括二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、环己烷、戊烷、己烷、环己烷、庚烷、叔丁醇、甲苯、甲基乙烯基醚以及它们的混合物；或由二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、环己烷、戊烷、己烷、环己烷、庚烷、叔丁醇、甲苯、甲基乙烯基醚以及它们的混合物组成。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(2)中洗涤溶剂与PMVE/MA共聚物的重量比在1:1至20:1wt/wt的范围内，优选地为1:1至10:1wt/wt，更优选地为3:1至6:1wt/wt。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(2)期间的洗涤温度在20-140℃的温度范围内，优选地在30-110℃的范围内。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(2)以连续方式或单独的分批洗涤循环进行。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(2)的总提取时间在5分钟至48小时、优选2小时至24小时的范围内。

9.一种超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐共聚物或其衍生物，除溶剂外，具有小于5000ppm、优选小于1000ppm并且最优选小于100ppm的各种杂质水平。

10.根据权利要求9所述的超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐共聚物或其衍生物，具有小于5000ppm、优选小于1000ppm并且最优选小于100ppm的甲氧基乙烷(DME)、三甲氧基丁烷(TMB)水平、乙醛和甲醇中的一种或多种的各种杂质水平。

11.根据权利要求9或10所述的超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐共聚物衍生物，是与水、醇和/或金属盐反应的超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐共聚物。

12.根据权利要求11所述的超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐共聚物衍生物，是甲基乙烯基醚-共-马来酸共聚物、甲基乙烯基醚-共-马来酸半酯共聚物、甲基乙烯基醚-共-马来酸钠/钙混合盐或甲基乙烯基醚-共-马来酸钙/锌混合盐。

13.一种组合物或装置，包含根据权利要求9-12中任一项所述的超纯甲基乙烯基醚-共-马来酸酐共聚物或其衍生物。

14.根据权利要求13所述的组合物或装置，是药物组合物、医疗装置、个人护理组合物、口腔护理组合物或伤口护理组合物。

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