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CN113382990B - 取代的吡咯烷酰胺iii - Google Patents

取代的吡咯烷酰胺iii Download PDF

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Abstract

本发明涉及根据通式(I)的化合物，其充当糖皮质激素受体的调节剂，并且可用于治疗和/或预防至少部分地由糖皮质激素受体介导的病症。

Description

取代的吡咯烷酰胺III
本发明涉及根据通式(I)的化合物
其充当糖皮质激素受体的调节剂，并且可用于治疗和/或预防至少部分地由糖皮质激素受体介导的病症。
糖皮质激素(GC)发挥由糖皮质激素受体(GR)介导的强抗炎、免疫抑制和改善疾病的治疗作用。数十年来，它们已被广泛用于治疗炎性和免疫性疾病，并且仍然是这些疾患最有效的疗法。然而，GC相关的副作用阻碍了炎性疾病的慢性GC治疗，如哮喘、类风湿性关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、骨关节炎、风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎。这些不良的副作用包括胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、青光眼、抑郁症、骨质疏松症、肾上腺抑制和肌肉消瘦，其中从医生的角度来看，骨质疏松症和糖尿病是最严重的副作用(HapgoodJP.等人，Pharmacol Ther.2016年9月；165:93–113；Buttgereit F.等人，Clin Exp Rheumatol.2015年7月-8月；33(4增刊92):S29-33；Hartmann K.等人，Physiol Rev.2016年4月；96(2):409-47)。
口服糖皮质激素的一个实例是泼尼松，其是常用于治疗若干炎性病症的处方(DeBosscher K等人，Trends Pharmacol Sci.2016年1月；37(1):4-16；Buttgereit F.等人，JAMA.2016；315(22):2442-2458)。由于GC会引起肾上腺抑制，因此如果在疾病的所有体征已消失时突然停药，则泼尼松龙戒断症状可能会很严重。因此，逐渐将GC减少至生理剂量通常是治疗方案的一部分，以降低复发及其它戒断症状的风险(Liu D.等人，Allergy AsthmaClin Immunol.2013年8月15日；9(1):30)。因此，医学上迫切需要开发副作用较小的新型有效抗炎药物。
最近的研究着重于开发部分激动剂或选择性糖皮质激素受体调节剂，其激活抑制炎症的途径，但避免靶向导致GC相关副作用的途径。已证明这些作用中的大多数是由被称为反式激活和反式抑制(transrepression)的不同GR依赖性基因组机制介导的。GC的抗炎作用主要可归因于炎性基因的反式抑制，而某些副作用主要是经由若干基因的反式激活介导的。根据配体的性质，可以按有利于反式抑制而不是反式激活的特定构象选择性地调节GR，从而提高治疗益处(De Bosscher K等人，Trends Pharmacol Sci.2016年1月；37(1):4-16)。大约在二十年前已经定义了这种解离配体的概念，并且已经确认了若干化合物并在临床前和临床测试中进行了评估，但它们还没有一种被批准用于临床应用。
作为糖皮质激素受体的调节剂具有活性的化合物也是已知的，例如参见WO2007/122165、WO 2008/076048和WO 2008/043789、WO 2009/035067、WO 2009/142571、WO 2016/046260和WO 2017/034006。
本发明的目的是提供作为糖皮质激素受体的调节剂的新型化合物，其优选具有优于现有技术化合物的优点。新型化合物应特别适合用于治疗和/或预防至少部分地由糖皮质激素受体介导的病症或疾病。
本专利权利要求的主题已经实现了这一目的。
意外发现的是，根据本发明的化合物是糖皮质激素受体的高效调节剂。
本发明涉及根据通式(I)的化合物，
其中
R1代表苯基；-C1-6-亚烷基-苯基；5或6元杂芳基；-C1-6-亚烷基-(5或6元杂芳基)；或-C1-10-烷基；
R1’代表H；-C1-10-烷基；或-C3-10-环烷基；
R2代表-C(＝O)-C1-10-烷基；-C(＝O)-C3-10-环烷基；-C(＝O)-C1-6-亚烷基-C3-10-环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-C1-6-亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-苯基；-C(＝O)-C1-6-亚烷基-苯基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C1-6-亚烷基-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)1-2-C1-10-烷基；-S(＝O)1-2-C3-10-环烷基；-S(＝O)1-2-C1-6-亚烷基-C3-10-环烷基；-S(＝O)1-2-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-C1-6-亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-苯基；-S(＝O)1-2-C1-6-亚烷基-苯基；-S(＝O)1-2-(5或6元杂芳基)；或-S(＝O)1-2-C1-6-亚烷基-(5或6元杂芳基)；
R3和R3’彼此独立地代表H；F；Cl；-C1-10-烷基；-C3-6-环烷基；-CH2-C3-6-环烷基；3至7元杂环烷基；-CH2-(3至7元杂环烷基)；-CH2-苯基；或-CH2-(5或6元杂芳基)；
或者R3和R3’与它们所结合的碳原子一起形成C3-10-环烷基；或3至7元杂环烷基；
R4代表-苯基；-C1-6-亚烷基-苯基；-5或6元杂芳基；或-C1-6-亚烷基-(5或6元杂芳基)；
A、X、Y和Z彼此独立地代表N或CH；
其中R1’、R3和R3’中的至少一者不是H；
其中-C1-10-烷基和-C1-6-亚烷基-在每种情况下彼此独立地为直链或支链的、饱和或不饱和的；
其中-C1-10-烷基、-C1-6-亚烷基-、-C3-10-环烷基和3至7元杂环烷基在每种情况下彼此独立地为未取代的或者被一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6-烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(＝O)-C1-6-烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6-烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6-烷基；-O-C(＝O)-C1-6-烷基；-O-C(＝O)-O-C1-6-烷基；-O-(CO)-NH(C1-6-烷基)；-O-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-O-S(＝O)2-NH2；-O-S(＝O)2-NH(C1-6-烷基)；-O-S(＝O)2-N(C1-6-烷基)2；-NH2；-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6-烷基；-NH-C(＝O)-O-C1-6-烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-C1-6-烷基；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-O-C1-6-烷基；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-NH2；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-NH-S(＝O)2OH；NH-S(＝O)2-C1-6-烷基；-NH-S(＝O)2-O-C1-6-烷基；-NH-S(＝O)2-NH2；-NH-S(＝O)2-NH(C1-6-烷基)；-NH-S(＝O)2N(C1-6-烷基)2；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-OH；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-C1-6-烷基；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-O-C1-6-烷基；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-NH2；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-N(C1-6-烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6-烷基；-S(＝O)-C1-6-烷基；-S(＝O)2-C1-6-烷基；-S(＝O)2-OH；-S(＝O)2-O-C1-6-烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6-烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6-烷基)2；-C3-6-环烷基；3至6元杂环烷基；苯基；5或6元杂芳基；-O-C3-6-环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-O-苯基；-O-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C3-6-环烷基；-C(＝O)-(3至6元杂环烷基)；-C(＝O)-苯基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-(C3-6-环烷基)；-S(＝O)2-(3至6元杂环烷基)；-S(＝O)2-苯基或-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)；
其中苯基和5或6元杂芳基在每种情况下彼此独立地为未取代的或者被一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6-烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C1-4-亚烷基-CF3；-C1-4-亚烷基-CF2H；-C1-4-亚烷基-CFH2；-C(＝O)-C1-6-烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6-烷基；-C(＝O)-NH(OH)；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6-烷基；-O-C3-6-环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-NH2；-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6-烷基；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-C1-6-烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-NH-S(＝O)2-C1-6-烷基；-SCF3；-S-C1-6-烷基；-S(＝O)-C1-6-烷基；-S(＝O)2-C1-6-烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6-烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6-烷基)2；-C3-6-环烷基；-C1-4-亚烷基-C3-6-环烷基；3至6元杂环烷基；-C1-4-亚烷基-(3至6元杂环烷基)；苯基或5或6元杂芳基；
呈游离化合物或其生理上可接受的盐的形式；
条件是不包括以下化合物：
N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺；
N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺；
N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺；
N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-羧酸酰胺；
N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺；
N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-噻唑-4-羧酸酰胺；和
N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-5-甲基-噻唑-4-羧酸酰胺。
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物以游离化合物的形式存在。出于说明书的目的，“游离化合物”优选意指根据本发明的化合物不以盐的形式存在。确定化学物质是作为游离化合物还是作为盐存在的方法是技术人员已知的，如14N或15N固态NMR、x射线衍射、x射线粉末衍射、IR、拉曼(Raman)、XPS。溶液中记录的1H-NMR也可用于考虑质子化的存在。
在另一优选的实施方案中，根据本发明的化合物以生理上可接受的盐的形式存在。出于本说明书的目的，术语“生理上可接受的盐”优选是指由根据本发明的化合物和生理上可接受的酸或碱获得的盐。
根据本发明，根据本发明的化合物可以任何可能的形式存在，包括溶剂合物、共晶体和多晶型物。出于本说明书的目的，术语“溶剂合物”优选是指(i)根据本发明的化合物和/或其生理上可接受的盐与(ii)不同分子当量的一种或多种溶剂的加合物。
进一步地，根据本发明的化合物可以外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意混合物的形式存在。
本发明还包括本发明化合物的同位素异构体，其中所述化合物的至少一个原子被不同于天然存在的主要同位素的相应原子的同位素置换，以及这种化合物的同位素异构体的任意混合物。优选的同位素是2H(氘)、3H(氚)、13C和14C。通常可通过本领域技术人员已知的常规程序来制备本发明化合物的同位素异构体。
根据本发明，术语“-C1-10-烷基”、“-C1-8-烷基”、“-C1-6-烷基”和“-C1-4-烷基”优选意指无环的饱和或不饱和脂族(即非芳族)烃残基，其可以是直链的(即无支链)或支链的，并且可以是未取代的或者是单取代或多取代的(例如二取代或三取代)，并且分别含有1至10个(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)、1至8个(即1、2、3、4、5、6、7或8个)、1至6个(即1、2、3、4、5或6个)和1至4个(即1、2、3或4个)碳原子。在优选的实施方案中，-C1-10-烷基、-C1-8-烷基、-C1-6-烷基和-C1-4-烷基是饱和的。
优选的-C1-10-烷基选自甲基、乙基、次乙基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基和3-甲基戊-3-基；更优选甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。特别优选的-C1-10-烷基选自C1-4-烷基。
优选的-C1-8-烷基选自甲基、乙基、次乙基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基和3-甲基戊-3-基；更优选甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基和正辛基。特别优选的-C1-8-烷基选自C1-4-烷基。
优选的-C1-6-烷基选自甲基、乙基、次乙基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基和3-甲基戊-3-基；更优选甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基。特别优选的-C1-6-烷基选自C1-4-烷基。
优选的-C1-4-烷基选自甲基、乙基、次乙基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基和3-甲基丁-1-炔基。更优选的-C1-4-烷基选自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
进一步根据本发明，术语“-C1-6-亚烷基-”；“-C1-4-亚烷基-”和“-C1-2-亚烷基-”涉及直链或支链(优选直链)且优选饱和的脂族残基，其优选地选自由以下组成的组：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-或–C(CH3)2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)和亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)；更优选亚甲基(-CH2-)和亚乙基(-CH2CH2-)，且最优选亚甲基(-CH2-)。优选地，-C1-6-亚烷基-选自-C1-4-亚烷基-，更优选地选自-C1-2-亚烷基-。
仍进一步根据本发明，术语“-C3-10-环烷基”和“-C3-6-环烷基”优选意指分别含有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和3、4、5或6个碳原子的环状脂族烃，其中烃在每种情况下可以是饱和的或不饱和的(但不是芳族的)、未取代的或者是单取代或多取代的。
优选地，-C3-10-环烷基和-C3-6-环烷基是饱和的。-C3-10-环烷基和-C3-6-环烷基可经由环烷基的任何期望的和可能的环成员与各自的上位一般结构结合。-C3-10-环烷基和-C3-6-环烷基也可与进一步饱和、(部分)不饱和、(杂)环状、芳族或杂芳族环体系稠合，即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基残基稠合，这些残基在每种情况下又可以是未取代的或者是单取代或多取代的。进一步地，-C3-10-环烷基和-C3-6-环烷基可以是单桥接的或多桥接的，举例如金刚烷基、双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基的情况。然而，优选地，-C3-10-环烷基和-C3-6-环烷基既不与进一步的环体系稠合也不桥接。更优选地，-C3-10-环烷基和-C3-6-环烷基既不与进一步的环体系稠合也不桥接，并且是饱和的。优选的-C3-10-环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基(adamantly)、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。特别优选的-C3-10-环烷基选自-C3-6-环烷基。
优选的-C3-6-环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基。特别优选的-C3-6-环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基和环己基，最优选环丙基。
根据本发明，术语“3至7元杂环烷基”和“3至6元杂环烷基”优选分别意指具有3至7个(即3、4、5、6或7个)环成员和3至6个(即3、4、5或6个)环成员的杂环脂族饱和或不饱和(但不是芳族)残基，其中在每种情况下，至少一个(如果适当的话也可以是两个或三个碳原子)被杂原子或杂原子基团置换，所述杂原子或杂原子基团各自彼此独立地选自由O、S、S(＝O)、S(＝O)2、N、NH和N(C1-4-烷基)如N(CH3)组成的组，其中环的碳原子可以是未取代的或者是单取代或多取代的。优选地，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基在环内仅含有一个杂原子或杂原子基团。
优选地，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基是饱和的。3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基也可与进一步的饱和或(部分)不饱和的环烷基或杂环基、芳族或杂芳族环体系稠合。然而，更优选地，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基不与进一步的环体系稠合。还更优选地，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基不与进一步的环体系稠合，并且是饱和的。如果没有另外说明，则3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基可经由杂环脂族残基的任何期望的和可能的环成员与上位一般结构结合。在优选的实施方案中，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基经由碳原子与上位一般结构结合。
优选的3至7元杂环烷基选自由以下组成的组：四氢呋喃基、氮杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、噻唑烷基、四氢苯硫基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、吗啉基、吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、吗啉酮基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡咯基、二氧杂环已烷基、二氧杂环戊烷基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢异噁唑基、二氢噁唑基、咪唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡喃基；四氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢吲哚啉基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和四氢吲哚啉基。特别优选的3至7元杂环烷基选自3至6元杂环烷基。
优选的3至6元杂环烷基选自由以下组成的组：四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、噻唑烷基、四氢苯硫基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、吗啉酮基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡咯基、二氧杂环已烷基、二氧杂环戊烷基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢异噁唑基、二氢噁唑基、咪唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基l、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡喃基、四氢吡咯基、二氢吲哚啉基、二氢异吲哚基和四氢吲哚啉基。更优选的3至6元杂环烷基选自由以下组成的组：四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基和环氧乙烷基；还更优选四氢呋喃基。
根据本发明，术语“5至6元杂芳基”优选意指含有至少1个(如果适当的话也可含有2、3、4或5个)杂原子的5或6元环状芳族残基，其中杂原子各自彼此独立地选自S、N和O，且如果没有另外说明，杂芳基残基可以是未取代的或者是单取代或多取代的。在杂芳基上取代的情况下，取代基可以是相同的或不同的，并且在杂芳基的任何期望的和可能的位置上。如果没有另外说明，则可经由杂芳基残基的任何期望的和可能的环成员进行与上位一般结构的结合。优选地，5至6元杂芳基经由杂环的碳原子与上位一般结构结合。杂芳基也可以是具有最多14个环成员的双环或多环体系的一部分，其中该环体系可形成有进一步饱和或(部分)不饱和的环烷基或杂环烷基、芳族或杂芳族环体系，其如果没有另外说明又可以是未取代的或者是单取代或多取代的。在优选的实施方案中，5至6元杂芳基是双环或多环(优选双环)体系的一部分。在另一优选的实施方案中，5至6元杂芳基不是双环或多环体系的一部分。
优选地，5至6元杂芳基选自由以下组成的组：吡啶基(即2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、吡啶酮(pyridone/pyridinone)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基(苯硫基)、三唑基、噻二唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑基、2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吩嗪基、四唑基和三嗪基。特别优选的5至6元杂芳基选自由以下组成的组：吡啶基(即2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基和噁二唑基。由于吡啶酮可以被认为是被＝O取代的吡啶，因此出于本说明书的目的，可任选被＝O取代的吡啶的定义涵盖吡啶酮。
根据本发明的化合物由取代基定义，例如由R1、R2和R3(第1代取代基)定义，这些取代基本身可任选被取代(第2代取代基)。根据定义，所述取代基的这些取代基本身可任选被再取代(第3代取代基)。如果例如R1＝苯基(第1代取代基)，则苯基本身可以被取代，例如被-C1-6-烷基(第2代取代基)取代。这样产生官能团R1＝苯基-C1-6-烷基。然后-C1-6-烷基本身可以被再取代，例如被-F(第3代取代基)取代。总体上，这样产生官能团R1＝苯基-C1-6-烷基，其中-C1-6-烷基被-F取代。
然而，在优选的实施方案中，第3代取代基可以不被再取代，则即没有第4代取代基。更优选地，第2代取代基可以不被再取代，即没有第3代取代基。
如果残基在分子内多次出现，则此残基对于不同的取代基可分别具有不同的含义：如果例如R3和R3’均表示-C1-10-烷基，则-C1-10-烷基对于R3可例如代表乙基，且对于R3’可例如代表甲基。
就术语“-C1-10-烷基”、“-C1-6-烷基”、“-C1-4-烷基”、”-C3-10-环烷基”、“-C3-6-环烷基”、“3至7元杂环烷基”、“3至6元杂环烷基”、“-C1-6-亚烷基-”、“-C1-4-亚烷基-”和“-C1-2-亚烷基-”而言，术语“取代的”就相应的残基或基团来说在本发明的意义上是指一个或多个氢原子各自彼此独立地被至少一个取代基单个取代(单取代)或多重取代(多取代)，例如二取代或三取代；更优选单取代或二取代。在多重取代的情况下，即在多取代的残基如二取代或三取代的残基的情况下，这些残基可以在不同的原子上或在相同的原子上被多取代，例如在相同的碳原子上被三取代，如在-CF3、-CH2CF3的情况下，或者如1,1-二氟环己基情况下的二取代，或者在不同的点上，如在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2或1-氯-3-氟环己基的情况下。可使用相同的取代基或使用不同的取代基进行多重取代。
关于术语“苯基”、“杂芳基”和“5至6元杂芳基”，在本发明的意义上是指一个或多个氢原子各自彼此独立地被至少一个取代基单个取代(单取代)或多重取代(多取代)，例如二取代或三取代。可使用相同的取代基或使用不同的取代基进行多重取代。
根据本发明，优选-C1-10-烷基-、-C1-6-烷基、-C1-4-烷基、-C3-10-环烷基、-C3-6-环烷基、3至7元杂环烷基、3至6元杂环烷基、-C1-6-亚烷基-、-C1-4-亚烷基-和-C1-2-亚烷基-在每种情况下彼此独立地为未取代的或者被一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6-烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(＝O)-C1-6-烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6-烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6-烷基；-O-C(＝O)-C1-6-烷基；-O-C(＝O)-O-C1-6-烷基；-O-(CO)-NH(C1-6-烷基)；-O-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-O-S(＝O)2-NH2；-O-S(＝O)2-NH(C1-6-烷基)；-O-S(＝O)2-N(C1-6-烷基)2；-NH2；-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6-烷基；-NH-C(＝O)-O-C1-6-烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-C1-6-烷基；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-O-C1-6-烷基；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-NH2；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-NH-S(＝O)2OH；-NH-S(＝O)2-C1-6-烷基；-NH-S(＝O)2-O-C1-6-烷基；-NH-S(＝O)2-NH2；-NH-S(＝O)2-NH(C1-6-烷基)；-NH-S(＝O)2N(C1-6-烷基)2；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-OH；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-C1-6-烷基；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-O-C1-6-烷基；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-NH2；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-N(C1-6-烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6-烷基；-S(＝O)-C1-6-烷基；-S(＝O)2-C1-6-烷基；-S(＝O)2-OH；-S(＝O)2-O-C1-6-烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6-烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6-烷基)2；-C3-6-环烷基；3至6元杂环烷基；苯基；5或6元杂芳基；-O-C3-6-环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-O-苯基；-O-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C3-6-环烷基；C(＝O)-(3至6元杂环烷基)；-C(＝O)-苯基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-(C3-6-环烷基)；-S(＝O)2-(3至6元杂环烷基)；-S(＝O)2-苯基和-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)。
-C1-10-烷基、-C1-6-烷基、-C1-4-烷基、-C3-10-环烷基、-C3-6-环烷基、3至7元杂环烷基、3至6元杂环烷基、-C1-6-亚烷基-和-C1-4-亚烷基-的优选取代基选自由以下组成的组：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6-烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6-烷基；-NH2；-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6-烷基；-S(＝O)-C1-6-烷基；-S(＝O)2-C1-6-烷基；-C3-6-环烷基；3至6元杂环烷基；苯基和5或6元杂芳基；且特别优选-F、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3；-CF2H；-CFH2；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(CH3)；-C(＝O)-N(CH3)2；-OH、-NH2、-OCH3、-SCH3、-S(＝O)2(CH3)、-S(＝O)(CH3)、-N(CH3)2、环丙基和氧杂环丁烷基。根据此实施方案，-C1-10-烷基、-C1-6-烷基、-C1-4-烷基、-C3-10-环烷基、-C3-6-环烷基、3至7元杂环烷基、3至6元杂环烷基优选各自彼此独立地为未取代的、单取代的、二取代的或三取代的，更优选为未取代的或者被选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6-烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6-烷基；-NH2；-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6-烷基；-S(＝O)-C1-6-烷基；-S(＝O)2-C1-6-烷基；-C3-6-环烷基；3至6元杂环烷基；苯基和5或6元杂芳基；更优选-F；-Cl；-Br；-CN；-C1-6-烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-OH；-OCF3；-OCF2H；和-OCFH2；且特别优选-F；-Cl；-Br。优选地，-C1-6-亚烷基-和-C1-4-亚烷基-是未取代的。
根据本发明，优选苯基和5或6元杂芳基在每种情况下彼此独立地为未取代的，或者为单取代或多取代的；优选为未取代的、单取代的、二取代的或三取代的，还更优选为未取代的或单取代的或二取代的；其中一个或多个取代基选自-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6-烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C1-4-亚烷基-CF3；C1-4-亚烷基-CF2H；-C1-4-亚烷基-CFH2；-C(＝O)-C1-6-烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6-烷基；-C(＝O)-NH(OH)；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；＝O；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6-烷基；-O-C3-6-环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-NH2；-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6-烷基；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-C1-6-烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-NH-S(＝O)2-C1-6-烷基；-SCF3；-S-C1-6-烷基；-S(＝O)-C1-6-烷基；-S(＝O)2-C1-6-烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6-烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6-烷基)2；-C3-6-环烷基；-C1-4-亚烷基-C3-6-环烷基；3至6元杂环烷基；-C1-4-亚烷基-(3至6元杂环烷基)；苯基或5或6元杂芳基。
苯基和5或6元杂芳基的优选取代基选自由以下组成的组：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6-烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C1-4-亚烷基-CF3；-C1-4-亚烷基--CF2H；-C1-4-亚烷基-CFH2；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6-烷基；-O-C3-6-环烷基和-C3-6-环烷基；且更优选-F；-Cl；-Br；-CN；-CH3；-CH2CH3；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CH2-CF3；＝O；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-CH3；-O-环丙基和环丙基；还更优选-F；-Cl；-Br；-CH3；-CH2CH3；-CF3；-CF2H；-CFH2；＝O；-OH；-OCF3；和-O-CH3；且特别优选-F；-Cl；-Br；-CH3；＝O；和-O-CH3。根据此实施方案，苯基和5或6元杂芳基优选各自彼此独立地为未取代的、单取代的、二取代的或三取代的，更优选为未取代的或者被选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6-烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C1-4-亚烷基-CF3；-C1-4-亚烷基-CF2H；-C1-4-亚烷基-CFH2；＝O；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6-烷基；-O-C3-6-环烷基和-C3-6-环烷基。特别优选的取代的5或6元杂芳基是N-甲基-2-氧代-吡啶基。
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物具有根据通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的立体化学
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物具有根据通式(II)、(III)、(VI)或(VII)的立体化学，使得吡咯烷酮环上的残基-R1和-NH-R2是反式取向的。优选地，根据本发明的化合物具有根据通式(II)或(VI)的立体化学。优选地，根据本发明的化合物具有根据通式(III)或(VII)的立体化学。根据通式(II)或(VI)的立体化学是特别优选的。
在另一优选的实施方案中，根据本发明的化合物具有根据通式(IV)、(V)、(VIII)或(IX)的立体化学，使得吡咯烷酮环上的残基-R1和-NH-R2是顺式取向的。优选地，根据本发明的化合物具有根据通式(IV)或(VIII)的立体化学。优选地，根据本发明的化合物具有根据通式(V)或(IX)的立体化学。
在特别优选的实施方案中，根据本发明的化合物具有根据通式(II)或(VI)、更优选(II)的立体化学。
在本发明根据任何通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物中，R1代表苯基；-C1-6-亚烷基-苯基；5或6元杂芳基；-C1-6-亚烷基-(5或6元杂芳基)；或-C1-10-烷基。
在优选的实施方案中，R1代表苯基或乙基；更优选苯基。
在特别优选的实施方案中，R1代表未取代的或者被彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代的苯基：-F、-Cl、-Br、-OCH3；-CH3、-CF3、-CN和环丙基；更优选-F、-OCH3；和-CH3。
在本发明根据任何通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物中，R1’代表H；-C1-10-烷基；或-C3-10-环烷基。
在优选的实施方案中，R1’代表H；甲基、乙基、正丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；更优选H、甲基、乙基、环丙基或环丁基；还更优选H、甲基或环丙基。
在特别优选的实施方案中，R1’代表H。
在本发明根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物中，R2代表-C(＝O)-C1-10-烷基；-C(＝O)-C3-10-环烷基；-C(＝O)-C1-6-亚烷基-C3-10-环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-C1-6-亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-苯基；-C(＝O)-C1-6-亚烷基-苯基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C1-6-亚烷基-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)1-2-C1-10-烷基；-S(＝O)1-2-C3-10-环烷基；-S(＝O)1-2-C1-6-亚烷基-C3-10-环烷基；-S(＝O)1-2-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-C1-6-亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-苯基；-S(＝O)1-2-C1-6-亚烷基-苯基；-S(＝O)1-2-(5或6元杂芳基)；或-S(＝O)1-2-C1-6-亚烷基-(5或6元杂芳基)。
在优选的实施方案中，R2代表-C(＝O)-C1-10-烷基；-C(＝O)-C3-10-环烷基；-C(＝O)-C1-6-亚烷基-C3-10-环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-C1-10-烷基；-S(＝O)2-C3-10-环烷基；-S(＝O)2-C1-6-亚烷基-C3-10-环烷基；-S(＝O)2-(3至7元杂环烷基)；或-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)。
在特别优选的实施方案中，R2代表
(i)未取代的或者被彼此独立地选自由-F、-Cl和-Br组成的组的取代基单取代或二取代的-C(＝O)-C1-10-烷基；
(ii)未取代的或者被彼此独立地选自由-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3组成的组的取代基单取代或二取代的-C(＝O)-环丙基；
(iii)未取代的-C(＝O)-2-四氢呋喃基；
(iv)-C(＝O)-(5至6元杂芳基)，其中所述5至6元杂芳基选自由噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基和异噻唑基组成的组，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基是未取代的或者被彼此独立地选自由-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3组成的组的取代基单取代或二取代；
(v)未取代的-S(＝O)2-C1-10-烷基；
(vi)未取代的-S(＝O)2-环丙基；
(vii)未取代的-S(＝O)2-CH2-环丙基；
(viii)-S(＝O)2-2-四氢呋喃基；或
(ix)-S(＝O)2-(5至6元杂芳基)，其中所述5至6元杂芳基选自由噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基和异噻唑基组成的组，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基是未取代的或者被彼此独立地选自由-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3组成的组的取代基单取代或二取代。
在本发明根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物中，R3和R3’彼此独立地代表H；F；Cl；-C1-10-烷基；-C3-6-环烷基；-CH2-C3-6-环烷基；3至7元杂环烷基；-CH2-(3至7元杂环烷基)；-CH2-苯基；或-CH2-(5或6元杂芳基)；或者R3和R3’与它们所结合的碳原子一起形成C3-10-环烷基或3至7元杂环烷基。
在优选的实施方案中，R3和R3’均代表-C1-10-烷基。在特别优选的实施方案中，R3和R3’均代表-CH3。
在另一优选的实施方案中，R3和R3’彼此独立地代表H；F；-CH3；环丙基；-CH2-环丙基；或-CH2-苯基。在再一优选的实施方案中，R3和R3’均代表F。
在另一优选的实施方案中，R3和R3’中的至少一者不代表H。在又一优选的实施方案中，R3和R3’中的一者代表H。
在再一优选的实施方案中，R3和R3’与它们所结合的碳原子一起形成环丙基。
在本发明根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物中，R4代表苯基；-C1-6-亚烷基-苯基；5或6元杂芳基；或-C1-6-亚烷基-(5或6元杂芳基)。
在优选的实施方案中，R4代表苯基或5或6元杂芳基。
在特别优选的实施方案中，R4代表
未取代的或者被彼此独立地选自由-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3组成的组的取代基单取代或二取代的苯基；或
选自由吡啶基、吡唑基和嘧啶基组成的组的5或6元杂芳基，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基是未取代的或者被彼此独立地选自由＝O、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3组成的组的取代基单取代或二取代。
在特别优选的实施方案中，R4不代表N-甲基吡啶酮。
在本发明根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物中，A、X、Y和Z彼此独立地代表N或CH。在优选的实施方案中，A代表N。
在优选的实施方案中，X代表CH。
在优选的实施方案中，Y代表CH。
在优选的实施方案中，Z代表CH。
在本发明优选的实施方案中，
(i)A代表N，X代表CH，Y代表CH；且Z代表CH；或
(ii)A代表N，X代表N，Y代表CH；且Z代表CH；或
(iii)A代表N，X代表CH，Y代表N；且Z代表CH；或
(iv)A代表N，X代表CH，Y代表CH；且Z代表N；或
(v)A代表N，X代表N，Y代表N；且Z代表CH；或
(vi)A代表N，X代表N，Y代表CH；且Z代表N；或
(vii)A代表N，X代表CH，Y代表N；且Z代表N；或
(viii)A代表N，X代表N，Y代表N；且Z代表N；或
(ix)A代表CH，X代表CH，Y代表CH；且Z代表CH；或
(x)A代表CH，X代表N，Y代表CH；且Z代表CH；或
(xi)A代表CH，X代表CH，Y代表N；且Z代表CH；或
(xii)A代表CH，X代表CH，Y代表CH；且Z代表N；或
(xiii)A代表CH，X代表N，Y代表N；且Z代表CH；或
(xiv)A代表CH，X代表N，Y代表CH；且Z代表N；或
(xv)A代表CH，X代表CH，Y代表N；且Z代表N；或
(xvi)A代表CH，X代表N，Y代表N；且Z代表N。
在本发明根据任何通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的特别优选的实施方案中
R1代表未取代的或者被彼此独立地选自由-F、-Cl、-Br、-CH3和-OCH3组成的组的取代基单取代或二取代的苯基；和/或
R1’代表H、CH3或环丙基，和/或
R2代表-C(＝O)-C1-6-烷基；-C(＝O)-环丙基；或未取代的或者被彼此独立地选自由-F、-Cl、-Br；和-CH3组成的组的取代基单取代或二取代的-C(＝O)-(5至6元杂芳基)；和/或
R4代表氟-苯基或N-甲基-2-氧代-吡啶基。
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物选自由以下组成的组
1N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
2N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
3N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-环丙烷羧酸酰胺
4 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
5N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-环丙烷羧酸酰胺
6N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-5-甲基-噻唑-2-羧酸酰胺
7N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-5-甲基-异噁唑-3-羧酸酰胺
8N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
9N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
10 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
12N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
13N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-噁唑-5-羧酸酰胺
14N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-羧酸酰胺
15N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-噻唑-5-羧酸酰胺
16N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺
17N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-噻唑-4-羧酸酰胺
18N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-5-甲基-噻唑-4-羧酸酰胺
21N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-噁唑-5-羧酸酰胺
22N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-5-甲基-异噁唑-3-羧酸酰胺
24N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-噻唑-5-羧酸酰胺
26N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-5-甲基-噻唑-2-羧酸酰胺
30N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-环丙烷羧酸酰胺
31N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-环丙烷羧酸酰胺
32N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-环丙烷羧酸酰胺
33N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-环丙烷羧酸酰胺
34a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
34b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
35a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙磺酰胺
35b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙磺酰胺
36a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)噁唑-5-甲酰胺
36b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)噁唑-5-甲酰胺
37N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
38aN-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
38b N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
39a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-5-甲基噻唑-4-甲酰胺
39b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-5-甲基噻唑-4-甲酰胺
40a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
40b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
41a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
41b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
42a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)烟酰胺
42b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)烟酰胺
43a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)嘧啶-2-甲酰胺
43b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)嘧啶-2-甲酰胺
44a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-2-甲基噁唑-5-甲酰胺
44b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-2-甲基噁唑-5-甲酰胺
45a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺
45b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺
46N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
47N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
48N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
49N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
60N-[rac(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺
61N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
62N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
63N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
64N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
65N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
66N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺
67N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺
68N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
69N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺
70N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
71N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺
72N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
73N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
74N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺
75N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
76N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
77 2,2-二氟-N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
78N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
79N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
80 2,2-二氟-N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
81 2,2-二氟-N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
82N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺
83N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
84N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
85N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺
86N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
87N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
88N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺
89N-[rac-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
90N-[rac-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺
91N-[rac-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
92N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
93N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
94N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
95N-((2R,3R,4S)-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
96N-((2R,3R)-4,4-二氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
97 2,2-二氟-N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
98 2,2-二氟-N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
99N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
100 2,2-二氟-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
101N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
102 2,2-二氟-N-[rac-(2R,3S)-2-甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
103N-[rac-(2R,3S)-2-甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
104N-[rac-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
105N-[rac-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺
106N-[rac-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
107N-[rac-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
108N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
109N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺
110N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
111N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
112N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
113N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺
114N-[(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
115N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
116N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺
117N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
118N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
119N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺
120 2,2-二氟-N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
121N-[rac-(2R,3S,4S)-4-(环丙基-甲基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
122N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
123N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
124N-[rac-(2S,3S,4R)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
125N-[rac-(2S,3S,4R)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
126N-[rac-(2R,3S,4S)-4-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
127N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-4-苯乙基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺，非对映异构体2
128N-[rac-(2R,3R,4R)-4-氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
129N-[rac-(2R,3R,4S)-4-氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
130N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-4-苯乙基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺，非对映异构体1
131N-((2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
132N-((2R,3S,4R)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
133N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
134N-(rac-(2R,3S,4R)-4-乙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
135N-((7R,8S)-6-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-7-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛-8-基)环丙烷甲酰胺
136N-(rac(2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
137N-(rac-(2R,3R,4S)-4-苄基-2-乙基-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
138N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
139N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
142N-(rac-(2R,3S)-2-环丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
143N-(rac-(2R,3R)-2-环丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
144N-(rac-(2R,3S)-2-环丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
145N-(rac-(2R,3R)-2-环丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
146N-(rac-(2R,3S)-2-环丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺
147N-(rac-(2R,3R)-2-环丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺
148N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
149N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(环丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
150N-((2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基-4-(噻唑-2-基甲基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
151N-((2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
在每种情况下呈游离化合物或其生理上可接受的盐的形式。
可通过本领域技术人员已知的有机化学领域中的标准反应或以如本文所述的方式(参见下面的反应方案)或类似的方式合成根据本发明的化合物。本文所述的合成路线中的反应条件是本领域技术人员已知的，并且在一些情况下也在本文所述的实施例中举例说明。
反应方案1：
通过使内酰胺(B)或内酰胺(E)与相应的吲唑卤化物(C)(优选与相应的吲唑碘化物)进行区域选择性金属催化的C-N偶联反应引入式(D)和式(F)的化合物中的取代的吲唑部分。金属催化的C-N偶联反应通常是本领域中已知的(Current Organic Synthesis,2011,8,53)。有利的C-N偶联反应是钯和铜催化的交叉偶联反应(Chem.Rev.,2016,116,12564；Chem.Soc.Rev.,2014,43,3525；Chem.Sci.,2010,1,13)。与芳基卤的区域选择性C-N偶联是本领域中已知的(Chem.Sci.,2011,2,27；J.Am.Chem.Soc.,2001,123,7727)。
使用市售的酸(使用例如HATU将酸活化)或酰氯在标准酰胺偶联反应条件下将伯胺(A)和(G)转化为相应的酰胺和磺酰胺(酰化和磺酰胺形成)(B)和(D)(March's AdvancedOrganic Chemistry，2007，第6版，第1427-1474页)。
引入不同的正交保护基团PG(例如Boc、Cbz)将(A)转化为(E)以及将式(E)的化合物脱保护为(A)在文献中有很好的描述(T.W.Green,P.G.M.Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis,Wiley-Interscience,New York,1999)。
反应方案1.1：
可根据文献中描述的程序合成化合物(A)和(E)。
路线1：文献中描述了从式(H)的化合物开始合成式(I)的化合物(Org.Lett.,2011,13,6406,Org.Lett,2009,4512,ACS Sustainable Chem.Eng.2015,1873)。对于R3和R3′＝Me，描述了(H)的相应酸的合成(Journal of Chemical and Engineering Data,1966,11,617)，并且可类似于上述参考文献进行合成。PG＝PMB的移除是本领域中熟知的(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，2007，第4版，第905ff页)。硝基的还原是本领域中熟知的(March's Advanced Organic Chemistry,2007，第6版，第1815f页)。
路线2：文献中描述了式(J)的化合物的合成(Org.Lett.,2007,9,4077)。可经由烷基化实现取代基R3和R3’的引入。吡咯烷酮的C-烷基化(Tetrahedron,1999,55,13321)和锍盐的消除(Tetrahedron Letters1983,24,4331)是本领域中熟知的。可采用柯提斯重排作为关键步骤来合成式(A)和(E)的化合物，以将羧酸(L)转化为相应的伯胺(A)或(E)。柯提斯重排是本领域中熟知的(Tetrahedron Letters,2010,51,385)。
路线3：文献中描述了从式(M)的化合物开始合成式(N)的化合物(J.Am.Chem.Soc.,2008,130,16146)。文献中描述了酰氨磷酸酯的切割(J.Am.Chem.Soc.,2008,130,16146)。可采用柯提斯重排作为关键步骤来合成式(A)和(E)的化合物，以将羧酸(L)转化为相应的伯胺(A)或(E)。柯提斯重排是本领域中熟知的(Tetrahedron Letters,2010,51,385)。
反应方案2：
可经由化合物(O)的区域选择性C-N偶联来合成式(D)的化合物。对于含有N-H的杂环，合适的C-N偶联反应是本领域中已知的(Synthesis,2011,829；Chem.Sci.,2011,2,27；Beilstein J.Org.Chem.,2011,7,59；J.Org.Chem.,2004,69,5578)。经由化合物(N)在酸性条件下脱保护来合成式(O)的化合物。
可按本文描述的方式或类似的方式制备根据本发明的化合物。
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物是糖皮质激素受体的调节剂。在本发明的意义上，术语“糖皮质激素受体的选择性调节剂(糖皮质激素受体调节剂)”优选意指相应的化合物在对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶接合测定中显示对糖皮质激素受体的EC50或IC50值为至多15μM(10·10-6mol/L)或至多10μM；更优选至多1μM；还更优选至多500nM(10-9mol/L)；又更优选至多300nM；甚至更优选至多100nM；最优选至多10nM；且特别是至多1nM。在优选的实施方案中，根据本发明的化合物在对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶接合测定中显示对糖皮质激素受体的EC50或IC50值在1μM至15μM的范围内，更优选100nM至1μM，最优选低于100nM。
本领域技术人员知道如何测试化合物对糖皮质激素受体的活性的调节(激动或拮抗)。下文描述用于测试化合物对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力(EC50、IC50)的优选靶接合测定：
基于糖皮质激素受体细胞的测定
可采用基于细胞的测定法测试本发明的潜在选择性糖皮质激素受体调节剂对糖皮质激素受体的活性的调节。这些测定涉及中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系，该细胞系含有糖皮质激素受体的片段以及融合蛋白。使用的糖皮质激素受体片段能够结合配体(例如倍氯米松)，以确认与糖皮质激素受体配体竞争结合的分子。更详细地说，糖皮质激素受体配体结合结构域与转录因子GAL4的DNA结合结构域(DBD)(GAL4 DBD-GR)融合，并稳定地整合到含有GAL4-UAS-荧光素酶报告构建体的CHO细胞系中。为了确认选择性糖皮质激素受体调节剂，使用8点半对数化合物稀释曲线将报告细胞系与分子一起温育数小时。细胞裂解后，检测添加底物后由荧光素酶产生的发光，并且可计算EC50或IC50值。经由与DNA结合的糖皮质激素受体诱导基因表达的分子的接合导致荧光素酶基因在融合蛋白GAL4 DBD-GR控制下的表达，并因此导致发光信号的剂量依赖性增加。在融合蛋白GAL4DBD-GR控制下抑制倍氯米松诱导的荧光素酶基因的基因表达的分子的结合导致发光信号的剂量依赖性降低。
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物在对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶接合测定中显示对糖皮质激素受体的EC50或IC50值为至多1μM(10-6mol/L)；还更优选至多500nM(10-9mol/L)；又更优选至多300nM；甚至更优选至多100nM；最优选至多50nM；且特别是至多10nM或至多1nM。
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物在对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶接合测定中显示对糖皮质激素受体的EC50或IC50值在1μM至15μM的范围内，更优选100nM至1μM，最优选低于100nM。
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物在对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶接合测定中显示对糖皮质激素受体的EC50或IC50值在0.1nM(10-9mol/L)至1000nM的范围内；还更优选1nM至800nM；又更优选1nM至500nM；甚至更优选1nM至300nM；最优选1nM至100nM；且特别是1nM至80nM。
人糖皮质激素受体(hGR)配体结合测定
可采用下述的结合测定法测试本发明的潜在选择性糖皮质激素受体调节剂对糖皮质激素受体的结合亲和力。
优选地，将从IM9细胞的胞质溶胶中提取的糖皮质激素受体用于竞争性放射性配体结合测定，以计算放射性标记的配体3H-地塞米松与人糖皮质激素受体结合的抑制百分比。优选地，将固定浓度的放射性配体3H-地塞米松和1μM的根据本发明的化合物(作为地塞米松的未标记的竞争物)与提取的糖皮质激素受体混合，以便测量3H-地塞米松结合的抑制百分比。
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物在hGR配体结合测定中在1μM下显示对3H-地塞米松结合的至少40％、更优选至少60％、最优选至少85％的抑制。在优选的实施方案中，根据本发明的化合物在hGR配体结合测定中在1μM下显示对3H-地塞米松结合的抑制在40％至60％的范围内，更优选大于60％至85％，最优选大于85％。
优选地，根据本发明的化合物可用作糖皮质激素受体的选择性调节剂。
因此，根据本发明的化合物优选可用于体内治疗或预防涉及糖皮质激素受体参与的疾病。
本发明因此进一步涉及根据本发明用于调节糖皮质激素受体活性的化合物。
因此，本发明的另一方面涉及根据本发明用于治疗和/或预防至少部分地由糖皮质激素受体介导的病症的化合物。本发明的再一方面涉及治疗至少部分地由糖皮质激素受体介导的病症的方法，包括对有需要的受试者(优选人)施用有效量的根据本发明的化合物。
本发明进一步的方面涉及根据本发明的化合物作为药物的用途。
本发明的另一方面涉及包含根据本发明的化合物的药物剂型。优选地，药物剂型包含根据本发明的化合物和一种或多种药物赋形剂，如生理上可接受的载体、添加剂和/或辅助物质；和任选一种或多种进一步的药理学活性成分。合适的生理上可接受的载体、添加剂和/或辅助物质的实例有填料、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘结剂。这些物质是本领域技术人员已知的(参见H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetikund angrenzende Gebiete，Editio Cantor Aulendoff)。
根据本发明的药物剂型优选用于全身、外用或局部施用，优选用于口服施用。因此，药物剂型可呈液体、半固体或固体形式，例如呈注射溶液、滴液、汁液、糖浆、喷雾剂、混悬液、片剂、贴剂、薄膜、胶囊、膏药、栓剂、软膏、霜剂、洗液、凝胶、乳液、气雾剂形式，或呈多颗粒形式，例如呈丸粒或颗粒形式，在适当情况下压制成片剂、倾注在胶囊中或悬浮于液体中，并且也可以原样施用。
优选借助于本领域中已知的常规手段、装置、方法和工艺来制备根据本发明的药物剂型。要施用给患者的根据本发明的化合物的量可以变化，并且这例如取决于患者的体重或年龄，并且也取决于施用的类型、适应症和病症的严重程度。优选每kg患者体重施用0.001至100mg/kg、更优选0.05至75mg/kg、最优选0.05至50mg根据本发明的化合物。
据信糖皮质激素受体具有在哺乳动物如人中改善多种疾病或病症的潜力。这些特别包括炎性疾病。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物，其用于治疗和/或预防疼痛和/或炎症；更优选炎性疼痛。
本发明进一步的方面涉及治疗疼痛和/或炎症；更优选炎性疼痛的方法。
以下实施例进一步说明了本发明，但不应被解释为限制其范围。
在实验的描述中使用以下缩写：AcOH＝乙酸；Cbz＝羧基苄基；DCM＝二氯甲烷；DEA＝二乙胺；DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；DMAP＝4-(二甲氨基)-吡啶；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；HATU＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；h＝小时；MeOH＝甲醇；min＝分钟；sat.＝饱和；RT＝室温；Rt＝保留时间；tert＝叔；TEA＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃。
反式-4,4-二甲基-(5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(中间体A1)的合成
步骤1：将苯甲醛(95.18g，0.898mol)、4-甲基苯硫醇(111.37g，0.898mol)、马来酸酐(88.04g，0.898mol)和2,4-二甲氧基苄胺(150.00g，0.898mol)在甲苯(600ml)中的溶液在环境温度下搅拌2h，然后加热到120℃持续16h。反应完成后(通过TLC监测，流动相为5％MeOH-DCM，Rf 0.4)，将反应混合物冷却到环境温度，并在减压下浓缩，得到粗产物，将其与MTBE一起研磨，得到1-(2,4-二甲氧基-苄基)-5-氧代-2-苯基-3-对甲苯基磺酰基-吡咯烷-3-羧酸(150.0g，35％)，为灰白色固体。
步骤2：向1-(2,4-二甲氧基-苄基)-5-氧代-2-苯基-3-对甲苯基磺酰基-吡咯烷-3-羧酸(500.0g，1.05mol)在丙酮(5L)中的悬浮液中添加K2CO3(579.0g，4.19mol)，接着添加甲基碘(261.0ml，4.19mol)。将所得悬浮液在环境温度下搅拌16h。然后过滤反应混合物并浓缩滤液。将残留物吸收在EtOAc(1.5L)中，并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到1-(2,4-二甲氧基-苄基)-5-氧代-2-苯基-3-对甲苯基磺酰基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(480.0g，94％)，为灰白色固体。
步骤3：在0℃下向1-(2,4-二甲氧基-苄基)-5-氧代-2-苯基-3-对甲苯基磺酰基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(50.0g，0.101mol)在DMF(0.5L)中的溶液中添加氢化钠(在矿物油中50％，24.4g，0.509mol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟。30分钟后，缓慢添加甲基碘(31.7ml，0.509mol)。然后将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完成后(通过TLC监测，流动相为30％-乙酸乙酯-己烷，Rf 0.3)，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，并用EtOAc(2.0L)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗化合物，将其通过柱色谱法(硅胶，100-200目，10-20％EtOAc/己烷)纯化，得到1-(2,4-二甲氧基-苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(28.0g，70％)，为淡黄色固体。
步骤4：向1-(2,4-二甲氧基-苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(26.0g，0.117mol)在甲醇(300ml)中的溶液中添加10％钯/炭(50％水分，13.4g，0.063mol)，并将所得混合物在环境温度和氢气压力(气囊压力)下搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测，流动相为30％-乙酸乙酯-己烷，Rf 0.30)，通过硅藻土垫过滤反应混合物。将滤液在减压下浓缩，得到粗化合物，将其与二乙醚一起研磨，得到1-(2,4-二甲氧基-苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(25.0g，96％)。
步骤5：将1-(2,4-二甲氧基-苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(25.0g，0.063mol)在TFA(250ml)中的搅拌悬浮液加热到90℃持续16h。反应完成后(通过TLC监测，50％乙醚-己烷，Rf-0.3)，将反应物冷却到环境温度，并在减压下浓缩。将剩余物用饱和NaHCO3溶液碱化，接着添加EtOAc(1L)，并将所得混合物搅拌30分钟。滤出得到的固体，并在高真空下干燥，得到4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(18.0g，粗品)，将其用于下一步。
步骤6：在0℃下向4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(43.0g，0.174mmol)在MeOH(400ml)中的悬浮液中添加2M NaOH(174ml)。将所得悬浮液在100℃下搅拌4h。消耗完起始物质后(通过TLC监测，流动相为5％MeOH/DCM，Rf 0.2)，将反应混合物浓缩，将残留物用水稀释，并用乙酸乙酯(2x75ml)洗涤。然后用6N HCl将水层酸化至pH 3，并用10％MeOH/DCM(2x75ml)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到反式-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-羧酸(22.0g，55.0％)，为棕色固体。
步骤7：在环境温度下向反式-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-羧酸(22.0g，0.095mol)在苯-THF(4:1，125ml)中的搅拌溶液中添加DPPA(25.0ml，0.114mol)，接着添加TEA(13.35ml，0.095mol)，并将混合物搅拌2h。然后添加苄醇(14.8ml，0.142mol)，并将反应混合物加热到90℃持续4h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机层用10％柠檬酸溶液(100ml)洗涤，接着用饱和NaHCO3溶液(2x100ml)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物与二乙醚(2x80ml)一起研磨。滤出得到的固体，并在高真空下干燥，得到中间体A1(25.0g，78％)，为灰白色固体。
N-((反式)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(中间体A2)的合成
步骤1：在环境温度下向中间体A1(5.0g，14.775mmol，1.0当量)在甲醇:THF(80mL，2:1)中的搅拌溶液中添加Pd/C(10.0g，10％水分)，并在氢气囊下搅拌反应2h。完成后(通过TLC监测，TLC系统为在DCM中的5％甲醇，Rf-0.2)，通过硅藻土垫过滤反应混合物，然后将硅藻土垫用THF洗涤2-3次。浓缩滤液，得到(反式)-4-氨基-3,3-二甲基-5-苯基吡咯烷-2-酮，为棕色胶状物(3.0g，99％)。
步骤2：在0℃下向环丙烷羧酸(0.253g，2.941mmol，1.2当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(1.86g，4.90mmol，2.0当量)、DIPEA(2.0ml 12.25mmol，5.0当量)和(反式)-4-氨基-3,3-二甲基-5-苯基吡咯烷-2-酮(0.50g，2.45mmol，1.0当量)，并在环境温度下搅拌反应16h。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统为在DCM中的5％甲醇，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用冰冷的水(3x25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到残留物，将其经由柱色谱法(230-400目硅胶；0至2％MeOH-DCM)纯化，得到中间体A2(0.46g，70％)。
N-((反式)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(中间体A3)的合成
步骤1：在0℃下向2,2-二氟丙酸(0.647g，5.88mmol，1.2当量)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加HATU(3.72g，9.80mmol，2.0当量)、DIPEA(4.0ml 24.50mmol，5.0当量)和(反式)-4-氨基-3,3-二甲基-5-苯基吡咯烷-2-酮(1.0g，4.90mmol，1.0当量)，并在环境温度下搅拌反应16h。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统为在DCM中的5％甲醇，Rf-0.3)，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用冰冷的水(3x25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到残留物，将其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至2％MeOH-DCM)纯化，得到中间体A3(0.93g，64％)。
5-(5-((4S,5R)-4-氨基-3,3-二甲基-2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A4-对映异构体1)和5-(5-((4R,5S)-4-氨基-3,3-二甲基-2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体A4-对映异构体2)的合成
步骤1：向密封管中反式-4,4-二甲基-(5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(2.0g，5.91mmol)在1,4-二噁烷(80ml)中的搅拌溶液中添加5-(5-碘-吲唑-1-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(2.28g，6.5mmol)，接着添加磷酸钾(2.51g，11.83mmol)。将混合物在氩气氛下脱气30分钟。添加反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.37ml，2.36mmol)和CuI(225mg，1.18mmol)，并将混合物加热到90℃持续16h。反应完成后(通过LCMS监测)，通过硅藻土床过滤反应混合物，并用1,4-二噁烷(100ml)洗涤硅藻土床。然后在减压下浓缩滤液。反应按四个批次并行进行(每个批次2.0g)，将所有批次的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200目，1-2％MeOH/DCM)一起纯化，得到((反式)-4,4-二甲基-1-(1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-氨基甲酸苄酯(12.8g，48％)，为淡黄色固体。
步骤2：将((反式)-4,4-二甲基-1-(1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-氨基甲酸苄酯(3.0g，5.35mmol)在TFA(30ml)中的搅拌悬浮液加热到90℃持续3h。反应完成后(通过LCMS监测，在DCM中的5％MeOH)，将反应混合物冷却到环境温度，并在减压下浓缩。然后将剩余物与甲苯(2x50ml)共沸。将所得残留物用饱和NaHCO3溶液碱化，并将混合物用5％MeOH/DCM(2x150ml)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗化合物。此反应按四个批次并行进行(每个批次3.0g)，并将合并的粗化合物通过柱色谱法(100-200硅胶，1.5-2％MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化，得到5-(5-((反式)-4-氨基-3,3-二甲基-2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(7.0g，76％)，为灰色固体。
对正相中的外消旋化合物(7.0g)进行手性分离(Chiralpak IC(21.0x250mm)，5μm，流动相为DCM:EtOH 50:50，流速18.0mL/min)，得到(中间体A4-对映异构体1，保留时间5.56分钟)和(中间体A4-对映异构体2，保留时间6.41分钟)。
N-[rac-((6R,7S)-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)]环丙烷甲酰胺(中间体A5)的合成
步骤1：在0℃下向(2,4-二甲氧基-苄基)-5-氧代-2-苯基-3-对甲苯基磺酰基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(56.0g 152.42mmol)在DMF(560ml)中的搅拌溶液中缓慢添加NaH(18.3g，在矿物油中60％的分散体，457.24mmol)，接着添加1,2-二溴乙烷(17.13ml，198.14mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌3h。反应完成后(通过TLC监测，流动相为20％-乙酸乙酯-己烷，Rf 0.4)，将反应混合物倒入NH4Cl的冷饱和溶液中。然后用EtOAc(2x1L)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗化合物，将其通过柱色谱法(100-200目硅胶，10％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂)纯化，得到5-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-6-烯-7-羧酸甲酯(34.0g，57％)，为灰白色固体。
步骤2：向5-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-6-烯-7-羧酸甲酯(7.5g，19.08mmol)在MeOH(125ml)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(3.0g，50％水分)和催化量的AcOH。在氢压力下搅拌反应混合物(使用气囊)，直至达到起始物消耗完(通过LCMS监测)。反应按两个批次并行进行，这两个批次统一进行后处理。将合并的反应混合物通过硅藻土床过滤，用MeOH(75ml)洗涤硅藻土床。然后浓缩滤液，得到粗5-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氧代-6-苯基-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-7-羧酸甲酯(12.0g)，其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤3：将5-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氧代-6-苯基-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-7-羧酸甲酯(16.0g，40.5mmol)在TFA(80ml)中的搅拌悬浮液加热到50℃持续14h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物冷却到环境温度，并在减压下浓缩。将剩余物与甲苯共沸，然后用NaHCO3溶液碱化，接着用乙酸乙酯(2x125ml)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到4-氧代-6-苯基-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-7-羧酸甲酯(9.0g粗品)，为棕色固体。
步骤4：在10℃下向4-氧代-6-苯基-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-7-羧酸甲酯(9.0g粗品)在MeOH(90ml)中的悬浮液中添加2M NaOH(60ml，3.0当量)。然后将所得悬浮液在100℃下搅拌4h。反应完成后(通过TLC监测，流动相为50％EtOAc-己烷，Rf 0.1)，将反应混合物浓缩。将残留物用水稀释，并用EtOAc洗涤。用6N HCl将碱性水层酸化至pH 2-3，然后用10％MeOH/DCM(3x60ml)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到反式-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-羧酸(40g，经3步32％)，为棕色固体。
步骤5：在环境温度下向反式-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-羧酸(5.0g，21.6mmol)在苯-THF(4:1，80ml)和DPPA(5.6ml，25.9mmol)中的搅拌溶液中添加TEA(3ml，21.6mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌2h，接着添加苄醇(3.4ml，32.4mmol)，并加热到90℃持续4h。反应完成后(通过TLC监测，流动相为在DCM中的5％MeOH，Rf 0.4)，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将合并的有机层用10％柠檬酸溶液、然后用饱和NaHCO3洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将得到的残留物与10％DCM-己烷一起研磨，接着与MTBE(25ml)一起研磨。滤出得到的固体并干燥，得到6.5g粗化合物，将其通过制备型HPLC纯化，得到N-(反式-4-氧代-6-苯基-5-氮杂-螺[2.4]庚-7-基)氨基甲酸苄酯(1.16g，16％)，为灰白色固体
步骤6：向N-(反式-4-氧代-6-苯基-5-氮杂-螺[2.4]庚-7-基)氨基甲酸苄酯(3.2g，9.52mmol)在MeOH(300ml)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(1.7g，50％水分)，并使用气囊在环境温度和氢气氛下搅拌反应混合物。反应完成后(通过TLC监测，流动相为10％MeOH/DCM，Rf 0.2)，通过硅藻土床过滤反应混合物，然后用MeOH(50ml x2)洗涤硅藻土床。在减压下浓缩滤液。将所得残留物与二乙醚(5ml)一起研磨，得到粗反式-7-氨基-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-4-酮(1.6g)，其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤7：在0℃下向反式-7-氨基-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-4-酮(1.1g，5.44mmol)在DCM(25ml)中的搅拌悬浮液中添加TEA(1.3ml，1.7当量)，接着添加环丙烷羰基氯(0.65ml，1.3当量)。然后将所得反应混合物在相同温度下搅拌1h。反应完成后(通过TLC监测，流动相为5％MeOH/DCM)，将反应混合物浓缩并用水稀释。将所得混合物在环境温度下搅拌30分钟，导致白色固体沉淀。将固体滤出，用二乙醚(10ml x 2)洗涤并干燥，得到粗N-(反式-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)环丙烷甲酰胺(1.2g)。反应按两个批次并行进行。将由两个批次得到的固体混合在一起，并通过反相制备型HPLC纯化，得到中间体A5(436.9mg，13％)，为灰白色固体。
(反式-2-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(中间体A6)的合成
步骤1：向苯乙酮(5g，41.614mmol，1.0当量)在EtOH(50mL)和盐酸羟胺(8.68g，124.844mmol，3.0当量)中的搅拌溶液中添加乙酸钠(17.07g，208.07mmol，5当量)，并将混合物加热至回流12h。完成后(通过TLC监测)，将反应混合物蒸发以移除EtOH，并用EtOAc(2x300mL)和水(300mL)稀释。将萃取的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(230-400目硅胶，TLC系统：EtOAc/己烷(2:8)；Rf＝0.3)纯化，得到(E)-1-苯基乙-1-酮肟(4.73g，84％)。
步骤2：在-40℃下向(E)-1-苯基乙-1-酮肟(5g，36.993mmol，1当量)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加TEA(5.7mL，40.692mmol，1.2当量)，接着添加氯二苯基膦(7.3mL，40.692mmol，1.1当量)。然后将反应混合物在RT下搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测，在己烷中的50％EtOAc，Rf＝0.3)，将反应混合物用冰淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，得到粗产物，使用230-400硅胶和在己烷中30至50％EtOAc，通过柱色谱法将其纯化，得到(E)-P,P-二苯基-N-(1-苯基亚乙基)次膦酰胺(10.1g，86％)，为棕色胶状物。
步骤3：在RT下向(E)-P,P-二苯基-N-(1-苯基亚乙基)次膦酰胺(5g，15.657mmol，1当量)在THF(75mL)中的搅拌溶液中添加(2E)-丁-2-烯二酸1,4-二乙酯(6.75g，39.143mmol，2.5当量)、Cu(OAc)(285mg，1.5657mmol，0.1当量)、PPh3(410mg，1.5657mmol，0.1当量)，并将混合物在RT下搅拌20分钟。然后在RT下添加频哪醇硼烷(5.62g，43.839mmol，2.8当量)，并将反应混合物在RT下搅拌48h。反应完成后(通过TLC监测，在己烷中50％EtOAc，Rf＝0.4)，将反应混合物用EtOAc稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，使用230-400硅胶和在己烷中20-40％EtOAc，通过柱色谱法将其纯化，得到纯的所需1-(二苯基磷酰基)-2-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-羧酸乙酯(4g，57％)。
步骤4：在RT下向1-(二苯基磷酰基)-2-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-羧酸乙酯(5g，11.174mmol，1当量)在EtOH(50mL)中的溶液中添加浓HCl(6ml)。将混合物在90℃下搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测，在己烷中50％EtOAc，Rf＝0.6)，将反应混合物在减压下蒸发，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并浓缩，得到2-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-羧酸乙酯(1.1g，40％)，为灰白色固体。
步骤5：在RT下向2-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-羧酸乙酯(4g，16.1753mmol，1当量)在THF:H2O(3:1)(80mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(1.36g，32.351mmol，2当量)。将反应混合物在RT下搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测，在DCM中5％MeOH，Rf＝0.1)，将有机溶剂在减压下蒸发，溶解在水中，用乙醚洗涤，并用HCl酸化。固体沉淀形成，过滤，用水和己烷洗涤，经旋转蒸发器干燥，得到2-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-羧酸(3g，85％)，为白色固体。
步骤6：向2-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-羧酸(3g，13.684mmol，1.0当量)在甲苯(60mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2mL，14.368mmol，1.05当量)和DPPA(4.5g，16.4203mmol，1.2当量)，并将反应混合物在90℃下搅拌30分钟。然后将苄醇(2.8g，27.3672mmol，2.0当量)添加到反应混合物中，并将混合物加热至回流16h。完成后(通过TLC监测，TLC系统为在DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物在减压下浓缩，并用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(230-400目硅胶；在DCM中0-3％MeOH)纯化，得到(反式-2-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(1.8g，41％)。
(4S,5R)-4-氨基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二甲基-5-苯基吡咯烷-2-酮(中间体A7-对映异构体1)和(4R,5S)-4-氨基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二甲基-5-苯基吡咯烷-2-酮(中间体A7-对映异构体2)的合成
步骤1：向密封管中(反式-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(2.0g，5.91mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中添加1-(4-氟-苯基)-5-碘-1H-吲唑(2.4g，7.10mmol)，接着添加磷酸钾(2.51g，11.83mmol)，并使用氩气将混合物脱气30分钟。然后，添加反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.4ml，2.37mmol)和碘化铜(I)(225mg，1.18mmol)，并将混合物加热到100-110℃持续16h。反应完成后(通过LCMS监测，在DCM中5％MeOH)，通过硅藻土床过滤反应混合物，并用1,4-二噁烷(100mL)洗涤硅藻土床，然后将滤液在减压下浓缩。反应按10个批次并行进行(每个批次2g)。将合并的粗物质通过柱色谱法(硅胶，100-200目，2-2.5％MeOH/DCM)纯化，得到(反式-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(14.5g，45％)，为淡黄色固体。
步骤2：向(反式-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(4.0g，7.68mmol)在THF/MeOH(500mL，1:1)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(50％水分，2.0g)，并将所得混合物在环境温度和H2气囊压力下搅拌，直至反应完成(通过TLC监测，在DCM中5％MeOH)。然后通过硅藻土过滤反应混合物，并用THF洗涤硅藻土床。然后在减压下浓缩滤液。反应按四个批次并行进行(每个批次4g)，并将合并的粗物质通过柱色谱法(硅胶，100-200目，1.5-2.％MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化，得到反式-4-氨基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二甲基-5-苯基吡咯烷-2-酮(7.1g，56％)，为灰白色固体。
对正相中的外消旋化合物(7.1g)进行手性分离(Chiralpak IC(21.0x250mm)，5μm，流动相为正己烷/EtOAc/EtOH/异丙胺70/15/15/0.1，流速21.0mL/min)，得到(中间体A7-对映异构体1，保留时间6.10分钟)和(中间体A7-对映异构体2，保留时间7.30分钟)。
2-甲基-3-硝基丙酸甲酯的合成
步骤1：3-硝基-丙酸甲酯的制备：在0℃下向3-溴丙酸甲酯(200g，1.19mol)在DMSO(3l)中的搅拌溶液中分次添加NaNO2(120.6g，1.74mol)。将所得溶液在室温下搅拌24h。判断反应完成后，将混合物用冷盐水(1.5L)稀释，并用MTBE(3x1500 ml)萃取。将合并的有机物用冷水(500ml x 2)、接着用盐水(500ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩(浴温30C)，得到粗3-硝基-丙酸甲酯。将粗物质通过柱色谱法(使用100-200目硅胶，10％EA-己烷作为洗脱剂)纯化。得到油状物，将其在减压下进一步蒸馏(120℃，0.1-0.5mm Hg)，得到3-硝基-丙酸甲酯(45g，28％)，为浅黄色油状物。
步骤2：2-甲基-3-硝基丙酸甲酯：在-78℃下向3-硝基-丙酸甲酯(25g，187.97mmol)在THF(400ml)中的搅拌溶液中添加LDA(在THF中2M，188ml，376mmol 2.0当量)，并在相同温度下搅拌30分钟。在-78℃下添加MeI(23.4ml，375.93mmol，2.0当量)。将反应混合物逐渐温热到25℃，并继续搅拌16h。将反应混合物在0℃下用NH4Cl水溶液淬灭。分离各层，并将含水部分用乙酸乙酯(600ml x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(300ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗品通过柱色谱法(使用100-200硅胶，5-10％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂)纯化，得到2-甲基-3-硝基丙酸甲酯(10g，36％)。
中间体A8((rac-(2R,3S,4S)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄 酯)的合成
步骤1：rac-(3S,4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-5-苯基吡咯烷-2-酮的合成：在rt下向苯甲醛(10.82g，102.04mmol)在甲苯(100ml)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基苄胺(13.99g，102.04mmol)，并在rt下搅拌2h。向此反应混合物中添加2-甲基-3-硝基丙酸甲酯(10g，68.03mmol)，接着添加苯甲酸(12.46g，102.04mmol)，并在70℃下继续搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物用乙酸乙酯(400ml)稀释，并用水(100ml x2)、接着用饱和NaHCO3(100ml x 2)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；在己烷中25-30％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到rac-(3S,4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-5-苯基吡咯烷-2-酮(10g，43％)，为淡棕色的固体。
步骤2：rac-(3S,4S,5R)-3-甲基-4-硝基-5-苯基吡咯烷-2-酮的合成。在0℃下向rac-(3S,4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-5-苯基吡咯烷-2-酮(10g，29.41mmol)在乙腈(100ml)中的搅拌溶液中滴加CAN(48.37g，88.24mmol)在水(100ml)中的溶液。将反应混合物缓慢温热到15℃，并继续搅拌3-4h。完成后(通过TLC监测，50％乙酸乙酯/己烷，Rf 0.2)，将反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释，并用水(100ml x 2)、接着用盐水(250ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；在己烷中40-50％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到rac-(3S,4S,5R)-3-甲基-4-硝基-5-苯基吡咯烷-2-酮(4.00g，62％)，为浅黄色固体。
步骤3：rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-3-甲基-5-苯基吡咯烷-2-酮的合成：在0℃下向rac-(3S,4S,5R)-3-甲基-4-硝基-5-苯基吡咯烷-2-酮(4.5g，20.45mmol)在EtOAc-MeOH(2:1，450ml)中的搅拌溶液中添加6MHCl水溶液(102.2ml)。在相同温度下向此反应混合物中分次添加Zn粉(80.25g，1.227mol)。将所得悬浮液在室温下搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物在0℃下用饱和NaHCO3溶液淬灭，搅拌1h，经硅藻土过滤，并用EtOAc-MeOH(500ml，2:1)洗涤。浓缩滤液，得到rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-3-甲基-5-苯基吡咯烷-2-酮(3.9g粗品，视为100％收率)，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：在0℃下向rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-3-甲基-5-苯基吡咯烷-2-酮(3.9g粗品、20.45mmol)在THF:水(1:1，225ml)中的搅拌悬浮液中添加碳酸氢钠(9.95g，118.42mmol)，并搅拌30分钟。在0℃下将氯甲酸苄酯(11.8ml，35.53mmol，在甲苯中50％)添加到反应混合物中，并在rt下继续搅拌16h。完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物用水(300ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x500ml)萃取。将合并的有机物用水(200ml x 2)、接着用盐水(200ml)洗涤，并经Na2SO4干燥。移除溶剂后，将粗物质通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；在DCM中2-2.5％MeOH作为洗脱剂)纯化，得到中间体A8(rac-(2R,3S,4S)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(3.5g，分两步53％)。
中间体A10-反式((rac(2R,3S,4S)-4-甲基-5-氧代-2-(间甲苯基)吡咯烷-3-基) 氨基甲酸苄酯)和中间体A10-顺式((rac(2S,3S,4S)-4-甲基-5-氧代-2-(间甲苯基)吡咯 烷-3-基)氨基甲酸苄酯)的合成
步骤1：rac-(4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-5-(间甲苯基)吡咯烷-2-酮的合成：在rt下向3-甲基-苯甲醛(11.02g，91.75mmol)在甲苯(90ml)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基苄胺(12.58g，91.75mmol)，并搅拌2h。向此反应混合物中添加2-甲基-3-硝基丙酸甲酯(9.00g，61.27mmol)，接着添加苯甲酸(11.2g，91.75mmol)，并在70℃下搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释，并用水(200ml x 2)、接着用饱和NaHCO3(150ml x 2)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到rac-(4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-5-(间甲苯基)吡咯烷-2-酮(7.1g，32.7％)，为棕色树脂状物。
步骤2：rac-(4S,5R)-3-甲基-4-硝基-5-(间甲苯基)吡咯烷-2-酮的合成：在0℃下向rac-(4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-5-(间甲苯基)吡咯烷-2-酮(4g，11.28mmol)在乙腈(42ml)中的搅拌溶液中滴加CAN(18.56g，33.86mmol)在水(42ml)中的溶液。将反应混合物缓慢温热到15℃，并继续继续搅拌3-4h。完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，并用水(100ml x 2)、接着用盐水(200ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；在DCM中1-1.5％MeOH))纯化，得到rac-(4S,5R)-3-甲基-4-硝基-5-(间甲苯基)吡咯烷-2-酮(1.5g，56.8％)，为灰白色固体。
步骤3：rac-(4S,5R)-4-氨基-3-甲基-5-(间甲苯基)吡咯烷-2-酮的合成：在0℃下向rac-(4S,5R)-3-甲基-4-硝基-5-(间甲苯基)吡咯烷-2-酮(1.5g，6.37mmol)在EtOAc-MeOH(2:1，136ml)中的搅拌溶液中添加6N HCl水溶液(34ml)。在相同温度下按小份向此反应混合物中添加Zn粉(25.01g，382.55mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物在0℃下用饱和NaHCO3溶液淬灭(直到碱性反应)，搅拌1h，经硅藻土过滤，并用EtOAc:MeOH(250ml，2:1)洗涤。浓缩滤液，得到rac-(4S,5R)-4-氨基-3-甲基-5-(间甲苯基)吡咯烷-2-酮(1.3g粗品，视为100％收率)。
步骤4：中间体A10-反式和A10-顺式a的合成。在0℃下向rac-(4S,5R)-4-氨基-3-甲基-5-(间甲苯基)吡咯烷-2-酮(1.3g粗品，6.37mmol)在THF-水(1:1，160ml)中的搅拌悬浮液中添加碳酸氢钠(2.67g，31.89mmol)，并搅拌30分钟。在0℃下向此反应混合物中添加氯甲酸苄酯(在甲苯中50％，3.7ml)，并在rt下搅拌16h。完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物用水(75ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x75ml)萃取。将合并的有机物用水(50ml x 2)、接着用盐水(50ml x 2)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质与相同量的另一批次混合，并通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；在DCM中1-2％MeOH作为洗脱剂)纯化，得到中间体A10-反式((rac-(2R,3S,4S)-4-甲基-5-氧代-2-(间甲苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯，1.39g，按两步，20.8％)，和不纯级分，其通过制备型HPLC进一步纯化，得到中间体A10-顺式((rac-(2R,3S,4S)-4-甲基-5-氧代-2-(间甲苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯690mg，按两步，10.3％)。
中间体A12-反式(rac-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基) 氨基甲酸苄酯和中间体A12-顺式(rac-(2S,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷- 3-基)氨基甲酸苄酯的合成
步骤1：rac-(4S,5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮的合成。在rt下向2-氯-苯甲醛(11.46g，81.56mmol)在甲苯(80ml)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基苄胺(11.2g，81.56mmol)，并搅拌2h。向此反应混合物中添加2-甲基-3-硝基丙酸甲酯(8g，54.37mmol)，接着添加苯甲酸(9.96g，81.56mmol)，并在70℃下搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释，并用水(150ml x 2)、接着用饱和NaHCO3水溶液(150ml x 2)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到rac-(4S,5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮(8.2g，40.3％)，为棕色固体。
步骤2：rac-(4S,5R)-5-(2-氯苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮的合成。在0℃下向rac-(4S,5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮(8g，21.33mmol)在乙腈(80ml)中的搅拌溶液中滴加CAN(35g，64mmol)在水(80ml)中的水溶液。将反应混合物缓慢温热到15℃，并继续搅拌3-4h。完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释，并用水(100ml x 2)、接着用盐水(200ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；在己烷中25-30％乙酸乙酯为洗脱剂)纯化，得到rac-(4S,5R)-5-(2-氯苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮(2.5g，46％)，为灰白色固体。
步骤3：rac-(4S,5R)-4-氨基-5-(2-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-2-酮。在0℃下向rac-(4S,5R)-5-(2-氯苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮(2.5g，10.684mol)在EtOAc/MeOH(2:1，250ml)中的搅拌溶液中添加6N HCl水溶液(53ml)。在相同温度下向此反应混合物中分次添加Zn粉(41.92g，641mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将混合物在0℃下用饱和NaHCO3溶液淬灭(直至碱性反应)，搅拌1h，经硅藻土过滤，并用EtOAc/MeOH(250ml，2:1)洗涤。浓缩滤液，得到rac-(4S,5R)-4-氨基-5-(2-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2.2g粗品，视为100％收率)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤4：中间体A12-反式和中间体A12-顺式的合成。在0oC下向rac-(4S,5R)-4-氨基-5-(2-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(1.9g粗品，8.48mmol)在THF-水(1:1，100ml)中的搅拌悬浮液中添加碳酸氢钠(3.56g，86.36mmol)，并将混合物搅拌30分钟。在0℃下向此反应混合物中添加氯甲酸苄酯(在甲苯中50％，4.3ml)，并在rt下搅拌16h。判断反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物用水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml x 2)、接着用盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物与1.5g另一批次混合，并通过柱色谱法纯化合并的物质(使用100-200目硅胶；在DCM中1-2％MeOH作为洗脱剂)，得到中间体A12-反式和中间体A12-顺式的异构体混合物(3.3g)。制备型HPLC纯化得到中间体A12-反式(rac-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(815mg，14.9％，按两步，在制备型纯化后)和另一级分(1.7g)，将后者进一步通过制备型HPLC进一步纯化，得到中间体A12-顺式(rac-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(810mg，14.8％)。
中间体A14(rac-(2R,3S,4S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨 基甲酸苄酯的合成
步骤1：rac-(3S,4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮的合成。在rt下向4-甲氧基-苯甲醛(13.88g，101.95mmol)在甲苯(100ml)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基苄胺(13.98g，101.95mmol)，并将混合物搅拌2h。向此反应混合物中添加2-甲基-3-硝基丙酸酯(10.0g，67.96mmol)，接着添加苯甲酸(12.45g，101.95mmol)，并在70℃下搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，并用水(100ml)、接着用饱和NaHCO3水溶液(100ml x 2)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；20-25％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)纯化，得到rac-(3S,4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮(11.5g，45.7％)，为棕色固体。
步骤2：rac-(3S,4S,5R)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮的合成。在0℃下向rac-(3S,4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮(14.5g，39.04mmol)在乙腈(150ml)中的搅拌溶液中滴加CAN(64.2g，117.12mmol)在水(150ml)中的溶液。将反应混合物缓慢温热到15℃，并继续搅拌3-4h。起始物消耗完后(通过TLC监测，50％乙酸乙酯/己烷，Rf 0.2)，将反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，并用水(100ml x 2)、接着用盐水(150ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；20-30％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂)纯化，得到rac-(3S,4S,5R)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮(3.82g，39％)，为浅黄色固体。
步骤3：rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-2-酮的合成。在0℃下向rac-(3S,4S,5R)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮(3.8g，15.2mmol)在EtOAc/MeOH(2:1，380ml)中的搅拌溶液中添加6N HCl水溶液(76ml)。在相同温度下向此反应混合物中分次添加Zn粉(59.64g，912mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物在0℃下用饱和NaHCO3溶液淬灭，搅拌1h，经硅藻土过滤，并用EtOAc/MeOH(300ml，2:1)洗涤。浓缩滤液，得到rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(3.52g粗品，视为100％收率)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤4：在0℃下向rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(3.52g粗品，15.2mmol)在THF-水(1:1，200ml)中的搅拌悬浮液中添加碳酸氢钠(7.25g，86.36mmol)，并搅拌30分钟。在0℃下向此反应混合物中添加氯甲酸苄酯(在甲苯中50％，8.66ml)，并在rt下继续搅拌16h。完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物用水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x150ml)萃取。将合并的有机物用水(150ml x 2)、接着用盐水(200ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；在DCM中1-2％MeOH为洗脱剂)纯化为中间体A14，为灰白色固体。(2.5g，按两步，39％)
中间体A16(rac-(2S,3S,4S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基) 氨基甲酸苄酯的合成
步骤1：rac-(3S,4S,5S)-5-(5-氯噻吩-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮的合成。在rt下向5-氯-噻吩-2-甲醛(10g，0.068mol)在甲苯(250ml)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基苄胺(10.26g，0.0748mol)，并搅拌2h。向此反应混合物中添加2-甲基-3-硝基丙酸酯(11g，0.0748mol)，接着添加苯甲酸(12.46g，0.102mol)，并在80℃下搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测，30％EA/己烷)，将反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，并用水(500ml)、接着用饱和NaHCO3水溶液(300ml x 3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将得到的粗物质通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；25-30％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂)纯化，得到rac-(3S,4S,5S)-5-(5-氯噻吩-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮(8g，28％)，为棕色树脂状物。
步骤2：rac-(3S,4S,5S)-5-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮的合成。在0℃下向rac-(3S,4S,5S)-5-(5-氯噻吩-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮(5g，0.013mol)在CH3CN(50ml)中的搅拌溶液中滴加CAN(21.38g，0.039mol)在水(50ml)中的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌2h。完成后(在50％EA-己烷中通过TLC监测，Rf 0.3)，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水、接着用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将得到的粗物质通过柱色谱法(使用100-200目硅胶，70％EA-己烷为洗脱剂)纯化，得到rac-(3S,4S,5S)-5-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮(2.3g，82％)，为灰白色固体。
步骤3：rac-(3S,4S,5S)-4-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮的合成。在0℃下向rac-(3S,4S,5S)-5-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲基-4-硝基吡咯烷-2-酮(1.8g，6.9mmol)在EtOAc/MeOH(360ml，2:1)中的搅拌溶液中添加6N HCl水溶液(35ml)。在相同温度下向混合物中分次添加Zn粉(27.07g，414mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌16h。完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物在0℃下用饱和NaHCO3溶液淬灭，搅拌1h，经硅藻土过滤，并用EtOAc/MeOH(500ml，2:1)洗涤。浓缩滤液，得到rac-(3S,4S,5S)-4-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(1.6g，粗品)，为灰白色固体。粗产物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤4：中间体A16的合成。在0℃下向rac-(3S，4S，5S)-4-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲基吡咯烷丁-2-酮(3g，0.013mol)于THF/水(60ml，1:1)中的搅拌悬浮液中添加碳酸氢钠(5.46g，0.065mol)，并搅拌30分钟。在相同温度下向此中添加氯甲酸苄酯(在甲苯中的50％溶液，6.65g，0.0195mol)，并在rt下继续搅拌16h。完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物用水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯(3X 90ml)萃取。将合并的有机物用水(90ml)、接着用盐水(90ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；2-2.5％MeOH/DCM为洗脱剂)纯化，得到中间体A16(rac-(2S,3S,4S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(3g，按2步，79％)，为灰白色固体。
中间体A18(rac-(2S,3S,4S)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代吡咯烷- 3-基)氨基甲酸苄酯的合成
步骤1：rac-(3S,4S,5S)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-硝基吡咯烷-2-酮的制备。在rt下向1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(5g，45.46mmol)在甲苯(75ml)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基苄胺(6.86g，50.01mmol)，并搅拌2h。向此反应混合物中添加2-甲基-3-硝基丙酸酯(8.68g，59.09mmol)，接着添加苯甲酸(8.33g，687.18mmol)，并在70℃下继续搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，并用水(200ml)、接着用饱和NaHCO3水溶液(75ml x 2)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；25-30％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂)纯化粗品，得到rac-(3S,4S,5S)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-硝基吡咯烷-2-酮(4g，26％)，灰白色固体。
步骤2：rac-(3S,4S,5S)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-硝基吡咯烷-2-酮的制备。在0℃下向rac-(3S,4S,5S)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-硝基吡咯烷-2-酮(2g，5.814mmol)在CH3CN(40ml)中的搅拌溶液中滴加CAN(6.37g，11.63mmol)在水(40ml)中的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌2h。完成后(在50％EA-己烷中通过TLC监测，Rf 0.3)，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水、接着用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。采用上述程序再进行两个相同的批次。通过柱色谱法(使用100-200目硅胶，70％EA-己烷作为洗脱剂)纯化复合批次的粗物质，得到rac-(3S,4S,5S)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-硝基吡咯烷-2-酮(2.4g，61.4％)，为灰白色固体。
步骤3：rac-(3S,4S,5S)-4-氨基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮的制备。在0℃下向rac-(3S,4S,5S)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-硝基吡咯烷-2-酮(2.5g，11.16mmol)在EtOAc/MeOH(2；1，200ml)中的搅拌溶液中添加6N HCl水溶液(56ml)。在相同温度下向此反应混合物中分次添加Zn粉(43.8g，669.64mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌16h。完成后(在10％MeOH-DCM中通过TLC监测，Rf 0.4)，将反应混合物在0℃下用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并经硅藻土过滤，用EtOAc/MeOH(500ml，2:1)洗涤并浓缩，得到rac-(3S,4S,5S)-4-氨基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(2.5g，粗品)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤4：中间体A18的制备。在0℃下向rac-(3S,4S,5S)-4-氨基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(2.5g粗品，12.87mmol)在THF/水(1；1，250ml)中的搅拌悬浮液中添加碳酸氢钠(5.41g，64.43mmol)，并搅拌30分钟。在0℃下向此反应混合物中添加氯甲酸苄酯(6.4ml，19.32mmol，在甲苯中50％)，并在rt下搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将混合物用水(500ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x500ml)萃取。将合并的有机层用水(250ml x 2)、接着用盐水(500ml)洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；2-2.5％MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化，得到中间体A18(rac-(2S,3S,4S)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(1.99g，按两步，54.3％)，为灰白色固体。
中间体A20(rac-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯 的合成
步骤1：2-苄基-3-硝基丙酸甲酯的合成。在-78℃下向LDA(在THF中2M，22.5ml，45.09mmol)在THF(30ml)中的搅拌溶液中添加3-硝基丙酸甲酯(3g，22.54mmol)和DMPU(27.3ml，222.49mmol)在THF(20ml)中的溶液，并在相同温度下继续搅拌30分钟。在-78℃下添加(溴甲基)苯(2.69ml，22.54mmol)在THF(15ml)中的溶液，并在相同温度下搅拌2h。使混合物逐渐达到25℃，并搅拌16h。将反应混合物在0℃下用1N HCl(100ml)淬灭，并用乙酸乙酯(100ml x 2)萃取。将合并的有机层用水(100ml)、饱和NaHCO3水溶液(100ml)、接着用盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(使用100-200硅胶，10-12％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂)纯化，得到2-苄基-3-硝基丙酸甲酯(3.3g，65.65％)，为浅黄色油状物。
步骤2：rac-(3S,4S,5R)-3-苄基-5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基吡咯烷-2-酮的合成。在25℃下向丙醛(3.61ml，50.39mmol)在甲苯(75ml)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基苄胺(6.91g，50.39mmol)，并继续搅拌2h。向此反应混合物中添加2-苄基-3-硝基丙酸甲酯(7.5g，33.59mmol)，接着添加苯甲酸(6.15g，50.39mmol)，并在70℃下搅拌7-8h。反应完成后(通过TLC监测，30％EA/己烷，Rf＝0.4)，将反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，并用水(300ml)、接着用饱和NaHCO3水溶液(200ml x 2)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；25-30％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂)纯化，得到rac-(3S,4S,5R)-3-苄基-5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基吡咯烷-2-酮(3.5g，28.3％)，为棕色油状物。
步骤3：rac-(3S,4S,5R)-3-苄基-5-乙基-4-硝基吡咯烷-2-酮的合成。在0℃下向rac-(3S,4S,5R)-3-苄基-5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基吡咯烷-2-酮(3.6g，9.77mmol)在乙腈(36ml)中的搅拌溶液中滴加CAN(16.1g，29.31mmol)在水(36ml)中的溶液。将反应混合物缓慢温热到10-15℃，并继续搅拌3-4h。反应完成后(通过TLC监测，在己烷中40％丙酮，Rf 0.3)，将混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，并用水(200ml)、接着用盐水(200ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；35-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化，得到rac-(3S,4S,5R)-3-苄基-5-乙基-4-硝基吡咯烷-2-酮(1.53g，63％)，为浅黄色固体。
步骤4：rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-3-苄基-5-乙基吡咯烷-2-酮的合成。在0℃下向rac-(3S,4S,5R)-3-苄基-5-乙基-4-硝基吡咯烷-2-酮(2.8g，11.27mmol)在EtOAc/MeOH(252ml，2:1)中的搅拌溶液中添加6MHCl水溶液(80ml)。在相同温度下向此中分次添加Zn粉(44.24g，676.68mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物在0℃下用饱和NaHCO3溶液淬灭，搅拌1h，经硅藻土过滤，并用EtOAc/MeOH(300ml，2:1)洗涤。浓缩滤液，得到rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-3-苄基-5-乙基吡咯烷-2-酮(2.43g粗品，视为100％收率)，为灰白色固体，其原样用于下一步。
步骤5：中间体A20的合成。在0℃下向rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-3-苄基-5-乙基吡咯烷-2-酮(2.43g粗品11.18mmol)在THF/水(300ml，1:1)中的搅拌悬浮液中添加碳酸氢钠(4.69g，55.91mmol)，并搅拌30分钟。在0℃下向此中添加氯甲酸苄酯(5.58ml，16.77mmol，在甲苯中50％)，并在rt下搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物用水(300ml)稀释，并用乙酸乙酯(3X300 ml)萃取。将合并的有机层用水(300ml)、接着用盐水(300ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；1.5-2％MeOH/DCM为洗脱剂)纯化，得到中间体A20(rac-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(2.95g，74.9％)，为灰白色固体。
中间体A9 rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基- 5-苯基吡咯烷-2-酮的合成
步骤1：N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯的合成。在微波小瓶中，将N-[rac(2R,3S,4S)-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯(500mg，1.54mmol)添加到1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(537mg，1.70mmol)、K3PO4(654mg，3.08mmol)和CuI(58.7mg，0.308mmol)中。将小瓶密封，并用氮气吹扫。随后向混合物中添加1,4-二噁烷(15.4mL)，接着添加(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(87.7mg，0.617mmol)。将混合物加热到100℃过夜，之后加热到110℃持续5h。在反应控制系统(UPLC)显示起始物完全转化后，使浆料冷却到室温，并添加乙酸乙酯，接着添加饱和NaHCO3溶液。将混合物搅拌5分钟，分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。对粗物质进行快速色谱法(40g二氧化硅-柱，环己烷/乙酸乙酯梯度液作为洗脱剂)得到N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(465mg，0.870mmol，56％)，为白色固体。
步骤2：在密封管中将N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(465mg，0.870mmol)在乙腈(23ml)中的溶液添加到NaI(783mg，5.22mmol)中。向此混合物中滴加三甲基甲硅烷基氯(0.442mL，3.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并在反应控制系统(UPLC)显示完成后将其缓慢添加到乙醇(28ml)中。在5g SCX柱上装填所得溶液，用乙醇洗涤两次(每次15ml)，并用在甲醇中的2M氨洗脱。合并甲醇的级分。蒸发溶剂得到(rac-3S,4S,5R)-4-氨基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-3-甲基-5-苯基-吡咯烷-2-酮中间体A9(316mg，0.789mmol，91％)，为白色固体。
使用不同的结构单元，类似于上述中间体9来合成下表中的中间体
中间体A15-顺式(rac-(2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧 基苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯和中间体A15-反式(rac-(2R,3S,4S)- 1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基 甲酸苄酯的合成
步骤1：(rac-(2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯和(rac-(2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯的合成。在微波小瓶中，将中间体A14(500mg，1.54mmol)添加到1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(524mg，1.55mmol，1.1当量)、K3PO4(599mg，2.82mmol，2.0当量)和CuI(53.7mg，0.282mmol，0.2当量)中。将小瓶密封，并用氮气吹扫。随后向混合物中添加1,4-二噁烷(14.1mL)，接着添加(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(80.3mg，0.564mmol，0.4当量)。将混合物加热到100℃过夜，并加热到110℃持续5h。在反应控制系统(UPLC)显示起始物完全转化后，使浆料冷却到室温，并添加乙酸乙酯，接着添加饱和NaHCO3溶液。将混合物搅拌5分钟，分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。对粗物质进行快速色谱法(40g二氧化硅-柱，环己烷/乙酸乙酯梯度液为洗脱剂)得到(rac-(2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(545mg，0.965mmol，68％)和差向异构体(rac-(2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(116mg，0.206mmol，15％)。
步骤2：根据对中间体A9步骤2描述的程序，使用(rac-(2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯来得到中间体A15-反式(rac-(2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯。
步骤3：根据对中间体A9步骤2描述的程序，使用(rac-(2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯来得到中间体A15-顺式((2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯。
中间体A17-顺式(3R,4S,5S)-4-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H- 吲唑-5-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮和中间体A17-反式(3S,4S,5S)-4-氨基-5-(5-氯噻吩-2- 基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮的合成
步骤1：(rac-(2S,3S,4S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯和(rac-(2S,3S,4R)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯的合成：类似于对中间体A15-反式和A15-顺式步骤1描述的程序，将中间体A16(500mg，1.37mmol)与1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(510mg，1.51mmol，1.1当量)偶联，得到(rac-(2S,3S,4S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(644mg，1.12mmol，82％)和差向异构体(rac-(2S,3S,4R)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(118mg，0.205mmol，15％)。
步骤2：根据对中间体A9步骤2描述的程序，将((2S,3S,4S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯脱保护，得到中间体A17-反式(3S,4S,5S)-4-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮。
步骤3：根据对中间体A9步骤2描述的程序，将((2S,3S,4R)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯脱保护，得到中间体A17-顺式(3R,4S,5S)-4-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮。
1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲哚(中间体B1)的合成
步骤1：称出5-溴-1H-吲哚(750.0mg，3.826mmol，1.0当量)、1-氟-4-碘-苯(891.7mg，4.017mmol，1.05当量)、K3PO4(1624.1mg，6.513mmol，2.0当量)和碘化铜(582.9mg，3.061mmol，0.8当量)到小瓶中，加入搅拌棒，将小瓶密封，并用氮气吹扫。然后，添加1,4-二噁烷(19.1mL)和反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(54,4mg，0.3826mmol，0.1当量)，并将反应混合物加热到100℃持续16h。然后将反应混合物冷却到环境温度，用DCM和饱和NaHCO3溶液稀释，并通过疏水玻璃料过滤。移除有机溶剂，并经由硅胶色谱法纯化剩余物，得到5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚，收率为35％。
步骤2：称出5-溴-1-(4-氟苯基)吲哚(2300mg，7.927mmol，1.0当量)、NaI(5941mg，39.6mmol，5.0当量)、K3PO4(3365mg，15.8mmol，2.0当量)和碘化铜(1207mg，6.3419mmol，0.8当量)到烧瓶中，加入搅拌棒，将小瓶密封，并用氮气吹扫。然后，添加1,4-二噁烷(58.4mL)和反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(112.8mg，0.793mmol，0.1当量)，并将反应混合物加热到100℃持续一周。然后将反应混合物冷却到环境温度，用DCM和饱和NaHCO3溶液稀释，并通过疏水玻璃料过滤。移除有机溶剂，并经由硅胶色谱法纯化剩余物，得到1580mg中间体B1(53％)。
5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体B2)的合成
步骤1：中间体B2的制备类似于中间体B4的合成，使用5-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛代替6-溴-3-氟-吡啶-2-甲醛。收率：66％
5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(中间体B3)的合成
步骤1：中间体B3的制备类似于中间体B4的合成，使用2-溴-5-氟-吡啶-4-甲醛代替6-溴-3-氟-吡啶-2-甲醛。收率：79％
5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体B4)的合成
步骤1：将6-溴-3-氟-吡啶-2-甲醛(300.0mg，1.471mmol，1.0当量)和(4-氟苯基)肼盐酸盐(239.1mg，1.471mmol，1.0当量)溶解在NMP(3.0mL)中，并将反应混合物搅拌90分钟。然后，添加Cs2CO3(1437.8mg，4.412mmol，3.0当量)，并将反应混合物加热到115℃持续90分钟。然后将反应混合物温热至环境温度，并用EtOAc和水稀释。分离各层，将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下移除溶剂。然后通过LC纯化得到的残留物，得到297.0mg(69％)的5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
中间体C1N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷- 3-基)环丙烷甲酰胺的合成。
步骤1：将马来酸酐(9.8g，100mmol，1.0当量)、对硫代甲酚(12.4g，100mmol，1.0当量)、乙酸铵(7.8g，100mmol，1.0当量)和苯甲醛(10mL，100mmol，1.0当量)放入密封管中，并添加100ml甲苯。将反应混合物在RT下搅拌1h，然后在150℃下搅拌16h。冷却到RT后，在减压下蒸发溶剂，将残留物用饱和NaHCO3溶液碱化，并用DCM萃取。在冰冷却下用2N HCl酸化水层，并将粗产物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗5-氧代-2-苯基-3-(对甲苯基硫代)吡咯烷-3-羧酸(10.0g，粗品)。
步骤2：在0℃下向粗5-氧代-2-苯基-3-(对甲苯基硫代)吡咯烷-3-羧酸(10.0g，30.58mmol，1.0当量)在丙酮(100mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(16.8g，122.32mmol，4.0当量)和甲基碘(7.6ml，122.32mmol，4.0当量)，并在RT下搅拌反应16h。在减压下移除溶剂，并将残留物在DCM与水之间分配。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)纯化，得到5-氧代-2-苯基-3-(对甲苯基硫代)吡咯烷-3-羧酸甲酯(4.0g，38％)，为灰白色固体。
步骤3：向5-氧代-2-苯基-3-(对甲苯基硫代)吡咯烷-3-羧酸甲酯(4.0g，11.73mmol，1.0当量)在EtOH:THF(100mL，2:1)中的搅拌溶液中添加雷尼镍(1g)，并将反应混合物在RT下搅拌2h。完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，并用EtOAc将硅藻土床洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，并通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)纯化粗品，得到5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-羧酸甲酯(2.2g，88％，顺:反的1:1混合物)，为灰白色固体。
步骤4：向5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-羧酸甲酯(1.0g，4.56mmol，1.0当量)在MeOH(25mL)中的搅拌溶液中添加2N NaOH溶液(5mL)，并将反应混合物在80℃下搅拌2h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物浓缩，用2N HCl溶液酸化，并用30％异丙醇-DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到所需的反式-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-羧酸(0.8g，85％)。
步骤5：向反式-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-羧酸(0.5g，2.43mmol，1.0当量)在苯:THF(25mL，4:1)中的搅拌溶液中添加TEA(0.68ml，4.87mmol，2.0当量)和DPPA(0.68ml，3.17mmol，1.3当量)，并将反应混合物在RT下搅拌2h。然后添加苄醇(0.33mL，3.17mmol，1.3当量)，并将反应混合物加热至回流16h。完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到粗化合物，将其用水和EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf值-0.5)将其纯化，得到反式-(5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(0.38g，50％)。
步骤6：向反式-(5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(1.7g，5.48mmol，1.0当量)在MeOH(20mL，2:1)中的搅拌溶液中添加Pd/C(0.058g，0.548mmol，0.1当量)，并用氢气囊在RT下搅拌反应2h。完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，并用EtOAc洗涤硅藻土床2-3次。浓缩合并的有机层，得到所需的反式-4-氨基-5-苯基吡咯烷-2-酮，为棕色胶状物(0.9g，93％)。
步骤7：在0℃下向环丙烷羧酸(0.59g，6.818mmol，1.2当量)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加HATU(4.32g，11.363mmol，2.0当量)、DIPEA(5.0mL，28.409mmol，5.0当量)和中间体A2(1.00g，5.681mmol，1.0当量)，然后将反应混合物在环境温度下搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统为在DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(35mL)稀释，并用冰冷水(3x25 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至4％MeOH-DCM)将其纯化，得到N-(反式-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.45g，32％)。
步骤8：将N-(反式-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.450g，1.844mmol，1.0当量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.748g，2.213mmol，1.2当量)和K3PO4(0.781g，3.688mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液用氩气脱气30分钟。然后，添加反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.104g，0.737mmol，0.4当量)和CuI(0.070g，0.368mmol，0.2当量)，并将反应混合物在90℃密封管中搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统为在DCM中5％MeOH，Rf-0.4)，通过硅藻土床过滤反应混合物，并用1,4-二噁烷洗涤硅藻土床2-3次。浓缩合并的有机层，得到粗产物，通过柱色谱法(230-400目硅胶；在DCM中0至2％MeOH)将其纯化，得到外消旋产物。通过制备型手性HPLC进一步分离对映异构体，得到纯N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.267g，32％；RT＝5.56min；柱名称：Chiralpak IA(250x4.6mm)5μm，流动相：己烷/异丙醇/DCM/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)和中间体C1-对映异构体1N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.254g，30％；RT＝7.13min；柱名称：Chiralpak IA(250x4.6mm)5μm，流动相：己烷/异丙醇/DCM/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)。
实施例1和2：N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧 代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例1)和N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲 唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例2)
步骤1：将中间体A2(0.35g，1.286mmol，1.0当量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.520g，1.54mmol，1.2当量)、K3PO4(0.545g，2.572mmol，2.0当量)在1,4二噁烷(20mL)中的搅拌溶液用氩气脱气30分钟。然后，添加反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.073g，0.514mmol，0.4当量)和CuI(0.049g，0.257mmol，0.2当量)，并在90℃密封管中搅拌反应16h。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统为在DCM中5％MeOH，Rf-0.4)，通过硅藻土垫过滤反应混合物，然后用1,4-二噁烷将硅藻土垫洗涤2-3次。浓缩合并的有机层，得到粗产物，通过柱色谱法(230-400目硅胶；在DCM中0至2％MeOH)将其纯化，得到外消旋化合物，并经由制备型手性HPLC(柱：Chiralpak IC(4.6x250 mm)，5μm，流动相：己烷:乙酸乙酯:EtOH:异丙胺70:15:15:0.1，流速：1.0mL/min)进一步分离对映异构体，得到实施例1(0.055g，9％，保留时间：4.62分钟)和实施例2(0.057g，9％，保留时间6.48分钟)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.46(d,1H),8.29(s,1H),7.74-7.71(m,3H),7.67(d,1H),7.46(m,1H),7.39(d,2H),7.34-7.32(m,2H),7.22(t,2H),7.14(t,2H),5.11(d,1H),4.29(t,1H),1.69-1.63(m,1H),1.21(s,3H),1.12(s,3H),0.7-0.52(m,4H)。
实施例5：N-反式-(5-(1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺 [2.4]庚-7-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：称出中间体A5(50.0mg，0.185mmol，1.0当量)、中间体B1(65.5mg，0.194mmol，1.05当量)、K3PO4(78.5mg，0.370mmol，2.0当量)和碘化铜(28.2mg，0.148mmol，0.8当量)到小瓶中，加入搅拌棒，将小瓶密封，并用氮气吹扫。然后，添加1,4-二噁烷(0.9mL)和反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(2.5mg，0.019mmol，0.1当量)，并将反应混合物加热到100℃持续六天。然后将反应混合物冷却到环境温度，用DCM和饱和NaHCO3溶液稀释，并通过疏水玻璃料过滤。移除有机溶剂，并经由硅胶色谱法纯化剩余物，得到4.0mg(4％)的实施例5。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.88(d,1H),7.74–7.70(m,1H),7.62–7.54(m,3H),7.45–7.35(m,6H),7.33(dd,2H),7.27–7.19(m,1H),6.63(d,1H),5.22(d,1H),4.01(dd,1H),1.72–1.64(m,1H),1.28–1.05(m,2H),0.97–0.89(m,2H),0.79–0.73(m,1H),0.73–0.68(m,3H)。
实施例7：N-((2R,3S)-4,4-二甲基-1-(1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)- 1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
步骤1：将5-甲基异噁唑-3-羧酸(22.3mg，0.175mmol，1.5当量)溶解在DCM(1.2mL)中，接着添加三乙胺(0.05mL，0.351mmol，3.0当量)。然后添加丙基膦酸酐溶液(在乙酸乙酯中≥50重量％，0.14mL，2.0当量)，并将混合物在环境温度下搅拌20分钟。然后，添加中间体A4对映异构体1(50.0mg，0.117mmol，1.0当量)，并将混合物在环境温度下搅拌48小时。然后，添加饱和NaHCO3溶液和更多的DCM，并将混合物搅拌10分钟。然后通过疏水玻璃料过滤混合物，且然后移除有机溶剂。经由硅胶色谱法纯化粗剩余物，得到36.0mg(57％)的实施例7。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.09(d,1H),8.26(d,1H),8.17(d,1H),7.72–7.67(m,2H),7.59(d,1H),7.39(dd,1H),7.38–7.36(m,2H),7.26–7.20(m,2H),7.18–7.12(m,1H),6.54(d,1H),6.51(d,1H),5.50(d,1H),4.47(t,1H),3.50(s,3H),2.47(d,3H),1.32(s,3H),1.17(s,3H)。
实施例31：N-[rac-((6R,7S)-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)- 4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)]环丙烷甲酰胺
步骤1：称出5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶(64.8mg，0.222mmol，1.2当量)、中间体A5(50.0mg，0.185mmol，1.0当量)、K3PO4(78.5mg，0.370mmol，2.0当量)、CuI(7.0mg，0.037mmol，0.2当量)和NaI(55.4mg，0.370mmol，2.0当量)到微波小瓶中。加入搅拌棒，将小瓶密封，并用氮气吹扫。然后，添加1,4-二噁烷(1.0mL)和反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.012mL，0.074mmol，0.4当量)，并将混合物在110℃下搅拌16小时。然后将混合物冷却到环境温度，并用饱和NaHCO3溶液和DCM稀释。然后通过疏水玻璃料过滤混合物。在减压下蒸发有机层，并经由LC纯化残留物，得到42.0mg(47％)的N-[rac-((6R,7S)-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)]环丙烷甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6):δ＝8.92–8.86(m,2H),8.44(d,1H),8.40(s,1H),8.25–8.16(m,2H),7.44–7.37(m,4H),7.35(t,2H),7.29–7.23(m,1H),5.37(d,1H),4.13(dd,1H),1.71–1.63(m,1H),1.25(dd,1H),1.18–1.11(m,1H),1.05–0.96(m,2H),0.78–0.68(m,4H)
实施例32：N-[rac-((6R,7S)-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)- 4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)]环丙烷甲酰胺
实施例32的制备类似于对实施例31描述的合成，使用中间体B3代替中间体B2，并且需要另外的HPLC纯化。收率：35％
1H NMR(DMSO-d6):δ＝8.99(p,1H),8.90(d,1H),8.76(q,1H),8.54(q,1H),7.88–7.81(m,2H),7.43–7.36(m,2H),7.36–7.26(m,4H),7.23–7.17(m,1H),5.79(s,1H),3.95(dd,1H),1.72–1.64(m,1H),1.25–1.12(m,2H),1.04–0.91(m,2H),0.81–0.66(m,4H)
实施例33：N-[rac-((6R,7S)-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)- 4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)]环丙烷甲酰胺
实施例33的制备类似于对实施例31描述的合成，使用中间体B4代替中间体B2。收率：32％
1H NMR(DMSO-d6):δ＝8.91(d,1H),8.62(d,1H),8.39–8.34(m,2H),7.84–7.77(m,2H),7.47–7.40(m,2H),7.40–7.34(m,2H),7.32(t,2H),7.22(t,1H),5.80(d,1H),3.98–3.94(m,1H),1.72–1.62(m,1H),1.26–1.14(m,2H),1.05–0.96(m,2H),0.83–0.75(m,1H),0.75–0.65(m,3H)
实施例34a：N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代- 2-苯基吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
步骤1：在氮气氛下称出(4S,5R)-4-氨基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二甲基-5-苯基吡咯烷-2-酮(50.0mg，0.121mmol，1.0当量)到小瓶中，接着添加DCM(1.2mL)和三乙胺(0.067mL，0.483mmol，4.0当量)。然后将混合物冷却到0℃，然后添加甲磺酰氯(0.019mL，0.241mmol，2.0当量)，并将混合物在该温度下搅拌10分钟。然后将反应混合物用饱和NaHCO3溶液和DCM稀释。然后通过疏水玻璃料过滤混合物，并在减压下将有机层蒸发至干。经由LC纯化得到的残留物，得到59.4mg(76％)的N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)甲磺酰胺。
1H NMR(DMSO-d6):δ＝8.28(d,1H),8.02(d,1H),7.76–7.69(m,3H),7.69–7.63(m,1H),7.52–7.47(m,2H),7.44–7.35(m,3H),7.29(dd,2H),7.23–7.18(m,1H),5.07(d,1H),3.70(t,1H),2.03(s,3H),1.26(s,3H),1.14(s,3H)
使用不同的中间体，类似于上述实施例34a合成下表中的实施例。
个别反应时间有所不同。
实施例95和96(2-(((2R,3R,4S)-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧 代-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-基鎓(实施例95)和N-((2R,3R)-4,4-二氟- 1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例96)
步骤1：在惰性气氛下，在干燥的容器中，将中间体C1–对映异构体1(150mg，0.33mmol)溶解在无水THF(3.3ml)中。将溶液冷却到-78℃，并滴加LDA的溶液(在THF/庚烷/乙苯中1M，1.32ml，4.0当量)。在-78℃下搅拌15分钟后，滴加溶解在无水THF(1.7mL)中的N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(NFSI，229mg，0.726mmol，2.2当量)。在随后添加另外量的LDA(330μl，1当量)和NFSI(100mg，1当量)之前，将混合物在-78℃下搅拌两小时。在-78℃下再搅拌30分钟后，用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，并在搅拌5分钟后添加乙酸乙酯。分离各层，将有机层经硫酸钠干燥，并真空移除溶剂。经由快速色谱法(二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯梯度液为洗脱剂)和随后的制备型HPLC(水/乙腈梯度液)纯化粗物质，得到实施例95(25.5mg，0.054mmol，16％)和实施例96(3.0mg，0.006mmol，2％)，为白色固体。
实施例95：1H NMR(氯仿-d3)δ:8.07(d,1H),7.76(dd,0.7Hz,1H),7.67–7.50(m,2H),7.58–7.45(m,1H),7.39(dd,1H),7.41–7.06(m,6H),6.31(d,1H),5.86(dd,1H),5.54(dd,1H),3.98(dq,1H),1.44(tt,1H),0.86(dtd,2H)。
实施例96：1H NMR(氯仿-d3)δ:8.10(s,1H),7.52(d,1H),7.41(dd,1H),7.43–7.19(m,5H),7.28–7.11(m,2H),6.42(s,1H),5.14(d,1H),4.88(dddd,1H),1.51(tq,1H),1.05(tq,1H),0.96–0.74(m,2H)。
实施例100：2,2-二氟-N-(反式-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-氧 代-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
步骤1：向中间体A6(1g，3.08mmol，1.0当量)在甲醇(30mL)中的搅拌溶液中添加Pd-C(820g，10％水分)，并在RT下用氢气囊搅拌反应2h。完成后(通过TLC监测，TLC系统为在DCM中5％MeOH，Rf-0.2)，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用MeOH洗涤2-3次。浓缩滤液，得到所需的反式-4-氨基-5-甲基-5-苯基吡咯烷-2-酮，为灰白色固体(0.693g，94％)。
步骤2：在冰冷条件下向2,2-二氟丙酸(0.304g，2.759mmol，1.5当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.6mL 9.14mmol，5.0当量)、HATU(1.4g，3.678mmol，2.0当量)和反式-4-氨基-5-甲基-5-苯基吡咯烷-2-酮(350mg，1.839mmol，1当量)，并在RT下搅拌反应16h。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统为在DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用冰冷水(3x25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至2％MeOH-DCM)将其纯化，得到2,2-二氟-N-(反式-2-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.350g，67％)。
步骤3：将2,2-二氟-N-(反式-2-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.250g，0.885mmol，1当量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.359g，1.0627mmol，1.2当量)、K3PO4(0.376g，1.770mmol，2当量)在1,4二噁烷(10mL)中的搅拌溶液用氩气脱气30分钟。添加N,N'-二甲基乙二胺(0.032g，0.354mmol，0.4当量)和CuI(0.033g，0.177mmol，0.2当量)，并将反应混合物在90℃密封管中搅拌72h。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统为在DCM中5％MeOH，Rf-0.4)，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用二噁烷洗涤2-3次。浓缩合并的有机层，得到粗产物，通过柱色谱法(230-400目硅胶；在DCM中0至2％MeOH)将其纯化，得到2,2-二氟-N-(反式-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.046g，11％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(d,J＝8.84Hz,1H),8.32(s,1H),7.78-7.73(m,3H),7.49-7.30(m,9H),4.53-4.49(m,1H),3.00-2.93(m,1H),2.47-2.42(m,1H),1.78(t,J＝19.52Hz,3H),1.44(s,3H)。
实施例101：N-(反式-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-氧代-2-苯基 吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：在冰冷条件下向反式-4-氨基-5-甲基-5-苯基吡咯烷-2-酮(350mg,1.84mmol，1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1.2mL，9.14mmol，5.0当量)、环丙烷羰基氯(288mg，2.76mmol，1.5当量)，并将反应混合物在RT下搅拌2h。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统为在DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用冰冷水(3x25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至2％MeOH-DCM)将其纯化，得到N-(反式-2-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(350mg，74％)。
步骤2：将N-(反式-2-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.250g,0.967mmol，1当量)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.393g，1.16mmol，1.2当量)、K3PO4(0.410g，1.93mmol，2当量)在1,4二噁烷(10mL)中的搅拌溶液用氩气脱气30分钟。添加N,N'-二甲基乙二胺(0.034g，0.387mmol，0.4当量)和CuI(0.037g，0.193mmol，0.2当量)，并将反应混合物在90℃密封管中搅拌72h。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统为在DCM中5％MeOH，Rf-0.4)，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用二噁烷洗涤2-3次。浓缩合并的有机层，得到粗产物，通过柱色谱法(230-400目硅胶；在DCM中0至2％MeOH)将其纯化，得到N-(反式-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.046g，10％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝8.88Hz,1H),8.35(s,1H),7.79-7.74(m,3H),7.52(s,1H),7.48-7.32(m,8H),4.50-4.45(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.30-2.26(m,1H),1.66-1.63(m,1H),1.44(s,3H),0.69(d,J＝6.2Hz,4H)。
实施例121N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(环丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5- 基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺。
步骤1：3-环丙基-2-(硝基甲基)丙酸甲酯的合成。在-78℃下向3-硝基丙酸甲酯(15g，112.74mmol)在THF(105ml)中的搅拌溶液中添加LDA(在THF中2M，112.7ml，225.5mmol)，并将所得溶液在相同温度下搅拌1h。在-78℃下添加(溴甲基)环丙烷(21.28ml，225.5mmol)。使反应混合物逐渐达到rt，并继续搅拌16h。将反应混合物在0℃下用NH4Cl水溶液淬灭。分离各层，并用乙酸乙酯(600ml x 3)萃取含水部分。将合并的有机层用盐水(300ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(使用100-200目硅胶，6-8％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂)纯化，得到3-环丙基-2-(硝基甲基)丙酸酯，为棕色油状物。
步骤2：rac-(3S,4S,5R)-3-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-5-苯基吡咯烷-2-酮的合成。在rt下向苯甲醛(6.07ml，60.09mmol)在甲苯(112.5ml)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基苄胺(8.24g，60.09mmol)，并搅拌2h。将3-环丙基-2-(硝基甲基)丙酸甲酯(7.5g，40.06mmol)添加到反应混合物中，接着添加苯甲酸(7.34g，60.09mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌7-8h。反应完成后(通过LCMS监测)，将混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，并用水(200ml)、接着用饱和NaHCO3(100ml x 2)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；在己烷中12-15％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到4rac-(3S,4S,5R)-3-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-5-苯基吡咯烷-2-酮(7.5g，49.1％)，为棕色油状物。
步骤3：rac-(3S,4S,5R)-3-(环丙基甲基)-4-硝基-5-苯基吡咯烷-2-酮。在0℃下向rac-(3S,4S,5R)-3-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-5-苯基吡咯烷-2-酮(6g，15.77mmol)在乙腈(120ml)中的搅拌溶液中滴加CAN(25.93g，47.31mmol)在水(120ml)中的溶液。将反应混合物缓慢温热到10-15℃，并继续搅拌3-4h。反应完成后(通过TLC监测，30％乙酸乙酯/己烷，Rf 0.3)，将混合物用乙酸乙酯(400ml)稀释，并用水(200ml)、接着用盐水(200ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；在己烷中25-30％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到rac-(3S,4S,5R)-3-(环丙基甲基)-4-硝基-5-苯基吡咯烷-2-酮(3.51g，85.6％)，为无色油状物。
步骤4：rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-3-(环丙基甲基)-5-苯基吡咯烷-2-酮。在0℃下向rac-(3S,4S,5R)-3-(环丙基甲基)-4-硝基-5-苯基吡咯烷-2-酮(4g，15.36mmol)在乙酸乙酯-甲醇(360ml，2:1)中的搅拌溶液中添加6N HCl水溶液(118ml)。在相同温度下分次添加锌粉(60.29g，922.04mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将其在0℃下用饱和NaHCO3溶液淬灭，搅拌1h，经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯-甲醇(500ml，2:1)洗涤。浓缩滤液，得到rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-3-(环丙基甲基)-5-苯基吡咯烷-2-酮(3.53g粗品，视为100％收率)，为灰白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤5：(rac-(2R,3S,4S)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0℃下向rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-3-(环丙基甲基)-5-苯基吡咯烷-2-酮(3.53g粗品，15.34mmol)在THF-水(1:1，400ml)中的搅拌悬浮液中添加碳酸氢钠(3.86g，46.04mmol)，并将所得混合物在相同温度下搅拌30分钟。在0℃下将二碳酸二叔丁酯(10.6ml，46.04mmol)添加到反应混合物中，并在rt下继续搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将混合物用水(200ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x300ml)萃取。将合并的有机层用水(300ml)、接着用盐水(300ml)洗涤。经Na2SO4干燥并浓缩后，将粗物质通过柱色谱法(使用100-200目硅胶；在DCM中1.5-2％MeOH作为洗脱剂)纯化，得到(rac-(2R,3S,4S)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(3.52g，69.5％)，为灰白色固体。
步骤6：rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-3-(环丙基甲基)-5-苯基吡咯烷-2-酮盐酸盐的合成。在0℃下向(rac-(2R,3S,4S)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(2g，6.05mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的搅拌悬浮液中添加在1,4-二噁烷中的4NHCl，并在rt下继续搅拌16h。反应完成后(通过LCMS监测)，将混合物浓缩，并与乙醚一起研磨，得到rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-3-(环丙基甲基)-5-苯基吡咯烷-2-酮盐酸盐(1.62g，粗品)，为灰白色固体。
步骤7：N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺的合成。在0℃下向4-氨基-3-(环丙基甲基)-5-苯基吡咯烷-2-酮盐酸盐(7)(1.62g，6.06mmol)在DCM(30ml)中的搅拌溶液中添加Et3N(2.54ml，18.21mmol)，并将所得混合物在相同温度下搅拌20分钟。添加环丙烷羰基氯(0.56ml，6.06mmol)在DCM(5ml)中的溶液，并在0℃-10℃下继续搅拌3h。起始物完全消耗完后(通过LCMS监测)，用H2O稀释反应，过滤形成的沉淀，并用冷水、接着用戊烷-乙醚洗涤，得到N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(1.41g，78％)，为灰白色固体。
步骤8：使用N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺，类似于对实施例7步骤1描述的程序进行C-N-偶联。收率53％。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.59(d,1H),8.29(s,1H),7.79(d,1H),7.77–7.70(m,2H),7.68(d,1H),7.51(dd,1H),7.43–7.36(m,2H),7.32(d,2H),7.25(t,2H),7.19–7.13(m,1H),5.21(d,1H),4.33(q,1H),2.83(dt,1H),1.67 1.59(m,2H),1.57(ddd,1H),0.90(ddt,1H),0.73–0.60(m,4H),0.50–0.32(m,2H),0.18–0.01(m,2H)
实施例127：N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-4-苯乙基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺，非对映异构体2；和
实施例130：N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-4-苯乙基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺，非对映异构体1
在惰性气氛下，在干燥的容器中，将中间体C1–对映异构体1(150mg，0.33mmol)溶解在无水THF(3.3ml)中。将溶液冷却到-78℃，并滴加新制LDA的溶液(在THF中1M，0.825ml，2.5当量)。在-78℃下搅拌15分钟后，滴加溶解在无水THF(1.7mL)中的(2-碘乙基)苯(99.6mg，0.429mmol，1.3当量)。将混合物温热至-20°过夜，并再次冷却到-60℃，之后添加另外的(2-碘乙基)苯(99.6mg，0.429mmol，1.3当量)和LDA(在THF中1M，0.682ml，2.0当量)。在-60℃下搅拌90分钟后，添加第三量的(2-碘乙基)苯(99.6mg，0.429mmol，1.3当量)，接着添加LDA(在THF中1M，0.34ml，1.0当量)。将混合物在-20℃下再次搅拌过夜，并在该温度下用饱和NH4Cl溶液淬灭，之后将混合物用乙酸乙酯稀释。经由快速色谱法(二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯梯度液为洗脱剂)和随后的制备型HPLC(水/乙腈梯度液)纯化粗物质，得到实施例127(N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-4-苯乙基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺第二洗脱非对映异构体，6mg，0.011mmol，3％)和实施例130(N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-4-苯乙基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺第一洗脱非对映异构体，12.0mg，0.021mmol，6％)，为白色固体。
实施例127：1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(d,1H),8.35–8.28(m,1H),8.01(d,1H),7.83(dd,1H),7.80–7.63(m,3H),7.44–7.23(m,9H),7.26–7.16(m,1H),7.19–7.13(m,2H),7.15–7.03(m,1H),5.26(d,1H),4.52(ddd,1H),2.93(tdd,1H),2.65–2.52(m,2H),1.85–1.68(m,2H),1.24(s,1H),1.18(s,1H),0.90–0.69(m,3H)。
实施例128：1H NMR(DMSO-d6)δ:8.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(d,J＝1.3Hz,1H),7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.74(ddd,2H),7.68(d,1H),7.54 7.48(m,1H),7.43 7.36(m,2H),7.36 7.28(m,4H),7.26(t,2H),7.237.14(m,4H),5.21(d,1H),4.22(td,1H),2.76(t,2H),2.70(td,1H),2.182.06(m,2H),1.88(dq,1H),1.58(tt,1H),0.77 0.62(m,4H)。
实施例128N-(rac-(2R,3R,4R)-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基- 5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺和实施例129N-((2R,3R,4S)-4-氟-1-(1-(4-氟 苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：在氮气氛下的250ml圆底烧瓶中，将中间体A8(2370mg，7.31mmol)在乙腈(120ml)中的溶液添加到碘化钠(6570mg，43.8mmol，6当量)中。向所得混合物中滴加三甲基甲硅烷基氯(3.71ml，29.2mmol 4.0当量)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物滴加到乙醇(142ml)中，并经硅藻土过滤。将滤液上样到强阳离子交换柱(SCX，5g)上，用乙醇冲洗两次(每次15ml)，并用在甲醇中的2M NH3(2x10mL)洗脱。使用含产物的级分重复此程序两次。合并清洁的级分，并真空移除溶剂，得到rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-3-甲基-5-苯基吡咯烷-2-酮(296mg，1.56mmol，21％)，为无色树脂状物。
步骤2：在室温下将rac-(3S,4S,5R)-4-氨基-3-甲基-5-苯基吡咯烷-2-酮(328mg，1.72mmol)和环丙烷羧酸(297mg，3.45mmol，2.0当量)溶解在二氯甲烷(17.2ml)中。将三乙胺(689mg，6.90mmol，4.0当量)滴加到混合物中，搅拌混合物，直到所有的起始物溶解。将丙基膦酸酐溶液(在乙酸乙酯中≥50重量％，2.57ml，4.31mmol，2.5当量)添加到反应中，并在rt下继续搅拌。3h后，反应控制系统(UPLC)显示起始物完全消耗，并用1M Na2CO3溶液淬灭反应。搅拌一小时后，产物沉淀并滤出，得到N-(rac-(2R,3S,4S)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(264mg，1.02mmol，59％)，为白色固体。得到的物质不经进一步纯化即用于下一步。
步骤3：在密封管中向N-(rac-(2R,3S,4S)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(263mg，1.02mmol)、三乙胺(206mg，2.04mmol，2.0当量)和4-二甲基氨基吡啶(12.4mg，0.102mmol，0.1当量)在乙腈(10ml)中的悬浮液中添加二碳酸二叔丁酯(244mg，1.12mmol，1.1当量)在乙腈(2ml)中的溶液。将反应混合物加热到80℃持续30分钟，并在室温下搅拌过夜。添加另外在乙腈(2ml)中的二碳酸二叔丁酯(133mg，0.611mmol，0.6当量)，并在室温下继续搅拌，直到反应控制系统(UPLC)证明反应是完全的(2h)。向反应中添加二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液，分离各层，并将水层用二氯甲烷萃取一次。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并真空移除溶剂。经由快速色谱法(12g二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯梯度液为洗脱剂)纯化粗物质，得到rac-(3S,4S,5R)-4-(环丙烷羰基氨基)-3-甲基-2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(234mg，0.653mmol，64％)，为白色固体。
步骤4：在惰性气氛下，在干燥容器中，将rac-(3S,4S,5R)-4-(环丙烷羰基氨基)-3-甲基-2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.223mmol)溶解在无水THF(2.2ml)中。将溶液冷却到-78℃，并小心地添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的溶液(在THF中1M，0.446ml，0,446mmol，2.0当量)。在-78下搅拌15分钟后，滴加N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(70.4mg，0.223mmol，1.0当量)在THF(1mL)中的溶液。在该温度下搅拌45分钟后，添加另一量的在THF(0.5mL)中的N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(35.0mg，0.111mmol，0.5当量)，并继续搅拌30分钟。在-78℃下使用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，用DCM稀释，并在混合物可能温热前将其快速倒在疏水玻璃料上。用水洗涤有机层，并再次分离。将粗产物经由快速色谱法(12g二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯梯度液为洗脱剂)纯化，得到(4R,5R)-4-(环丙烷甲酰胺基)-3-氟-3-甲基-2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(47mg，0.125mmol，56％)，为差向异构体的混合物(3:1)。
步骤5：在室温下向(4R,5R)-4-(环丙烷甲酰胺基)-3-氟-3-甲基-2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(46.0mg，0.122mmol)在二氯甲烷(1.22ml)中的溶液中添加三氟乙酸(0.094ml，1.22mmol，10.0当量)。搅拌30分钟后，反应控制系统(UPLC)证明反应是完全的，并使用饱和NaHCO3溶液淬灭混合物。将DCM添加到混合物中，并借助于疏水玻璃料分离各层。蒸发有机层得到N-((2R,3R)-4-氟-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(27mg，0.098mmol，80％)，为棕色油状物，其不经进一步纯化即使用
步骤6：在密封管中，将N-((2R,3R)-4-氟-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(27.0mg，0.098mmol)、1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(36.3mg，0.107mmol，1.1当量)、K3PO4(41.5mg，0.195mmol，2.0当量)和CuI(3.7mg，0.020mmol，0.2当量)溶解在脱气的1,4-二噁烷(1ml)中。向混合物中添加(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5.6mg，0.039mmol，0.4当量)，将反应加热到100℃过夜，并加热到120℃持续5h。使用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，并用二氯甲烷稀释。借助于疏水玻璃料分离各层，并将水层用DCM洗涤多次。合并有机层并蒸发溶剂。经由快速色谱法(二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯梯度液为洗脱剂)和随后的制备型HPLC(水/乙腈梯度液)纯化粗物质，得到实施例128N-((2R,3R,4R)-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(1.8mg，0.003mmol，4％)和实施例129N-((2R,3R,4S)-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(5.8mg，0.012mmol，12％)。
实施例128：1H NMR(DMSO-d6)δ:8.11(d,1H),7.78(dd,1H),7.67–7.59(m,2H),7.56(dt,1H),7.48(dd,1H),7.39–7.19(m,6H),7.26–7.16(m,1H),6.29–6.20(m,1H),5.15(d,1H),4.66(ddd,1H),1.69(d,3H),1.47(tt,1H),1.01(dddd,1H),0.95–0.90(m,1H),0.82(m,2H)。
实施例129：1H NMR(DMSO-d6)δ:8.69(dd,1H),8.33(d,1H),7.87(d,1H),7.82–7.67(m,3H),7.51(dd,1H),7.45–7.30(m,4H),7.26(t,2H),7.22–7.13(m,1H),5.12(dd,1H),4.68(ddd,1H),1.66(tt,1H),1.54(d,3H),0.77–0.65(m,3H),0.58(dtd,1H)
实施例131N-((2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5- 基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺和实施例132N-((2R,3S,4R)-4-(2,2-二氟 乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
在惰性气氛下，在干燥的容器中，将中间体C1–对映异构体1(150mg，0.33mmol)溶解在无水THF(3.3ml)中。将溶液冷却到-78℃，并滴加新制LDA的溶液(在THF中1M，0.825ml，2.5当量)。在-78℃下搅拌15分钟后，滴加溶解在无水THF(1.7mL)中的1,1-二氟-2-碘-乙烷(82.4mg，0.429mmol，1.3当量)。将混合物温热到-40℃，并在该温度下搅拌过夜。添加另一量的1,1-二氟-2-碘-乙烷(82.4mg，0.429mmol，1.3当量)，并将混合物温热到-20℃。在此温度下，添加饱和NH4Cl溶液并继续搅拌，之后将混合物用乙酸乙酯稀释。在分离各层后，将有机物经硫酸钠干燥，并真空移除溶剂。经由快速色谱法(12g二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯梯度液为洗脱剂)纯化粗物质，得到实施例131N-((2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(9.0mg，0.017mmol，5％)和实施例132N-((2R,3S,4R)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(7.0mg，0.014mmol，4％)，为白色固体。
实施例131：1H NMR(DMSO-d6)δ:8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.85–7.64(m,3H),7.68(d,1H),7.56–7.21(m,6H),7.36–7.07(m,3H),5.24(d,1H),4.25(q,1H),2.97(q,1H),2.54–2.34(m,1H),1.25(s,2H),0.81–0.52(m,3H)。
实施例132：1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(d,1H),8.33(s,1H),8.02(d,1H),7.85(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),7.87–7.67(m,3H),7.51–7.19(m,7H),5.28(s,1H),4.42(t,1H),3.22–3.02(m,1H),2.25–2.02(m,1H),1.24(s,2H),0.96–0.63(m,4H)。
实施例134N-(rac-(2R,3S,4R)-4-乙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲 基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：在惰性气氛下，在干燥容器中，将实施例46(50mg，0.107mmol)溶解在无水THF(1.1ml)中。将溶液冷却到-78℃，并滴加新制LDA的溶液(在THF中1M，0.267ml，2.5当量)。在-78℃下搅拌15分钟后，滴加溶解在无水THF(0.5mL)中的碘乙烷(25.0mg，0.160mmol，1.5当量)。将混合物温热到-60℃，并在该温度下搅拌90分钟。然后，将反应再次冷却到-78℃，之后添加溶解在无水THF(0.5ml)中的另一量的碘乙烷(12.5mg，0.080mmol，0.75当量)。在-78℃下搅拌1h后，用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，并在搅拌5分钟后用二氯甲烷稀释。借助于疏水玻璃料分离各层。将有机层用水洗涤，再次分离并经硫酸钠干燥。移除溶剂后，经由快速色谱法(二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯梯度液为洗脱剂)和随后的制备型HPLC(水/乙腈梯度液)纯化粗物质，得到实施例134N-(rac-(2R,3S,4R)-4-乙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(6mg，0.012mmol，11％)，为无色树脂状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(d,1H),8.30(d,1H),7.77–7.71(m,3H),7.68(d,1H),7.46(dd,1H),7.39(dd,2H),7.36–7.33(m,2H),7.24(t,2H),7.15(td,1H),5.15(d,1H),4.33(t,1H),1.72–1.63(m,2H),1.54(dq,1H),1.24(s,3H),0.95(d,2H),0.73–0.67(m,1H),0.63(qt,2H),0.59–0.50(m,1H)。
实施例135N-((7R,8S)-6-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-7-苯基-6-氮 杂螺[3.4]辛-8-基)环丙烷甲酰胺
在惰性气氛下，在干燥的容器中，将中间体C1–对映异构体1(150mg，0.33mmol)溶解在无水THF(3.3ml)中。将溶液冷却到-78℃，并滴加新制LDA的溶液(在THF中1M，0.825ml，2.5当量)。在-78℃下搅拌15分钟后，滴加溶解在无水THF(1.7mL)中的1,3-二溴丙烷(93.3mg，0.462mmol，1.3当量)。将混合物温热到室温过夜。将混合物再次冷却到-20℃，之后添加另外量的LDA(在THF中1M，0.330ml，1.0当量)和1,3-二溴丙烷(71.8mg，0.355mmol，1.0当量)。搅拌15分钟后，添加另一量的LDA(在THF中1M，0.495ml，1.5当量)。将混合物再次温热至室温过夜，并用饱和NH4Cl溶液淬灭。继续搅拌5分钟，之后用乙酸乙酯稀释混合物。在分离各层后，将有机物经硫酸钠干燥，并真空移除溶剂。经由快速色谱法(12g二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯梯度液为洗脱剂)纯化粗物质，得到实施例135N-((7R,8S)-6-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-7-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛-8-基)环丙烷甲酰胺(11mg，0.022mmol，7％)，无色树脂状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.09(d,1H),7.99(dd,1H),7.81(dd,1H),7.63(ddd,2H),7.56(dt,1H),7.43–7.39(m,2H),7.35–7.30(m,3H),7.28–7.24(m,1H),7.24–7.20(m,2H),6.03(d,1H)。
实施例137N-(rac-(2R,3R,4S)-4-苄基-2-乙基-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲 唑-5-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：在惰性气氛下，在干燥的容器中，将实施例106(70mg，0.141mmol)溶解在无水THF(1.4ml)中。将溶液冷却到-78℃，并滴加新制LDA的溶液(在THF中1M，0.352ml，2.5当量)。在-78℃下搅拌15分钟后，滴加溶解在无水THF(0.7mL)中的N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(NFSI，66.7mg，0.211mmol，1.5当量)。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，并用饱和NH4Cl溶液淬灭。搅拌5分钟后，用乙酸乙酯稀释混合物并分离各层。移除溶剂后，经由快速色谱法(二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯梯度液为洗脱剂)纯化粗物质，得到实施例137N-(rac-(2R,3R,4S)-4-苄基-2-乙基-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(4mg，0.008mmol，6％)，为无色油状物。
1H NMR(氯仿-d3)δ:8.19(d,1H),7.67(dd,,3H),7.57(d,,1H),7.39–7.34(m,3H),7.32(dd,2H),7.28–7.25(m,2H),7.22(dd,1H),6.01(t,1H),4.97–4.86(m,1H),3.51–3.42(m,1H),3.34(dd,1H),3.17–3.08(m,1H),1.54(qd,2H),1.42(tt,1H),1.15–1.09(m,1H),1.10–1.05(m,1H),0.94–0.88(m,1H),0.85(dddd,1H),0.75(t,3H)。
实施例138N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((3-甲基-1,2, 4-噁二唑-5-基)甲基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
实施例138的制备类似于对实施例131描述的合成，使用5-(溴甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑代替1,1-二氟-2-碘-乙烷。收率：9％
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.55(d,1H),8.29(d,1H),7.77-7.70(m,3H),7.70-7.64(m,1H),7.47-7.36(m,5H),7.24(t,2H),7.17-7.10(m,1H),5.27(d,1H),4.41(q,1H),3.46-3.36(m,1H),2.35(s,3H),1.50(tt,1H),0.71-0.50(m,4H)。
实施例139a N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((1-甲基-1H- 吡唑-4-基)甲基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺和实施例139b N-((2R,3S, 4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-氧代-2-苯基 吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
实施例139a和139b的制备类似于对实施例131和132描述的合成，使用5.0当量的LDA和4-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑氢溴酸盐代替1,1-二氟-2-碘-乙烷。收率：7％(139a)和6％(139b)。
实施例139a 1H NMR(氯仿-d3)δ:8.06(d,1H),7.68(d,1H),7.61-7.54(m,2H),7.51-7.43(m,2H),7.37(dd,1H),7.29(d,1H),7.25-7.13(m,5H),7.07-7.00(m,2H),6.13(d,1H),5.13(d,1H),4.23(dt,1H),3.87(s,3H),3.08-2.98(m,3H),1.38(tt,1H),1.05-0.93(m,2H),0.79(ddddd,2H)。
实施例139b 1H NMR(氯仿-d3)δ:8.07(d,1H),7.95(d,1H),7.69(dd,1H),7.64-7.58(m,2H),7.51(d,1H),7.42-7.33(m,5H),7.32-7.27(m,1H),7.26(s,1H),7.25-7.19(m,2H),6.58(d,1H),5.17(s,1H),4.58(t,1H),3.84(s,3H),3.21-3.11(m,2H),2.92-2.83(m,1H),1.50(tt,1H),1.16-1.07(m,2H),0.94-0.81(m,2H)。
实施例148 N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑- 5-基)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：在惰性气氛下，在干燥的容器中，将实施例46(71mg，0.152mmol)溶解在无水THF(1.5ml)中。将溶液冷却到-78℃，并滴加新制LDA的溶液(在THF中1M，0.379ml，2.5当量)。在-78℃下搅拌15分钟后，滴加溶解在无水THF(0.75mL)中的1,1-二氟-2-碘-乙烷(43.6mg，0.160mmol，1.5当量)。将混合物温热到-50℃，并在该温度下搅拌45分钟。然后，添加溶解在无水THF(0.5ml)中的另一量的1,1-二氟-2-碘-乙烷(11.4mg，0.110mmol，0.75当量)。在-78℃下搅拌1h后，用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，并在搅拌5分钟后用二氯甲烷稀释。借助于疏水玻璃料分离各层。将有机层用水洗涤，再次分离并经硫酸钠干燥。移除溶剂后，经由制备型HPLC(水/乙腈梯度液)纯化粗物质，得到实施例148N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺3.0mg 0.0056mmol，3.7％)，为无色树脂状物。
1H NMR(氯仿-d3)δ:8.07(d,1H),7.63(d,1H),7.60–7.56(m,2H),7.50(dt,1H),7.32(dd,1H),7.29–7.25(m,4H),7.23–7.18(m,3H),6.43(tdd,1H),5.91(dd,1H),4.92(d,1H),4.78(t,1H),2.50–2.39(m,1H),2.39–2.27(m,1H),1.43–1.37(m,1H),1.36(s,3H),0.97(dddd,1H),0.86(dddd,1H),0.83–0.77(m,1H),0.74(dddd,1H)。
实施例149N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(环丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5- 基)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：在惰性气氛下，在干燥的容器中，将实施例121(150mg，0.295mmol)溶解在无水THF(3ml)中。将溶液冷却到-78℃，并滴加新制LDA的溶液(在THF中1M，0.737ml，2.5当量)。在-78℃下搅拌15分钟后，滴加碘甲烷(62.8mg，0.442mmol，1.5当量)。将混合物在该温度下搅拌45分钟。然后，添加另一量的碘甲烷(42mg，0.110mmol，1当量)。在-78℃下搅拌1h后，用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，并在搅拌5分钟后用二氯甲烷稀释。借助于疏水玻璃料分离各层。将有机层用水洗涤，再次分离并经硫酸钠干燥。移除溶剂后，经由制备型HPLC(水/乙腈梯度液)纯化粗物质，得到实施例149N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(环丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(14.0mg，0.0268mmol，9％)，为无色树脂状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.44(d,1H),8.30(d,1H),7.79-7.70(m,3H),7.68(d,1H),7.47(dd,1H),7.43-7.33(m,4H),7.23(t,2H),7.15(td,1H),5.23(d,1H),4.34(t,1H),1.85(dd,1H),1.69(ddd,1H),1.30(s,3H),1.13(dd,1H),1.05(tt,1H),0.71(tdd,1H),0.68-0.58(m,2H),0.55(tdt,1H),0.45-0.36(m,2H),0.08-0.05(m,2H)。
实施例150N-((2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基-4- (噻唑-2-基甲基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：在惰性气氛下，在干燥的容器中，将中间体C1–对映异构体1(150mg，0.295mmol)溶解在无水THF(4.7ml)中。将溶液冷却到-78℃，并滴加新制LDA的溶液(在THF中1M，1.32ml，4当量)。在-78℃下搅拌15分钟后，添加为固体的2-(氯甲基)-1,3-噻唑盐酸盐(67mg，0.396mmol，1.2当量)。将混合物在-40℃下保持一小时。然后，添加另一量的LDA(在THF中1M，0.165ml，1当量)，接着添加2-(氯甲基)-1,3-噻唑盐酸盐(28.1mg，0.165mmol，0.5当量)。在-40℃下搅拌过夜后，用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，并在搅拌5分钟后用二氯甲烷稀释。借助于疏水玻璃料分离各层。将有机层用水洗涤，再次分离并经硫酸钠干燥。移除溶剂后，经由制备型HPLC(水/乙腈梯度液)纯化粗物质，得到实施例150。N-((2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基-4-(噻唑-2-基甲基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(26.3mg 0.0477mmol 14％)，为灰白色固体。
1H NMR(600MHz,氯仿-d3)δ:9.22(d,1H),8.06(d,1H),7.77(d,1H),7.72(d,1H),7.65-7.58(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.37-7.31(m,3H),7.31-7.26(m,1H),7.24-7.18(m,2H),5.09(d,1H),4.72(td,1H),3.71(dd,1H),3.58(td,1H),3.44(dd,1H),1.56(tt,1H),1.09-1.02(m,2H),0.85-0.78(m,2H)。
实施例151N-((2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)- 2-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
步骤1：在RT下向1-(5-氯噻吩-2-基)乙-1-酮(20g，125mmol，1.0当量)在EtOH(250mL)中的搅拌溶液中添加NaOAc(50.6g，625mmol，5.0当量)和NH2OH.HCl(25.7g，375mmol，3.0当量)，并在80℃下搅拌16h。通过TLC监测反应进展。将反应混合物蒸发，用H2O稀释，用H2O(100mL)洗涤形成的沉淀，并在真空下干燥，得到(E)-1-(5-氯噻吩-2-基)乙-1-酮肟(20g，94％)，为棕色液体。
步骤2：在-40℃下向化合物(E)-1-(5-氯噻吩-2-基)乙-1-酮肟(10g，57.14mmol，1.0当量)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加TEA(9.2mL，68.57mmol，1.2当量)，并将混合物搅拌15分钟，之后添加氯二苯基膦(13.8g，62.85mmol，1.1当量)。缓慢温热至rt反应并搅拌2h。通过TLC监测反应进展。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，并用DCM(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过快速色谱法(二氧化硅，在石油醚中40-60％EtOAc作为洗脱剂)纯化粗产物，得到化合物(E)-N-(1-(5-氯噻吩-2-基)亚乙基)-P,P-二苯基次膦酰胺(15g，73％)，为棕色固体。
步骤3：在RT和氮气氛下向化合物(E)-N-(1-(5-氯噻吩-2-基)亚乙基)-P,P-二苯基次膦酰胺(15g，41.71mmol，1.0当量)在THF(200mL)中的搅拌溶液中添加Cu(OAc)2(0.377g，2.85mmol，0.05当量)、TPP(1.0g，4.16mmol，0.1当量)。将混合物搅拌15分钟，之后添加富马酸二乙酯(18mL，104mmol，2.5当量)和频那醇硼烷(14.8mL，116mmol，2.8当量)。在RT下继续搅拌16h。通过TLC监测反应进展。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发。通过快速色谱法(二氧化硅，在石油醚中40-60％EtOAc作为洗脱剂)纯化粗化合物，得到化合物2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(二苯基磷酰基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(15g，～75％)，为白色固体。
步骤4：在RT下向化合物2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(二苯基磷酰基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(15g，30.80mmol，1.0当量)在EtOH(150mL)中的搅拌溶液中添加浓HCl(15mL)，并在90℃下搅拌16h。通过TLC监测反应进展。将反应混合物蒸发，用水(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(pH＝8)碱化，并用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发。通过快速色谱法(二氧化硅，在石油醚中60-70％EtOAc作为洗脱剂)纯化粗化合物，得到化合物rac-(2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(7.0g，～81％)，为白色固体。
步骤5：在RT下向化合物(2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(7g，24.39mmol，1.0当量)在THF/MeOH/H2O(1:1:1，75mL)中的搅拌溶液中添加LiOH*H2O(1.7g，48.78mmol，2.0当量)，并在相同温度下继续搅拌。通过TLC监测反应进展。将反应混合物蒸发，用水(30mL)稀释，并用Et2O(2x50mL)萃取。用1NHCl(pH＝4-5)酸化水层，过滤形成的沉淀并干燥，得到化合物(2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸(3.5g，～97％)，为白色固体。
步骤6：在RT下向化合物rac-(2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸(3.4g，13.12mmol，1.0当量)在甲苯(70mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2.0mL，13.78mmol，1.05当量)、DPPA(3.4mL，15.74mmol，1.2当量)。在90℃下继续搅拌2h，然后将混合物冷却到RT，之后添加BnOH(3mL，26.25mmol，2.0当量)。将所得混合物加热16h到120℃。通过TLC监测反应进展。将反应混合物蒸发，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发。通过快速色谱法(二氧化硅，在石油醚中70-90％EtOAc作为洗脱剂)纯化粗化合物，得到化合物(rac-(2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(2.0g，～41％)，为灰白色固体。
步骤7：在RT下将在HBr中的化合物(rac-(2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(2.0g，5.49mmol，1.0当量)在RT下在AcOH(20mL)中的搅拌溶液搅拌2h。通过TLC监测反应进展。将反应混合物用NaHCO3溶液淬灭，并用EtOAc(4x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发。通过快速色谱法(二氧化硅，在石油醚中70-80％EtOAc作为洗脱剂)纯化粗化合物，得到化合物rac-(4S,5S)-4-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.0g，～41％)，为灰白色固体。
步骤8：在0℃和氮气氛下向化合物rac-(4S,5S)-4-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(400mg，1.739mmol，1.0当量)和环丙烷羧酸(224mg，2.608mmol，1.5当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(0.90g，2.608mmol，1.5当量)、DIPEA(0.9mL，5.217mmol，3.0当量)，并在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应进展。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发。通过快速色谱法(二氧化硅，在石油醚中70-90％EtOAc作为洗脱剂)纯化粗化合物，得到化合物N-(rac(2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(210mg，～40％)。
步骤9：在氮气氛下向化合物N-(rac(2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(200mg，0.671mmol，1.0当量)和化合物1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(249mg，0.738mmol，1.5当量)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加CuI(127mg，0.671mmol，1.5当量)、DMEDA(59mg 0.671mmol，1当量)和K2CO3(277mg，2.013mmol，3.0当量)，并在130℃下搅拌16h。通过TLC监测反应进展。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发。通过快速色谱法(二氧化硅，在石油醚中70-90％EtOAc作为洗脱剂)、接着通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到实施例151N-((2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(50mg，～53％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.77(d,1H),8.39(s,1H),7.80-7.76(m,3H),7.58(d,1H),7.63(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.22(dd,1H),7.01(d,1H),6.93(d,1H),4.71-4.67(m,1H),3.10(dd,1H),2.43-2.36(m,1H),1.64-1.61(m,1H),1.48(s,3H),0.72-0.6(m,4H)。
使用不同的中间体，类似于上述实施例1合成下表中的实施例。
使用不同的中间体，类似于上述实施例5合成下表中的实施例。
使用不同的中间体，类似于上述实施例7合成下表中的实施例。
人糖皮质激素受体(hGR)配体结合测定
在加湿温育箱中，在37°和7％CO2下，在含有10％胎牛血清、青霉素(100U/ml)、链霉素(100μg/ml)和2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中培养人成淋巴细胞细胞系IM9(ATCC,Bethesda,MD)。将细胞以1500g离心10分钟，在PBS中洗涤并重新沉淀。然后将细胞重悬于由以下组成的均质缓冲液中：10mM TES、10mM钼酸钠、1mM EDTA(pH 7.4)、20mM 2-巯基乙醇和10％甘油。通过在0℃下在N2空化器中采用以600至750psi氮进行2x15分钟氮空化来进行细胞破坏。然后将细胞制备物以27,000g离心15分钟，并将所得上清液(＝IM9细胞的细胞溶质)在4℃下以103,000g离心60分钟。使用BCA测定试剂盒测定上清液级分中的蛋白质的量，将等分试样在干冰-丙酮浴中速冻，并在-70℃下储存。在总体积为200μl的均质化缓冲液中一式两份进行竞争性结合测定。为此，将1mg的IM9细胞溶质、0.05μCi(1.5nM)的3H-地塞米松和1μM作为竞争化合物的未标记实施例化合物混合。在0℃下温育16至18小时后，通过添加100μl木炭-葡聚糖混合物(2％活性炭、在10mM Tris中的0.5％葡聚糖、1mM EDTA，pH 7.4)来终止反应。接下来在0℃下进行另一个10分钟的温育步骤，之后将样品以8200g离心5分钟。最后通过液体闪烁光谱法测定100μl上清液)的放射性，并计算3H-地塞米松结合的抑制百分比。
GRE激动剂
报告细胞系CHO-Gal4/GR由中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系(莱布尼茨研究所DSMZ-德国微生物和细胞培养物保藏中心GmbH：ACC-110)组成，其含有在GR配体结合结构域控制下的萤火虫荧光素酶基因，所述GR配体结合结构域与稳定整合至CHO细胞中的GAL4的DNA结合结构域(DBD)(GAL4 DBD-GR)融合。通过用GAL4-UAS-荧光素酶报告构建体稳定转染CHO细胞来建立此细胞系。在随后的步骤中，转染从pFA-AT2克隆到含有GAL4的DNA结合结构域的pIRES2-EGFP-GAL4中的GR的配体结合结构域。此融合构建体在多聚化GAL4上游激活序列(UAS)的控制下激活萤火虫荧光素酶表达。通过FLIPRTETRA记录发射的发光信号。这允许特异性检测配体诱导的GR的激活，从而确认具有激动特性的化合物。将GAL4/UAS报告子与组成型表达海肾荧光素酶的载体预混合，海肾荧光素酶用作转染效率的内部阳性对照。
用于测定的完全培养基是：
-DMEM F-12(1:1)混合物(LONZA目录号：BE04-687F/U1)500mL
-5mL的100mM丙酮酸钠(LONZA目录号：BE12-115E)
-25mL的7.5％碳酸氢钠(LONZA目录号BE17-613E)
-6.5mL的1M Hepes(LONZA目录号：BE17-737E)
-5mL的100X青霉素/链霉素(LONZA目录号DE17-602E)
-50mL胎牛血清(Euroclone目录号ECS 0180L)
-0.25mL的10mg/mL嘌呤霉素(InvivoGen目录：ant-pr-1)
-0.5mL的100mg/mL吉欧霉素(InvivoGen目录：ant-zn-1)
将冷冻保存的CHO-Gal4/GR细胞悬浮在完全培养基中，并以5000个细胞/25μl/孔接种到384孔聚苯乙烯测定板(Thermo Scientific，目录号4332)的孔中，并在37℃、5％CO2和95％湿度下培养。24小时后，小心地移除生长培养基，并用30μl Opti-MEM(GIBCO，目录号31985062)替换作为测定缓冲液。为测试化合物，从2mM储备液开始在100％DMSO中生成8点半对数化合物稀释曲线，然后将化合物在Opti-MEM中以1:50稀释。然后将10μl化合物添加到含有30μlOpti-MEM的孔中，产生在0.5％DMSO中10μM至0.003μM的最终测定浓度范围。按一式四份数据点在8个浓度下测试化合物。将细胞与所述化合物和作为对照化合物的倍氯米松(Sigma，目录号Y0000351)一起在37℃、5％CO2和95％湿度下一起温育6小时，总体积为40μl。最后，用20μl Triton/荧光素溶液裂解细胞，并在FLIPRTETRA上记录发射的发光信号持续2分钟。
基于激动剂倍氯米松的全效力计算化合物的相对功效(％效力)：
-％效力＝((化合物–min)/(max–min))x-100
-[min＝仅Opti-MEM，max＝倍氯米松]
为计算每种化合物的EC50、max、min和斜率因子，通过使用4参数逻辑斯谛方程绘制％效力与化合物浓度关系图来拟合浓度反应曲线：
-y＝A+(B-A)/(1+((10C)/x)D)
-[A＝min y，B＝max y，C＝logEC50，D＝斜率]
GRE拮抗剂
报告细胞系CHO-Gal4/GR由中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系(莱布尼茨研究所DSMZ-德国微生物和细胞培养物保藏中心GmbH：ACC-110)组成，其含有在GR配体结合结构域控制下的萤火虫荧光素酶基因，所述GR配体结合结构域与稳定整合至CHO细胞中的GAL4的DNA结合结构域(DBD)(GAL4 DBD-GR)融合。通过用GAL4-UAS-荧光素酶报告构建体稳定转染CHO细胞来建立此细胞系。在随后的步骤中，转染从pFA-AT2克隆到含有GAL4的DNA结合结构域的pIRES2-EGFP-GAL4中的GR的配体结合结构域。此融合构建体在多聚化GAL4上游激活序列(UAS)的控制下激活萤火虫荧光素酶表达。通过FLIPRTETRA记录发射的发光信号。这允许通过测量配体诱导的对倍氯米松激活的GR的抑制来特异性检测化合物的拮抗特性。将GAL4/UAS报告子与组成型表达海肾荧光素酶的载体预混合，海肾荧光素酶用作转染效率的内部阳性对照。
用于测定的完全培养基是：
-DMEM F-12(1:1)混合物(LONZA目录号：BE04-687F/U1)500mL
-5mL的100mM丙酮酸钠(LONZA目录号：BE12-115E)
-25mL的7.5％碳酸氢钠(LONZA目录号BE17-613E)
-6.5mL的1M Hepes(LONZA目录号：BE17-737E)
-5mL的100X青霉素/链霉素(LONZA目录号DE17-602E)
-50mL胎牛血清(Euroclone目录号ECS 0180L)
-0.25mL的10mg/mL嘌呤霉素(InvivoGen目录：ant-pr-1)
-0.5mL的100mg/mL吉欧霉素(InvivoGen目录：ant-zn-1)
将冷冻保存的CHO-Gal4/GR细胞悬浮在完全培养基中，并以5000个细胞/25μl/孔接种到384孔聚苯乙烯测定板(Thermo Scientific，目录号4332)的孔中，并在37℃、5％CO2和95％湿度下培养。24小时后，小心地移除生长培养基，并用20μl Opti-MEM(GIBCO，目录号31985062)替换作为测定缓冲液。为了测试化合物，从2mM储备液开始在100％DMSO中生成8点半对数化合物稀释曲线，然后将化合物在Opti-MEM中以1:50稀释。为以拮抗剂模式测试化合物，然后将10μl化合物添加到含有20μl Opti-MEM的孔中，并温育10分钟。在此预温育后，添加10μl的EC50为2.5nM的参考激动剂倍氯米松(Sigma，目录号Y0000351)，产生在0.5％DMSO中10μM至0.003μM的最终测定浓度范围，总体积为40μl。按一式四份数据点在8个浓度下测试化合物。将细胞与化合物和作为对照化合物的米非司酮(Sigma，目录号M8046)一起在37℃、5％CO2和95％湿度下温育6小时。最后，用20μl Triton/荧光素溶液裂解细胞，并在FLIPRTETRA上记录发射的发光信号持续2分钟。
基于拮抗剂米非司酮的全效力计算化合物的相对功效(％效力)：
-％效力＝((化合物–min)/(max–min))x-100
-[min＝仅Opti-MEM，max＝米非司酮]
为计算每种化合物的IC50、max、min和斜率因子，通过使用4参数逻辑斯谛方程绘制％效力与化合物浓度关系图来拟合浓度反应曲线：
-y＝A+(B-A)/(1+((10C)/x)D)
-[A＝min y，B＝max y，C＝logIC50，D＝斜率]
生物数据汇总表：
“n.a.”：无论以激动模式还是以拮抗模式，在基于GR细胞的测定中均无活性。
"n.d."：未测定。
预示性实施例
可类似于上述实施例7合成下表中汇总的预示性实施例。本领域技术人员将知道如何选择合适的中间体，以便得到下表中所示的任何预示性实施例。
在任何上表中，其中与中心吡咯烷酮连接的取代基具有不同相对取向，例如苯基部分和甲基部分向上(“黑体键”)并且酰胺部分向下(“切割键”)或者反过来的实施例化合物是“反式”非对映异构体，其是两种相应反式对映异构体的外消旋混合物。

Claims (16)

1.一种根据通式(I)的化合物，
其中
R1代表苯基；-C1-6-亚烷基-苯基；5或6元杂芳基；-C1-6-亚烷基-(5或6元杂芳基)或-C1-10-烷基；
R1’代表H；-C1-10-烷基；或-C3-10-环烷基；
R2代表-C(＝O)-C1-10-烷基；-C(＝O)-C3-10-环烷基；-C(＝O)-C1-6-亚烷基-C3-10-环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-C1-6-亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-苯基；-C(＝O)-C1-6-亚烷基-苯基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C1-6-亚烷基-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)1-2-C1-10-烷基；-S(＝O)1-2-C3-10-环烷基；-S(＝O)1-2-C1-6-亚烷基-C3-10-环烷基；-S(＝O)1-2-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-C1-6-亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-苯基；-S(＝O)1-2-C1-6-亚烷基-苯基；-S(＝O)1-2-(5或6元杂芳基)；或-S(＝O)1-2-C1-6-亚烷基-(5或6元杂芳基)；
R3和R3’彼此独立地代表H；F；Cl；-C1-10-烷基；-C3-6-环烷基；-CH2-C3-6-环烷基；3至7元杂环烷基；-CH2-(3至7元杂环烷基)；-CH2-苯基；或-CH2-(5或6元杂芳基)；
或者R3和R3’与它们所结合的碳原子一起形成C3-10-环烷基；或3至7元杂环烷基；
R4代表-苯基；-C1-6-亚烷基-苯基；-5或6元杂芳基；或-C1-6-亚烷基-(5或6元杂芳基)；
A、X、Y和Z彼此独立地代表N或CH；
其中R1’、R3和R3’中的至少一者不是H；
其中-C1-10-烷基和-C1-6-亚烷基-在每种情况下彼此独立地为直链或支链的、饱和或不饱和的；
其中-C1-10-烷基、-C1-6-亚烷基-、-C3-10-环烷基和3至7元杂环烷基在每种情况下彼此独立地为未取代的或者被一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6-烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(＝O)-C1-6-烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6-烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6-烷基；-O-C(＝O)-C1-6-烷基；-O-C(＝O)-O-C1-6-烷基；-O-(CO)-NH(C1-6-烷基)；-O-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-O-S(＝O)2-NH2；-O-S(＝O)2-NH(C1-6-烷基)；-O-S(＝O)2-N(C1-6-烷基)2；-NH2；-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6-烷基；-NH-C(＝O)-O-C1-6-烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-C1-6-烷基；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-O-C1-6-烷基；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-NH2；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-NH-S(＝O)2OH；NH-S(＝O)2-C1-6-烷基；-NH-S(＝O)2-O-C1-6-烷基；-NH-S(＝O)2-NH2；-NH-S(＝O)2-NH(C1-6-烷基)；-NH-S(＝O)2N(C1-6-烷基)2；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-OH；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-C1-6-烷基；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-O-C1-6-烷基；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-NH2；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)-S(＝O)2-N(C1-6-烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6-烷基；-S(＝O)-C1-6-烷基；-S(＝O)2-C1-6-烷基；-S(＝O)2-OH；-S(＝O)2-O-C1-6-烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6-烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6-烷基)2；-C3-6-环烷基；3至6元杂环烷基；苯基；5或6元杂芳基；-O-C3-6-环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-O-苯基；-O-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C3-6-环烷基；-C(＝O)-(3至6元杂环烷基)；-C(＝O)-苯基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-(C3-6-环烷基)；-S(＝O)2-(3至6元杂环烷基)；-S(＝O)2-苯基或-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)；
其中苯基和5或6元杂芳基在每种情况下彼此独立地为未取代的或者被一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6-烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C1-4-亚烷基-CF3；-C1-4-亚烷基-CF2H；-C1-4-亚烷基-CFH2；-C(＝O)-C1-6-烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6-烷基；-C(＝O)-NH(OH)；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6-烷基；-O-C3-6-环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-NH2；-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6-烷基；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-C1-6-烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-NH(C1-6-烷基)；-N(C1-6-烷基)-C(＝O)-N(C1-6-烷基)2；-NH-S(＝O)2-C1-6-烷基；-SCF3；-S-C1-6-烷基；-S(＝O)-C1-6-烷基；-S(＝O)2-C1-6-烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6-烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6-烷基)2；-C3-6-环烷基；-C1-4-亚烷基-C3-6-环烷基；3至6元杂环烷基；-C1-4-亚烷基-(3至6元杂环烷基)；苯基或5或6元杂芳基；
呈游离化合物或其生理上可接受的盐的形式；
条件是不包括以下化合物：
N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺；
N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺；
N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺；
N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-羧酸酰胺；
N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺；
N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-噻唑-4-羧酸酰胺；和
N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-5-甲基-噻唑-4-羧酸酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有根据通式(II)或(VI)的立体化学
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
A代表N，X代表CH，Y代表CH；且Z代表CH；或
A代表N，X代表N，Y代表CH；且Z代表CH；或
A代表N，X代表CH，Y代表N；且Z代表CH；或A代表N，X代表CH，Y代表CH；且Z代表N；或A代表N，X代表N，Y代表N；且Z代表CH；或A代表N，X代表N，Y代表CH；且Z代表N；或A代表N，X代表CH，Y代表N；且Z代表N；或A代表N，X代表N，Y代表N；且Z代表N；或A代表CH，X代表CH，Y代表CH；且Z代表CH；或A代表CH，X代表N，Y代表CH；且Z代表CH；或A代表CH，X代表CH，Y代表N；且Z代表CH；或A代表CH，X代表CH，Y代表CH；且Z代表N；或A代表CH，X代表N，Y代表N；且Z代表CH；或A代表CH，X代表N，Y代表CH；且Z代表N；或A代表CH，X代表CH，Y代表N；且Z代表N；或A代表CH，X代表N，Y代表N；且Z代表N。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1代表苯基；和/或
R1’代表H、CH3或环丙基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2代表-C(＝O)-C1-10-烷基；-C(＝O)-C3-10-环烷基；-C(＝O)-C1-6-亚烷基-C3-10-环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-C1-10-烷基；-S(＝O)2-C3-10-环烷基；-S(＝O)2-C1-6-亚烷基-C3-10-环烷基；-S(＝O)2-(3至7元杂环烷基)；或-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R3和R3'均代表-C1-10-烷基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R4代表-苯基；或5或6元杂芳基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1代表
未取代的或者被彼此独立地选自由-F、-Cl、-Br、-OCH3、-CH3、-CF3、-CN和环丙基组成的组的取代基单取代或二取代的苯基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R2代表
未取代的或者被彼此独立地选自由-F、-Cl和-Br组成的组的取代基单取代或二取代的-C(＝O)-C1-10-烷基；
未取代的或者被彼此独立地选自由-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3组成的组的取代基单取代或二取代的-C(＝O)-环丙基；
未取代的-C(＝O)-2-四氢呋喃基；
-C(＝O)-(5至6元杂芳基)，其中所述5至6元杂芳基选自由噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基和异噻唑基组成的组，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基是未取代的或者被彼此独立地选自由-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3组成的组的取代基单取代或二取代；
未取代的-S(＝O)2-C1-10-烷基；
未取代的-S(＝O)2-环丙基；
未取代的-S(＝O)2-CH2-环丙基；
未取代的-S(＝O)2-2-四氢呋喃基；或
-S(＝O)2-(5至6元杂芳基)，其中所述5至6元杂芳基选自由噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基和异噻唑基组成的组，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基是未取代的或者被彼此独立地选自由-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3组成的组的取代基单取代或二取代。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R3和R3'均代表-CH3。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R4代表
未取代的或者被彼此独立地选自由-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3组成的组的取代基单取代或二取代的苯基；
选自由吡啶基、吡唑基和嘧啶基组成的组的5至6元杂芳基，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基是未取代的或者被彼此独立地选自由＝O、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3组成的组的取代基单取代或二取代。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1代表未取代的或者被彼此独立地选自由-F、-Cl、-Br、-CH3和-OCH3组成的组的取代基单取代或二取代的苯基；和/或
R1’代表H、CH3或环丙基；和/或
R2代表-C(＝O)-C1-6-烷基；-C(＝O)-环丙基；或未取代的或者被彼此独立地选自由-F、-Cl、-Br和-CH3组成的组的取代基单取代或二取代的-C(＝O)-(5至6元杂芳基)；和/或
R4代表氟-苯基或N-甲基-2-氧代-吡啶基。
13.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自由以下组成的组
1 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
2 N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
3 N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-环丙烷羧酸酰胺
4 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
5 N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-环丙烷羧酸酰胺
6 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-5-甲基-噻唑-2-羧酸酰胺
7 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-5-甲基-异噁唑-3-羧酸酰胺
8 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
9 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
10 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
12 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
13 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-噁唑-5-羧酸酰胺
14 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-羧酸酰胺
15 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-噻唑-5-羧酸酰胺
16 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺
17 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-噻唑-4-羧酸酰胺
18 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-5-甲基-噻唑-4-羧酸酰胺
21 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-噁唑-5-羧酸酰胺
22 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-5-甲基-异噁唑-3-羧酸酰胺
24 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-噻唑-5-羧酸酰胺
26 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-5-甲基-噻唑-2-羧酸酰胺
30 N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-环丙烷羧酸酰胺
31 N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-环丙烷羧酸酰胺
32 N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-环丙烷羧酸酰胺
33 N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-4-氧代-6-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-环丙烷羧酸酰胺
34a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
34b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
35a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙磺酰胺
35b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙磺酰胺
36a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)噁唑-5-甲酰胺
36b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)噁唑-5-甲酰胺
37 N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
38a N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
38b N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
39a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-5-甲基噻唑-4-甲酰胺
39b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-5-甲基噻唑-4-甲酰胺
40a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
40b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
41a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
41b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
42a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)烟酰胺
42b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)烟酰胺
43a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)嘧啶-2-甲酰胺
43b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)嘧啶-2-甲酰胺
44a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-2-甲基噁唑-5-甲酰胺
44b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-2-甲基噁唑-5-甲酰胺
45a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺
45b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺
46 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
47 N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
48 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
49 N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
60 N-[rac(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺
61 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
62 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
63 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
64 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
65 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
66 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺
67 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺
68 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
69 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺
70 N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
71 N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺
72 N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
73 N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
74 N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺
75 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
76 N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
77 2,2-二氟-N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
78 N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
79 N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
80 2,2-二氟-N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
81 2,2-二氟-N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-间甲苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
82 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺
83 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
84 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
85 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺
86 N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
87 N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
88 N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺
89 N-[rac-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
90 N-[rac-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺
91 N-[rac-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
92 N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
93 N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
94 N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
95 N-((2R,3R,4S)-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
96 N-((2R,3R)-4,4-二氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
97 2,2-二氟-N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
98 2,2-二氟-N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
99 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
100 2,2-二氟-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
101 N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
102 2,2-二氟-N-[rac-(2R,3S)-2-甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
103 N-[rac-(2R,3S)-2-甲基-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
104 N-[rac-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
105 N-[rac-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺
106 N-[rac-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
107 N-[rac-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
108 N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
109 N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺
110 N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
111 N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
112 N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
113 N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺
114 N-[(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
115 N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
116 N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰胺
117 N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
118 N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-吡啶-3-羧酸酰胺
119 N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺
120 2,2-二氟-N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-丙酰胺
121 N-[rac-(2R,3S,4S)-4-(环丙基-甲基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
122 N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-甲磺酸酰胺
123 N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
124 N-[rac-(2S,3S,4R)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
125 N-[rac-(2S,3S,4R)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
126 N-[rac-(2R,3S,4S)-4-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
127 N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-4-苯乙基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺，非对映异构体2
128 N-[rac-(2R,3R,4R)-4-氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
129 N-[rac-(2R,3R,4S)-4-氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-氧代-2-苯基-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
130 N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-4-苯乙基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺，非对映异构体1
131 N-((2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
132 N-((2R,3S,4R)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
133 N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]-环丙烷羧酸酰胺
134 N-(rac-(2R,3S,4R)-4-乙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
135 N-((7R,8S)-6-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-7-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛-8-基)环丙烷甲酰胺
136 N-(rac(2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
137 N-(rac-(2R,3R,4S)-4-苄基-2-乙基-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
138 N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
139 N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
142 N-(rac-(2R,3S)-2-环丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
143 N-(rac-(2R,3R)-2-环丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
144 N-(rac-(2R,3S)-2-环丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
145 N-(rac-(2R,3R)-2-环丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
146 N-(rac-(2R,3S)-2-环丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺
147 N-(rac-(2R,3R)-2-环丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺
在每种情况下呈游离化合物或其生理上可接受的盐的形式。
14.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自由以下组成的组：
148 N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
149 N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(环丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
150 N-((2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代-2-苯基-4-(噻唑-2-基甲基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
151 N-((2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
在每种情况下呈游离化合物或其生理上可接受的盐的形式。
15.一种药物剂型，其包含根据权利要求1至14中任一项的化合物。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防疼痛和/或炎症的药物中的用途。
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