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CN113382754A - 治疗癌症和免疫病症的化合物、组合物、方法和用途 - Google Patents

治疗癌症和免疫病症的化合物、组合物、方法和用途 Download PDF

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CN113382754A
CN113382754A CN201980059866.0A CN201980059866A CN113382754A CN 113382754 A CN113382754 A CN 113382754A CN 201980059866 A CN201980059866 A CN 201980059866A CN 113382754 A CN113382754 A CN 113382754A
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compounds
iii
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L·R·B·苏亚雷斯
C·R·赫特
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Il 2rx Co
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Abstract

本公开提供新颖的多肽‑治疗化合物或激素‑治疗化合物结合物，其使用可裂解或不可裂解连接子，从而使用受体在靶细胞上的表达使所述多肽或激素用于靶向特定细胞，以与抗体药物结合物不同地结合携带治疗化合物的配体(多肽或激素)。结合后，所述配体和所述治疗化合物(在一些实施例中为多种所述治疗化合物)通过受体介导的内吞作用进入所述细胞，且释放通过连接子与所述配体结合的药物，以与细胞内组分相互作用以增强、恢复或阻断信号转导过程。所述多肽‑治疗化合物或激素‑治疗化合物结合物的所述配体包括但不限于：细胞因子、生长因子和激素，以及其它具有对应细胞表面特异性受体的蛋白质。由此类多肽‑治疗化合物或激素‑治疗化合物结合物靶向的病症包括但不限于：免疫病症(例如过敏和自身免疫病症)和癌症。

Description

治疗癌症和免疫病症的化合物、组合物、方法和用途
技术领域
本公开涉及化合物、经修饰的多肽或经修饰的激素和包含所述化合物的药物组合物，用于治疗病症的治疗用途。更具体地说，对多肽或激素的修饰包括使用连接子将治疗化合物连接至多肽或激素。在一些实施例中，多肽是IL-2多肽或其同源物，且病症包括免疫病症和癌症。本公开应用于药理学、肿瘤学、免疫学、化学和生物化学领域。
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以电子方式提交的文本文件的内容特此以全文引用的方式并入本文中：序列表的计算机可读格式拷贝(文件名：IL2R_003_02WO_SeqList_ST25.txt，记录日期：2019年7月4日，文件大小约6千字节)。
背景技术
抗体-药物结合物(“ADC”)长期以来有希望传递药理学的圣杯：通过使用抗体-受体特异性作为将结合至抗体的药物递送至标靶的手段而将药物精确靶向至特异性靶向的组织和细胞。[1，2]在某些情况下，鉴于溶瘤剂或其它结合药物的通常较窄的治疗窗口，ADC方法能够以超过使用传统方法可用的有效药物浓度的所述浓度来递送此类药物。[3]当前，四种ADC(麦罗塔(Mylotarg)、阿德曲斯(Adcetris)、卡德克拉(Kadcyla)和波普撒(Besponsa))已在美国、欧洲和日本被批准用于临床使用。[4]
已制造和检验了一些非抗体蛋白质-药物结合物。[5]这些包括白蛋白-药物结合物、转铁蛋白-药物结合物和明胶-药物结合物。[6]一些蛋白质已与药物结合物组合使用。[7，8]但是，仍需要新的蛋白质和其它药物结合物来用于治疗用途。明确地说，蛋白质和其它改进蛋白质和相关蛋白质-结合物的治疗特性(如半衰期)的结合物(例如激素-药物结合物)。另外，在某些情况下，蛋白质组分可有助于治疗特性。在一些情况下，结合物可使得有可能有效地施用治疗和无毒量的药物组分，例如在施用当单独施用时具有不可接受的毒性的药物组分的情况下。或者，在一些情况下，某些结合物具有改进的溶解度或其它特性，允许以商业和治疗相关量生产和使用结合物和/或结合物的蛋白质部分。
发明内容
本公开提供一种使多肽-治疗化合物或激素-治疗化合物结合物选择性靶向特异性受体且由此与结合的治疗化合物有效负载协同地对指定标靶发挥调节作用。开发用于治疗癌症且利用内源蛋白选择性靶向病变组织以将毒性有效负载递送至其高亲和力，如细胞因子、生长因子(“GF”)和激素的多肽-治疗化合物或激素-治疗化合物结合物可全部与本文所述的本公开一起使用。不受任何特定的行为理论限制，前述多肽和激素充当介导胞间通讯的化学信使。通过细胞因子、生长因子和激素调节细胞和细胞核功能可经由细胞表面受体(“Rc”)的活化来引发。信号传导受体通常具有两种主要组分：1)确保配体特异性的配体结合域，和2)在配体结合时引发生物反应产生的效应信号传导域。活化受体可接着经历受体介导的内吞作用且释放通过可裂解连接子与配体结合的药物，以与其它细胞内组分相互作用以完成、增强、恢复或阻断信号转导过程，且因此提供使用如本文所述的“特洛伊木马(Trojan Horse)”方法来递送治疗化合物的方法。
治疗化合物可使用可裂解或不可裂解连接子结合至多肽或激素，从而使用受体在靶细胞上的表达使多肽或激素用于靶向特定细胞，以结合携带治疗化合物的配体(多肽或激素)，实现靶向治疗化合物递送的特异性。不同于抗体-治疗化合物结合物，本公开的结合物使用受体特异性配体将治疗化合物递送至表达受体的细胞。结合后，配体和治疗化合物(或在一些实施例中，多种治疗化合物)可通过受体介导的内吞作用进入细胞且在连接子裂解之后释放。不可裂解的连接的治疗化合物将在不释放的情况下直接起作用。此类多肽-治疗化合物或激素-治疗化合物结合物的配体可由细胞因子多肽、生长因子多肽和/或激素以及其它具有细胞表面特异性受体的多肽构成。由此类治疗化合物-多肽或激素-治疗化合物结合物靶向的病症包括免疫病症(例如过敏、自身免疫等)和某些癌症。
本公开的一些示例性实施例包括具有式(I)的结构的化合物：
X2a—(X3)m (I)，
和其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
X2a为连接子；且
X3为治疗化合物。
在式(I)化合物的一些实施例中，m为1。在式(I)化合物的一些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。在式(I)化合物的一些实施例中，m为1、2或3。在式(I)化合物的一些实施例中，m为2、3、4或5。
在式(I)化合物的一些实施例中，X2a为可裂解连接子。在式(I)化合物的一些实施例中，X2a为不可裂解连接子。在式(I)化合物的一些实施例中，X2a选自由以下组成的组：如本文所公开的L-1、L-2、L-3、L-4、L-5、L-6、L-7、L-8、L-9、L-10、L-11、L-12、L-13、L-14、L-15、L-16和L-19，其中R为H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或二醇连接子。在式(I)化合物的一些实施例中，X2a选自由L-1和L-19组成的组。在式(I)化合物的一些实施例中，X2a选自由如本文所公开的L-17和L-18组成的组。
在式(I)化合物的一些实施例中，X3为免疫调节剂。在式(I)化合物的一些实施例中，X3选自由以下组成的组：免疫抑制药物、抗贫血药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗关节炎药、平喘药、白三烯拮抗剂、抗细菌剂、抗生素、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗糖尿病药、止吐剂、糖皮质激素、抗TNF剂、细胞毒性剂、类泛素化修饰抑制剂、泛素-活化酶抑制剂、泛素-活化酶E1抑制剂和蛋白酶体抑制剂。在式(I)化合物的一些实施例中，X3选自由以下组成的组：培沃尼司他(pevonedistat)；TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)；TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)；TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)；哌拉西林(Piperacillin)；M22(1-苯甲基-N-(2,4-二氯苯乙基)哌啶-4-胺)；6,6'-Biapigenin；噻吩并吡啶；咪唑并嘧啶；拉格唑拉；Pyr-41(4[4-(5-硝基-呋喃-2-基亚甲基)-3,5-二氧代-吡唑烷-1-基]-苯甲酸乙酯)；佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯；2,3-二氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-9(1H)-酮；氧氟沙星；Panepophenanthin；Himeic Acid A；Hyrtioreticulins A；植醇；ABPA3([(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(3-乙炔基苯胺基)嘌呤-9-基]-3,4-二羟基氧戊环-2-基]氨基磺酸甲酯)；苯并噻唑；去氧鸭嘴花碱酮衍生物；香豆素A；香豆素B；和咪唑鎓-喹喔啉，其中R1为烷基、芳基、芳烷基、芳基炔烃、芳基烯烃、杂环基或杂芳基，且R2为H、烷基或芳基。在式(I)化合物的一些实施例中，X3选自由以下组成的组：培沃尼司他；TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)；TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)和TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)。在一些实施例中，X3为培沃尼司他。在式(I)化合物的一些实施例中，X3选自由以下组成的组：培沃尼司他；TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)；TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)；TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)；哌拉西林；M22(1-苯甲基-N-(2,4-二氯苯乙基)哌啶-4-胺)；6,6'-Biapigenin；噻吩并吡啶；咪唑并嘧啶；拉格唑拉；Pyr-41(4[4-(5-硝基-呋喃-2-基亚甲基)-3,5-二氧代-吡唑烷-1-基]-苯甲酸乙酯)；佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯；2,3-二氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-9(1H)-酮；氧氟沙星；Panepophenanthin；Himeic Acid A；Hyrtioreticulins A；植醇；ABPA3([(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(3-乙炔基苯胺基)嘌呤-9-基]-3,4-二羟基氧戊环-2-基]氨基磺酸甲酯)；苯并噻唑；去氧鸭嘴花碱酮衍生物；香豆素A；香豆素B；咪唑鎓-喹喔啉，和TAS4464(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，7-[5-[(氨基磺酰基)氨基]-5-去氧-β-D-呋喃核糖基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟苯基)乙炔基]-)，其中R1为烷基、芳基、芳烷基、芳基炔烃、芳基烯烃、杂环基或杂芳基，且R2为H、烷基或芳基。在式(I)化合物的一些实施例中，X3选自由以下组成的组：培沃尼司他、TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)、TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)、TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)和TAS4464(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，7-[5-[(氨基磺酰基)氨基]-5-去氧-β-D-呋喃核糖基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟苯基)乙炔基]-)。
在式(I)化合物的一些实施例中，X3为癌症化学治疗剂。在式(I)化合物的一些实施例中，X3选自由以下组成的组：溶瘤药物、遗传毒性剂、烷基化剂、微管蛋白抑制剂、微管装配抑制剂、抗肿瘤药物、激酶抑制剂、长春花属生物碱、抗生素、蒽环霉素、抗代谢物、芳香酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、mTor抑制剂、类视黄醇、抗有丝分裂剂、蛋白酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、微管去稳定剂和蛋白酶体抑制剂。在式(I)化合物的一些实施例中，X3选自由以下组成的组：长春新碱、长春瑞宾、长春氟宁、念珠藻素(crytophycin)52、软海绵素、海兔毒素、哈米特林(hemiasterlin)、秋水仙碱、考布他汀(combretastatin)、2-甲氧雌二醇、甲氧基苯磺酰胺、埃坡霉素和迪斯德莫来(discodermolide)。在式(I)化合物的一些实施例中，X3选自由以下组成的组：单甲基奥瑞他汀E；多烯紫杉醇；依托泊苷(Etoposide)；吉西他滨(Gemcitabine)；长春碱；太平洋紫杉醇；伊立替康(Irinotecan)；氟尿嘧啶；甲氨蝶呤；卡铂；奥沙利铂(Oxaliplatin)；顺铂；盐酸多柔比星(Doxorubicin HCl)；氟维司群(Fulvestrant)；异维甲酸；布舍瑞林(Buserelin)；依维莫司(Everolimus)；卡非唑米(Carfilzomib)；利福布汀(Rifabutin)；克林达霉素(Clindamycin)；微管溶素A；吲地布林(Indibulin)；吉非替尼(Gefitinib)；和达沙替尼(Dasatinib)。在式(I)化合物的一些实施例中，X3为单甲基奥瑞他汀E。
在式(I)化合物的一些实施例中，式(I)化合物选自由以下组成的组：如本文所公开的A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19、A-20、A-21、A-22、A-23、A-24、A-25、A-26、A-27、A-28、A-29、A-30、A-31、A-32A-33、A-34、A-35、A-36、A-37、A-38、A-39、A-40、A-41、A-42、A-43、A-44、A-45、A-46、A-47、A-48、A-49、A-50和A-51，其中R为H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或二醇连接子，且p为1、2、3、4、5或6。在式(I)化合物的一些实施例中，式(I)化合物选自由以下组成的组：A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-30、A-31和A-51。在式(I)化合物的一些实施例中，式(I)化合物选自由A-1、A-30、A-31和A-51组成的组。在式(I)化合物的一些实施例中，式(I)化合物为A-32。
本公开的一些示例性实施例包括具有式(II)的结构的化合物：
X1—[X2—(X3)m]n (II)，
和其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
X1为生物活性多肽或激素；
X2为连接子；且
X3为治疗化合物。
本公开的一些示例性实施例包括具有式(III)的结构的化合物：
X1—[X2—(X3)m]n (III),
和其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
X1为IL-2多肽或其生物活性同源物多肽；
X2为连接子；且
X3为治疗化合物。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3为溶瘤药物。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3为免疫调节药物。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为可裂解连接子。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为不可裂解连接子。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2在Cys残基处结合至X1。在这些实施例中包括其中X3为溶瘤药物或X3为免疫调节药物的实施例。在这些实施例中包括其中X2为可裂解连接子的实施例，和其中X2为不可裂解连接子的实施例。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2在Lys残基处结合至X1。在这些中包括其中X3为溶瘤药物或X3为免疫调节药物的实施例。在这些实施例中包括其中X2为可裂解连接子的实施例，和其中X2为不可裂解连接子的实施例。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为2、3、4、5、6、7、8或9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为3、4、5、6、7或8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为4、5、6或7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为5或6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m＝n。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n大于m。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1且n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2且n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为2至9的整数、3至8的整数、4至7的整数，或n可为5或6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为1至11的整数。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1至10的整数。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1、2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2、3、4或5。
在另一个方面中，本公开提供一种治疗受试者的病症的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的药学上可接受的载剂中的本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X1选自由以下组成的组：酰化刺激蛋白质多肽、脂肪细胞激素多肽、Albinterferon多肽、Cerberus多肽、集落刺激因子多肽、红细胞生成素多肽、FMS样酪氨酸激酶3配体多肽、球蛋白组分多肽、巨噬细胞活化因子多肽、粒细胞集落刺激因子多肽、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子多肽、肝细胞生长因子多肽、IL-17多肽、IL-10多肽、炎性体多肽、Interferome多肽、干扰素多肽、干扰素β-1a多肽、干扰素β-1b多肽、干扰素γ多肽、干扰素I型多肽、干扰素II型多肽、干扰素III型多肽、白介素多肽、白介素1受体拮抗剂多肽、白介素8多肽、白血病抑制因子多肽、白细胞促进因子多肽、淋巴激素多肽、淋巴毒素多肽、淋巴毒素α多肽、淋巴毒素β多肽、巨噬细胞集落刺激因子多肽、巨噬细胞炎症蛋白多肽、巨噬细胞活化因子多肽、单核因子多肽、肌因子多肽、肌联素多肽、烟酰胺磷酸核糖转移酶多肽、抑瘤素M多肽、奥普瑞白介素多肽、血小板因子4多肽、促炎性细胞因子多肽、Promegapoietin多肽、核因子κ-Β配体的受体活化因子多肽、基质细胞源性因子1多肽、肾上腺髓质素多肽、血管生成素多肽、自分泌运动因子多肽、骨形态生成蛋白多肽、睫状神经营养因子多肽、白细胞介素-6多肽、表皮生长因子多肽、肝配蛋白A1多肽、肝配蛋白A2多肽、肝配蛋白A3多肽、肝配蛋白A4多肽、肝配蛋白A5多肽、肝配蛋白B1多肽、肝配蛋白B2多肽、肝配蛋白B3多肽、成纤维细胞生长因子多肽、成纤维细胞生长因子1多肽、成纤维细胞生长因子2多肽、成纤维细胞生长因子3多肽、成纤维细胞生长因子4多肽、成纤维细胞生长因子5多肽、成纤维细胞生长因子6多肽、成纤维细胞生长因子7多肽、成纤维细胞生长因子8多肽、成纤维细胞生长因子9多肽、成纤维细胞生长因子10多肽、成纤维细胞生长因子11多肽、成纤维细胞生长因子12多肽、成纤维细胞生长因子13多肽、成纤维细胞生长因子14多肽、成纤维细胞生长因子15多肽、成纤维细胞生长因子16多肽、成纤维细胞生长因子17多肽、成纤维细胞生长因子18多肽、成纤维细胞生长因子19多肽、成纤维细胞生长因子20多肽、成纤维细胞生长因子21多肽、成纤维细胞生长因子22多肽、成纤维细胞生长因子23多肽、胎牛生长激素多肽、神经胶质细胞系源性神经营养因子多肽、神经营养因子多肽、Persephin多肽、Artemin多肽、生长分化因子-9多肽、肝癌源性生长因子多肽、胰岛素多肽、类胰岛素生长因子多肽、类胰岛素生长因子-1多肽、类胰岛素生长因子-2多肽、IL-1多肽、IL-2多肽或其生物活性同源物、IL-3多肽、IL-4多肽、IL-5多肽、IL-6多肽、IL-7多肽、角质细胞生长因子多肽、迁移刺激因子多肽、巨噬细胞刺激蛋白质多肽、肌肉抑制素多肽、神经调节蛋白1多肽、神经调节蛋白2多肽、神经调节蛋白3多肽、神经调节蛋白4多肽、脑源性神经营养因子多肽、神经生长因子多肽、神经营养素-3多肽、神经营养素-4多肽、胎盘生长因子多肽、血小板源性生长因子多肽、肾酶(Renalase)多肽、抗凋亡生存因子多肽、T细胞生长因子多肽、血小板生成素多肽、转型生长因子α多肽、转型生长因子β多肽、肿瘤坏死因子-α多肽、血管内皮生长因子多肽和Wnt信号传导路径多肽。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含表4中所阐述的氨基酸序列。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为可裂解连接子。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为不可裂解连接子。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2选自由以下组成的组：如本文所公开的K-1、K-2、K-3、K-4、K-5、K-6、K-7、K-8、K-9、K-10、K-11、K-12、K-13、K-14、K-15、K-16、K-19和K-20，其中如所绘示的X2的左侧结合至X1，且如所绘示的X2的右侧结合至X3，且R为H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或二醇连接子。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2选自由K-1和K-19组成的组。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2选自由K-17和K-18组成的组，其中如所绘示的X2的左侧结合至X1，且如所绘示的X2的右侧结合至X3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2在Cys残基处结合至X1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2在Lys残基处结合至X1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2在X1上的两个不同位点处结合至X1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2在X1上的两个不同Cys残基处结合至X1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2在X1上的两个不同Lys残基处结合至X1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为X2b和X2c的混合物，其中X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，n为n1和n2的组合，其中n1对应于结合至X1的X2b部分的数目，且n2对应于结合至X1的X2c部分的数目，且n1和n2的组合的总和为2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。在某些此类实施例中，X2b为K-1且X2c为K-19。在一些实施例中，X2b选自由以下组成的组：K-1、K-2、K-4、K-6、K-8、K-11、K-13、K-15、K-17和K-18，且X2c为K-19。在一些实施例中，每个结合至X1的X2为X2b部分。在某些此类实施例中，n为n1，其中n1对应于结合至X1的X2b部分的数目。在一些实施例中，每个结合至X1的X2为X2c部分。在某些此类实施例中，n为n2，其中n2对应于结合至X1的X2c部分的数目。
如本公开中所使用的n的描述包括n1、n2或n1与n2的组合，其中n1与n2的组合的总和为2至11(包括端点)。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n1为2或3且n2为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n1为2且n2为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n1为3且n2为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n1为1、2、3、4或5且n2为1、2或3。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3为免疫调节剂。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3选自由以下组成的组：免疫抑制药物、抗贫血药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗关节炎药、平喘药、白三烯拮抗剂、抗细菌剂、抗生素、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗糖尿病药、止吐剂、糖皮质激素、抗TNF剂、细胞毒性剂、类泛素化修饰抑制剂、泛素-活化酶抑制剂、泛素-活化酶E1抑制剂和蛋白酶体抑制剂。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3选自由以下组成的组：培沃尼司他；TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)；TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)；TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)；哌拉西林；M22(1-苯甲基-N-(2,4-二氯苯乙基)哌啶-4-胺)；6,6'-Biapigenin；噻吩并吡啶；咪唑并嘧啶；拉格唑拉；Pyr-41(4[4-(5-硝基-呋喃-2-基亚甲基)-3,5-二氧代-吡唑烷-1-基]-苯甲酸乙酯)；佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯；2,3-二氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-9(1H)-酮；氧氟沙星；Panepophenanthin；Himeic Acid A；Hyrtioreticulins A；植醇；ABPA3([(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(3-乙炔基苯胺基)嘌呤-9-基]-3,4-二羟基氧戊环-2-基]氨基磺酸甲酯)；苯并噻唑；去氧鸭嘴花碱酮衍生物；香豆素A；香豆素B；和咪唑鎓-喹喔啉，其中R1为烷基、芳基、芳烷基、芳基炔烃、芳基烯烃、杂环基或杂芳基，且R2为H、烷基或芳基。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，培沃尼司他；TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)；TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)和TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)。在一些实施例中，X3为培沃尼司他。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3选自由以下组成的组：培沃尼司他；TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)；TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)；TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)；哌拉西林；M22(1-苯甲基-N-(2,4-二氯苯乙基)哌啶-4-胺)；6,6'-Biapigenin；噻吩并吡啶；咪唑并嘧啶；拉格唑拉；Pyr-41(4[4-(5-硝基-呋喃-2-基亚甲基)-3,5-二氧代-吡唑烷-1-基]-苯甲酸乙酯)；佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯；2,3-二氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-9(1H)-酮；氧氟沙星；Panepophenanthin；Himeic Acid A；Hyrtioreticulins A；植醇；ABPA3([(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(3-乙炔基苯胺基)嘌呤-9-基]-3,4-二羟基氧戊环-2-基]氨基磺酸甲酯)；苯并噻唑；去氧鸭嘴花碱酮衍生物；香豆素A；香豆素B；咪唑鎓-喹喔啉，和TAS4464(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，7-[5-[(氨基磺酰基)氨基]-5-去氧-β-D-呋喃核糖基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟苯基)乙炔基]-)，R1为烷基、芳基、芳烷基、芳基炔烃、芳基烯烃、杂环基或杂芳基，且R2为H、烷基或芳基。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3为癌症化学治疗剂。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3选自由以下组成的组：溶瘤药物、遗传毒性剂、烷基化剂、微管蛋白抑制剂、微管装配抑制剂、抗肿瘤药物、激酶抑制剂、长春花属生物碱、抗生素、蒽环霉素、抗代谢物、芳香酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、mTor抑制剂、类视黄醇、抗有丝分裂剂、蛋白酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、微管去稳定剂和蛋白酶体抑制剂。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3选自由以下组成的组：长春新碱、长春瑞宾、长春氟宁、念珠藻素52、软海绵素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧雌二醇、甲氧基苯磺酰胺、埃坡霉素和迪斯德莫来。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3选自由以下组成的组：单甲基奥瑞他汀E；多烯紫杉醇；依托泊苷；吉西他滨；长春碱；太平洋紫杉醇；伊立替康；氟尿嘧啶；甲氨蝶呤；卡铂；奥沙利铂；顺铂；盐酸多柔比星；氟维司群；异维甲酸；布舍瑞林；依维莫司；卡非唑米；利福布汀；克林达霉素；微管溶素A；吲地布林；吉非替尼；和达沙替尼。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3为单甲基奥瑞他汀E。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、B-22、B-23、B-24、B-25、B-26、B-27、B-28、B-29、B-30、B-31、B-48和B-49，R为H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或二醇连接子，且q为1、2、3或4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：B-32、B-33、B-34、B-35、B-36、B-37、B-38、B-39、B-40、B-41、B-42、B-43、B-44、B-45、B-46、B-47和B-50。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，式(II)或式(III)化合物为B-32。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为2、3、4、5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为2、3、4、5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为X2b和X2c的混合物，其中X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，n为n1和n2的组合，其中n1和n2的组合的总和为2、3、4、5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，式(II)或式(III)化合物为B-49，其中X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽，且n1为2或3且n2为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。本公开的一个方面涉及一种药物组合物，其包含式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体，以及药学上可接受的载剂。
本公开的另一方面涉及一种治疗受试者的病症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体，其中病症为免疫病症或癌症。
本公开的另一方面涉及一种治疗受试者的病症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体，其中病症为免疫病症或癌症。
本公开的一个方面涉及式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中所述病症为免疫病症或癌症。
本公开的另一方面涉及包含式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的药物组合物的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中病症为免疫病症或癌症。
本公开的一个方面涉及式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的用途，其用于治疗有需要的受试者的病症。
本公开的一个方面涉及包含式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的药物组合物的用途，其用于治疗有需要的受试者的病症。
本公开的另一方面涉及式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的用途，其用于治疗有需要的受试者的病症，其中所述病症为免疫病症或癌症。
本公开的一个方面涉及包含式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的药物组合物的用途，其用于治疗有需要的受试者的病症，其中所述病症为免疫病症或癌症。
本公开的一个方面涉及式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体，用于治疗有需要的受试者的病症的方法中，其中所述病症为免疫病症或癌症。
本公开的另一方面涉及包含式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的药物组合物，用于治疗有需要的受试者的病症的方法中，其中所述病症为免疫病症或癌症。
在本公开的方法、用途、药剂、使用的化合物或使用的药物组合物的一些实施例中，所述病症为免疫病症。在本公开的方法、用途、药剂、使用的化合物或使用的药物组合物的一些实施例中，其中所述病症为免疫病症，所述免疫病症为多发性硬化症、1型糖尿病、发炎性肠病、类风湿性关节炎或牛皮癣。在本公开的方法、用途、药剂、使用的化合物或使用的药物组合物的一些实施例中，其中病症为免疫病症，所述免疫病症为多发性硬化症、1型糖尿病、发炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣或全身性红斑性狼疮症。
在本公开的方法、用途、药剂、使用的化合物或使用的药物组合物的一些实施例中，所述病症为癌症。在本公开的方法、用途、药剂、使用的化合物或使用的药物组合物的一些实施例中，其中所述病症为癌症，所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌或低紧密连接蛋白型乳腺癌。
本公开的一个方面涉及包含表4中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。
本公开的一个方面涉及包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。
附图说明
图1为展示根据本公开的一些实施例的序列特异性IL-2多肽-连接子-治疗化合物结合的示意图。
图2A和2B为展示根据本公开的一些实施例的Cys特异性IL-2多肽-连接子-治疗化合物结合的示意图。Ts＝甲苯磺酰基；R基团＝烷基、芳基和芳烷基；E+基团＝亲电体，如烷基卤、炔烃、烯烃等；Ar＝芳基，如苯基、经取代的苯基、芳族杂环等；X＝卤素、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和一般离去基。
图3为展示根据本公开的一些实施例的各种Cys和Lys特异性IL-2多肽-连接子-治疗化合物结合的表。R基团＝烷基、芳基和芳烷基；且Ar＝芳基，如苯基、经取代的苯基、芳族杂环等。
图4为展示根据本公开的一些实施例的Lys特异性IL-2多肽-连接子-治疗化合物结合的示意图。R基团＝烷基、芳基和芳烷基。
图5A和5B为展示根据本公开的一些实施例的一些可裂解(图5A)和不可裂解(图5B)连接子的示意图。
图6A，上图说明用改变浓度的单甲基奥瑞他汀E(MMAE)，一种化学治疗剂处理的IL-2(60pM)刺激的CD3+T细胞胚细胞(测量增殖)。图6A，下图说明在用MMAE(50nM，combo)或估算摩尔比为1:1或3:1MMAE:IL-2的Conj.＝MMAE-IL2多肽结合物处理之后的IL-2(60pM)刺激的CD3+T细胞胚细胞(测量活力)。Med＝培养基。图6B，上图说明在用改变浓度的NEDD8活化酶(NAE)抑制剂MLN4924处理之后的IL-2(100pM)刺激的CD3+T细胞胚细胞(经由蛋白质印迹测量与滞蛋白-5(CUL5)结合的NEDD8(N8)(培沃尼司他，N8 Inh.)。图6B，下图说明在用MLN4924(200nM，combo)或估算摩尔比为1:1或3-4:1MLN4924:IL-2的Conj.＝MLN4924-IL2多肽结合物处理之后的IL-2(100pM)刺激的CD3+T细胞胚细胞(经由ELISA测量pSTAT5)。Med＝培养基。
图7说明与对应于调节T细胞(Treg)的MC-FITC选择性标记的T细胞亚群结合的IL-2多肽。
图8说明在IL-2多肽的半胱氨酸残基结合至包含细胞毒性有效负载，MMAE的连接子之后的靶向Treg细胞死亡。观察到MMAE(一种抗有丝分裂剂)选择性递送至靶T细胞，每个细胞周期发生大约25％的细胞死亡。将由用MMAE-IL-2结合物处理引起的细胞死亡相比于由依托泊苷(一种癌症化学治疗遗传毒性剂)引起的细胞死亡。
图9说明与三个正常血库对照相比，来自三个食物过敏患者的Treg的低剂量IL-2活化，其中当在体外通过低剂量IL-2活化时，通过相比于正常受试者的Treg，过敏个体的Treg中的pSTAT5损失更快来表明来自过敏个体的TReg中的Treg IL-2R脱敏的缺陷性抑制。pSTAT5是控制Treg功能所需的基因的表达的转录因子。
图10说明低剂量IL-2(1ng)与NAE抑制剂MLN4924(400μg)的组合预防非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠进展至高血糖症。7-9只小鼠的组用低剂量IL-2、MLN4924、两种药物的组合或盐水(作为对照)每日一次通过腹膜内(i.p.)注射进行治疗，持续三周，在12周龄开始，与胰腺中的腺岛的严重发炎(胰岛炎)相吻合。每周使用血糖仪和尾静脉血对小鼠分析高血糖症，且当两次单独的出血为>250mg/dl时则视为高血糖症。
图11说明低剂量IL-2和NAE抑制剂MLN4924的组合在体外施用时能够使患有自身免疫1型糖尿病的人类恢复调节T细胞的pSTAT5表达。
图12说明通过在小鼠哮喘模型(蟑螂抗原(CRA)吸入剂哮喘)中的支气管肺泡灌洗术评估的治疗作用，展示了施用低剂量IL-2、NAE抑制剂MLN294或低剂量IL-2与NAE抑制剂MLN4924的组合的治疗作用。使每组5只的B6小鼠对CRA(5mg于0.03ml盐水中，每天吸入，持续两天)致敏，且在致敏后的第15、18和21天，进行刺激。在每次刺激的30分钟内，小鼠接受四种治疗中的一种：作为对照的盐水、低剂量IL-2(100ng)、MLN4924(200μg)或低剂量IL-2与MLN4924的组合。
图13展示了对从与图12相同的小鼠哮喘模型中的小鼠的肺泡收集的细胞执行的支气管肺泡灌洗术(BAL)分析的结果。在致敏后的第15、18和21天，使每组5只的B6小鼠对CRA(5mg于0.03ml盐水中，每天吸入，持续两天)致敏。在每次刺激的30分钟内，小鼠接受三种治疗中的一种：作为对照的盐水，或低剂量IL-2，或MLN4924-IL2蛋白质药物结合物(PDC)。这些研究展示PDC比图12中所见的组合疗法更有效地治疗哮喘。
图14展示从狼疮肾炎的小鼠模型测得的蛋白尿的结果，作为疾病严重度的指标。这些数据表明与未附着药物的低剂量IL-2相比，MLN4924-IL2蛋白质药物结合物的治疗效果。向获得大于500mg/dl的蛋白尿评分的超过24周龄的(NZBxNZW)F1小鼠组每天腹膜内给予MLN4924-IL2蛋白质药物结合物或类似量的不存在药物的低剂量IL-2，持续五天。有八只小鼠用PDC治疗，且五只小鼠用低剂量IL-2治疗。五只未治疗的对照小鼠的蛋白尿迅速增加且被处死。这些数据表明用MLN4924-IL2 PDC治疗比低剂量IL-2更有效地治疗狼疮肾炎。
具体实施方式
本公开提供适用于治疗病症，如免疫病症和癌症的化合物(例如式II或III化合物)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体。本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体可包含使用连接子进行修饰以包括治疗化合物连接的生物活性多肽或激素。另外，本公开提供药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，以及方法、用途、使用的化合物、药剂，且包括包含所述化合物的使用的药物组合物。本公开还提供包含治疗化合物和连接子的化合物，其适用于制备包含使用连接子进行修饰以包括治疗化合物连接的生物活性多肽或激素的化合物(例如式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体)。本公开还提供IL-2的生物活性同源物多肽。
包含使用连接子进行修饰以包括治疗化合物连接的生物活性多肽或激素的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体提供适用于治疗免疫病症或癌症的高度靶向疗法。生物活性多肽或激素与其细胞表面受体选择性地相互作用且经由受体介导的内吞作用被细胞吸收。本公开的化合物接着被细胞吸收和降解，从而释放细胞内的治疗化合物。用包含使用连接子进行修饰以包括治疗化合物连接的生物活性多肽或激素的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体治疗免疫病症或癌症是特异性的，相比于标准疗法潜在地降低脱靶效应，且可对于靶细胞展现高亲和力，从而产生低免疫原性。包含使用连接子进行修饰以包括治疗化合物连接的生物活性多肽或激素的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体可在治疗癌症或免疫病症中极强效，且可在生理pH下、在循环中和在储存中保持稳定。
由于包含使用连接子进行修饰以包括治疗化合物连接的生物活性多肽或激素的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体对于其靶向细胞和受体的特异性，可能需要较低治疗剂量的治疗化合物，从而减少副作用且潜在地提供更宽治疗窗。举例来说，治疗化合物TAS2和培沃尼司他(均为本文中详述的类泛素化修饰抑制剂)均在治疗癌症和免疫病症中有前景。但这些化合物由于毒性问题而明显在临床试验中挣扎。使用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体减少展现治疗作用所需的治疗化合物的量，可能仅皮摩尔浓度剂量的治疗化合物而非纳摩尔或微摩尔浓度剂量的治疗化合物，有可能降低治疗化合物的毒性。明显地，这些剂量浓度与通常用于低剂量IL-2多肽疗法的剂量浓度一致，其中在不丧失治疗作用的情况下，IL-2多肽浓度不能超过100皮摩尔至200皮摩尔。
本公开具体提供生物活性多肽、激素、IL-2多肽或生物活性IL-2同源物多肽结合物，其为病症(包括但不限于肿瘤和免疫(包括自身免疫)疾病)的有效免疫治疗剂。同样不希望受任何特定行为理论束缚，适应性免疫系统通常通过称为调节T细胞的白细胞子集保持平衡。调节T细胞是通过控制针对自身抗原的免疫反应使免疫系统保持受控制以帮助预防自身免疫疾病的关键。由细胞和分子组成的复合先天性和适应性系统合作以维持人体健康(免疫稳态)。[9]自身免疫性、过敏和发炎性病症中的主要适应性免疫缺陷涉及经由调节T细胞(Treg)IL-2受体(IL-2R)和IL-2的失调信号传导。在此类免疫病症中，存在由调节T细胞IL-2R脱敏的缺陷性抑制所致的无效免疫调节，且IL-2R信号传导关闭过快，从而终止了调节T细胞功能所需的基因的转录(图9)。
在结合至IL-2和活化Janus激酶(JAK1)之后从IL-2受体(IL-2R)的信号传导引起信号转导蛋白和转录激活子-5(STAT-5)的激活。pSTAT5是控制Treg功能所需，而非受其它信号传导分子控制的存活或扩增所需的基因的表达的转录因子。JAK1通过结合至pJAK1的细胞因子信号传导抑制剂(SOCS3)而灭活，从而抑制JAK的STAT-5磷酸化。SOCS3接着与延伸蛋白、Cullin5、RBX和泛素转移酶(E2)形成多组分滞蛋白环连接酶(CRL)蛋白质复合物。CRL复合物通常降解IL-2R相关的pJAK1以使IL-2R脱敏，但在Treg中，此活性被阻断。SOCS3 CRL活性取决于特定赖氨酸通过类泛素化修饰在滞蛋白5上的翻译后修饰。在正常Treg中，赖氨酸通过称为GRAIL的泛素E3进行泛素化。此泛素化与类泛素化修饰竞争且抑制IL-2R的脱敏且允许pJAK1继续对STAT5进行磷酸化，且维持其表达至多5小时，这对转录Treg转录组控制功能是所需的。来自具有自身免疫性和食物过敏的患者的Treg在此IL-2R脱敏的抑制中具有缺陷：其不允许pSTAT5表达持续转录Treg功能所需的基因所需的5小时。通过NAE抑制剂(如MLN4924)抑制Cullin5的类泛素化修饰会增强或恢复IL-2R脱敏的抑制的此反馈控制环，允许JAK继续充当磷酸化的激酶且活化STAT-5，从而防止IL-2R信号传导脱敏。此受体脱敏的抑制引起调节T细胞增殖所需的基因的转录。
本公开因此提供将IL-2蛋白质和独特小分子整合为单一化合物(蛋白质药物结合物)以特异性靶向组成性表达于调节T细胞上的IL-2的高亲和力受体(IL-2R)的平台策略。[10]用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体靶向调节T细胞会恢复或增强调节T细胞功能，以治疗免疫病症。在一些实施例中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体包含类泛素化修饰抑制剂，预防Cullin5的类泛素化修饰，因此阻断泛素向pJAK1转移，从而维持pJAK1功能。
利用IL-2多肽或其生物活性同源物多肽、细胞因子多肽、生长因子多肽或激素，本公开还提供通过在肿瘤浸润调节T细胞阻断肿瘤的排斥反应(或破坏)的情况下减少免疫调节来治疗癌症的新疗法。[10]本文所述的治疗癌症的方法聚焦于杀死肿瘤浸润Treg或使其灭活以治疗癌症。因此，使用与细胞溶解或细胞抑制药物结合的IL-2可使肿瘤浸润Treg灭活，以允许适应性免疫反应破坏肿瘤。
除IL-2R以外的其它标靶，如细胞因子、生长因子或激素的受体也可使用与本文公开的治疗小分子结合的细胞因子多肽、生长因子多肽或激素来靶向。
一般信息
冠词“一(a/an)”用于本公开中且可指所述冠词的一个或超过一个(例如至少一个)语法宾语。举例来说，“一个要素”可意指一个要素或超过一个要素。
除非另外规定，否则术语“和/或”用于本公开中且可意指“和”或“或”。
除非特别说明，否则如本文所用，术语“约”可指指定值±10％的值范围。举例来说，短语“约200”可包括200的±10％，或180至220。当换句话说时，术语约可指包括±20％、±10％或±5％等的值范围。
“IL-2生物活性同源物多肽”可指非野生型IL-2多肽，其可包括编码的和未编码的氨基酸、化学或生物化学修饰的或衍生的氨基酸、野生型IL-2多肽的变异体、融合IL-2多肽或具有经修饰肽主链的IL-2多肽。本文公开的IL-2生物活性同源物多肽还可为通过氨基酸插入、缺失、突变和/或取代而与野生型IL-2多肽不同的变异体。本文公开的IL-2生物活性同源物多肽可为IL-2多肽与另一非IL-2多肽(例如硫氧还原蛋白)的融合物。举例来说，本文公开的IL-2生物活性同源物多肽可为非野生型IL-2多肽与另一非IL-2多肽(例如硫氧还原蛋白)的融合物，所述非野生型IL-2多肽可包括编码的和未编码的氨基酸、化学或生物化学修饰的或衍生的氨基酸、野生型IL-2多肽的变异体或具有经修饰肽主链的IL-2多肽。
本文中的术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”可互换使用，且可指任何长度的氨基酸的聚合形式，其可包括编码的和未编码的氨基酸、化学或生物化学修饰的或衍生的氨基酸、全长多肽、多肽片段、多肽变异体、截短多肽、融合多肽或具有经修饰肽主链的多肽。本文公开的多肽还可为通过氨基酸插入、缺失、突变和/或取代而与特定陈述的“参考”多肽(例如野生型多肽)不同的变异体。
在一些实施例中，可在不破坏多肽的三维结构或功能的情况下在多肽的氨基酸序列中进行保守取代。可由所属领域的技术人员通过具有类似疏水性、极性和R-链长的氨基酸的彼此取代而实现保守取代。另外，通过比较来自不同物种的同源蛋白质的比对序列，可在不改变编码蛋白质的基本功能的情况下通过定位已在物种之间突变的氨基酸残基来鉴别保守取代。术语“保守氨基酸取代”可指具有类似侧链的氨基酸残基的蛋白质中的互换性。举例来说，具有脂族侧链的一组氨基酸由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸组成；具有脂族-羟基侧链的一组氨基酸由丝氨酸和苏氨酸组成；具有含酰胺侧链的一组氨基酸由天冬酰胺和谷氨酰胺组成；具有芳族侧链的一组氨基酸由苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸组成；具有碱性侧链的一组氨基酸由赖氨酸、精氨酸和组氨酸组成；具有酸性侧链的一组氨基酸由谷氨酸和天冬氨酸组成；且具有含硫侧链的一组氨基酸由半胱氨酸和甲硫氨酸组成。示例性保守氨基酸取代基是：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。
多肽与另一多肽具有某一百分比“序列一致性”意指当比对时，碱基或氨基酸的所述百分比相同，且当比较两个序列时，在相同的相对位置中。序列一致性可以多种不同方式确定。为了确定序列一致性，可使用在万维网上的包括ncbi.nlm.nili.gov/BLAST.ebi.ac.uk/Tools/msa/tcoffee/ebi.ac.uk/Tools/msa/muscle/mafft.cbrc.jp/alignment/software/的站点可获得的各种方法和计算机程序(例如BLAST、T-COFFEE、MUSCLE、MAFFT等)来比对序列。参见例如Altschul等人(1990)《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》215:403-10。
“任选经取代的”可指用单价或二价基团置换氢。合适的取代基包括例如如本文所定义的羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤基、硫基、硫代酰胺基、甲脒基、氧代基、氧基脒基(oxamidino)、甲氧基脒基(methoxamidino)、亚脒基、胍基、磺酰胺基、羧基、甲酰基、低碳数烷基、卤基低碳数烷基、低碳数烷氧基、卤基低碳数烷氧基、低碳数烷氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基等。取代基本身可被取代。取代至取代基上的基团可例如为羧基、卤基、硝基、氨基、氰基、羟基、低碳数烷基、低碳数烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰胺基、-SO3H、-SO2R或环烷基，其中R通常为氢、羟基或低碳数烷基。当经取代的取代基包括直链基团时，取代可出现于链内(例如2-羟丙基、2-氨基丁基等)或链末端处(例如2-羟乙基、3-氰基丙基等)。经取代的取代基可为共价键结的碳或杂原子的直链、分支链或环状排列。
如本文所用的“低碳数烷基”可指包含一至十个碳原子的分支链或直链烷基，所述碳原子独立地未经取代或经例如一种或多种卤素、羟基或其它基团取代。低碳数烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正己基、新戊基、三氟甲基、五氟乙基等。
“亚烷基”可指具有1至20个碳原子的二价直链或支链饱和脂族基团。本公开的化合物中采用的典型的亚烷基为在主链中具有1至约6个碳原子的低碳数亚烷基。
“烯基”在本文中可指具有一个或多个双键和2至20个碳原子的直链、分支链或环状基团。
“炔基”在本文中可指具有一个或多个三键和2至20个碳原子的直链、分支链或环状基团。
“卤基低碳数烷基”可指经一个或多个卤素原子取代的低碳数烷基。
如本文所用的“低碳数烷氧基”可指RO-，其中R为低碳数烷基。低碳数烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
如本文所用的“低碳数烷硫基”可指RS-，其中R为低碳数烷基。
“烷氧基烷基”是指基团-alk1-O-alk2，其中alk1为亚烷基或烯基，且alk2为烷基或烯基。
“低碳数烷氧基烷基”是指如本文中所定义的烷氧基烷基，其中alk1为低碳数亚烷基或低碳数烯基，且alk2为低碳数烷基或低碳数烯基。
“芳氧基烷基”是指基团亚烷基-O-芳基。
“芳烷氧基烷基”是指基团亚烷基-O-芳烷基，其中芳烷基为低碳数芳烷基。
“环烷基”是指单环或多环的低碳数烷基取代基。典型的环烷基取代基具有3至8个主链(即，环)原子，其中每个主链原子为任选经取代的碳。当用于环烷基取代基的上下文中时，术语多环在本文中是指稠合、非稠合环状碳结构和螺环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、冰片基、降冰片基等。
“环杂烷基”在本文中是指在环结构中具有1至5个，且更通常1至4个杂原子(即，非碳原子，如氮、硫和氧)的环烷基取代基，环中其余的原子为任选经取代的碳。代表性杂环烷基部分包括例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、吡咯烷酮基等。
“(环烷基)烷基”和“(环杂烷基)烷基”分别是指经环烷基和环杂烷基取代的烷基链。
“卤烷氧基”是指经一个或多个卤素原子取代的烷氧基。术语“卤基低碳数烷氧基”是指经一个或多个卤素原子取代的低碳数烷氧基。
“卤基”在本文中是指卤素基团，如氟、氯、溴或碘。
“芳基”是指单环和多环芳族基，或具有至少一个芳环的稠环系统，所述芳环具有3至14个主链碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基等。
“芳烷基”是指经芳基取代的烷基。通常，本公开的化合物中采用的芳烷基在芳烷基的烷基部分内并有1至6个碳原子。本公开的化合物中采用的合适的芳烷基包括例如苯甲基、吡啶甲基等。
“杂芳基”在本文中是指在芳环中具有一至四个作为环原子的杂原子，且环原子的其余部分为芳族或非芳族碳原子的芳基。当与芳基取代基结合使用时，术语多环在本文中是指稠合和非稠合环状结构，其中至少一个环状结构为芳族基，例如苯并二噁唑基(benzodioxozolo)、萘基等。在本公开的化合物中用作取代基的示例性杂芳基部分包括吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等。
“氨基”在本文中是指基团-NH2。术语“低碳数烷氨基”在本文中是指基团-NRRI，其中R和RI各自独立地选自为氢或低碳数烷基。术语“芳氨基”在本文中是指基团-NRRI，其中R为芳基且RI为氢、低碳数烷基、芳基或芳烷基。术语“芳烷基氨基”在本文中是指基团-NRRI，其中R为芳烷基且RI为氢、低碳数烷基、芳基或芳烷基。术语“杂芳基氨基”和“杂芳烷基氨基”是以芳氨基和芳烷基氨基类推地定义。
“氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)NH2。术语“低碳数烷基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“芳烷基氨基羰基”、“杂芳基氨基羰基”和“杂芳烷基氨基羰基”是指-C(O)NRRI，其中R和RI独立地为氢和任选经取代的低碳数烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，分别以本文中的对应术语类推。
“硫基”是指-SH。术语低碳数烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、环烷基硫基、环杂烷基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、(环烷基)烷硫基和(环杂烷基)烷硫基是指-SR，其中R分别为任选经取代的低碳数烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环杂烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(环杂烷基)烷基。
“磺酰基”在本文中是指基团-SO2-。术语低碳数烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基、环杂烷基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳烷基磺酰基、(环烷基)烷基磺酰基和(环杂烷基)烷基磺酰基是指-SO2R，其中R分别为任选经取代的低碳数烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环杂烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(环杂烷基)烷基。
“亚磺酰基”在本文中是指基团-SO-。术语低碳数烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环杂烷基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、杂芳烷基亚磺酰基、(环烷基)烷基亚磺酰基和(环杂烷基)烷基亚磺酰基是指-SOR，其中R分别为任选经取代的低碳数烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环杂烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(环杂烷基)烷基。
“氮基”是指-CN。
“甲酰基”是指-C(O)H。
“羧基”是指-C(O)OH。
“羰基”是指二价基团-C(O)-。术语低碳数烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、环烷基羰基、环杂烷基羰基、芳烷基羰基、杂芳烷基羰基、(环烷基)烷基羰基和(环杂烷基)烷基羰基是指-C(OR)-，其中R分别为任选经取代的低碳数烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环杂烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(环杂烷基)烷基。
“硫羰基”是指基团-C(S)-。术语低碳数烷基硫基羰基、芳基硫基羰基、杂芳基硫基羰基、环烷基硫基羰基、环杂烷基硫基羰基、芳烷基硫基羰基、杂芳烷基硫基羰基、(环烷基)烷基硫基羰基和(环杂烷基)烷基硫基羰基是指-C(S)R-，其中R分别为任选经取代的低碳数烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环杂烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(环杂烷基)烷基。
“羰氧基”一般是指基团-C(O)O-。术语低碳数烷基羰氧基、芳基羰氧基、杂芳基羰氧基、环烷基羰氧基、环杂烷基羰氧基、芳烷基羰氧基、杂芳烷基羰氧基、(环烷基)烷基羰氧基、(环杂烷基)烷基羰氧基是指-C(O)OR，其中R分别为任选经取代的低碳数烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环杂烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(环杂烷基)烷基。
“氧羰基”是指基团-OC(O)-。术语低碳数烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、环烷氧基羰基、环杂烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、(环烷基)烷氧基羰基、(环杂烷基)烷氧基羰基是指-C(OR)-，其中R分别为任选经取代的低碳数烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环杂烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(环杂烷基)烷基。
“羰基氨基”是指基团-NHC(O)-。术语低碳数烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环杂烷基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基和(环杂烷基)烷基羰基氨基是指-NHC(O)R，其中R分别为任选经取代的低碳数烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环杂烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基或(环杂烷基)烷基。另外，本公开包括n-取代的羰基氨基(-NRIC(O)R)，其中RI为任选经取代的低碳数烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基，且R保留前述定义。
“羰硫基”是指基团-C(O)S-。术语低碳数烷基羰硫基、芳基羰硫基、杂芳基羰硫基、环烷基羰硫基、环杂烷基羰硫基、芳烷基羰硫基、杂芳烷基羰硫基、(环烷基)烷基羰硫基、(环杂烷基)烷基羰硫基是指-C(O)SR，其中R分别是任选经取代的低碳数烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环杂烷基、芳烷基、杂芳烷基(环烷基)烷基和(环杂烷基)烷基。
“胍基(Guanidino)”或“胍基(Guanidyl)”是指衍生自胍的部分，H2N-C(＝NH)-NH2。此类部分包括在携有形式双键的氮原子(胍的2位，例如二氨亚甲氨基，((H2N)2-C＝NH-)处键结的部分，和在携有形式单键的氮原子(胍的1位或3位，例如H2NC(＝NH)-NH-)中的任一个处键结的部分。任一个氮处的氢原子可经合适的取代基，如低碳数烷基、芳基或低碳数芳烷基置换。
“甲脒基”是指部分R-C(＝N)-NR1-(基团在N1氮处)和R-(NR1)CN-(基团在N2氮处)，其中R和R1可为氢、低碳数烷基、芳基或低碳数芳烷基。
“亚氨基”是指基团-C(＝NR)-，其中R可分别为氢或任选经取代的低碳数烷基、芳基、杂芳基或杂芳烷基。术语“亚氨基低碳数烷基”“亚氨基环烷基”、“亚氨基环杂烷基”、“亚氨基芳烷基”、“亚氨基杂芳烷基”、“(环烷基)亚氨基烷基”、“(环亚氨基烷基)烷基”和“(环亚氨基杂烷基)烷基”分别是指包括亚氨基的任选经取代的低碳数烷基、环烷基、环杂烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(环杂烷基)烷基。
“羟亚氨基(Oximino)”是指基团-C(＝NOR)-，其中R可分别为氢(“羟亚氨基(hydroximino)”)或任选经取代的低碳数烷基、芳基、杂芳基或杂芳烷基。术语“羟亚氨基低碳数烷基”、“羟亚氨基环烷基”、“羟亚氨基环杂烷基”、“羟亚氨基芳烷基”、“羟亚氨基杂芳烷基”、“(环烷基)羟亚氨基烷基”、“(环羟亚氨基烷基)烷基”、“(环羟亚氨基杂烷基)烷基”和“(环杂烷基)羟亚氨基烷基”分别是指包括羟亚氨基的任选经取代的低碳数烷基、环烷基、环杂烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(环杂烷基)烷基。
如本文所用的“亚甲基”是指具有正式sp3杂化的未经取代、单取代或二取代的碳原子(即-CRRI-，其中R和RI为氢或独立取代基)。
如本文所用的“次甲基”是指具有正式sp2杂化的未经取代或经取代的碳原子(即CR＝或＝CR-，其中R为氢或取代基)。
本公开的化合物
本公开涉及适用于治疗病症，如免疫病症和癌症的化合物(例如式II和III)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体。更具体地说，本公开的化合物(例如式II和III)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体可包含使用连接子进行修饰以包括治疗化合物连接的生物活性多肽或激素。本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体也包含连接至连接子的治疗化合物。
在一个方面，本公开提供具有式(I)的结构的化合物：
X2a—(X3)m(I)，
和其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
X2a为连接子；且
X3为治疗化合物。
如式(I)中所示，数目由m界定的多个X3部分可连接至X2a。
在式(I)化合物的一些实施例中，m为1。在式(I)化合物的一些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。在式(I)化合物的一些实施例中，m为1、2或3。在式(I)化合物的一些实施例中，m为2、3、4或5。在式(I)化合物的一些实施例中，m为2。在式(I)化合物的一些实施例中，m为3。在式(I)化合物的一些实施例中，m为4。在式(I)化合物的一些实施例中，m为5。在式(I)化合物的一些实施例中，m为6。在式(I)化合物的一些实施例中，m为7。在式(I)化合物的一些实施例中，m为8。在式(I)化合物的一些实施例中，m为9。在式(I)化合物的一些实施例中，m为10。在一些实施例中，m为1至10的整数。
X2a为连接子，其可采用如本文中示出的许多形式。在式(I)化合物的一些实施例中，X2a为尚未与生物活性多肽或激素反应的连接子。在式(I)化合物的一些实施例中，X2a为可裂解连接子。在式(I)化合物的一些实施例中，X2a为不可裂解连接子。如本文所用，“可裂解连接子”可指包含溶酶体和/或内体特异性酶裂解位点，如β-葡糖醛酸酶位点、β-半乳糖苷酶位点或组织蛋白酶位点的连接子。在可裂解连接子的情况下，治疗化合物可仅在结合物通过细胞内化之后，在治疗化合物的细胞内标靶附近释放。此靶向释放可使得能够使用毒性、强效治疗化合物来治疗病症。“不可裂解连接子”可指结合至将在不释放的情况下直接起作用的治疗化合物的连接子。
在式(I)化合物的一些实施例中，X2a为表1中列出的连接子，其中如所绘示的X2a的右侧结合至X3。在表1中，R＝H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚，或其它连接至治疗化合物的二醇连接子。
表1：示例性X2a连接子
Figure BDA0002973230700000231
Figure BDA0002973230700000241
Figure BDA0002973230700000251
Figure BDA0002973230700000261
Figure BDA0002973230700000271
在式(I)化合物的一些实施例中，X2a为选自由以下组成的组的可裂解连接子：L-1、L-2、L-3、L-4、L-5、L-6、L-7、L-8、L-9、L-10、L-11、L-12、L-13、L-14、L-15、L-16和L-19。
在式(I)化合物的一些实施例中，X2a为选自由L-1和L-19组成的组的可裂解连接子。
在式(I)化合物的一些实施例中，X2a为选自由L-17和L-18组成的组的不可裂解连接子。
图5A和5B展示示例性可裂解和不可裂解连接子，其更详细论述于本文中。
治疗化合物X3可为用于所需治疗应用的任何适合的治疗化合物。适用于治疗免疫病症(例如过敏、自身免疫等)的治疗化合物的实例包括但不限于以下类别的免疫调节剂：免疫抑制药物、抗贫血药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗关节炎药、平喘药、白三烯拮抗剂、抗细菌剂、抗生素、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗糖尿病药、止吐剂、糖皮质激素、抗TNF剂、细胞毒性剂、类泛素化修饰抑制剂(例如NEDD8活化酶(NAE)抑制剂)、泛素-活化酶(UAE)抑制剂、泛素-活化酶E1抑制剂(E1抑制剂)和蛋白酶体抑制剂。此类治疗化合物的实例包括但不限于：培沃尼司他(MLN4924)、TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)、TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)、TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)、哌拉西林、M22(1-苯甲基-N-(2,4-二氯苯乙基)哌啶-4-胺)、6,6'-Biapigenin、噻吩并吡啶、咪唑并嘧啶、拉格唑拉、Pyr-41(4[4-(5-硝基-呋喃-2-基亚甲基)-3,5-二氧代-吡唑烷-1-基]-苯甲酸乙酯)、佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯、2,3-二氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-9(1H)-酮、氧氟沙星、Panepophenanthin、Himeic Acid A、Hyrtioreticulins A、植醇、ABPA3([(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(3-乙炔基苯胺基)嘌呤-9-基]-3,4-二羟基氧戊环-2-基]氨基磺酸甲酯)、苯并噻唑、去氧鸭嘴花碱酮衍生物、香豆素和咪唑鎓-喹喔啉或前述任一者的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体。在一些实施例中，免疫调节剂为培沃尼司他(MLN4924)、TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)、TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)或TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)。在一些实施例中，免疫调节剂为培沃尼司他。此类治疗化合物的实例包括但不限于：培沃尼司他(MLN4924)、TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)、TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)、TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)、哌拉西林、M22(1-苯甲基-N-(2,4-二氯苯乙基)哌啶-4-胺)、6,6'-Biapigenin、噻吩并吡啶、咪唑并嘧啶、拉格唑拉、Pyr-41(4[4-(5-硝基-呋喃-2-基亚甲基)-3,5-二氧代-吡唑烷-1-基]-苯甲酸乙酯)、佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯、2,3-二氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-9(1H)-酮、氧氟沙星、Panepophenanthin、Himeic Acid A、Hyrtioreticulins A、植醇、ABPA3([(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(3-乙炔基苯胺基)嘌呤-9-基]-3,4-二羟基氧戊环-2-基]氨基磺酸甲酯)、苯并噻唑、去氧鸭嘴花碱酮衍生物、香豆素、咪唑鎓-喹喔啉和TAS4464(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，7-[5-[(氨基磺酰基)氨基]-5-去氧-β-D-呋喃核糖基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟苯基)乙炔基]-)或前述任一者的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体。在一些实施例中，免疫调节剂为培沃尼司他(MLN4924)、TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)、TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)、TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)或TAS4464(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，7-[5-[(氨基磺酰基)氨基]-5-去氧-β-D-呋喃核糖基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟苯基)乙炔基]-)。
适用于治疗癌症的治疗化合物的实例包括但不限于以下类别的癌症化学治疗剂：溶瘤药物、遗传毒性剂、烷基化剂、微管蛋白抑制剂、微管装配抑制剂、抗肿瘤药物、激酶抑制剂、长春花属生物碱、抗生素、蒽环霉素、抗代谢物、芳香酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、mTor抑制剂、类视黄醇、抗有丝分裂剂、蛋白酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、微管去稳定剂和蛋白酶体抑制剂。此类治疗化合物的实例包括但不限于：布舍瑞林、卡铂、卡非唑米、顺铂、克林达霉素、达沙替尼、多烯紫杉醇、多柔比星、依托泊苷、依维莫司、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吲地布林、伊立替康、异维甲酸、甲氨蝶呤、太平洋紫杉醇、奥沙利铂、利福布汀、微管溶素、长春碱、长春新碱、长春瑞宾、长春氟宁、念珠藻素52、软海绵素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙碱、风车子抑素、2-甲氧雌二醇、甲氧基苯磺酰胺、埃坡霉素、迪斯德莫来和单甲基奥瑞他汀E(MMAE)，或前述任一者的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体。在一些实施例中，治疗剂为MMAE。
在一些实施例中，X3可为用于所需治疗应用的任何适合的治疗化合物。适用于治疗免疫病症(例如过敏、自身免疫等)的治疗化合物的实例包括但不限于以下类别的免疫调节剂：抗贫血药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗关节炎药、平喘药、白三烯拮抗剂、抗细菌剂、抗生素、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗糖尿病药、止吐剂、糖皮质激素、抗TNF剂、细胞毒性剂、类泛素化修饰抑制剂、蛋白酶体抑制剂和酶抑制剂。适用于治疗癌症的治疗化合物的实例包括但不限于以下类别的癌症化学治疗剂：烷基化剂、激酶抑制剂、长春花生物碱、蒽环霉素、抗代谢物、芳香酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、mTor抑制剂、类视黄素、抗有丝分裂剂、抗生素和蛋白酶体抑制剂。此类治疗化合物的实例包括但不限于：布舍瑞林、卡铂、卡非唑米、顺铂、克林达霉素、达沙替尼、多烯紫杉醇、多柔比星、依托泊苷、依维莫司、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吲地布林、伊立替康、异维甲酸、甲氨蝶呤、单甲基奥瑞他汀E、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、利福布汀、微管溶素和长春碱。在一些实施例中，X3选自由以下组成的组：长春新碱、长春瑞宾、长春氟宁、念珠藻素52、软海绵素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧雌二醇、甲氧基苯磺酰胺、埃坡霉素和迪斯德莫来。
在一些实施例中，X3选自由以下组成的组：单甲基奥瑞他汀E；多烯紫杉醇；依托泊苷；吉西他滨；长春碱；太平洋紫杉醇；伊立替康；氟尿嘧啶；甲氨蝶呤；卡铂；奥沙利铂；顺铂；盐酸多柔比星；氟维司群；异维甲酸；布舍瑞林；依维莫司；卡非唑米；利福布汀；克林达霉素；微管溶素A；吲地布林；吉非替尼；和达沙替尼。在一些实施例中，X3为单甲基奥瑞他汀E。
在表2中详述了适用于本公开的治疗化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体的实例。在表2中，R1＝烷基、芳基、芳烷基、芳基炔烃、芳基烯烃、杂环基、杂芳基等；且R2为H、烷基、芳基等。
表2：X3的示例性治疗化合物
Figure BDA0002973230700000301
Figure BDA0002973230700000311
Figure BDA0002973230700000321
Figure BDA0002973230700000331
Figure BDA0002973230700000341
Figure BDA0002973230700000351
Figure BDA0002973230700000361
Figure BDA0002973230700000371
Figure BDA0002973230700000381
在一些实施例中，式(I)化合物为表3中所列的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体。在表3中，R＝H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚，或其它连接至治疗化合物的二醇连接子；且p为1、2、3、4、5或6。
表3：示例性式(I)化合物
Figure BDA0002973230700000391
Figure BDA0002973230700000401
Figure BDA0002973230700000411
Figure BDA0002973230700000421
Figure BDA0002973230700000431
Figure BDA0002973230700000441
Figure BDA0002973230700000451
Figure BDA0002973230700000461
Figure BDA0002973230700000471
Figure BDA0002973230700000481
Figure BDA0002973230700000491
Figure BDA0002973230700000501
Figure BDA0002973230700000511
Figure BDA0002973230700000521
Figure BDA0002973230700000531
Figure BDA0002973230700000541
在一些实施例中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-30、A-31和A-51。
在一些实施例中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：A-1、A-30、A-31和A-51。
在一些实施例中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为A-32。
在一个方面，本公开提供具有式(II)的结构的化合物：
X1—[X2—(X3)m]n (II)，
和其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
X1为生物活性多肽或激素；
X2为连接子；且
X3为治疗化合物。
在另一方面中，本公开提供具有式(III)的结构的化合物：
X1—[X2—(X3)m]n (III)，
和其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
X1为IL-2多肽或其生物活性同源物多肽；
X2为连接子；且
X3为治疗化合物。
如式(II)和式(III)中所示，数目由m界定的多个X3部分可连接至X2，且数目由n界定的多个X2-(X3)m部分可连接至X1。换句话说，多种治疗化合物可连接至单一连接子。且治疗药物-连接子化合物可在多肽或激素上的一或多个位置处连接至多肽或激素(X3)。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2在Cys残基处结合至X1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2在Lys残基处结合至X1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2在X1上的两个不同位点处结合至X1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2在X1上的两个不同Cys残基处结合至X1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2在X1上的两个不同Lys残基处结合至X1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为X2b和X2c的混合物，其中X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，n为n1和n2的组合，其中n1对应于结合至X1的X2b部分的数目且n2对应于结合至X1的X2c部分的数目，且n1与n2的组合的总和为2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。通过与生物活性多肽上的两个不同Cys残基形成键，两个不同Cys残基可再桥接为二硫键，从而维持多肽的结构完整性且保护受体结合和功能。式(II)或式(III)化合物的式，当X2为X2b和X2c的混合物时，X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，n为n1和n2的组合，其中n1对应于结合至X1的X2b部分的数目且n2对应于结合至X1的X2c部分的数目，且n1和n2的组合的总和为2、3、4、5、6、7、8、9、10或11，可由式(IV)说明：
[(X3)m—X2b]n1—X1—[X2c—(X3)m]n2 (IV)，
和其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，每个结合至X1的X2为X2b部分。在某些此类实施例中，n为n1，其中n1对应于结合至X1的X2b部分的数目。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，每个结合至X1的X2为X2c部分。在某些此类实施例中，n为n2，其中n2对应于结合至X1的X2c部分的数目。
如本公开中所使用的n的描述包括n1、n2以及n1与n2的组合，其中n1与n2的组合的总和为2至11(包括端点)。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1、2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2、3、4或5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为10。在一些实施例中，m为1至10的整数。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为2、3、4、5、6、7、8或9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为3、4、5、6、7或8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为4、5、6或7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为1、2、3、4、5或6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为2、3、4、5或6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为1或2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为3或4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为5或6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为2至9的整数、3至8的整数、4至7的整数，或n可为5或6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n为1至11的整数。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m＝n。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，n大于m。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1且n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2且n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为3且n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为4且n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为5且n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1且n为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1且n为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1且n为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1且n为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1且n为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1且n为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1且n为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1且n为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1且n为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1且n为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为1且n为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2且n为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2且n为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2且n为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2且n为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2且n为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2且n为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2且n为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2且n为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2且n为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2且n为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为2且n为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为3且n为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为3且n为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为3且n为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为3且n为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为3且n为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为3且n为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为3且n为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为3且n为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为3且n为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为3且n为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为3且n为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为4且n为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为4且n为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为4且n为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为4且n为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为4且n为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为4且n为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为4且n为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为4且n为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为4且n为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为4且n为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为4且n为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为5且n为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为5且n为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为5且n为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为5且n为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为5且n为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为5且n为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为5且n为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为5且n为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为5且n为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为5且n为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为5且n为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为6且n为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为6且n为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为6且n为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为6且n为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为6且n为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为6且n为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为6且n为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为6且n为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为6且n为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为6且n为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为6且n为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为7且n为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为7且n为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为7且n为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为7且n为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为7且n为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为7且n为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为7且n为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为7且n为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为7且n为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为7且n为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为7且n为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为8且n为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为8且n为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为8且n为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为8且n为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为8且n为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为8且n为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为8且n为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为8且n为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为8且n为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为8且n为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为8且n为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为9且n为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为9且n为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为9且n为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为9且n为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为9且n为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为9且n为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为9且n为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为9且n为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为9且n为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为9且n为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为9且n为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为10且n为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为10且n为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为10且n为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为10且n为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为10且n为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为10且n为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为10且n为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为10且n为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为10且n为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为10且n为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，m为10且n为11。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为X2b和X2c的混合物，其中X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，n为n1和n2的组合，其中n1对应于结合至X1的X2b部分的数目且n2对应于结合至X1的X2c部分的数目，且n1与n2的组合的总和为2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为1且n1与n2的组合的总和为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为1且n1与n2的组合的总和为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为1且n1与n2的组合的总和为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为1且n1与n2的组合的总和为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为1且n1与n2的组合的总和为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为1且n1与n2的组合的总和为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为1且n1与n2的组合的总和为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为1且n1与n2的组合的总和为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为1且n1与n2的组合的总和为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为1且n1与n2的组合的总和为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为2且n1与n2的组合的总和为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为2且n1与n2的组合的总和为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为2且n1与n2的组合的总和为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为2且n1与n2的组合的总和为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为2且n1与n2的组合的总和为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为2且n1与n2的组合的总和为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为2且n1与n2的组合的总和为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为2且n1与n2的组合的总和为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为2且n1与n2的组合的总和为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为2且n1与n2的组合的总和为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为3且n1与n2的组合的总和为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为3且n1与n2的组合的总和为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为3且n1与n2的组合的总和为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为3且n1与n2的组合的总和为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为3且n1与n2的组合的总和为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为3且n1与n2的组合的总和为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为3且n1与n2的组合的总和为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为3且n1与n2的组合的总和为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为3且n1与n2的组合的总和为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为3且n1与n2的组合的总和为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为4且n1与n2的组合的总和为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为4且n1与n2的组合的总和为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为4且n1与n2的组合的总和为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为4且n1与n2的组合的总和为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为4且n1与n2的组合的总和为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为4且n1与n2的组合的总和为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为4且n1与n2的组合的总和为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为4且n1与n2的组合的总和为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为4且n1与n2的组合的总和为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为4且n1与n2的组合的总和为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为5且n1与n2的组合的总和为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为5且n1与n2的组合的总和为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为5且n1与n2的组合的总和为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为5且n1与n2的组合的总和为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为5且n1与n2的组合的总和为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为5且n1与n2的组合的总和为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为5且n1与n2的组合的总和为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为5且n1与n2的组合的总和为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为5且n1与n2的组合的总和为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为5且n1与n2的组合的总和为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为6且n1与n2的组合的总和为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为6且n1与n2的组合的总和为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为6且n1与n2的组合的总和为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为6且n1与n2的组合的总和为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为6且n1与n2的组合的总和为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为6且n1与n2的组合的总和为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为6且n1与n2的组合的总和为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为6且n1与n2的组合的总和为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为6且n1与n2的组合的总和为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为6且n1与n2的组合的总和为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为7且n1与n2的组合的总和为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为7且n1与n2的组合的总和为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为7且n1与n2的组合的总和为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为7且n1与n2的组合的总和为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为7且n1与n2的组合的总和为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为7且n1与n2的组合的总和为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为7且n1与n2的组合的总和为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为7且n1与n2的组合的总和为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为7且n1与n2的组合的总和为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为7且n1与n2的组合的总和为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为8且n1与n2的组合的总和为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为8且n1与n2的组合的总和为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为8且n1与n2的组合的总和为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为8且n1与n2的组合的总和为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为8且n1与n2的组合的总和为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为8且n1与n2的组合的总和为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为8且n1与n2的组合的总和为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为8且n1与n2的组合的总和为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为8且n1与n2的组合的总和为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为8且n1与n2的组合的总和为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为9且n1与n2的组合的总和为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为9且n1与n2的组合的总和为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为9且n1与n2的组合的总和为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为9且n1与n2的组合的总和为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为9且n1与n2的组合的总和为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为9且n1与n2的组合的总和为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为9且n1与n2的组合的总和为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为9且n1与n2的组合的总和为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为9且n1与n2的组合的总和为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为9且n1与n2的组合的总和为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为10且n1与n2的组合的总和为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为10且n1与n2的组合的总和为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为10且n1与n2的组合的总和为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为10且n1与n2的组合的总和为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为10且n1与n2的组合的总和为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为10且n1与n2的组合的总和为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为10且n1与n2的组合的总和为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为10且n1与n2的组合的总和为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为10且n1与n2的组合的总和为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，m为10且n1与n2的组合的总和为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，n1为2或3且n2为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，n1为2且n2为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，n1为3且n2为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，n1为1、2、3、4或5且n2为1、2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，n1为1,2,3,4或5且n2为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，n1为1,2,3,4或5且n2为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，n1为1,2,3,4或5且n2为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，n1为1且n2为1,2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，n1为2且n2为1,2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，n1为3且n2为1,2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，n1为4且n2为1,2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，n1为5且n2为1,2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b与X2c的混合物且n为n1和n2的组合时，n1＝n2。在一些实施例中，每个结合至X1的X2为X2b部分。在一些实施例中，每个结合至X1的X2为X2c部分。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，每个结合至X1的X2为X2b部分。在某些此类实施例中，n为n1，其中n1对应于结合至X1的X2b部分的数目。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为1且n1为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为1且n1为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为1且n1为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为1且n1为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为1且n1为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为1且n1为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为1且n1为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为1且n1为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为1且n1为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为1且n1为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为2且n1为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为2且n1为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为2且n1为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为2且n1为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为2且n1为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为2且n1为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为2且n1为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为2且n1为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为2且n1为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为2且n1为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为3且n1为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为3且n1为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为3且n1为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为3且n1为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为3且n1为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为3且n1为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为3且n1为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为3且n1为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为3且n1为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为3且n1为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为4且n1为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为4且n1为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为4且n1为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为4且n1为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为4且n1为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为4且n1为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为4且n1为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为4且n1为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为4且n1为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为4且n1为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为5且n1为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为5且n1为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为5且n1为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为5且n1为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为5且n1为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为5且n1为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为5且n1为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为5且n1为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为5且n1为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为5且n1为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为6且n1为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为6且n1为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为6且n1为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为6且n1为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为6且n1为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为6且n1为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为6且n1为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为6且n1为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为6且n1为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为6且n1为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为7且n1为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为7且n1为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为7且n1为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为7且n1为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为7且n1为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为7且n1为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为7且n1为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为7且n1为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为7且n1为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为7且n1为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为8且n1为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为8且n1为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为8且n1为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为8且n1为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为8且n1为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为8且n1为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为8且n1为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为8且n1为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为8且n1为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为8且n1为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为9且n1为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为9且n1为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为9且n1为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为9且n1为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为9且n1为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为9且n1为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为9且n1为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为9且n1为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为9且n1为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为9且n1为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为10且n1为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为10且n1为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为10且n1为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为10且n1为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为10且n1为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为10且n1为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为10且n1为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为10且n1为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为10且n1为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，m为10且n1为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，n1为2或3且n2为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，n1为2且n2为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，n1为3且n2为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，n1为1、2、3、4或5且n2为1、2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，n1为1、2、3、4或5且n2为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，n1为1、2、3、4或5且n2为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，n1为1、2、3、4或5且n2为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，n1为1且n2为1、2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，n1为2且n2为1、2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，n1为3且n2为1、2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，n1为4且n2为1、2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2b且n为n1时，n1为5且n2为1、2或3。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，每个结合至X1的X2为X2c部分。在某些此类实施例中，n为n2，其中n2对应于结合至X1的X2c部分的数目。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为1且n2为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为1且n2为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为1且n2为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为1且n2为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为1且n2为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为1且n2为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为1且n2为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为1且n2为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为1且n2为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为1且n2为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为2且n2为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为2且n2为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为2且n2为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为2且n2为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为2且n2为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为2且n2为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为2且n2为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为2且n2为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为2且n2为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为2且n2为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为3且n2为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为3且n2为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为3且n2为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为3且n2为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为3且n2为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为3且n2为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为3且n2为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为3且n2为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为3且n2为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为3且n2为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为4且n2为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为4且n2为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为4且n2为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为4且n2为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为4且n2为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为4且n2为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为4且n2为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为4且n2为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为4且n2为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为4且n2为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为5且n2为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为5且n2为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为5且n2为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为5且n2为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为5且n2为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为5且n2为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为5且n2为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为5且n2为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为5且n2为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为5且n2为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为6且n2为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为6且n2为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为6且n2为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为6且n2为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为6且n2为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为6且n2为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为6且n2为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为6且n2为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为6且n2为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为6且n2为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为7且n2为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为7且n2为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为7且n2为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为7且n2为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为7且n2为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为7且n2为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为7且n2为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为7且n2为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为7且n2为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为7且n2为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为8且n2为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为8且n2为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为8且n2为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为8且n2为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为8且n2为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为8且n2为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为8且n2为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为8且n2为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为8且n2为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为8且n2为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为9且n2为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为9且n2为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为9且n2为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为9且n2为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为9且n2为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为9且n2为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为9且n2为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为9且n2为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为9且n2为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为9且n2为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为10且n2为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为10且n2为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为10且n2为4。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为10且n2为5。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为10且n2为6。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为10且n2为7。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为10且n2为8。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为10且n2为9。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为10且n2为10。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，m为10且n2为11。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，n2为2或3且n2为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，n2为2且n2为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，n2为3且n2为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，n2为1、2、3、4或5且n2为1、2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，n2为1、2、3、4或5且n2为1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，n2为1、2、3、4或5且n2为2。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，n2为1、2、3、4或5且n2为3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，n2为1且n2为1、2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，n2为2且n2为1、2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，n2为3且n2为1、2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，n2为4且n2为1、2或3。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，当X2为X2c且n为n2时，n2为5且n2为1、2或3。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为1:1至110:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为1:1至50:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为1:1至10:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为1:1至5:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为10:1至50:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为50:1至110:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为1:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为2:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为3:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为4:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为5:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为6:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为7:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为8:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为9:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为10:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为11:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为12:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为13:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为14:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为15:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为16:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为17:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为18:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为19:1。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3与X1的摩尔比为20:1。
X1为生物活性多肽,例如对指定标靶发挥其自身生物效应的多肽，或激素。细胞因子、生长因子(GF)和激素全部是介导胞间通讯的化学信使。通过细胞因子、生长因子和激素调节细胞内和细胞核功能是经由细胞表面受体(Rc)的活化来引发。所有受体一般具有两种主要组分：1)确保配体特异性的配体结合域，和2)在配体结合时引发生物反应产生的效应子域。活化受体可接着与其它细胞组分相互作用以完成信号转导过程。在此类蛋白质中包括IL-2多肽和其生物活性同源物多肽。
细胞因子是由免疫系统的特定细胞分泌的一大组蛋白质、肽或糖蛋白。细胞因子为介导和调节免疫性、发炎和造血的一类信号传导分子。细胞因子由不同胚胎学起源的细胞在整个身体中产生。细胞因子和其受体对彼此展现极高亲和力。由于此高亲和力，低浓度(如皮摩尔浓度)的细胞因子可介导生物效应。本公开中所用的细胞因子的实例包括但不限于：酰化刺激蛋白质多肽、脂肪细胞激素多肽、Albinterferon多肽、Cerberus多肽、集落刺激因子多肽、红细胞生成素多肽、FMS样酪氨酸激酶3配体多肽、球蛋白组分巨噬细胞活化因子(GcMAF)多肽、粒细胞集落刺激因子多肽、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子多肽、肝细胞生长因子多肽、IL-17多肽、IL-10多肽、炎性体多肽、Interferome多肽、干扰素多肽、干扰素β-1a多肽、干扰素β-1b多肽、干扰素γ多肽、干扰素I型多肽、干扰素II型多肽、干扰素III型多肽、白介素多肽、白介素1受体拮抗剂多肽、白介素8多肽、白血病抑制因子多肽、白细胞促进因子多肽、淋巴激素多肽、淋巴毒素多肽、淋巴毒素α多肽、淋巴毒素β多肽、巨噬细胞集落刺激因子多肽、巨噬细胞炎症蛋白多肽、巨噬细胞活化因子多肽、单核因子多肽、肌因子多肽、肌联素多肽、烟酰胺磷酸核糖转移酶多肽、抑瘤素M多肽、奥普瑞白介素多肽、血小板因子4多肽、促炎性细胞因子多肽、Promegapoietin多肽、核因子κ-Β配体的受体活化因子(RANKL)多肽、基质细胞源性因子1多肽、肿瘤坏死因子α多肽、肿瘤坏死因子超家族多肽和血管内皮生长抑制剂多肽。
生长因子为能够刺激细胞生长、增殖、愈合和细胞分化的天然存在的物质。通常，这些是蛋白质或类固醇激素。其对于调节多种细胞过程重要，通常充当细胞之间的之间的信号传导分子。实例为结合至其靶细胞的表面上的特定受体的细胞因子和激素。其通常促进细胞分化和成熟，这在生长因子之间变化。本公开中所用的生长因子的实例包括但不限于：肾上腺髓质素(AM)多肽、血管生成素(Ang)多肽、自分泌运动因子多肽、骨形态发生蛋白(BMP)多肽、睫状神经营养因子家族多肽、睫状神经营养因子(CNTF)多肽、白血病抑制因子(LIF)多肽、白细胞介素-6(IL-6)多肽、集落刺激因子多肽、巨噬细胞集落刺激因子(m-CSF)多肽、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)多肽、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)多肽、表皮生长因子(EGF)多肽、肝配蛋白多肽(例如肝配蛋白A1多肽、肝配蛋白A2多肽、肝配蛋白A3多肽、肝配蛋白A4多肽、肝配蛋白A5多肽、肝配蛋白B1多肽、肝配蛋白B2多肽和肝配蛋白B3多肽)、红细胞生成素(EPO)多肽、成纤维细胞生长因子(FGF)多肽、成纤维细胞生长因子1(FGF1)多肽成纤维细胞生长因子2(FGF2)多肽、成纤维细胞生长因子3(FGF3)多肽、成纤维细胞生长因子4(FGF4)多肽、成纤维细胞生长因子5(FGF5)多肽、成纤维细胞生长因子6(FGF6)多肽、成纤维细胞生长因子7(FGF7)多肽、成纤维细胞生长因子8(FGF8)多肽、成纤维细胞生长因子9(FGF9)多肽、成纤维细胞生长因子10(FGF10)多肽、成纤维细胞生长因子11(FGF11)多肽、成纤维细胞生长因子12(FGF12)多肽、成纤维细胞生长因子13(FGF13)多肽、成纤维细胞生长因子14(FGF14)多肽、成纤维细胞生长因子15(FGF15)多肽、成纤维细胞生长因子16(FGF16)多肽、成纤维细胞生长因子17(FGF17)多肽、成纤维细胞生长因子18(FGF18)多肽、成纤维细胞生长因子19(FGF19)多肽、成纤维细胞生长因子20(FGF20)多肽、成纤维细胞生长因子21(FGF21)多肽、成纤维细胞生长因子22(FGF22)多肽、成纤维细胞生长因子23(FGF23)多肽、胎牛生长激素(FBS)多肽、神经胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)多肽、神经营养因子多肽、Persephin多肽、Artemin多肽、生长分化因子-9(GDF9)多肽、肝细胞生长因子(HGF)多肽、肝癌源性生长因子(HDGF)多肽、胰岛素多肽、类胰岛素生长因子多肽、类胰岛素生长因子-1(IGF-1)多肽、类胰岛素生长因子-2(IGF-2)多肽、白介素多肽、IL-1多肽、IL-1多肽、IL-2多肽或其生物活性同源物、IL-3多肽、IL-4多肽、IL-5多肽、IL-6多肽、IL-7多肽、角质细胞生长因子(KGF)多肽、迁移刺激因子(MSF)多肽、巨噬细胞刺激蛋白(MSP)多肽、肌肉抑制素(GDF-8)多肽、神经调节蛋白多肽、神经调节蛋白1(NRG1)多肽、神经调节蛋白2(NRG2)多肽、神经调节蛋白3(NRG3)多肽、神经调节蛋白4(NRG4)多肽、神经营养素多肽、脑源性神经营养因子(BDNF)多肽、神经生长因子(NGF)多肽、神经营养素-3(NT-3)多肽、神经营养素-4(NT4)多肽、胎盘生长因子(PGF)多肽、血小板源性生长因子(PDGF)多肽、肾酶(RNLS)多肽、抗凋亡生存因子多肽、T细胞生长因子(TCGF)多肽、血小板生成素(TPO)多肽、转型生长因子多肽、转型生长因子α(TGF-α)多肽、转化生长因子β(TGF-β)多肽、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)多肽、血管内皮生长因子(VEGF)多肽和Wnt信号传导路径多肽。
产生独特IL-2多肽且显示针对高亲和力受体表达活性，且各自允许将连接子结合至可用于连接治疗化合物有效负载的独特氨基酸位点。产生的一种IL-2多肽是人类MatIL2野生型，且另一种是人类Mat IL2野生型Cys-N-位置。在第一结构中鉴别出七个可用于结合的Lys残基(图1)。在第二结构中，总共存在三个Cys残基(两个形成二硫键且不可用于生物结合)。这些独特蛋白质中的每一种可使用Cys或Lys氨基酸残基经由一系列不同化学反应来结合(图2-4)。[11，12，13，14]Cys残基已在示出的前20(系列A至T)个反应中官能化。在图3中示出所得键。Lys残基也已通过如图3中所示的化学反应官能化。图3还示出从系列U至AC的结合得到的产物。其它氨基酸残基可用于结合连接子和有效负载以形成位点特异性治疗化合物结合物。图4展示额外Lys特异性结合的实例。在一些实施例中，本公开的化合物(例如式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体)的IL-2多肽是野生型人类IL-2多肽或其已知突变体或变异体。
在表4中详述了本公开中产生的IL-2多肽或生物活性同源物多肽。相比于野生型人类IL-2，表4的IL-2多肽或生物活性同源物多肽可展现增加的半衰期和溶解度。相比于野生型人类IL-2，这些IL-2多肽或生物活性同源物多肽也具有增加数目的半胱氨酸，但保留针对IL-2R的高亲和力，即使在与连接子和治疗化合物结合之后也是如此。
表4：IL-2多肽
Figure BDA0002973230700000751
Figure BDA0002973230700000761
在一些实施例中，本公开的IL-2多肽或生物活性同源物多肽与表4的氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。在一些实施例中，本公开的IL-2多肽或生物活性同源物多肽与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。
激素是由多细胞生物体中的腺体产生的一类信号传导分子的任何成员，其由循环系统转运至目标远端器官以调节生理机能和行为。激素具有多样的化学结构，主要是三类：类二十烷酸、类固醇和氨基酸/蛋白质衍生物(胺、肽和蛋白质)。分泌激素的腺体包含内分泌信号传导系统。术语激素有时被扩展以包括由细胞产生的影响相同细胞(自分泌或胞内分泌信号传导)或附近细胞(旁分泌信号传导)的化学物质。
激素用于在器官和组织之间通讯以进行生理调节和行为活动，如消化、代谢、呼吸、组织功能、感官知觉、睡眠、排泄、泌乳、应激、生长和发育、运动、繁殖和情绪。激素通过结合至靶细胞中引起细胞功能变化的特定受体蛋白质而影响远端细胞。当激素结合至受体时，其引起通常活化基因转录的信号转导途径的活化，使得靶蛋白的表达增加；非基因组效应更快速，且可与基因组效应协同。基于氨基酸的激素(胺和肽或蛋白质激素)为水溶性的，且经由第二信使在靶细胞的表面上起作用；脂溶性的类固醇激素移动穿过靶细胞的质膜(细胞质和细胞核)以在其细胞核内起作用。本公开中所用的激素的实例包括但不限于：褪黑激素、血清素、甲状腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、抗苗勒多肽、脂联素多肽、促肾上腺皮质激素多肽、血管紧张素原多肽、抗利尿激素、心房利钠肽、降血钙素多肽、胆囊收缩素多肽、促肾上腺皮质激素释放红细胞生成素多肽、卵泡刺激素多肽、胃泌素多肽、胃内激素多肽、升糖素多肽、生长激素释放激素多肽、人类绒毛膜生长激素多肽、胰岛素多肽、类胰岛素生长因子多肽、瘦素多肽、促黄体激素多肽、黑色素细胞刺激激素、食欲素多肽、催产素多肽、甲状旁腺激素多肽、促乳素多肽、肠泌素多肽、醛固酮、睾固酮、雄烯二酮、雌二醇、孕酮、促脂解素多肽、脑利钠肽多肽、组织胺、内皮素多肽和脑啡肽。
在一些实施例中，X1选自由以下组成的组：酰化刺激蛋白质多肽、脂肪细胞激素多肽、Albinterferon多肽、Cerberus多肽、集落刺激因子多肽、红细胞生成素多肽、FMS样酪氨酸激酶3配体多肽、球蛋白组分多肽、巨噬细胞活化因子多肽、粒细胞集落刺激因子多肽、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子多肽、肝细胞生长因子多肽、IL-17多肽、IL-10多肽、炎性体多肽、Interferome多肽、干扰素多肽、干扰素β-1a多肽、干扰素β1b多肽、干扰素γ多肽、干扰素I型多肽、干扰素II型多肽、干扰素III型多肽、白介素多肽、白介素1受体拮抗剂多肽、白介素8多肽、白血病抑制因子多肽、白细胞促进因子多肽、淋巴激素多肽、淋巴毒素多肽、淋巴毒素α多肽、淋巴毒素β多肽、巨噬细胞集落刺激因子多肽、巨噬细胞炎症蛋白多肽、巨噬细胞活化因子多肽、单核因子多肽、肌因子多肽、肌联素多肽、烟酰胺磷酸核糖转移酶多肽、抑瘤素M多肽、奥普瑞白介素多肽、血小板因子4多肽、促炎性细胞因子多肽、Promegapoietin多肽、核因子κ-Β配体多肽的受体活化因子、基质细胞源性因子1多肽、肾上腺髓质素多肽、血管生成素多肽、自分泌运动因子多肽、骨形态生成蛋白多肽、睫状神经营养因子多肽、白细胞介素-6多肽、表皮生长因子多肽、肝配蛋白A1多肽、肝配蛋白A2多肽、肝配蛋白A3多肽、肝配蛋白A4多肽、肝配蛋白A5多肽、肝配蛋白B1多肽、肝配蛋白B2多肽、肝配蛋白B3多肽、成纤维细胞生长因子多肽、成纤维细胞生长因子1多肽、成纤维细胞生长因子2多肽、成纤维细胞生长因子3多肽、成纤维细胞生长因子4多肽、成纤维细胞生长因子5多肽、成纤维细胞生长因子6多肽、成纤维细胞生长因子7多肽、成纤维细胞生长因子8多肽、成纤维细胞生长因子9多肽、成纤维细胞生长因子10多肽、成纤维细胞生长因子11多肽、成纤维细胞生长因子12多肽、成纤维细胞生长因子13多肽、成纤维细胞生长因子14多肽、成纤维细胞生长因子15多肽、成纤维细胞生长因子16多肽、成纤维细胞生长因子17多肽、成纤维细胞生长因子18多肽、成纤维细胞生长因子19多肽、成纤维细胞生长因子20多肽、成纤维细胞生长因子21多肽、成纤维细胞生长因子22多肽、成纤维细胞生长因子23多肽、胎牛生长激素多肽、神经胶质细胞系源性神经营养因子多肽、神经营养因子多肽、Persephin多肽、Artemin多肽、生长分化因子-9多肽、肝癌源性生长因子多肽、胰岛素多肽、类胰岛素生长因子多肽、类胰岛素生长因子-1多肽、类胰岛素生长因子-2多肽、IL-1多肽、IL-2多肽或其生物活性同源物、IL-3多肽、IL-4多肽、IL-5多肽、IL-6多肽、IL-7多肽、角质细胞生长因子多肽、迁移刺激因子多肽、巨噬细胞刺激蛋白质多肽、肌肉抑制素多肽、神经调节蛋白1多肽、神经调节蛋白2多肽、神经调节蛋白3多肽、神经调节蛋白4多肽、脑源性神经营养因子多肽、神经生长因子多肽、神经营养素-3多肽、神经营养素-4多肽、胎盘生长因子多肽、血小板源性生长因子多肽、肾酶多肽、抗凋亡生存因子多肽、T细胞生长因子多肽、血小板生成素多肽、转型生长因子α多肽、转型生长因子β多肽、肿瘤坏死因子-α多肽、血管内皮生长因子多肽和Wnt信号传导路径多肽。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为连接子，其可采用如本文中示出的许多形式。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为可裂解连接子。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为不可裂解连接子。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为X2b和X2c的混合物，其中X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，n为n1和n2的组合，其中n1对应于结合至X1的X2b部分的数目且n2对应于结合至X1的X2c部分的数目，且n1与n2的组合的总和为2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。在一些实施例中，每个结合至X1的X2为X2b部分。在一些实施例中，每个结合至X1的X2为X2c部分。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为表5中列出的连接子，其中如所绘示的X2的左侧结合至X1，且如所绘示的X2的右侧结合至X3。在表5中，R＝H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚，或其它连接至治疗化合物的二醇连接子。
表5：示例性X2连接子
Figure BDA0002973230700000781
Figure BDA0002973230700000791
Figure BDA0002973230700000801
Figure BDA0002973230700000811
Figure BDA0002973230700000821
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为选自由以下组成的组的可裂解连接子：K-1、K-2、K-3、K-4、K-5、K-6、K-7、K-8、K-9、K-10、K-11、K-12、K-13、K-14、K-15、K-16、K-19和K-20。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为选自由K-1和K-19组成的组的可裂解连接子。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为选自由K-17和K-18组成的组的不可裂解连接子。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X2为X2b和X2c的混合物，其中X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，n为n1和n2的组合，其中n1对应于结合至X1的X2b部分的数目且n2对应于结合至X1的X2c部分的数目，且n1与n2的组合的总和为2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。在某些此类实施例中，X2b为K-1且X2c为K-19。在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，when X2为X2b和X2c的混合物，X2b选自由以下组成的组：K-1、K-2、K-4、K-6、K-8、K-11、K-13、K-15、K-17和K-18，且X2c为K-19。在一些实施例中，每个结合至X1的X2为X2b部分。在某些此类实施例中，n为n1，其中n1对应于结合至X1的X2b部分的数目。在一些实施例中，每个结合至X1的X2为X2c部分。在某些此类实施例中，n为n2，其中n2对应于结合至X1的X2c部分的数目。
在式(II)或式(III)化合物的一些实施例中，X3为如本文中详述的治疗化合物。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物为表6和7中列出的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X1为生物活性多肽或激素，或如果化合物具有式(III)，则为IL-2多肽或其生物活性同源物多肽，且n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。在表6中，R＝H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或其它连接至治疗化合物的二醇连接子；q为1、2、3或4；n1为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且n2为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，其中n1与n2的组合的总和为2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。
表6：用于治疗免疫病症的示例性式(II)或式(III)化合物
Figure BDA0002973230700000831
Figure BDA0002973230700000841
Figure BDA0002973230700000851
Figure BDA0002973230700000861
Figure BDA0002973230700000871
Figure BDA0002973230700000881
Figure BDA0002973230700000891
Figure BDA0002973230700000901
Figure BDA0002973230700000911
Figure BDA0002973230700000921
Figure BDA0002973230700000931
Figure BDA0002973230700000941
表7：用于治疗癌症的示例性式(II)或式(III)化合物
Figure BDA0002973230700000942
Figure BDA0002973230700000951
Figure BDA0002973230700000961
Figure BDA0002973230700000971
Figure BDA0002973230700000981
Figure BDA0002973230700000991
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-32。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为1、2、3、4、5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为1、2、3、4、5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-32，其中n为1、2、3、4、5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为1、2、3、4、5或6，且X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为1、2、3、4、5或6，且X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-32，其中n为1、2、3、4、5或6，且X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为1或2，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ IDNO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为1或2，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ IDNO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-32，其中n为1或2，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为1或2，且X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为1或2，且X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-32，其中n为1或2，且X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为3或4，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ IDNO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为3或4，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ IDNO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-32，其中n为3或4，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为3或4，且X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为3或4，且X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-32，其中n为3或4，且X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ IDNO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ IDNO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-32，其中n为5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为5或6，且X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为5或6，且X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-32，其中n为5或6，且X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。在某些此类实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。在一些实施例中，IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，X2为X2b和X2c的混合物，其中X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，n为n1和n2的组合，其中n1和n2的组合的总和为1、2、3、4、5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。在某些此类实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-49。在某些此类实施例中，n1为2或3且n2为1。在某些此类实施例中，n1为2且n2为1。在一些实施例中，n1为3且n2为1。在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-49，其中X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽，且n1为2或3且n2为1。在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-49，其中X1为包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽，且n1为2或3且n2为1。在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-49，其中X1为包含SEQ ID NO:1中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽，且n1为2或3且n2为1。
在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，X2为X2b和X2c的混合物，其中X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，n为n1和n2的组合，其中n1和n2的组合的总和为2、3、4、5或6，且X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。在某些此类实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-49。在某些此类实施例中，n1为2或3且n2为1。在某些此类实施例中，n1为2且n2为1。在一些实施例中，n1为3且n2为1。在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-49，其中X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性，且n1为2或3且n2为1。在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-49，其中X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性，且n1为2或3且n2为1。在一些实施例中，式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体为B-49，其中X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性，且n1为2或3且n2为1。
本公开涉及如本文所述的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体。使用术语“盐”、“水合物”、“溶剂合物”等意图同样适用于所公开的化合物的异构体、互变异构体或外消旋体的盐、水合物或溶剂合物。
应理解，所有异构形式包含于本公开内，包括其混合物。术语“异构体”可指具有相同的组成和分子量但在物理和/或化学特性方面不同的化合物。结构性差异可能在于构造(几何或位置异构体)或旋转偏振光的平面的能力(立体异构体)。关于立体异构体，本公开的化合物可具有一个或多个不对称碳原子，且可以外消旋体、外消旋混合物和个别对映异构体或非对映异构体形式存在。本公开的化合物的个别异构体可例如基本上不含其它异构体，或可例如掺合为外消旋体或与所有其它异构体或其它所选异构体掺合。如果化合物含有双键，则取代基可呈E或Z构型或顺式或反式构型或前述任一者的混合物。公开的分析结果可反映针对外消旋形式、对映异构纯形式或关于立体化学或构成的任何其它形式(例如几何或位置异构体)收集的数据。
本公开的化合物可含有不对称或手性中心，且因此以不同的立体异构形式存在。术语“立体异构体”可指具有相同数目和类型的原子且在那些原子之间共用相同的键连接性，但在三维结构中不同的化合物的集合。术语“立体异构体”可指此化合物集合的任何成员。举例来说，立体异构体可为对映异构体或非对映异构体。预期本公开的化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本公开的一部分。
术语“对映异构体”可指互为不可重叠镜像的一对立体异构体。术语“对映异构体”可指此立体异构体对的单个成员。术语“外消旋”可指一对对映异构体的1:1混合物。本文公开的每种化合物可包括符合化合物的通式结构的所有对映异构体(其可甚至在不存在不对称碳的情况下存在)，除非立体化学明确指示。就立体化学而言，化合物可呈外消旋或对映异构纯形式，或任何其它形式。本公开的手性中心可具有IUPAC 1974建议(IUPAC1974Recommendations)中定义的S或R构型。在一些呈现的实例中，合成途径可产生单一对映异构体或对映异构体的混合物。在本发明的一些实施例中，本公开的化合物为对映异构体。在一些实施例中，本公开的化合物为(S)-对映异构体。在其它实施例中，本公开的化合物为(R)-对映异构体。在其它实施例中，本公开的化合物可为(+)或(-)对映异构体。
术语“非对映异构体”可指不能通过围绕单键旋转而使其可重叠的立体异构体的集合。举例来说，顺式和反式双键、双环系统上的内取代和外取代以及含有多个具有不同相对构型的立体对称中心的化合物可被视为非对映异构体。术语“非对映异构体”可指此化合物集合的任何成员。在一些呈现的实例中，合成途径可产生单一非对映异构体或非对映异构体的混合物。本公开可包括本文所述的化合物的非对映异构体。
在一些实施例中，本公开的药物组合物可经增浓以主要得到本文所述的化合物的一种对映异构体。对映异构性增浓混合物可包含例如至少60mol％，或更优选地至少75、至少80、至少85、至少90、至少95、至少96、至少97、至少98、至少99、至少99.5或甚至100mol％的一种对映异构体。在一些实施例中，一种对映异构体经增浓的本文所述的化合物可基本上不含其它对映异构体，其中基本上不含可意指所讨论的物质与其它对映异构体的量相比占小于10％，或小于5％，或小于4％，或小于3％，或小于2％，或小于1％，例如在药物组合物或化合物混合物中。举例来说，如果药物组合物或化合物混合物含有98克第一对映异构体和2克第二对映异构体，则其将被称为含有98mol％的第一对映异构体和仅2mol％的第二对映异构体。
在一些实施例中，本公开的药物组合物可经增浓以主要得到本文公开的化合物的一种非对映异构体。非对映异构性增浓的混合物可包含例如至少60mol％，或更优选地至少75、至少80、至少85、至少90、至少95、至少96、至少97、至少98、至少99、至少99.5或甚至100mol％的一种非对映异构体。在一些实施例中，一种对映异构体经增浓的本文所述的化合物可基本上不含其它非对映异构体，其中基本上不含可意指所讨论的物质与其它非对映异构体的量相比占小于10％，或小于5％，或小于4％，或小于3％，或小于2％，或小于1％，例如在药物组合物或化合物混合物中。
非对映异构体混合物可基于其物理化学差异通过所属领域的技术人员所熟知的方法(例如通过色谱和/或分步结晶)分成其个别非对映异构体。可通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，例如手性醇或莫舍酰氯(Mosher's acid chloride))来将对映异构体混合物转换为非对映异构体混合物，分离非对映异构体且将单个非对映异构体转换(例如，水解)为对应的纯对映异构体来分离对映异构体。还可通过使用手性HPLC柱分离对映异构体。另外，本公开的化合物中的一些可为阻转异构体或旋转异构形式并且被视为本公开的一部分。
本公开的化合物可以其互变异构形式存在(例如，作为酰胺或亚氨基醚)。所有此类互变异构形式作为本公开的部分涵盖于本文中。
在一些实施例中，本公开提供式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的药物组合物，其中未测定异构形式和/或立体化学。所有异构体，包括式(I)、(II)或(III)立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的特此包括于本公开中。
本公开可包括本文公开的化合物的药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”对用于人类或家畜可为可接受的，且可指保留游离形式的生物有效性和特性(其不是生物学上或另外非所需的)的那些盐。代表性“药学上可接受的盐”可包括例如水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚酸盐、海卓胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、半乳糖二酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，恩波酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物和戊酸盐。
药学上可接受的盐还可包括酸加成盐和碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”可指保留游离碱的生物有效性和特性(其不是生物学上或另外非所需的)的那些盐，且其可由以下各者形成：无机酸，例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸，例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”可指保留游离酸的生物有效性和特性(其不是生物学上或另外非所需的)的那些盐。这些盐可由将无机碱或有机碱添加至游离酸制备。来源于无机碱的盐可包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。举例来说，无机盐可包括但不限于铵、钠、钾、钙和镁盐。来源于有机碱的盐可包括但不限于以下各者的盐：伯胺、仲胺以及叔胺、经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯明(benethamine)、苯乍生(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆碱、三乙醇胺、缓血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多元胺树脂等。
本公开的化合物可以溶剂合物形式存在。术语“溶剂合物”可指由溶质和溶剂形成的可变化学计量的络合物。出于本公开的目的，此类溶剂可能不会干扰溶质的生物活性。合适溶剂的实例包含但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂合物通常称为水合物。水合物可包括含有化学计量量的水的组合物，以及含有可变量的水的组合物。
本文所述的化合物进一步包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物。“同位素”或“放射标记的”化合物可为其中一个或多个原子经原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的(即，天然存在的)原子质量或质量数的原子置换或取代的化合物。举例来说，在一些实施例中，在本文所述的化合物中，氢原子经一个或多个氘或氚置换或取代。本公开的某些同位素标记化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可适用于药物和/或基质组织分布研究。鉴于放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)易于掺入和简便的检测手段，所述放射性同位素可尤其适用于这一目的。用例如氘(即2H)的较重同位素进行的取代可能会因较高代谢稳定性(例如活体内半衰期延长或剂量要求降低)而提供某些治疗优势，并且因此在一些情况下可能是优选的。可掺入本文所述的化合物中的合适同位素包括但不限于2H(也写成D以指氘)、3H(也写成T以指氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。经发射正电子的同位素，如11C、18F、15O和13N取代可适用于正电子发射断层成像(PET)研究。
合成所述化合物的方法
本公开的化合物(例如式(I)、(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体可通过多种方法，包括标准化学方法制得。合适的合成途径描绘于本文给出的流程中。
本文公开的化合物(例如式(I)、(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体可通过如由以下合成流程部分阐述的有机合成领域中已知的方法制备。在本文所述的流程中，应理解，根据通用原理或化学方法，必要时采用敏感性或反应性基团的保护基。根据有机合成的标准方法来操控保护基(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”,第三版,Wiley,New York 1999)。这些基团在化合物合成的方便阶段使用对所属领域的技术人员来说显而易见的方法去除。选择方法，以及反应条件和其执行次序应与本文公开的化合物(例如式(I)、(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的制备一致。
所属领域的技术人员将识别立构中心是否存在于本文公开的化合物(例如式(I)、(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体中。本文公开的化合物可以对映异构或非对映异构立体异构体形式存在。因此，本公开包括所有可能的立体异构体(除非在合成中规定)，且不仅包括外消旋化合物，而且还包括单个对映异构体和/或非对映异构体。当化合物期望作为单个对映异构体或非对映异构体时，其可通过立体特异性合成或通过解析最终产物或任何方便的中间产物来获得。举例来说，本公开的对映异构纯化合物可使用对映异构纯手性建构嵌段来制备。或者，最终化合物的外消旋混合物或高级中间物的外消旋混合物可经受如本文所述的手性纯化以递送所需的对映异构纯中间物或最终化合物。在其中高级中间物纯化为其个别对映异构体的情况下，每种个别对映异构体可分别继续递送本公开的最终对映异构纯化合物。最终产物、中间产物或起始物质的拆分可受所属领域中已知的任何合适的方法影响。参见例如E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander的“有机化合物的立体化学(Stereochemistry of OrganicCompounds)”(Wiley-lnterscience,1994)。
本文所述的化合物(例如式(I)、(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体可由市售的起始物质制备，或使用已知的有机、无机和/或酶方法合成。
在某些方面，例如为了生产用于本公开的生物活性多肽或激素或为了评估本公开的化合物(例如式(I)、(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的生物活性，除非另外指明，否则本公开的实践将采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，其在所属领域的技术内。此类技术完全解释于以下文献中：“分子克隆：实验指南(Molecular Cloning:ALaboratory Manual)”，第二版(Sambrook等人,1989)；“寡核苷酸合成(OligonucleotideSynthesis)”(M.J.Gait编,1984)；“动物细胞培养(Animal Cell Culture)”(R.I.Freshney编,1987)；“酶学方法(Methods in Enzymology)”(Academic Press,Inc.)；“现代分子生物学实验技术(Current Protocols in Molecular Biology)”F.M.Ausubel等人编,1987，和定期更新)；“PCR：聚合酶链反应(PCR:The Polymerase Chain Reaction)”(Mullis等人编,1994).Singleton等人,微生物学和分子生物学词典(Dictionary of Microbiology andMolecular Biology)第2版,J.Wiley&Sons(New York,N.Y.1994)和March,高级有机化学反应，机制和结构(Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structures)第4版，John Wiley&Sons(New York,N.Y.1992)，为所属领域的技术人员提供本申请中所用的许多术语的一般指导。
可裂解连接子
在一些情况下，本文所述的基于二肽的连接子已用作将其它构建体中的治疗化合物有效负载递送至所关注的细胞或组织的可裂解基团。已利用二肽的若干组合，其中缬氨酸-瓜氨酸(Val-Cit)和缬氨酸-丙氨酸(Val-Ala)是最成功的组合。[15，16，17，18，19]合成Val-Cit和Val-Ala二肽的合成路径极类似且在本文的流程1中示出。缬氨酸的氨基起初用芴基甲氧羰基(Fmoc)基团保护，接着用N-羟基丁二酰亚胺(NHS)活化羧酸基以形成化合物3。化合物3可接着与瓜氨酸或丙氨酸在存在DMF和THF以确保恰当溶解度的NaHCO3水溶液中反应。所得化合物4可使用N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(“EEDQ”)偶合到对氨基苯甲醇基团(PABOH)，使得形成化合物5。[20]可在室温下用含二乙胺的DMF进行Fmoc基团去除，以得到氨基醇6。
流程1
Figure BDA0002973230700001131
R为H、Cl、Br或I。
为了提高异双官能交联试剂的稳定性，可制备6-顺丁烯二酰亚胺基己酸五氟苯酯(MHPf)作为更流行的6-顺丁烯二酰亚胺基己酸N-羟基丁二酰亚胺(MHSu)的替代品。[21]在两个步骤中以极好产率制备MHPf，得到化合物11-a，如本文流程2中所示。[14]化合物6与MHPf在DMF中的后续反应可得到极好产率的化合物MC-Val-Cit-PABOH，化合物7。
流程2
Figure BDA0002973230700001141
R为H、Cl、Br或I。
如流程3中所示，MC-Val-Cit-PABOH 7可使用两种不同方法活化，以促进各种治疗化合物有效负载与生物活性多肽，如IL-2多肽的Cys或Lys残基的连接。
起初，碳酸双(4-硝基苯)酯与化合物7在N,N-二异丙基乙胺和DMF存在下反应，得到碳酸酯12。[22]或者，N,N-二丁二酰亚氨基碳酸酯可在相同条件下以类似方式使用。对硝基苯酚和N-羟基丁二酰亚胺均为后续反应中的重大离去基。
流程3
Figure BDA0002973230700001142
R为H、Cl、Br或I。
如流程4中所示，化合物12可与治疗化合物反应以形成所得羰基化合物14。化合物14可采取氨基甲酸酯或碳酸酯的形式，其取决于治疗化合物上的反应位点为胺或醇。可接着使用含二乙胺的DMF从化合物14去除Fmoc基团，以得到接近定量产率的化合物15。
流程4
Figure BDA0002973230700001151
如流程5中所示，游离胺可接着与聚乙二醇化双(磺基丁二酰亚氨基)辛二酸酯(BS(PEG)5)反应以形成单取代酰胺或化合物16。
流程5
Figure BDA0002973230700001152
或者，如流程6中所示，α,β--双(五氟苯基-丙酸酯)戊(乙二醇)(双-dPEG5-PFP酯)可用于产生单取代的酰胺，以使在水溶液中与蛋白质的后续结合更稳定。通过将羟基转化为形成氯原子的化合物13而发生第二活化。可使用亚硫酰氯作为卤素来源，在DMF中进行此反应。在经由产物沉淀分离氯化物之后，氯化物产物13经历原位Finklestein反应以产生更具反应性的碘化物物质。碘化物物质与仲胺、叔胺和杂芳胺在治疗化合物或连接至治疗化合物的连接子上反应，以形成在生理条件下稳定的季铵键。[22]化合物17可接着被纯化且用于与Cys残基结合以形成所需的生物结合物。如果流程6中的R为Cl、I或Br且并非H，则连接子可与生物活性多肽上的两个不同Cys残基形成键。天然二硫键的官能性再桥接可用于保留多肽的结构完整性和保持受体结合和功能。由二硫键的还原产生的两个Cys残基可使用二卤代顺丁烯二酰亚胺再桥接为官能性二硫键。
流程6
Figure BDA0002973230700001161
R＝H、Cl、I或Br；R1＝H、烷基、芳基、芳烷基、保护基等。
基于葡萄糖苷酸的连接子
葡萄糖苷酸是可用于帮助将活性生物制剂和治疗化合物有效负载输送至特定位置的另一支架。[23，24，25，26，27]如流程7中所示，转运分子的合成可由市售的四乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四酯)起始，通过化合物18与HBr在乙酸中的反应进行乙酸酯基团的温和溴化物取代，以形成化合物19。可通过使4-羟基-3-硝基苯甲醛与氧化银在乙腈中反应来置换溴化物，从而形成化合物20。在甲醇中用硼氢化钠还原形式基团，得到化合物21，然后可以用氢氧化钯还原硝基，得到氨基醇22。
流程7
Figure BDA0002973230700001171
如流程8中所示，化合物22的氨基可选择性地与(3-氯-3-氧代丙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯反应，接着使用碳酸双(4-硝基苯)酯形成不对称碳酸对硝基苯酯。取决于治疗化合物上的反应基团是醇或者胺，可使所得的碳酸酯24与治疗化合物反应，从而形成碳酸酯或氨基甲酸酯。用LiOH对乙酸酯基进行去除保护基，然后用二乙胺去除Fmoc基团，得到化合物27。
流程8
Figure BDA0002973230700001181
如流程9和10中所示，化合物27可被官能化以与生物活性多肽，例如IL-2多肽上的Cys或Lys残基反应。为了与Cys残基进行生物结合，可使化合物27上的游离胺与异双官能交联试剂MC-OSu或高反应性且更稳定的MHPf反应。为了与Lys残基进行生物结合，可使游离胺与聚乙二醇化的双(磺基丁二酰亚胺基)辛二酸酯(BS(PEG)5)反应以形成单取代的酰胺，或者与更稳定的双-dPEG5-PFP酯反应。
流程9
Figure BDA0002973230700001191
流程10
Figure BDA0002973230700001192
不可裂解连接子
流程11
Figure BDA0002973230700001201
使用4-(N-顺丁烯二酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸丁二酰亚胺酯(SMCC，32)作为异双官能基团来标记和结合蛋白质已获得巨大成功。如流程11中所示，最近，这种材料的一锅式合成以反式-4-(氨甲基)环己烷甲酸31为起始物质，在克数量级规模上建立。通过原位形成TFA-NHS，获得92％产率的化合物32。使化合物32与连接至药物有效负载的氨基反应，可产生不可裂解的结合物，所述结合物可与蛋白质上可用的半胱氨酸残基反应。
流程12
Figure BDA0002973230700001202
R＝H、Cl、Br和I
流程12展示了使用顺丁烯二酰亚胺作为连接至半胱氨酸残基的关键基团的不可裂解连接子的合成。通过在顺丁烯二酰亚胺上掺入卤素，由二硫键的裂解产生的多个半胱氨酸残基或硫化物可在两个卤化位置反应。这种多用途连接子的合成始于顺丁烯二酸酐(具有或不具有卤素)与6-氨基己酸在回流酸中的缩合反应，以得到接近定量产率的化合物10。通过在乙酸乙酯中的DCC偶合将羧酸10转化为五氟酯，得到化合物11。五氟酯11非常适合在温和条件下被胺置换，以得到不可裂解的药物结合物，其可与可用的半胱氨酸残基反应。
本公开的连接子的代表性合成
流程13
Figure BDA0002973230700001211
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
如流程13中所示，各种长度的二醇可与催化量的钠金属在无水条件下反应，以促进与丙烯酸叔丁酯加成得到迈克尔加成产物55。随后，顺丁烯二酰亚胺可与二醇在光延条件下反应以产生良好产率的哦化合物56。[28]在用三氟乙酸对叔丁酯去除保护基之后可在Steglich条件下用DIC和五氟苯酚进行酯化，以得到化合物58。形成五氟苯酚酯的替代方法为使羧酸与2,2,2-三氟乙酸全氟苯酯(PPTA)在含吡啶的DMF存在下反应。条件极温和且产生极好产率的五氟酯。NHS常用于形成活性酯。这些方法允许引入卤化的顺丁烯二酰亚胺以及硫苯酚衍生物。
将有效负载连接至药物结合物通常需要具有极好溶解度特性以及血清稳定性的官能性连接子。在这种能力上可使用二醇。下文在流程14、15和16中，存在若干合成二醇侧链的方法，所述侧链允许容易地连接有效负载以及结合物连接子。在流程14中，乙二醇可与甲苯磺酰氯反应以产生双-甲苯磺酸酯。双-甲苯磺酸酯可接着与氨基甲酸双-叔丁酯反应以形成化合物66。与LiBr的后续反应引起甲苯磺酸酯的溴化物取代，以得到化合物67。在流程14、15和16中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
流程14
Figure BDA0002973230700001221
流程15中的二醇68具有末端氯离子，其可用于取代。叠氮化钠可用于取代氯原子，且叠氮化物接着用三苯膦还原，接着用Boc酸酐来保护胺，以得到化合物70。羟基可接着使用三苯膦和四溴化碳而最后转化为溴化物。
流程15
Figure BDA0002973230700001222
在流程16中，二碘化二醇与双-Boc-氨基甲酸酯反应产生双-Boc保护的氨基-碘-二醇73。
流程16
Figure BDA0002973230700001223
药物组合物和施用
本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体可单独使用，但一般将以药物组合物的形式施用，其中一种或多种公开的化合物与药学上可接受的载剂结合。适合的药物组合物的选择和制备的常规程序描述于例如“制药-剂型设计的科学(Pharmaceuticals-The Science of Dosage FormDesigns)”,M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988中，其以全文引用的方式并入本文中。本文所述的药物组合物可与本文所述的治疗方法、用途和药剂结合使用。所属领域的普通技术人员将理解适合的药物组合物的调配和供应。
本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，和本公开的药物组合物可通过多种方式施用，包括肠内、肠胃外和局部施用途径。举例来说，适合的施用模式包括皮下、离子导入、静脉内、肌肉内、腹膜内、硬膜下、瘤内、瘤间等。
在一些实施例中，本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体和本公开的药物组合物可在视需要含有常规无毒的药学上可接受的载剂的剂量单位调配物中肠胃外、皮下、离子导入、静脉内、肌肉内、腹膜内、硬膜下、瘤内、瘤间或局部施用。如本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内(推注和输注两者)、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。在一些实施例中，包含一种或多种本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的本公开的药物组合物用于静脉内施用。
如本公开中所使用的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”可指向受试者直接施用一种或多种公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，或药物组合物。
“患者”或“受试者”可为动物。在一些实施例中，动物是哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、猫、马、母牛、猪，或非人类灵长类动物，例如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在一些实施例中，动物为鱼类、禽类、两栖动物、爬行动物等。在一些实施例中，受试者是人类。
本公开包括药物组合物，其包含一种或多种本文公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，和药学上可接受的载剂。合适的药学上可接受的载剂包括处理剂和药物递送改性剂和增强剂，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、双糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及其任何两种或更多种的组合。其它合适的药学上可接受的载剂描述于《雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)》,Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)中，其以引用的方式并入本文中。
本公开包括药物组合物，其包含一种或多种式(II)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，和药学上可接受的载剂。
本公开包括药物组合物，其包含一种或多种式(II)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，和药学上可接受的载剂，其中所述一种或多种式(II)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49。
本公开包括药物组合物，其包含一种或多种式(II)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，和药学上可接受的载剂，其中所述一种或多种式(II)化合物为B-32。
本公开包括药物组合物，其包含一种或多种式(III)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，和药学上可接受的载剂。
本公开包括药物组合物，其包含一种或多种式(III)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，和药学上可接受的载剂，其中所述一种或多种式(III)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49。
本公开包括药物组合物，其包含一种或多种式(III)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，和药学上可接受的载剂，其中所述一种或多种式(III)化合物为B-32。
如本公开中所使用，术语“载剂”可涵盖载剂、赋形剂和稀释剂，且意指材料、组合物或媒剂，例如液态或固态填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或密封材料，其涉及将药物试剂从受试者的一个器官或身体的部分携带或输送到另一器官或身体的部分。如本文所用，“药学上可接受的载剂”可包括但不限于已由美国食品和药物管理局(the United States Foodand Drug Administration)批准为对于用于人类或家畜可接受的任何佐剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂、表面活性剂或乳化剂。在一些实施例中，术语“药学上可接受的载剂”可意指无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的调配助剂。
本公开的药物组合物可呈适合于预期施用方法的任何形式，包括例如溶液、悬浮液或乳液。液体载剂通常用于制备溶液、悬浮液和乳液。预期用于本公开的实践的液体载剂包括例如水、盐水、药学上可接受的有机溶剂、药学上可接受的油或脂肪等，以及其两者或更多者的混合物。液体载剂可含有其它合适的药学上可接受的添加剂，如增溶剂、乳化剂、营养物、缓冲剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂、粘度调节剂、稳定剂等。合适的有机溶剂包括例如一元醇，如乙醇，和多元醇，如二醇。合适的油包括例如大豆油、椰子油、橄榄油、红花油、棉籽油等。对于肠胃外施用，载剂也可为油性酯，如油酸乙酯、十四烷酸异丙酯等。本公开的药物组合物还可呈微米粒子、微胶囊、脂质体包封物等形式，以及其任何两者或更多者的组合。
可根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配可注射药物组合物，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射药物组合物还可为无毒肠胃外可接受的载剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3-丙二醇或1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载剂中，可采用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地用作载剂。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，例如油酸的脂肪酸可适用于制备可注射药物组合物。
可注射药物组合物可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过掺入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体药物组合物形式。
为了延长一种或多种本公开的化合物的作用，可能期望从皮下或肌肉内注射缓慢吸收一种或多种本公开的化合物。这可以通过使用具有不佳水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。一种或多种本公开的化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，肠胃外施用的一种或多种本公开的化合物的延迟吸收可通过将所述一种或多种本公开的化合物溶解或悬浮于油性媒剂中来实现。通过形成一种或多种本公开的化合物于生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射积存形式。取决于一种或多种本公开的化合物与聚合物的比和采用的特定聚合物的性质，可控制一种或多种本公开的化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可通过将一种或多种本公开的化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射药物组合物。
本公开的化合物(例如式(III)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，或本公开的药物组合物也可以脂质体的形式施用。如所属领域中已知，脂质体一般来源于磷脂或其它脂质物质。脂质体通过分散于水性介质中的单层或多层水合液晶形成。可使用能够形成脂质体的任何无毒、生理学上可接受并且可代谢的脂质。除了本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体以外，脂质体形式的本发明医药组合物还可含有载剂、稳定剂、防腐剂、赋形剂等。可能的脂质可包括天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。所属领域中已知形成脂质体的方法。
治疗癌症和免疫病症的方法和用途
在另一方面，本公开提供治疗病症的方法，其包含向受试者施用治疗有效量的如下的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体：具有任一种本文公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的结构。在另一方面，本公开提供治疗病症的方法，其包含向受试者施用治疗有效量的本公开的药物组合物。
“治疗有效”量的本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，或本公开的药物组合物可指足以提供所需生物结果的量的本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，或本公开的药物组合物。所述结果可为减轻和/或缓解病症的病征、症状或病因，或生物系统的任何其它所需改变。举例来说，治疗用途的“治疗有效量”或“有效量”可为提供病症的临床显著减轻所需的包含本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的药物组合物的量。在任何个别情况下的适当“治疗有效量”或“有效量”可由所属领域的普通技术人员使用常规实验来确定。
关于受试者的术语“治疗”可指改善受试者的病症的至少一种症状。治疗可包括治愈、改善或至少部分减轻病症。
本公开提供一种治疗受试者的病症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，其中所述病症为免疫病症或癌症。
本公开提供一种治疗受试者的病症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的本公开的药物组合物(例如包含式(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的组合物)，其中所述病症为免疫病症或癌症。
本公开提供本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中所述病症为免疫病症或癌症。
本公开提供本公开的药物组合物(例如包含式(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的组合物)的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中所述病症为免疫病症或癌症。
本公开提供本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的用途，其用于治疗有需要的受试者的病症。
本公开提供本公开的药物组合物(例如包含式(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的组合物)的用途，其用于治疗有需要的受试者的病症。
本公开提供本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中所述病症为免疫病症或癌症。
本公开提供本公开的药物组合物(例如包含式(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的组合物)的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中所述病症为免疫病症或癌症。
本公开提供本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，其用于治疗有需要的受试者的病症的方法中，其中所述病症为免疫病症或癌症。
本公开提供本公开的药物组合物(例如包含式(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的组合物)，其用于治疗有需要的受试者的病症的方法中，其中所述病症为免疫病症或癌症。
在一些实施例中，本公开的方法、用途、药剂或使用的化合物包括一种或多种式(II)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体。
在一些实施例中，本公开的方法、用途、药剂或使用的化合物包括一种或多种式(II)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，其中所述一种或多种式(II)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49。
在一些实施例中，本公开的方法、用途、药剂或使用的化合物包括一种或多种式(II)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，其中所述一种或多种式(II)化合物为B-32。
在一些实施例中，本公开的方法、用途、药剂或使用的化合物包括一种或多种式(III)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体。
在一些实施例中，本公开的方法、用途、药剂或使用的化合物包括一种或多种式(III)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，其中所述一种或多种式(III)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49。
在一些实施例中，本公开的方法、用途、药剂或使用的化合物包括一种或多种式(III)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，其中所述一种或多种式(III)化合物为B-32。
在一些实施例中，本公开的方法、用途、药剂或使用的药物组合物包括药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式(II)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，和药学上可接受的载剂。
在一些实施例中，本公开的方法、用途、药剂或使用的药物组合物包括药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式(II)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，和药学上可接受的载剂，其中所述一种或多种式(II)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49。
在一些实施例中，本公开的方法、用途、药剂或使用的药物组合物包括药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式(II)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，和药学上可接受的载剂，其中所述一种或多种式(II)化合物为B-32。
在一些实施例中，本公开的方法、用途、药剂或使用的药物组合物包括药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式(III)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，和药学上可接受的载剂。
在一些实施例中，本公开的方法、用途、药剂或使用的药物组合物包括药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式(III)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，和药学上可接受的载剂，其中所述一种或多种式(III)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49。
在一些实施例中，本公开的方法、用途、药剂或使用的药物组合物包括药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式(III)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，和药学上可接受的载剂，其中所述一种或多种式(III)化合物为B-32。
在本公开的方法、用途、使用的化合物、药剂或使用的药物组合物的一些实施例中，所述病症为免疫病症。本公开的方法、用途、使用的化合物、药剂或使用的药物组合物的免疫病症包括但不限于：弛缓不能、爱迪生氏病(Addison's disease)、成年斯蒂尔氏病(Adult Still's disease)、无γ球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征、哮喘、动脉粥样硬化、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性自主神经失调、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性风疹、轴突和神经元神经病(AMAN)、巴娄病(Balo)、白塞病(Behcet's disease)、良性粘膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、卡斯尔曼病(Castlemandisease，CD)、乳糜泻、却格司氏病(Chagas disease)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多灶病性骨髓炎(CRMO)、丘-施二氏综合征(Churg-Strauss Syndrome，CSS)或嗜酸性肉芽肿病(EGPA)、瘢痕性类天疱疮、柯根综合征(Cogan's syndrome)、冷凝集素病、先天性心脏传导阻滞、柯萨基心肌炎(Coxsackie myocarditis)、克雷斯综合征(CREST syndrome)、克罗恩氏病(Crohn's disease)、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克病(Devic's disease)(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒综合征(Dressler's syndrome)、子宫内膜异位、嗜酸性食道炎(EoE)、嗜酸性筋膜炎、结节性红斑、原发性混合型冷球蛋白血症、伊凡氏综合征(Evans syndrome)、肌肉纤维疼痛、纤维性肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征(Goodpasture's syndrome)、肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病(Graves's disease)、移植物抗宿主疾病(GVHD)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、溶血性贫血、过敏性紫癜(HSP)、妊娠性疱疹或妊娠性类天疱疮(PG)、化脓性汗腺炎(HS)(反常性痤疮)、低丙种球蛋白血症、IgA肾病、IgG4相关硬化性疾病、免疫血小板减少性紫癜(ITP)、包涵体肌炎(IBM)、间质性膀胱炎(IC)、发炎性肠病、幼年型关节炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎(JM)、川崎病(Kawasaki disease)、兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eatonsyndrome)、白细胞破碎性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔藓、木样结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮、慢性莱姆病、美尼尔病(Meniere's disease)、显微镜下多血管炎(MPA)、混合性结缔组织病(MCTD)、蚕蚀性角膜溃疡、穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)、多灶性运动神经病(MMN)或MMNCB、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、新生儿狼疮、视神经脊髓炎、嗜中性白血球减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病(PR)、PANDAS、副肿瘤性小脑变性(PCD)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、帕-罗二氏综合征(ParryRomberg syndrome)、睫状体扁平部炎(周边葡萄膜炎)、帕-特二氏综合征(Parsonnage-Turner syndrome)、天疱疮、周边神经病变、静脉周围脑脊髓炎、恶性贫血(PA)、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I型、II型或III型多内分泌腺综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、孕酮皮炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、纯红细胞发育不全(PRCA)、坏疽性脓皮病、雷诺现象(Raynaud's phenomenon)、反应性关节炎、反射性交感神经失养症、复发性多软骨炎、不宁腿综合征(RLS)、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、类肉瘤病、施密特综合征(Schmidt syndrome)、巩膜炎、硬皮病、严重过敏、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、精子和睾丸自身免疫性、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克综合征(Susac'ssyndrome)、交感性眼炎(SO)、全身性红斑性狼疮症(SLE)、高安动脉炎(Takayasu'sarteritis)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托-亨二氏综合征(Tolosa-Hunt syndrome，THS)、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎(UC)、未分化结缔组织疾病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、HCV相关血管炎、全身性血管炎、白斑病、沃格特-小柳-原田病(Vogt-Koyanagi-Harada Disease)和韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis)(或肉芽肿性多血管炎(GPA))。
在本公开的方法、用途、使用的化合物、药剂或使用的药物组合物的一些实施例中，所述病症为癌症。本公开的方法、用途、使用的化合物、药剂或使用的药物组合物的癌症包括但不限于：非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌或低紧密连接蛋白型乳腺癌。
尽管本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体或本公开的药物组合物可作为单独的活性医药剂施用，但其也可与如本文所述的一种或多种其它化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体或药物组合物组合使用，或与治疗或预防病症中所用的其它药剂组合使用，或两者。
关于受试者的术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”可指保持受试者不受病症之苦。预防可包括防治性治疗。
另外，本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体或本公开的药物组合物可单独或组合使用，或与其它模态组合以预防或治疗病症。此类其它治疗模态包括但不限于手术、放射、激素补充和饮食调节。这些可依序(例如用本公开的化合物(例如在手术或放射之后用式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体或本公开的药物组合物治疗)或组合(例如外加食疗)进行。
额外活性剂可一般以如由所属领域的普通技术人员熟知的来源所指示的治疗量采用，例如《医师案头参考(Physician's Desk Reference(PDR))》第53版(1999)，其以引用的方式并入本文中，或此类治疗适用量将为所属领域的普通技术人员已知。本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体、本公开的药物组合物和其它治疗活性剂可以推荐的最大临床剂量或以较低剂量施用。本公开的药物组合物中的活性化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的剂量水平可取决于施用途径、病症的严重度和患者的反应而变化，以获得所需的治疗反应。所述组合可以独立组合物形式或以含有两种药剂的单一剂型形式施用。当以组合形式施用时，治疗剂可调配为在相同时间或不同时间给予的独立组合物，或治疗剂可以单一组合物形式给予。
根据另外的其它实施例，本公开提供一种治疗或预防人类或动物受试者的病症的方法，其中一定量的本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体或本公开的药物组合物有效地至少改善病症症状。
可与载剂材料组合以产生单一剂型的本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的量将视治疗的宿主和特定施用模式而变化。但是，应了解，任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括采用的特定化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合和经历疗法的特定病症的严重度。用于给定情况的治疗有效量可通过常规实验容易地确定，且在一般临床医师的能力和判断内。
出于本公开的示例性目的，预防或治疗有效剂量一般将为约0.1mg kg-1d-1至100mg kg-1d-1，优选地约1mg kg-1d-1至约20mg kg-1d-1，且最优选地约10mg kg-1d-1至约10mgkg-1d-1的本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，其可以一个或多个剂量施用。
低剂量的IL-2多肽一般比常规高剂量低至少约10倍，(其中对于平均人体重量，高剂量可能是例如约600至700IU/kg/天，或约50×106至150×106IU/天)。本文所述的剂量范围提供为就体表面积(m2)和国际单位(IU)来说，在一天时段内施用的剂量。日剂量可分为一天内的1、2、3或4个独立剂量。因此，低剂量的本公开的化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，或包含所述化合物的药物组合物可以如下的剂量施用：约0.05×106至不超过约5×106国际单位(IU)/m2/天、不超过约4×106IU/m2/天、不超过约3×106IU/m2/天、不超过约2×106IU/m2/天、不超过约1×106IU/m2/天。优选地，剂量为至少约0.1×106IU/m2/天、至少约0.2×106IU/m2/天、至少约0.3×106IU/m2/天；且可为约0.4×106IU/m2/天、0.5×106IU/m2/天、0.6×106IU/m2/天、0.7×106IU/m2/天、0.8×106IU/m2/天、0.9×106IU/m2/天、1×106IU/m2/天或2×106IU/m2/天。
试剂盒
如本文所用的“试剂盒”可包括含有至少一种本公开的药物组合物或化合物(例如式(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的容器，且还可包括分隔的容器，如分隔的瓶或分隔的箔包。容器可呈所属领域中已知的任何常规形状或形式，其由药学上可接受的材料制成，例如纸或硬纸盒、玻璃或塑料瓶或灌或可重复密封的袋子。采用的容器可取决于涉及的精确剂型。可行的是可在单个包装中一起使用多于一个容器以销售单一剂型。
试剂盒的特定实施例是经设计以按既定用途的次序一次一个地分配日剂量的分配器。优选地，分配器配备有记忆辅助物，以进一步有助于遵从方案。此类记忆辅助物的实例是机械计数器，其指示已分配的日剂量的数目。此类记忆辅助物的另一实例是与液晶读出器耦接的电池供电的微芯片存储器，或音响提醒信号，例如读出已服用的上一个日剂量的日期和/或提醒人们何时服用下一剂量。
除了本公开的一种或多种化合物(例如式(II)或(III)化合物)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，或药物组合物以外，本公开的试剂盒还可包括一种或多种额外的药学活性化合物或药物组合物。额外化合物或药物组合物可在与本公开的一种或多种化合物(例如式(II)或(III)化合物)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，或药物组合物相同的剂型中，或在不同剂型中施用。同样，额外化合物或药物组合物可与本公开的一种或多种化合物(例如式(II)或(III)化合物)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体，或药物组合物在相同时间或在不同时间施用。
在一些实施例中，本公开的试剂盒具有呈由监管药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构指定的形式的通知，所述通知反映(a)由所述机构批准制造、使用或销售用于人类施用，(b)使用说明，或两者。
可通过参考以下实例更好地理解前述内容，所述实例是出于说明目的而呈现并且不限制所公开的观点的范围。
示例性实施例
本公开的一些实施例为如下的实施例I：
实施例I-1.一种化合物，其具有以下结构：
X1—[X2—(X3)m]n，
和其药学上可接受的盐、水合物和配位化合物，其中：
m为1至10的整数；
n为1至11的整数；
X1为IL-2或其生物活性同源物；
X2为连接子；且
X3为治疗化合物。
实施例I-2.根据实施例I-1所述的化合物，其中X3为溶瘤药物。
实施例I-3.根据实施例I-1所述的化合物，其中X3为免疫抑制药物。
实施例I-4.根据实施例I-1所述的化合物，其中X2为可裂解连接子。
实施例I-5.根据实施例I-1所述的化合物，其中X2为不可裂解连接子。
实施例I-6.根据实施例I-1所述的化合物，其中X2在Cys残基处结合至X1。
实施例I-7.根据实施例I-6所述的化合物，其中X3为溶瘤药物。
实施例I-8.根据实施例I-6所述的化合物，其中X3为免疫抑制药物。
实施例I-9.根据实施例I-6所述的化合物，其中X2为可裂解连接子。
实施例I-10.根据实施例I-6所述的化合物，其中X2为不可裂解连接子。
实施例I-11.根据实施例I-1所述的化合物，其中X2在Lys残基处结合至X1。
实施例I-12.根据实施例I-11所述的化合物，其中X3为溶瘤药物。
实施例I-13.根据实施例I-11所述的化合物，其中X3为免疫抑制药物。
实施例I-14.根据实施例I-11所述的化合物，其中X2为可裂解连接子。
实施例I-15.根据实施例I-11所述的化合物，其中X2为不可裂解连接子。
实施例I-16.根据实施例I-1所述的化合物，其中n为2至9的整数。
实施例I-17.根据实施例I-18所述的化合物，其中n为3至8的整数。
实施例I-18.根据实施例I-1所述的化合物，其中n为4至7的整数。
实施例I-19.根据实施例I-17所述的化合物，其中n为5或6。
实施例I-20.一种治疗受试者的疾病的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的在药学上有效的载剂中的实施例I-1的化合物。
本公开的一些实施例为如下的实施例II：
实施例II-1.一种化合物，其具有式(I)的结构：
X2a—(X3)m (I)，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
X2a为连接子；且
X3为治疗化合物。
实施例II-2.根据实施例II-1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为1。
实施例II-3.根据实施例II-1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为2、3、4、5、6、7或8。
实施例II-4.根据实施例II-1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为1、2或3。
实施例II-5.根据实施例II-1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为2、3、4或5。
实施例II-6.根据实施例II-1至II-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2a为可裂解连接子。
实施例II-7.根据实施例II-1至II-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2a为不可裂解连接子。
实施例II-8.根据实施例II-6所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2a选自由以下组成的组：L-1、L-2、L-3、L-4、L-5、L-6、L-7、L-8、L-9、L-10、L-11、L-12、L-13、L-14、L-15、L-16和L-19，其中R为H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或二醇连接子。
实施例II-9.根据实施例II-8所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2a选自由L-1和L-19组成的组。
实施例II-10.根据实施例II-7所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2a选自由L-17和L-18组成的组。
实施例II-11.根据实施例II-1至II-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为免疫调节剂。
实施例II-12.根据实施例II-1至II-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：免疫抑制药物、抗贫血药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗关节炎药、平喘药、白三烯拮抗剂、抗细菌剂、抗生素、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗糖尿病药、止吐剂、糖皮质激素、抗TNF剂、细胞毒性剂、类泛素化修饰抑制剂、泛素-活化酶抑制剂、泛素-活化酶E1抑制剂和蛋白酶体抑制剂。
实施例II-13.根据实施例II-1至II-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：培沃尼司他；TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)；TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)；TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)；哌拉西林(哌拉西林)；M22(1-苯甲基-N-(2,4-二氯苯乙基)哌啶-4-胺)；6,6'-Biapigenin；噻吩并吡啶；咪唑并嘧啶；拉格唑拉；Pyr-41(4[4-(5-硝基-呋喃-2-基亚甲基)-3,5-二氧代-吡唑烷-1-基]-苯甲酸乙酯)；佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯；2,3-二氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-9(1H)-酮；氧氟沙星；Panepophenanthin；Himeic AcidA；Hyrtioreticulins A；植醇；ABPA3([(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(3-乙炔基苯胺基)嘌呤-9-基]-3,4-二羟基氧戊环-2-基]氨基磺酸甲酯)；苯并噻唑；去氧鸭嘴花碱酮衍生物；香豆素A；香豆素B；和咪唑鎓-喹喔啉，其中R1为烷基、芳基、芳烷基、芳基炔烃、芳基烯烃、杂环基或杂芳基，且R2为H、烷基或芳基。
实施例II-14.根据实施例II-1至II-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：培沃尼司他；TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)；TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)和TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)。
实施例II-14a.根据实施例II-1至II-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为培沃尼司他。
实施例II-15.根据实施例II-1至II-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为癌症化学治疗剂。
实施例II-16.根据实施例II-1至II-10或II-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：溶瘤药物、遗传毒性剂、烷基化剂、微管蛋白抑制剂、微管装配抑制剂、抗肿瘤药物、激酶抑制剂、长春花属生物碱、抗生素、蒽环霉素、抗代谢物、芳香酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、mTor抑制剂、类视黄醇、抗有丝分裂剂、蛋白酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、微管去稳定剂和蛋白酶体抑制剂。
实施例II-17.根据实施例II-1至II-10或II-15至II-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：长春新碱、长春瑞宾、长春氟宁、念珠藻素52、软海绵素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧雌二醇、甲氧基苯磺酰胺、埃坡霉素和迪斯德莫来。
实施例II-18.根据实施例II-1至II-10或II-15至II-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：单甲基奥瑞他汀E；多烯紫杉醇；依托泊苷；吉西他滨；长春碱；太平洋紫杉醇；伊立替康；氟尿嘧啶；甲氨蝶呤；卡铂；奥沙利铂；顺铂；盐酸多柔比星；氟维司群；异维甲酸；布舍瑞林；依维莫司；卡非唑米；利福布汀；克林达霉素；微管溶素A；吲地布林；吉非替尼；和达沙替尼。
实施例II-19.根据实施例II-1至II-10、II-15至II-16或II-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为单甲基奥瑞他汀E。
实施例II-20.根据实施例II-1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(I)化合物选自由以下组成的组：A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19、A-20、A-21、A-22、A-23、A-24、A-25、A-26、A-27、A-28、A-29、A-30、A-31、A-32A-33、A-34、A-35、A-36、A-37、A-38、A-39、A-40、A-41、A-42、A-43、A-44、A-45、A-46、A-47、A-48、A-49、A-50和A-51，其中R为H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或二醇连接子，且p为1、2、3、4、5或6。
实施例II-21.根据实施例II-20所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(I)化合物选自由以下组成的组：A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-30、A-31和A-51。
实施例II-22.根据实施例II-20所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(I)化合物选自由A-1、A-30、A-31和A-51组成的组。
实施例II-23.根据实施例II-20所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(I)化合物为A-32。
实施例II-24.一种化合物，其具有式(II)的结构：
X1—[X2—(X3)m]n (II),
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
X1为生物活性多肽或激素；
X2为连接子；且
X3为治疗化合物。
实施例II-25.根据实施例II-24所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X1选自由以下组成的组：酰化刺激蛋白质多肽、脂肪细胞激素多肽、Albinterferon多肽、Cerberus多肽、集落刺激因子多肽、红细胞生成素多肽、FMS样酪氨酸激酶3配体多肽、球蛋白组分多肽、巨噬细胞活化因子多肽、粒细胞集落刺激因子多肽、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子多肽、肝细胞生长因子多肽、IL-17多肽、IL-10多肽、炎性体多肽、Interferome多肽、干扰素多肽、干扰素β-1a多肽、干扰素β1b多肽、干扰素γ多肽、干扰素I型多肽、干扰素II型多肽、干扰素III型多肽、白介素多肽、白介素1受体拮抗剂多肽、白介素8多肽、白血病抑制因子多肽、白细胞促进因子多肽、淋巴激素多肽、淋巴毒素多肽、淋巴毒素α多肽、淋巴毒素β多肽、巨噬细胞集落刺激因子多肽、巨噬细胞炎症蛋白多肽、巨噬细胞活化因子多肽、单核因子多肽、肌因子多肽、肌联素多肽、烟酰胺磷酸核糖转移酶多肽、抑瘤素M多肽、奥普瑞白介素多肽、血小板因子4多肽、促炎性细胞因子多肽、Promegapoietin多肽、核因子κ-Β配体多肽的受体活化因子、基质细胞源性因子1多肽、肾上腺髓质素多肽、血管生成素多肽、自分泌运动因子多肽、骨形态生成蛋白多肽、睫状神经营养因子多肽、白细胞介素-6多肽、表皮生长因子多肽、肝配蛋白A1多肽、肝配蛋白A2多肽、肝配蛋白A3多肽、肝配蛋白A4多肽、肝配蛋白A5多肽、肝配蛋白B1多肽、肝配蛋白B2多肽、肝配蛋白B3多肽、成纤维细胞生长因子多肽、成纤维细胞生长因子1多肽、成纤维细胞生长因子2多肽、成纤维细胞生长因子3多肽、成纤维细胞生长因子4多肽、成纤维细胞生长因子5多肽、成纤维细胞生长因子6多肽、成纤维细胞生长因子7多肽、成纤维细胞生长因子8多肽、成纤维细胞生长因子9多肽、成纤维细胞生长因子10多肽、成纤维细胞生长因子11多肽、成纤维细胞生长因子12多肽、成纤维细胞生长因子13多肽、成纤维细胞生长因子14多肽、成纤维细胞生长因子15多肽、成纤维细胞生长因子16多肽、成纤维细胞生长因子17多肽、成纤维细胞生长因子18多肽、成纤维细胞生长因子19多肽、成纤维细胞生长因子20多肽、成纤维细胞生长因子21多肽、成纤维细胞生长因子22多肽、成纤维细胞生长因子23多肽、胎牛生长激素多肽、神经胶质细胞系源性神经营养因子多肽、神经营养因子多肽、Persephin多肽、Artemin多肽、生长分化因子-9多肽、肝癌源性生长因子多肽、胰岛素多肽、类胰岛素生长因子多肽、类胰岛素生长因子-1多肽、类胰岛素生长因子-2多肽、IL-1多肽、IL-2多肽或其生物活性同源物、IL-3多肽、IL-4多肽、IL-5多肽、IL-6多肽、IL-7多肽、角质细胞生长因子多肽、迁移刺激因子多肽、巨噬细胞刺激蛋白质多肽、肌肉抑制素多肽、神经调节蛋白1多肽、神经调节蛋白2多肽、神经调节蛋白3多肽、神经调节蛋白4多肽、脑源性神经营养因子多肽、神经生长因子多肽、神经营养素-3多肽、神经营养素-4多肽、胎盘生长因子多肽、血小板源性生长因子多肽、肾酶多肽、抗凋亡生存因子多肽、T细胞生长因子多肽、血小板生成素多肽、转型生长因子α多肽、转型生长因子β多肽、肿瘤坏死因子-α多肽、血管内皮生长因子多肽和Wnt信号传导路径多肽。
实施例II-26.一种化合物，其具有式(III)的结构：
X1—[X2—(X3)m]n (III)，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
X1为IL-2多肽或其生物活性同源物多肽；
X2为连接子；且
X3为治疗化合物。
实施例II-27.根据实施例II-25或II-26所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含表4中所阐述的氨基酸序列。
实施例II-28.根据实施例II-25或II-26所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。
实施例II-29.根据实施例II-24至II-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为可裂解连接子。
实施例II-30.根据实施例II-24至II-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为不可裂解连接子。
实施例II-31.根据实施例II-29所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2选自由以下组成的组：K-1、K-2、K-3、K-4、K-5、K-6、K-7、K-8、K-9、K-10、K-11、K-12、K-13、K-14、K-15、K-16、K-19和K-20，其中如所绘示的X2的左侧结合至X1，且如所绘示的X2的右侧结合至X3，且R为H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或二醇连接子。
实施例II-32.根据实施例II-31所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2选自由K-1和K-19组成的组。
实施例II-33.根据实施例II-30所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2选自由K-17和K-18组成的组，其中如所绘示的X2的左侧结合至X1，且如所绘示的X2的右侧结合至X3。
实施例II-34.根据实施例II-24至II-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2在Cys残基处结合至X1。
实施例II-35.根据实施例II-24至II-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2在Lys残基处结合至X1。
实施例II-36.根据实施例II-24至II-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为1。
实施例II-37.根据实施例II-24至II-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为2、3、4、5、6、7或8。
实施例II-38.根据实施例II-24至II-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为1、2或3。
实施例II-39.根据实施例II-24至II-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为2、3、4或5。
实施例II-40.根据实施例II-24至II-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为免疫调节剂。
实施例II-41.根据实施例II-24至II-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：免疫抑制药物、抗贫血药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗关节炎药、平喘药、白三烯拮抗剂、抗细菌剂、抗生素、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗糖尿病药、止吐剂、糖皮质激素、抗TNF剂、细胞毒性剂、类泛素化修饰抑制剂、泛素-活化酶抑制剂、泛素-活化酶E1抑制剂和蛋白酶体抑制剂。
实施例II-42.根据实施例II-24至II-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：培沃尼司他；TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)；TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)；TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)；哌拉西林；M22(1-苯甲基-N-(2,4-二氯苯乙基)哌啶-4-胺)；6,6'-Biapigenin；噻吩并吡啶；咪唑并嘧啶；拉格唑拉；Pyr-41(4[4-(5-硝基-呋喃-2-基亚甲基)-3,5-二氧代-吡唑烷-1-基]-苯甲酸乙酯)；佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯；2,3-二氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-9(1H)-酮；氧氟沙星；Panepophenanthin；Himeic Acid A；Hyrtioreticulins A；植醇；ABPA3([(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(3-乙炔基苯胺基)嘌呤-9-基]-3,4-二羟基氧戊环-2-基]氨基磺酸甲酯)；苯并噻唑；去氧鸭嘴花碱酮衍生物；香豆素A；香豆素B；和咪唑鎓-喹喔啉，R1为烷基、芳基、芳烷基、芳基炔烃、芳基烯烃、杂环基或杂芳基，且R2为H、烷基或芳基。
实施例II-43.根据实施例II-24至II-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：培沃尼司他；TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)；TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)和TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)。
实施例II-43a.根据实施例II-24至II-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为培沃尼司他。
实施例II-44.根据实施例II-24至II-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为癌症化学治疗剂。
实施例II-45.根据实施例II-24至II-39或II-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：溶瘤药物、遗传毒性剂、烷基化剂、微管蛋白抑制剂、微管装配抑制剂、抗肿瘤药物、激酶抑制剂、长春花属生物碱、抗生素、蒽环霉素、抗代谢物、芳香酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、mTor抑制剂、类视黄醇、抗有丝分裂剂、蛋白酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、微管去稳定剂和蛋白酶体抑制剂。
实施例II-46.根据实施例II-24至II-39或II-44至II-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：长春新碱、长春瑞宾、长春氟宁、念珠藻素52、软海绵素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧雌二醇、甲氧基苯磺酰胺、埃坡霉素和迪斯德莫来。
实施例II-47.根据实施例II-24至II-39或II-44至II-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：单甲基奥瑞他汀E；多烯紫杉醇；依托泊苷；吉西他滨；长春碱；太平洋紫杉醇；伊立替康；氟尿嘧啶；甲氨蝶呤；卡铂；奥沙利铂；顺铂；盐酸多柔比星；氟维司群；异维甲酸；布舍瑞林；依维莫司；卡非唑米；利福布汀；克林达霉素；微管溶素A；吲地布林；吉非替尼；和达沙替尼。
实施例II-48.根据实施例II-24至II-39、II-44至II-45或II-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为单甲基奥瑞他汀E。
实施例II-49.根据实施例II-24至II-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、B-22、B-23、B-24、B-25、B-26、B-27、B-28、B-29、B-30、B-31、B-48和B-49，R为H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或二醇连接子；q为1、2、3或4；n1为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且n2为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，其中n1与n2的组合的总和为2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。
实施例II-50.根据实施例II-49所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49。
实施例II-51.根据实施例II-50所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49。
实施例II-52.根据实施例II-24至II-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：B-32、B-33、B-34、B-35、B-36、B-37、B-38、B-39、B-40、B-41、B-42、B-43、B-44、B-45、B-46、B-47和B-50。
实施例II-53.根据实施例II-52所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(II)或式(III)化合物为B-32。
实施例II-54.根据实施例II-24至II-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n为2、3、4、5、6、7、8或9。
实施例II-55.根据实施例II-24至II-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n为3、4、5、6、7或8。
实施例II-56.根据实施例II-24至II-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n为4、5、6或7。
实施例II-57.根据实施例II-24至II-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n为5或6。
实施例II-58.一种药物组合物，其包含根据实施例II-24至II-57、II-87至II-101或II-104至II-122中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体，和药学上可接受的载剂。
实施例II-59.一种治疗受试者的病症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施例II-24至II-57、II-87至II-101或II-104至II-122中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体，其中所述病症为免疫病症或癌症。
实施例II-60.一种治疗受试者的病症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施例II-58所述的药物组合物，其中所述病症为免疫病症或癌症。
实施例II-61.根据实施例II-59或II-60所述的方法，其中所述病症为免疫病症。
实施例II-62.根据实施例II-61所述的方法，其中所述免疫病症为多发性硬化症、1型糖尿病、发炎性肠病、类风湿性关节炎或牛皮癣。
实施例II-63.根据实施例II-59或II-60所述的方法，其中所述病症为癌症。
实施例II-64.根据实施例II-61所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌或低紧密连接蛋白型乳腺癌。
实施例II-65.根据实施例II-24至II-57、II-87至II-101或II-104至II-122中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中所述病症为免疫病症或癌症。
实施例II-66.根据实施例II-58所述的药物组合物的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中所述病症为免疫病症或癌症。
实施例II-67.根据实施例II-24至II-57、II-87至II-101或II-104至II-122中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的用途，其用于治疗有需要的受试者的病症。
实施例II-68.根据实施例II-58所述的药物组合物的用途，其用于治疗有需要的受试者的病症。
实施例II-69.根据实施例II-24至II-57、II-87至II-101或II-104至II-122中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中所述病症为免疫病症或癌症。
实施例II-70.根据实施例II-58所述的药物组合物的用途，其用于治疗有需要的受试者的病症，其中所述病症为免疫病症或癌症。
实施例II-71.根据实施例II-65至II-70中任一项所述的用途，其中所述病症为免疫病症。
实施例II-72.根据实施例II-71所述的用途，其中所述免疫病症为多发性硬化症、1型糖尿病、发炎性肠病、类风湿性关节炎或牛皮癣。
实施例II-73.根据实施例II-65至II-70中任一项所述的用途，其中所述病症为癌症。
实施例II-74.根据实施例II-73所述的用途，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌或低紧密连接蛋白型乳腺癌。
实施例II-75.根据实施例II-24至II-57、II-87至II-101或II-104至II-122中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体，其用于治疗有需要的受试者的病症的方法中，其中所述病症为免疫病症或癌症。
实施例II-76.根据实施例II-75所使用的化合物，其中所述病症为免疫病症。
实施例II-77.根据实施例II-76所使用的化合物，其中所述免疫病症为多发性硬化症、1型糖尿病、发炎性肠病、类风湿性关节炎或牛皮癣。
实施例II-78.根据实施例II-75所使用的化合物，其中所述病症为癌症。
实施例II-79.根据实施例II-78所使用的化合物，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌或低紧密连接蛋白型乳腺癌。
实施例II-80.根据实施例II-58所述的药物组合物，用于治疗有需要的受试者的病症的方法中，其中所述病症为免疫病症或癌症。
实施例II-81.根据实施例II-80所使用的药物组合物，其中所述病症为免疫病症。
实施例II-82.根据实施例II-81所使用的药物组合物，其中所述免疫病症为多发性硬化症、1型糖尿病、发炎性肠病、类风湿性关节炎或牛皮癣。
实施例II-83.根据实施例II-80所使用的药物组合物，其中所述病症为癌症。
实施例II-84.根据实施例II-83所使用的药物组合物，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌或低紧密连接蛋白型乳腺癌。
实施例II-85.一种IL-2多肽或其生物活性同源物多肽，其包含表4中所阐述的氨基酸序列。
实施例II-86.一种IL-2多肽或其生物活性同源物多肽，其包含SEQ ID NO:1或SEQID NO:2中所阐述的氨基酸序列。
实施例II-87.根据实施例II-24至II-48或II-54至II-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2在X1上的两个不同位点处结合至X1。
实施例II-88.根据实施例II-24至II-34、II-36至II-48或II-54至II-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2在X1上的两个不同Cys残基处结合至X1。
实施例II-89.根据实施例II-24至II-33、II-35至II-48或II-54至II-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2在X1上的两个不同Lys残基处结合至X1。
实施例II-90.根据实施例II-1至II-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：抗贫血药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗关节炎药、平喘药、白三烯拮抗剂、抗细菌剂、抗生素、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗糖尿病药、止吐剂、糖皮质激素、抗TNF剂、细胞毒性剂、类泛素化修饰抑制剂、蛋白酶体抑制剂和酶抑制剂。
实施例II-91.根据实施例II-24至II-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：抗贫血药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗关节炎药、平喘药、白三烯拮抗剂、抗细菌剂、抗生素、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗糖尿病药、止吐剂、糖皮质激素、抗TNF剂、细胞毒性剂、类泛素化修饰抑制剂、蛋白酶体抑制剂和酶抑制剂。
实施例II-92.根据实施例II-1至II-10或II-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：烷基化剂、激酶抑制剂、长春花生物碱、蒽环霉素、抗代谢物、芳香酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、mTor抑制剂、类视黄素、抗有丝分裂剂、抗生素和蛋白酶体抑制剂。
实施例II-93.根据实施例II-24至II-39或II-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：烷基化剂、激酶抑制剂、长春花生物碱、蒽环霉素、抗代谢物、芳香酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、mTor抑制剂、类视黄素、抗有丝分裂剂、抗生素和蛋白酶体抑制剂。
实施例II-94.根据实施例II-1至II-10或II-15至II-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：布舍瑞林、卡铂、卡非唑米、顺铂、克林达霉素、达沙替尼、多烯紫杉醇、多柔比星、依托泊苷、依维莫司、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吲地布林、伊立替康、异维甲酸、甲氨蝶呤、单甲基奥瑞他汀E、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、利福布汀、微管溶素和长春碱。
实施例II-95.根据实施例II-24至II-39或II-44至II-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：布舍瑞林、卡铂、卡非唑米、顺铂、克林达霉素、达沙替尼、多烯紫杉醇、多柔比星、依托泊苷、依维莫司、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吲地布林、伊立替康、异维甲酸、甲氨蝶呤、单甲基奥瑞他汀E、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、利福布汀、微管溶素和长春碱。
实施例II-96.根据实施例II-25或II-26所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含与表4的氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性的氨基酸序列。
实施例II-97.根据实施例II-25或II-26所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含与SEQID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性的氨基酸序列。
实施例II-98.根据实施例II-24至II-35或II-40至II-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m＝n。
实施例II-99.根据实施例II-24至II-35或II-40至II-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n大于m。
实施例II-100.根据实施例II-24至II-35或II-40至II-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为1且n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。
实施例II-101.根据实施例II-24至II-35或II-40至II-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为2且n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。
实施例II-102.一种IL-2多肽或其生物活性同源物多肽，其包含与表4的氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性的氨基酸序列。
实施例II-103.一种IL-2多肽或其生物活性同源物多肽，其包含与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性的氨基酸序列。
实施例II-104.根据实施例II-24至II-34或II-36至II-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为X2b和X2c的混合物，X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，其中n为n1和n2的组合，其中n1对应于结合至X1的X2b部分的数目且n2对应于结合至X1的X2c部分的数目，且n1与n2的组合的总和为2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。
实施例II-105.根据实施例II-104所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2b选自由以下组成的组：K-1、K-2、K-4、K-6、K-8、K-11、K-13、K-15、K-17和K-18，且X2c为K-19。
实施例II-106.根据实施例II-104或II-105所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2b为K-1且X2c为K-19。
实施例II-107.根据实施例II-104至II-106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n1为2或3且n2为1。
实施例II-108.根据实施例II-104至II-106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n1为2且n2为1。
实施例II-109.根据实施例II-104至II-106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n1为3且n2为1。
实施例II-110.根据实施例II-104至II-106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n1为1、2、3、4或5且n2为1、2或3。
实施例II-111.根据实施例II-24至II-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为1、2、3、4、5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。
实施例II-112.根据实施例II-24至II-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为1、2、3、4、5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。
实施例II-113.根据实施例II-24至II-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为X2b和X2c的混合物，X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，n为n1和n2的组合，其中n1和n2的组合的总和为2、3、4、5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。
实施例II-114.根据实施例II-24至II-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(II)或式(III)化合物为B-49且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽，且n1为2或3且n2为1。
实施例II-115.根据实施例II-111至II-114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。
实施例II-116.根据实施例II-24至II-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为1、2、3、4、5或6，且X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。
实施例II-117.根据实施例II-24至II-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为1、2、3、4、5或6且X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。
实施例II-118.根据实施例II-24至II-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为X2b和X2c的混合物，X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，n为n1和n2的组合，其中n1和n2的组合的总和为2、3、4、5或6，且X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性。
实施例II-119.根据实施例II-24至II-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中化合物为B-49，X1为包含如下的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性，且n1为2或3且n2为1。
实施例II-120.根据实施例II-116至II-119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含与SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％或100％氨基酸序列一致性的氨基酸序列。
实施例II-121.根据实施例II-24至II-34、II-36至II-48或II-54至II-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为X2b，其中X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，且n为n1，其中n1对应于结合至X1的X2b部分的数目。
实施例II-122.根据实施例II-24至II-34、II-36至II-48或II-54至II-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为X2c，其中X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，其中n为n2，其中n2对应于结合至X1的X2c部分的数目。
本公开的一些实施例为如下的实施例III：
实施例III-1.一种化合物，其具有式(I)的结构：
X2a—(X3)m (I)，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
X2a为连接子；且
X3为治疗化合物。
实施例III-2.根据实施例III-1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为1。
实施例III-3.根据实施例III-1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为2、3、4、5、6、7或8。
实施例III-4.根据实施例III-1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为1、2或3。
实施例III-5.根据实施例III-1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为2、3、4或5。
实施例III-6.根据实施例III-1至III-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2a为可裂解连接子。
实施例III-7.根据实施例III-1至III-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2a为不可裂解连接子。
实施例III-8.根据实施例III-6所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2a选自由以下组成的组：
Figure BDA0002973230700001491
Figure BDA0002973230700001501
Figure BDA0002973230700001511
Figure BDA0002973230700001521
Figure BDA0002973230700001531
其中R为H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或二醇连接子。
实施例III-9.根据实施例III-8所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2a选自由L-1和L-19组成的组。
实施例III-10.根据实施例III-7所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2a选自由以下组成的组：
Figure BDA0002973230700001532
Figure BDA0002973230700001541
实施例III-11.根据实施例III-1至III-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为免疫调节剂。
实施例III-12.根据实施例III-1至III-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：免疫抑制药物、抗贫血药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗关节炎药、平喘药、白三烯拮抗剂、抗细菌剂、抗生素、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗糖尿病药、止吐剂、糖皮质激素、抗TNF剂、细胞毒性剂、类泛素化修饰抑制剂、泛素-活化酶抑制剂、泛素-活化酶E1抑制剂和蛋白酶体抑制剂。
实施例III-13.根据实施例III-1至III-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：
Figure BDA0002973230700001542
Figure BDA0002973230700001551
Figure BDA0002973230700001561
Figure BDA0002973230700001571
Figure BDA0002973230700001581
其中R1为烷基、芳基、芳烷基、芳基炔烃、芳基烯烃、杂环基或杂芳基，且R2为H、烷基或芳基。
实施例III-14.根据实施例III-1至III-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：培沃尼司他；TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)；TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)和TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)。
实施例III-15.根据实施例III-1至III-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为癌症化学治疗剂。
实施例III-16.根据实施例III-1至III-10或15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：溶瘤药物、遗传毒性剂、烷基化剂、微管蛋白抑制剂、微管装配抑制剂、抗肿瘤药物、激酶抑制剂、长春花属生物碱、抗生素、蒽环霉素、抗代谢物、芳香酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、mTor抑制剂、类视黄醇、抗有丝分裂剂、蛋白酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、微管去稳定剂和蛋白酶体抑制剂。
实施例III-17.根据实施例III-1至III-10或III-15至III-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：长春新碱、长春瑞宾、长春氟宁、念珠藻素52、软海绵素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧雌二醇、甲氧基苯磺酰胺、埃坡霉素和迪斯德莫来。
实施例III-18.根据实施例III-1至III-10或III-15至III-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：
Figure BDA0002973230700001591
Figure BDA0002973230700001601
Figure BDA0002973230700001611
Figure BDA0002973230700001621
Figure BDA0002973230700001631
实施例III-19.根据实施例III-1至III-10、III-15至III-16或III-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为单甲基奥瑞他汀E。
实施例III-20.根据实施例III-1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(I)化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002973230700001641
Figure BDA0002973230700001651
Figure BDA0002973230700001661
Figure BDA0002973230700001671
Figure BDA0002973230700001681
Figure BDA0002973230700001691
Figure BDA0002973230700001701
Figure BDA0002973230700001711
Figure BDA0002973230700001721
Figure BDA0002973230700001731
Figure BDA0002973230700001741
Figure BDA0002973230700001751
Figure BDA0002973230700001761
Figure BDA0002973230700001771
Figure BDA0002973230700001781
Figure BDA0002973230700001791
其中R为H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或二醇连接子，且p为1、2、3、4、5或6。
实施例III-21.根据实施例III-20所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(I)化合物选自由以下组成的组：A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-30、A-31和A-51。
实施例III-22.根据实施例III-20所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(I)化合物选自由A-1、A-30、A-31和A-51组成的组。
实施例III-23.根据实施例III-20所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(I)化合物为A-32。
实施例III-24.一种化合物，其具有式(II)的结构：
X1—[X2—(X3)m]n (II)，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
X1为生物活性多肽或激素；
X2为连接子；且
X3为治疗化合物。
实施例III-25.根据实施例III-24所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X1选自由以下组成的组：酰化刺激蛋白质多肽、脂肪细胞激素多肽、Albinterferon多肽、Cerberus多肽、集落刺激因子多肽、红细胞生成素多肽、FMS样酪氨酸激酶3配体多肽、球蛋白组分多肽、巨噬细胞活化因子多肽、粒细胞集落刺激因子多肽、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子多肽、肝细胞生长因子多肽、IL-17多肽、IL-10多肽、炎性体多肽、Interferome多肽、干扰素多肽、干扰素β-1a多肽、干扰素β1b多肽、干扰素γ多肽、干扰素I型多肽、干扰素II型多肽、干扰素III型多肽、白介素多肽、白介素1受体拮抗剂多肽、白介素8多肽、白血病抑制因子多肽、白细胞促进因子多肽、淋巴激素多肽、淋巴毒素多肽、淋巴毒素α多肽、淋巴毒素β多肽、巨噬细胞集落刺激因子多肽、巨噬细胞炎症蛋白多肽、巨噬细胞活化因子多肽、单核因子多肽、肌因子多肽、肌联素多肽、烟酰胺磷酸核糖转移酶多肽、抑瘤素M多肽、奥普瑞白介素多肽、血小板因子4多肽、促炎性细胞因子多肽、Promegapoietin多肽、核因子κ-Β配体多肽的受体活化因子、基质细胞源性因子1多肽、肾上腺髓质素多肽、血管生成素多肽、自分泌运动因子多肽、骨形态生成蛋白多肽、睫状神经营养因子多肽、白细胞介素-6多肽、表皮生长因子多肽、肝配蛋白A1多肽、肝配蛋白A2多肽、肝配蛋白A3多肽、肝配蛋白A4多肽、肝配蛋白A5多肽、肝配蛋白B1多肽、肝配蛋白B2多肽、肝配蛋白B3多肽、成纤维细胞生长因子多肽、成纤维细胞生长因子1多肽、成纤维细胞生长因子2多肽、成纤维细胞生长因子3多肽、成纤维细胞生长因子4多肽、成纤维细胞生长因子5多肽、成纤维细胞生长因子6多肽、成纤维细胞生长因子7多肽、成纤维细胞生长因子8多肽、成纤维细胞生长因子9多肽、成纤维细胞生长因子10多肽、成纤维细胞生长因子11多肽、成纤维细胞生长因子12多肽、成纤维细胞生长因子13多肽、成纤维细胞生长因子14多肽、成纤维细胞生长因子15多肽、成纤维细胞生长因子16多肽、成纤维细胞生长因子17多肽、成纤维细胞生长因子18多肽、成纤维细胞生长因子19多肽、成纤维细胞生长因子20多肽、成纤维细胞生长因子21多肽、成纤维细胞生长因子22多肽、成纤维细胞生长因子23多肽、胎牛生长激素多肽、神经胶质细胞系源性神经营养因子多肽、神经营养因子多肽、Persephin多肽、Artemin多肽、生长分化因子-9多肽、肝癌源性生长因子多肽、胰岛素多肽、类胰岛素生长因子多肽、类胰岛素生长因子-1多肽、类胰岛素生长因子-2多肽、IL-1多肽、IL-2多肽或其生物活性同源物、IL-3多肽、IL-4多肽、IL-5多肽、IL-6多肽、IL-7多肽、角质细胞生长因子多肽、迁移刺激因子多肽、巨噬细胞刺激蛋白质多肽、肌肉抑制素多肽、神经调节蛋白1多肽、神经调节蛋白2多肽、神经调节蛋白3多肽、神经调节蛋白4多肽、脑源性神经营养因子多肽、神经生长因子多肽、神经营养素-3多肽、神经营养素-4多肽、胎盘生长因子多肽、血小板源性生长因子多肽、肾酶多肽、抗凋亡生存因子多肽、T细胞生长因子多肽、血小板生成素多肽、转型生长因子α多肽、转型生长因子β多肽、肿瘤坏死因子-α多肽、血管内皮生长因子多肽和Wnt信号传导路径多肽。
实施例III-26.一种化合物，其具有式(III)的结构：
X1—[X2—(X3)m]n (III)，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
X1为IL-2多肽或其生物活性同源物多肽；
X2为连接子；且
X3为治疗化合物。
实施例III-27.根据实施例III-25或III-26所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含表4中所阐述的氨基酸序列。
实施例III-28.根据实施例III-25或III-26所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。
实施例III-29.根据实施例III-24至III-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为可裂解连接子。
实施例III-30.根据实施例III-24至III-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为不可裂解连接子。
实施例III-31.根据实施例III-29所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2选自由以下组成的组：
Figure BDA0002973230700001821
Figure BDA0002973230700001831
Figure BDA0002973230700001841
Figure BDA0002973230700001851
其中如所绘示的X2的左侧结合至X1，且如所绘示的X2的右侧结合至X3，且其中R为H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或二醇连接子。
实施例III-32.根据实施例III-31所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2选自由K-1和K-19组成的组。
实施例III-33.根据实施例III-30所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2选自由以下组成的组：
Figure BDA0002973230700001861
其中如所绘示的X2的左侧结合至X1，且如所绘示的X2的右侧结合至X3。
实施例III-34.根据实施例III-24至III-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2在Cys残基处结合至X1。
实施例III-35.根据实施例III-24至III-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2在Lys残基处结合至X1。
实施例III-36.根据实施例III-24至III-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为1。
实施例III-37.根据实施例III-24至III-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为2、3、4、5、6、7或8。
实施例III-38.根据实施例III-24至III-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为1、2或3。
实施例III-39.根据实施例III-24至III-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为2、3、4或5。
实施例III-40.根据实施例III-24至III-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为免疫调节剂。
实施例III-41.根据实施例III-24至III-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：免疫抑制药物、抗贫血药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗关节炎药、平喘药、白三烯拮抗剂、抗细菌剂、抗生素、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗糖尿病药、止吐剂、糖皮质激素、抗TNF剂、细胞毒性剂、类泛素化修饰抑制剂、泛素-活化酶抑制剂、泛素-活化酶E1抑制剂和蛋白酶体抑制剂。
实施例III-42.根据实施例III-24至III-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：培沃尼司他；TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)；TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)；TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)；哌拉西林；M22(1-苯甲基-N-(2,4-二氯苯乙基)哌啶-4-胺)；6,6'-Biapigenin；噻吩并吡啶；咪唑并嘧啶；拉格唑拉；Pyr-41(4[4-(5-硝基-呋喃-2-基亚甲基)-3,5-二氧代-吡唑烷-1-基]-苯甲酸乙酯)；佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯；2,3-二氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-9(1H)-酮；氧氟沙星；Panepophenanthin；Himeic Acid A；Hyrtioreticulins A；植醇；ABPA3([(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(3-乙炔基苯胺基)嘌呤-9-基]-3,4-二羟基氧戊环-2-基]氨基磺酸甲酯)；苯并噻唑；去氧鸭嘴花碱酮衍生物；香豆素A；香豆素B；咪唑鎓-喹喔啉，和TAS4464(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，7-[5-[(氨基磺酰基)氨基]-5-去氧-β-D-呋喃核糖基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟苯基)乙炔基]-)，其中R1为烷基、芳基、芳烷基、芳基炔烃、芳基烯烃、杂环基或杂芳基，且R2为H、烷基或芳基。
实施例III-43.根据实施例III-24至III-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：培沃尼司他；TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)；TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)和TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)。
实施例III-44.根据实施例III-24至III-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为癌症化学治疗剂。
实施例III-45.根据实施例III-24至III-39或III-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：溶瘤药物、遗传毒性剂、烷基化剂、微管蛋白抑制剂、微管装配抑制剂、抗肿瘤药物、激酶抑制剂、长春花属生物碱、抗生素、蒽环霉素、抗代谢物、芳香酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、mTor抑制剂、类视黄醇、抗有丝分裂剂、蛋白酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、微管去稳定剂和蛋白酶体抑制剂。
实施例III-46.根据实施例III-24至III-39或III-44至III-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：长春新碱、长春瑞宾、长春氟宁、念珠藻素52、软海绵素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧雌二醇、甲氧基苯磺酰胺、埃坡霉素和迪斯德莫来。
实施例III-47.根据实施例III-24至III-39或III-44至III-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：单甲基奥瑞他汀E；多烯紫杉醇；依托泊苷；吉西他滨；长春碱；太平洋紫杉醇；伊立替康；氟尿嘧啶；甲氨蝶呤；卡铂；奥沙利铂；顺铂；盐酸多柔比星；氟维司群；异维甲酸；布舍瑞林；依维莫司；卡非唑米；利福布汀；克林达霉素；微管溶素A；吲地布林；吉非替尼；和达沙替尼。
实施例III-48.根据实施例III-24至III-39、III-44至III-45或III-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为单甲基奥瑞他汀E。
实施例III-49.根据实施例III-24至III-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002973230700001881
Figure BDA0002973230700001891
Figure BDA0002973230700001901
Figure BDA0002973230700001911
Figure BDA0002973230700001921
Figure BDA0002973230700001931
Figure BDA0002973230700001941
Figure BDA0002973230700001951
Figure BDA0002973230700001961
Figure BDA0002973230700001971
Figure BDA0002973230700001981
Figure BDA0002973230700001991
其中R为H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或二醇连接子；q为1、2、3或4；n1为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且n2为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，其中n1与n2的组合的总和为2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。
实施例III-50.根据实施例III-49所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49。
实施例III-51.根据实施例III-50所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49。
实施例III-52.根据实施例III-24至III-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002973230700002001
Figure BDA0002973230700002011
Figure BDA0002973230700002021
Figure BDA0002973230700002031
Figure BDA0002973230700002041
Figure BDA0002973230700002051
实施例III-53.根据实施例III-52所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(II)或式(III)化合物为B-32。
实施例III-54.根据实施例III-24至III-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n为2、3、4、5、6、7、8或9。
实施例III-55.根据实施例III-24至III-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n为3、4、5、6、7或8。
实施例III-56.根据实施例III-24至III-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n为4、5、6或7。
实施例III-57.根据实施例III-24至III-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n为5或6。
实施例III-58.一种药物组合物，其包含根据实施例III-24至III-57或III-87至III-105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体，和药学上可接受的载剂。
实施例III-59.一种治疗受试者的病症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施例III-24至III-57或III-87至III-105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体，其中所述病症为免疫病症或癌症。
实施例III-60.一种治疗受试者的病症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施例III-58所述的药物组合物，其中所述病症为免疫病症或癌症。
实施例III-61.根据实施例III-59或III-60所述的方法，其中所述病症为免疫病症。
实施例III-62.根据实施例III-61所述的方法，其中所述免疫病症为多发性硬化症、1型糖尿病、发炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣或全身性红斑性狼疮症。
实施例III-63.根据实施例III-59或III-60所述的方法，其中所述病症为癌症。
实施例III-64.根据实施例III-61所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌或低紧密连接蛋白型乳腺癌。
实施例III-65.根据实施例III-24至III-57或III-87至III-105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中所述病症为免疫病症或癌症。
实施例III-66.根据实施例III-58所述的药物组合物的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中所述病症为免疫病症或癌症。
实施例III-67.根据实施例III-24至III-57或III-87至III-105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的用途，其用于治疗有需要的受试者的病症。
实施例III-68.根据实施例III-58所述的药物组合物的用途，其用于治疗有需要的受试者的病症。
实施例III-69.根据实施例III-24至III-57或III-87至III-105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中所述病症为免疫病症或癌症。
实施例III-70.根据实施例III-58所述的药物组合物的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中所述病症为免疫病症或癌症。
实施例III-71.根据实施例III-65至III-70中任一项所述的用途，其中所述病症为免疫病症。
实施例III-72.根据实施例III-71所述的用途，其中所述免疫病症为多发性硬化症、1型糖尿病、发炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣或全身性红斑性狼疮症。
实施例III-73.根据实施例III-65至III-70中任一项所述的用途，其中所述病症为癌症。
实施例III-74.根据实施例III-73所述的用途，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌或低紧密连接蛋白型乳腺癌。
实施例III-75.根据实施例III-24至III-57或III-87至III-105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体，用于治疗有需要的受试者的病症的方法中，其中所述病症为免疫病症或癌症。
实施例III-76.根据实施例III-75所使用的化合物，其中所述病症为免疫病症。
实施例III-77.根据实施例III-76所使用的化合物，其中所述免疫病症为多发性硬化症、1型糖尿病、发炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣或全身性红斑性狼疮症。
实施例III-78.根据实施例III-75所使用的化合物，其中所述病症为癌症。
实施例III-79.根据实施例III-78所使用的化合物，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌或低紧密连接蛋白型乳腺癌。
实施例III-80.根据实施例III-58所述的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的病症的方法中，其中所述病症为免疫病症或癌症。
实施例III-81.根据实施例III-80所使用的药物组合物，其中所述病症为免疫病症。
实施例III-82.根据实施例III-81所使用的药物组合物，其中所述免疫病症为多发性硬化症、1型糖尿病、发炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣或全身性红斑性狼疮症。
实施例III-83.根据实施例III-80所使用的药物组合物，其中所述病症为癌症。
实施例III-84.根据实施例III-83所使用的药物组合物，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌或低紧密连接蛋白型乳腺癌。
实施例III-85.一种IL-2多肽或其生物活性同源物多肽，其包含表4中所阐述的氨基酸序列。
实施例III-86.一种IL-2多肽或其生物活性同源物多肽，其包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。
实施例III-87.根据实施例III-24至III-48或III-54至III-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2在X1上的两个不同位点处结合至X1。
实施例III-88.根据实施例III-24至III-34、III-36至III-48或III-54至III-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2在X1上的两个不同Cys残基处结合至X1。
实施例III-89.根据实施例III-24至III-33、III-35至III-48或III-54至III-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2在X1上的两个不同Lys残基处结合至X1。
实施例III-90.根据实施例III-24至III-34或III-36至III-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为X2b和X2c的混合物，X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，n为n1和n2的组合，其中n1对应于结合至X1的X2b部分的数目且n2对应于结合至X1的X2c部分的数目，且n1与n2的组合的总和为2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。
实施例III-91.根据实施例III-90所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2b选自由以下组成的组：K-1、K-2、K-4、K-6、K-8、K-11、K-13、K-15、K-17和K-18，且X2c为K-19。
实施例III-92.根据实施例III-90或III-91所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2b为K-1且X2c为K-19。
实施例III-93.根据实施例III-90至III-92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n1为2或3且n2为1。
实施例III-94.根据实施例III-90至III-92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n1为2且n2为1。
实施例III-95.根据实施例III-90至III-92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n1为3且n2为1。
实施例III-96.根据实施例III-90至III-92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n1为1、2、3、4或5且n2为1、2或3。
实施例III-97.根据实施例III-24至III-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为1、2、3、4、5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。
实施例III-98.根据实施例III-24至III-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为1、2、3、4、5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。
实施例III-99.根据实施例III-24至III-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为X2b和X2c的混合物，X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，n为n1和n2的组合，其中n1和n2的组合的总和为2、3、4、5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。
实施例III-100.根据实施例III-24至III-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中所述式(II)或式(III)化合物为B-49，X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽，且n1为2或3且n2为1。
实施例III-101.根据实施例III-97至III-100所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。
实施例III-102.根据实施例III-24至III-34、III-36至III-48或III-54至III-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为X2b，其中X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，且n为n1，其中n1对应于结合至X1的X2b部分的数目。
实施例III-103.根据实施例III-24至III-34、III-36至III-48或III-54至III-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为X2c，其中X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，其中n为n2，其中n2对应于结合至X1的X2c部分的数目。
实施例III-104.根据实施例III-1至III-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为培沃尼司他。
实施例III-105.根据实施例III-24至III-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为培沃尼司他。
实例
本公开通过以下实例和合成流程得以进一步说明，所述实例和合成流程不应解释为将本公开限制于本文中所描述的具体程序的范围或精神内。应理解，提供实例以说明某些实施例且并不由此旨在限制本公开的范围。应进一步理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求书的范围的情况下，可以诉诸所属领域的技术人员可以想到的各种其它实施例、修改和其等效物。
化合物的合成
本公开的化合物可使用所属领域的技术人员已知的技术和材料来合成。本公开的化合物的起始材料可使用标准技术和市售的前体材料来获得，所述前体材料例如购自Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wis.)、Sigma Chemical Co.(St.Louis,Mo.)、Lancaster Synthesis(Windham,N.H.)、Aspin Chemicals,Ltd.(New Brunswick,N.J.)、Ryan Scientific(Columbia,S.C.)、Maybridge(Cornwall,England)、Arcos(Pittsburgh,Pa.)和Trans World Chemicals(Rockville,Md.)的那些。
本文所述的用于合成本公开的化合物的程序可包括一个或多个保护和去除保护基(例如形成和去除缩醛基)的步骤。另外，本文公开的合成程序可包括各种纯化，如柱色谱、急骤色谱、薄层色谱(“TLC”)、再结晶、蒸馏、高压液相色谱(“HPLC”)等。另外，化学领域中熟知的用于鉴别和定量化学反应产物的各种技术，如质子和碳-13核磁共振(1H和13CNMR)、红外和紫外光谱法(“IR”和“UV”)、X射线晶体学、元素分析(“EA”)、HPLC和质谱(“MS”)也可用于鉴别、定量和纯化。
在某些方面，例如为了生产用于本公开的生物活性多肽或激素或为了评估本公开的化合物(例如式(I)、(II)或(III)化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或互变异构体的生物活性，除非另外指明，否则本公开的实践将采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，其在所属领域的技术内。此类技术完全解释于以下文献中：“分子克隆：实验指南(Molecular Cloning:ALaboratory Manual)”，第二版(Sambrook等人,1989)；“寡核苷酸合成(OligonucleotideSynthesis)”(M.J.Gait编,1984)；“动物细胞培养(Animal Cell Culture)”(R.I.Freshney编,1987)；“酶学方法(Methods in Enzymology)”(Academic Press,Inc.)；“现代分子生物学实验技术(Current Protocols in Molecular Biology)”F.M.Ausubel等人编,1987，和定期更新)；“PCR：聚合酶链反应(PCR:The Polymerase Chain Reaction)”(Mullis等人编,1994).Singleton等人,微生物学和分子生物学词典(Dictionary of Microbiology andMolecular Biology)第2版,J.Wiley&Sons(New York,N.Y.1994)和March,高级有机化学反应，机制和结构(Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structures)第4版，John Wiley&Sons(New York,N.Y.1992)，为所属领域的技术人员提供本申请中所用的许多术语的一般指导。
尽管本文中的流程说明特定的起始材料和产物，但所属领域的普通技术人员将理解，可使用已知方法和材料结合本文中的教示而作出许多替代模式。
合成实例1：无痕铵连接子合成
Figure BDA0002973230700002111
合成N-((S)-1-(((S)-1-((4-(氯甲基)苯基)氨基)-1-氧代基-5-脲基戊-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代基丁-2-基)-6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺13：将化合物7(800mg，1.39mmol)与DMF(4mL)组合且在80℃下加热直至溶液均质。在15分钟之后，使反应混合物冷却至室温且随后冷却至0℃。向此溶液中逐滴添加亚硫酰氯(113μL，1.54mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，且接着用冰冷水缓慢淬灭以形成固体，其经过滤且收集380mg。将滤液蒸发至干燥且用乙醚湿磨，得到额外400mg产物，产率为96％。MS(ESI):m/e 590.3(MH)+,591,592。
合成4-(((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-1-(4-((R)-2-((R)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苯甲基)-7-((1R,3S,4S)-3-羟基-4-((氨磺酰基氧基)甲基)环戊基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-1-鎓：向化合物13(70.3mg，0.119mmol)和MLN 4924(50.5mg，0.113mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液中添加四丁基碘化铵(20mg，0.062μmol)和DIPEA(47μL，0.27mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌48小时。将溶剂蒸发至干燥且通过急骤硅胶色谱纯化产物，得到15mg所需产物，产率为11％。
合成实例2：葡萄糖苷酸连接子合成
Figure BDA0002973230700002121
氨基醇与Fmoc-β-丙氨酸的酸氯化物反应以选择性形成Fmoc保护的葡萄糖苷酸的氨基酰胺。醇可通过使用双-4-硝基苯基碳酸酯形成4-硝基苯基碳酸酯而活化。与药物有效负载的反应可使得药物经由碳酸酯键连接至葡萄糖苷酸。使Fmoc基团去除保护基，接着使乙酸酯水解且与顺丁烯二酰亚胺连接子形成酰胺键产生了易于结合至可用的半胱氨酸残基的化合物。
合成实例3：不可裂解的半胱氨酸结合
Figure BDA0002973230700002131
MLN4924上的羟基可用碱进行去质子化且与1-叠氮基-2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙烷反应，产生化合物，所述化合物可经历还原以产生具有氨基二醇侧链的MLN4924的衍生物。氨基二醇侧链可与SMCC反应以产生MLN4924的不可裂解键。蛋白质的半胱氨酸残基可添加至此化合物的顺丁烯二酰亚胺部分，引起不可裂解药物结合物的生物结合。
合成实例4：不可裂解的半胱氨酸结合
Figure BDA0002973230700002141
以与合成实例3类似的方式，MLN4924的相同氨基-二醇衍生物可与6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酸全氟苯酯反应，得到己酰胺与药物有效负载的键联。这是可用于连接所关注蛋白质的半胱氨酸的不可裂解连接子的另一实例。
合成实例5：一般合成连接子
连接子1
Figure BDA0002973230700002142
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
乙二醇与氢氧化钾和甲苯磺酰氯水溶液反应以在极好产率下使两个羟基磺酰化。使用温和条件使所得双-甲苯磺酰基二醇与1当量的亚胺二甲酸二-叔丁酯反应，以产生双-Boc-氨基二醇甲苯磺酸酯。与溴化锂的后续反应得到对应的双-Boc-氨基二醇溴化物。
连接子2
Figure BDA0002973230700002151
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
连接子2的合成是通过使用碘化钠和叠氮化钠的原位Finklestein反应，用叠氮基取代氯乙氧基-乙氧基乙醇的氯原子而起始。接着在极温和条件下用三苯膦进行叠氮基的还原。紧接着使用Boc酸酐用Boc基团保护所得氨基。且最后，使用四溴化碳和三苯膦将羟基转化为溴离子。
连接子3
Figure BDA0002973230700002152
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
使用亚胺二甲酸二-叔丁酯和碳酸钾在一个步骤中从1,2-双(2-碘代乙氧基)乙烷合成连接子3，得到良好产率的产物。
羰基连接子
可如下地合成下文所示的羰基连接子：经由在-78℃下使用BuLi对MLN4924上的羟基进行初始去质子化，接着添加N,N'-二丁二酰亚氨基碳酸酯(DSC)以形成MLN4924的丁二酰亚氨基碳酸酯。此中间物与氨基和羟基极具反应性，使得形成碳酸酯和氨基甲酸酯。在第一实例中，羟基置换N-羟基丁二酰亚胺，使得形成碳酸酯。在第二实例中，氨基用于置换，使得形成氨基甲酸酯基。
Figure BDA0002973230700002161
X为离去基，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等；n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
醚连接子
对于下文所示的醚连接子，MLN4924的羟基再次用强碱进行去质子化且与具有良好离去基的经保护的氨基二醇侧链反应。羟基阴离子经由取代反应与侧链反应且形成醚键。接着在温和条件下去除氨基保护基。氨基可与多种反应物反应以连接药物连接子。
Figure BDA0002973230700002171
X为离去基，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。
可裂解连接子1
Figure BDA0002973230700002181
合成Fmoc-缬氨酸2：将缬氨酸(5.0g，42.7mmol)与水(100mL)和二噁烷(100mL)合并，且在逐份添加固体NaHCO3(71.8g，85.4mmol)时快速搅拌。将所得混合物快速搅拌且冷却至0℃。向此混合物中逐份添加固体Fmoc氯化物(12.2g，46.9mmol)，保持反应温度低于5℃。将所得混合物在0℃下搅拌90分钟，接着使其升温至室温后维持过夜。
将所得混合物用1.0M HCl酸化至pH 2.0，且用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且蒸发，以得到残余物。通过重力色谱用EtOAc/己烷(25-40％)来纯化残余物，以得到10.1g白色固体，产率为70％。
合成(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-缬氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-酯3：将Fmoc-Val(1.0g，2.95mmol)与N-羟基丁二酰亚胺(510mg，4.43mmol)合并且溶解于THF(10mL)中。将所得溶液冷却至0℃且添加DCC(609mg，12.95mmol)溶解于THF(3mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下维持2小时，接着使其升温到室温后维持过夜。
过滤混合物且用THF洗涤固体。所得滤液经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干燥。通过重力色谱使用40％EtOAc/己烷来纯化残余物，获得1.23g，产率为96％。计算值436.46；MS(ESI):m/e(M+Na)+,459。
合成(S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酸4：将瓜氨酸(420mg，2.41mmol)与固体NaHCO3(200mg，2.38mmol)合并且溶解于水(6.0mL)中。向此混合物中添加化合物3(1.0g，2.29mmol)于DMF(6mL)中的溶液。将混合物搅拌5分钟且添加THF(5mL)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜。
将15％柠檬酸溶液(11.5mL)在搅拌下添加至反应混合物中且形成沉淀物。用EtOAc/i-PrOH的9:1混合物(3×15mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干燥，得到残余物。残余物用乙醚进行超声处理且重复。形成白色固体，其通过过滤收集且在真空中干燥，得到1.0g，产率为87％。MS(ESI):m/e 496.56(MH)+,497,(M+Na)+,519。
合成((S)-1-(((S)-1-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-1-氧代基-5-脲基戊-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯5：将Fmoc-Val-Cit 4(1.0g，2.01mmol)和对氨基苯甲醇(492mg，4.0mmol)溶解于二氯甲烷/甲醇的1:1溶液(30mL)中。向此混合物中添加N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(992mg，4.0mmol)。将反应烧瓶包覆于箔片中且断开罩灯，同时将反应物在室温下搅拌48小时。
将反应混合物蒸发至干燥且用乙醚湿磨所得固体。将悬浮液在乙醚中搅拌过夜，接着过滤，以得到黄色固体。固体再次用乙醚洗涤，得到990mg，产率为87％。MS(ESI):m/e572.66(MH)+,573,(M+Na)+,595。
合成(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-N-(4-(羟甲基)苯基)-5-脲基戊酰胺6：将化合物5(4.0g，6.65mmol)溶解于DMF(80mL)中且添加二乙胺(14mL)。将反应混合物搅拌24小时。
将反应混合物蒸发至干燥，得到残余物。残余物用二氯甲烷湿磨，得到定量产率的2.5g浅褐色固体。化合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
合成6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-5-脲基戊-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代基丁-2-基)己酰胺7：将化合物6(400mg，1.05mmol)与6-顺丁烯二酰亚胺基己酸五氟苯酯，MHPf(437mg，1.15mmol)合并且添加DMF(10mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。
从反应混合物蒸发溶剂以留下残余物。残余物用乙醚湿磨且过滤所得固体。固体用乙醚洗涤且在真空中干燥，得到570mg固体，产率为95％。MS(ESI):m/e 572.66,(MH)+,573,(M+Na)+,595。
合成11-b
Figure BDA0002973230700002201
合成6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酸10-b：将顺丁烯二酸酐(5.0g，50.98mmol)与6-氨基己酸(6.69g，50.98mmol)合并且添加乙酸(45mL)。将所得混合物在120℃下加热过夜。(起初，反应混合物变为透明浅橙色溶液，接着形成白色浆液)。
使橙色溶液冷却至室温。添加甲苯(100mL)且将反应混合物蒸发至干燥。再重复甲苯共沸物两次。将所得混合物溶解于CH2Cl2中且用水，接着用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤且蒸发，得到定量产率的橙色固体。
合成6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酸全氟苯酯11-b：将羧酸10-b(4.00g，17.6mmol)和五氟苯酚(3.56g，19.36mmol)溶解于EtOAc(70mL)中且冷却至0℃。向此溶液中添加DCC(4.0g，19.36mmol)于EtOAc(25mL)中的溶液。将溶液在0℃下搅拌2小时，接着使其升温到室温后维持过夜。
将反应混合物蒸发至干燥，得到残余物。通过快速硅胶色谱来纯化残余物，得到5.98g的100％CH2Cl2，产率为90％。
可裂解连接子2
Figure BDA0002973230700002202
合成(4-硝基苯基)碳酸4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苯甲酯12-b：将化合物7(1.3g，2.16mmol)和碳酸双(4-硝基苯)酯(1.34g，4.34mmol)合并且溶解于DMF(6mL)中。向此溶液中添加DIPEA(0.75mL，4.35mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥且用乙醚洗涤残余物。
可裂解连接子3
Figure BDA0002973230700002211
合成三乙酸(2R,3R,4S,5S,6S)-2-溴-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酯19：将四乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四酯18(2.0g，5.31mmol)溶解于CH2Cl2(20mL)中且冷却至0℃。在10分钟内向此溶液中逐滴添加33％HBr于AcOH(10mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，且接着使其升温至室温。反应混合物用CH2Cl2稀释且用碳酸氢钠溶液，接着用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤且蒸发，得到橙色糖浆。添加甲苯且再将残余物蒸发至干燥三次。用乙醚重复相同共沸过程，得到1.75g浅米色固体，产率为82％。
合成三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-甲酰基-2-硝基苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酯20：将以上溴化物(2.0g，5.04mmol)、4-羟基-3-硝基苯甲醛(822mg，4.92mmol)和氧化银(1.5g，6.47mmol)与乙腈(25mL)合并。将所得混合物在暗处搅拌过夜。
经由硅藻土过滤反应混合物且用乙腈洗涤固体。将滤液蒸发至原始体积的1/3且添加EtOAc(150mL)。向有机层中添加饱和碳酸氢钠且将混合物搅拌30分钟。经由硅藻土过滤反应混合物且用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。有机层经MgSO4干燥，过滤且蒸发，得到1.75g黄色固体，产率为73.5％。MS(ESI):m/e 483.4(MH)+,506
合成三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-(羟甲基)-2-硝基苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酯21：将以上芳醛(1.5g，3.10mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)和IPA(3.5mL)中。将所得混合物冷却至0℃且在10分钟内分三份添加固体NaBH4(71mg，1.87mmol)。在添加之后，将温度持续1小时维持在0℃下。将反应物倒入冰水(40mL)中，接着将其倒入CH2Cl2(200mL)中。将反应混合物搅拌30分钟且分离各层。水层用CH2Cl2反萃取，且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且蒸发，得到油性固体。将甲苯添加至混合物中且再蒸发至干燥两次，得到1.35g白色固体，产率为90％。MS(ESI):m/e485.4,(M+Na)+,508。
合成三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-氨基-4-(羟甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酯22：将来自以上的硝基苯甲醇(1.0g，2.06mmol)与10％Pd/C(50mg)合并且添加EtOAc(50mL)。添加气球中的氢气且将混合物在室温下搅拌三天。
将氢气气氛抽空且用氮气替换三次。将来自反应的Pd/C经由硅藻土过滤且将滤液蒸发至干燥。以定量产率的937mg固体形式分离。MS(ESI):m/e 455.4,(MH)+,456,(M+Na)+,478。
Figure BDA0002973230700002221
合成(3-氯-3-氧代丙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯23：将Fmoc-β-丙氨酸(3.5g，11.2mmol)悬浮于CH2Cl2(40mL)中且添加亚硫酰氯(6.0mL，82.6mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下超声处理。2小时后，将反应物蒸发至干燥，得到残余物。将甲苯添加至残余物中且再将混合物蒸发至干燥2次，得到95％产率的白色固体作为产物。
合成三乙酸(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酯24：将苯胺(1.0g，2.2mmol)溶解于CH2Cl2(20mL)中且添加DIPEA(0.766mL，4.4mmol)。将混合物搅拌5分钟且添加(3-氯-3-氧代丙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(890mg，2.7mmol)。将混合物搅拌30分钟且用NaHCO3饱和水溶液淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且蒸发，得到残余物。通过快速硅胶色谱，使用0至100％EtOAc/己烷来纯化残余物。分离出1.43g黄色粘性固体，产率为87％。MS(ESI):m/e 748.7,(MH)+,749,(M+Na)+,771。
将苯甲醇(1.5g，2.00mmol)溶解于DMF(10mL)中且添加DIPEA(0.52mL，3.01mmol)。经由逐滴添加向此混合物中缓慢添加碳酸双(4-硝基苯)酯(1.22g，4.38mmol)于DMF(10mL)中的溶液。使所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应物蒸发至干燥且通过闪光硅胶色谱来纯化。
合成实例6：合成醚连接子
Figure BDA0002973230700002231
合成3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯55：将三乙二醇(26.7g，177.8mmol)溶解于无水THF(125mL)中且添加钠金属(50mg，2.18mmol)。将所得混合物搅拌3小时直至所有钠溶解。向浅黄色溶液中添加丙烯酸叔丁酯(12.0mL，82.0mmol)且将所得混合物在室温下搅拌过夜。
通过蒸发去除有机溶剂且将盐水添加至所得残余物中且用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干燥，得到15.8g(69.2％产率)透明油，其不经进一步纯化即使用。
Figure BDA0002973230700002232
R为H或Br；n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
合成3-(2-(2-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸57A：将顺丁烯二酸酐(111mg，1.13mmol，R为H)与3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(250mg，1.13mmol)合并且添加AcOH(5mL)。将所得溶液加热至105℃后维持过夜。使反应物冷却至室温且将溶剂蒸发至干燥。添加甲苯(5mL)且再将混合物蒸发至干燥2次。反应产物极纯且不经纯化即用于下一反应。
合成3-(2-(2-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸全氟苯酯58A：将酸(340mg，1.13mmol)与五氟苯酚(207mg，1.13mmol)合并且溶解于EtOAc(5mL)中。将所得混合物冷却至0℃且逐滴添加DCC(233mg，1.13mmol)于EtOAc(3mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，接着使其升温至室温后维持过夜。将混合物蒸发至干燥且通过快速硅胶色谱来纯化残余物，得到230mg半固体，产率为44％。
合成3-(2-(2-(2-(3,4-二溴-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸57B：将二溴顺丁烯二酸酐(289mg，1.13mmol，R为Br)与3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(250mg，1.13mmol)合并且添加AcOH(5mL)。将所得溶液加热至105℃后维持过夜。使反应物冷却至室温且将溶剂蒸发至干燥。添加甲苯(5mL)且再将混合物蒸发至干燥2次。反应产物极纯且不经纯化即用于下一反应。
合成3-(2-(2-(2-(3,4-二溴-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸全氟苯酯58B：将酸(518.8mg，1.13mmol)与五氟苯酚(207mg，1.13mmol)合并且溶解于EtOAc(5mL)中。将所得混合物冷却至0℃且逐滴添加DCC(233mg，1.13mmol)于EtOAc(3mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，接着使其升温至室温后维持过夜。将混合物蒸发至干燥且通过快速硅胶色谱来纯化残余物，得到298mg半固体，产率为42％。
合成实例7：治疗化合物与生物活性多肽的结合
IL2-FITC结合物
将重组人类IL-2(SEQ ID NO:4，表4)(20μmol)和FITC-顺丁烯二酰亚胺(2当量)在50mM磷酸盐缓冲液，pH 7.4中在21℃下搅拌过夜。通过尺寸排阻色谱，使用Hitrap 5mL脱盐柱和AKTA Start色谱系统来纯化反应混合物，获得结合物IL2-FITC。此结合物为在图7和生物实例3中所用的结合物。
IL2-双-VC-MLN-4924结合物
硫氧还原蛋白-IL-2融合蛋白(SEQ ID NO:2，表4)标记步骤，50μM蛋白质首先与五当量的顺丁烯二酰亚胺-二肽-MLN-4924连接子(结构A-1，表3)反应且在21℃下搅拌4小时。反应混合物通过如上的尺寸排阻色谱纯化且接着与五当量的三(2-羧乙基)膦(TCEP)在50mM磷酸盐缓冲液，pH 7.8中在37℃下反应30分钟。接着，添加二溴顺丁烯二酰亚胺-二肽-MLN-4924连接子(结构A-51，表3)(4当量)，且将反应物在21℃下搅拌24小时。通过如上的尺寸排阻色谱纯化反应混合物，产生结合物IL2-双-VC-MLN-4924。此结合物为图6B的下图、图13、图14以及生物实例2和9-11中所用的3-4:1结合物。
IL2-VC-MLN-4924结合物
硫氧还原蛋白-IL-2融合蛋白(SEQ ID NO:2，表4)标记步骤，50μM蛋白质与五当量的顺丁烯二酰亚胺-二肽-MLN-4924连接子(结构A-1，表3)反应且在21℃下搅拌4小时。通过尺寸排阻色谱，使用Hitrap 5mL脱盐柱和AKTA Start色谱系统来纯化反应混合物，获得结合物IL2-VC-MLN-4924。此结合物为在图6B的下图和生物实例2中所用的1:1结合物。
IL2-VC-MMAE结合物1
对于标记有MMAE的IL-2，50μM蛋白质(SEQ ID NO:4，表4)首先与5当量的顺丁烯二酰亚胺-二肽-MMAE连接子(结构A-32，表3)在磷酸盐缓冲液pH 7.4中反应，且在21℃下搅拌4小时。通过如上的尺寸排阻色谱纯化反应混合物，产生结合物IL2-VC-MMAE。此结合物为图6A的下图和图8以及生物实例1和4中所用的1:1结合物。
IL2-VC-MMAE结合物2
Figure BDA0002973230700002251
Figure BDA0002973230700002261
在PBS中以5mg/mL的蛋白质浓度制备IL-2(SEQ ID NO:4，表4)。在DMSO中以100mM溶液储备溶液形式制备NHS-PEG4-叠氮化物(Thermo)。NHS试剂与蛋白质样品反应，最终浓度为1mM(15当量)，且将反应物在室温下培育30分钟。通过添加50mM的Tris-HCl来停止反应，接着在冰上培育5分钟。整个反应混合物接着使用Hitrap脱盐柱在Akta starter色谱装置中脱盐。
接着将60μM叠氮化物衍生的IL-2与10摩尔过量的乙炔-缬氨酸-瓜氨酸-MMAE结合构建体(Medchem Express)一起在21℃下在含有0.5mM Cu-TBTA络合物和0.5mM抗坏血酸的PBS缓冲液中培育16小时。通过尺寸排阻色谱(Hiload Superdex S75pg，GE LifeSciences)来纯化IL2-VC-MMAE。如Wakankar A,Chen Y,Gokarn Y,Jacobson FS.物理化学表征抗体药物结合物的分析方法(Analytical methods for physicochemicalcharacterization of antibody drug conjugates).MAbs.2011；3(2):161-72所描述地计算药物与蛋白质的摩尔比。此结合物为在图6A的下图和生物实例1中所用的3:1结合物。
一般生物信息
使用已知技术(例如来自“大肠杆菌中产生的重组人类白介素-2的生物活性(Biological activity of recombinant human interleukin-2produced inEscherichia coli)”,Rosenberg SA,Grimm EA,McGrogan M,Doyle M,Kawasaki E,KothsK,Mark DF,1984年3月30日；223(4643):1412-4的那些技术)，在大肠杆菌中产生本文所用的IL-2多肽。
生物实例1：用癌症化学治疗剂-IL-2多肽结合物来处理CD3+T细胞胚细胞
初生鼠类IL-2依赖性细胞系CTLL-2(ATCC)用10U/mL的重组鼠类IL-2(Biolegend)刺激72小时。细胞经广泛洗涤且在完全培养基(RPMI/10％FCS)中静息20小时，随后在96孔板中用60pM的重组人类IL-2(SEQ ID NO:1，表4)连同递增浓度的单甲基奥瑞他汀(MMAE)(Medchem表达)，以每孔的100μL完全培养基中50,000个细胞进行刺激。刺激后48小时，培养孔经20μL Celltiter 96AqueousOne试剂(Promega)脉冲且再培育4小时。测量板在490nM处的吸光度，且将结果绘制为吸光度与MMAE浓度之间的关系(图6A，上图)。
初生鼠类IL-2依赖性细胞系CTLL-2(ATCC)用10U/mL的重组鼠类IL-2(Biolegend)刺激72小时。细胞经广泛洗涤且在完全培养基(RPMI/10％FCS)中静息20小时，随后用单独的完全培养基(med)、60pM的重组IL-2(IL-2)、60pM的重组IL-2连同50nM的MMAE(Combo)、1:1摩尔比的经由二肽连接子结合至MMAE的重组IL-2(60pM)(Conj.1:1)或3:1摩尔比的经由二肽连接子结合至MMAE的重组IL-2(60pM)(Conj.3:1)(如合成实例7中所述地制备)进行刺激。将培养物组培育24和48小时，且用
Figure BDA0002973230700002271
Viability/Cytotoxicity试剂盒(Thermo Scientific)分析细胞的活力。使用IL-2在48小时处获得的值作为100％，将结果绘制为在此期间的活细胞百分比的测量值(图6A，下图)。
生物实例2：用类泛素化修饰抑制剂-IL-2多肽结合物来处理CD3+T细胞胚细胞
如同生物实例1一样建立CTLL-2培养物，除了将每种处理条件的细胞在T75烧瓶中在含有100pM重组人类硫氧还原蛋白-IL-2融合蛋白(SEQ ID NO:2，表4)以及增加浓度的Nedd8抑制剂(MLN4924，N8 Inh)(Medchem Express)的25mL培养基中以100,000个细胞/毫升培养。24小时后，洗涤细胞，通过离心粒化且在IP溶解缓冲液(50mM Tris，pH 7.6，150mMNaCl，1％Triton X-100，0.05％脱氧胆酸钠和蛋白酶抑制剂)中在冰上溶解30分钟。将溶解物在4℃下以21,000×g离心15分钟，且收集上清液，且用抗小鼠/大鼠/人类CUL5抗体(F6)(Santa Cruz Biotechnology)进行免疫沉淀。用蛋白A/G琼脂糖珠粒捕获免疫复合物，充分洗涤且在SDS样品缓冲液(Bio-Rad)中在95℃下加热5分钟。对样品进行电泳，印迹到PVDF膜中，且依次用HRP结合的抗Nedd8抗体(H2)(Santa Cruz Biotechnology)和HRP结合的抗CUL5(F6)进行探测。用化学发光底物(SuperSignal Western Pico)(Thermo)显影蛋白质印迹，且暴露于膜。扫描膜且以TIFF文件形式获取图像，且使用imageJ软件(美国国家卫生研究院)进行光密度测量。作为相对于由抗CUL5-HRP抗体产生的信号标准化的膜上的抗Nedd8-HRP信号产生的凝胶带的光密度水平的函数对每个样品绘制数据(图6B，上图)。
如同以上生物实例2建立培养物，且在指定的时间段内用100pM重组人类IL-2(IL-2)、完全培养基(med)、100pM IL-2连同200pM Nedd8抑制剂(Combo)、经由二肽连接子以1:1摩尔比(Conj.1:1)或3-4:1摩尔比(Conj.3-4:1)与IL-2多肽结合的Nedd8抑制剂(如合成实例7中所述制备)进行刺激。如上地制备溶解物，除了通过pSTAT5ELISA试剂盒来提供细胞溶解缓冲液。根据ELISA试剂盒制造商说明书(Cell Signaling Technology)使用吸光度板读取器测量pSTAT5水平。将数据绘制为随时间推移的O.D.(吸光度)信号(图6B，下图)。
生物实例3：用MC-FITC分析IL-2多肽结合物
处死C57Bl6小鼠，且汇集脾脏和淋巴结，且如别处(1)所述地制备单细胞悬液。细胞用抗CD3-Cy 5.5和抗CD4-PE抗体染色，且将双阳性细胞在S3细胞分选仪(Bio-Rad)上分选。分选的细胞经洗涤，且与FITC-结合的重组IL-2(SEQ ID NO:4，表4，如合成实例7中所述地制备)一起在4℃下培育1小时，接着在4℃下进行彻底洗涤以防止受体内化。通过FACS(Bio-RAD S3)分析细胞的FITC荧光(图7)。
(1)Su L,Creusot RJ,Gallo EM,Chan SM,Utz PJ,Fathman CG,Ermann J.鼠类CD4+CD25+调节T细胞无法通过IL-2基因的近端启动子区进行染色质重塑(Murine CD4+CD25+regulatory T cells fail to undergo chromatin remodeling across theproximal promoter region of the IL-2gene).《免疫学杂志(J Immunol.)》2004年10月15日；173(8):4994-5001.PubMed PMID:15470042。
生物实例4：分析IL-2多肽-癌症化学治疗结合物对细胞活力的影响
处死C57Bl6小鼠，且汇集脾脏和淋巴结，且如别处(1)所述地制备单细胞悬液。细胞用抗CD3-Cy 5.5和抗CD4-PE抗体染色，且将双阳性细胞在S3细胞分选仪(Bio-Rad)上分选。分选的细胞经洗涤，且用偶联到磁珠的抗小鼠CD3和抗CD28抗体(Dynabeads，小鼠T细胞活化剂，Thermo Scientific)在完全培养基中刺激72小时。然后洗涤细胞，在完全培养基中静息24小时且用单独的1nM重组IL-2、经由二肽连接子结合至重组IL-2(SEQ ID NO:3，表4，如合成实例7所述制备)的MMAE或50μM遗传毒性药物依托泊苷刺激24小时。使用FACS仪器(Bio-Rad S3，图8)，用
Figure BDA0002973230700002281
Viability/细胞毒性试剂盒(Thermo Scientific)分析细胞的活力。
(1)Su L,Creusot RJ,Gallo EM,Chan SM,Utz PJ,Fathman CG,Ermann J.鼠类CD4+CD25+调节T细胞无法通过IL-2基因的近端启动子区进行染色质重塑.《免疫学杂志》2004年10月15日；173(8):4994-5001.PubMed PMID:15470042。
生物实例5：鉴别患有过敏和自身免疫疾病的患者的常见缺陷
从三个健康血库对照中纯化Treg，且在低剂量IL-2(1ng/ml)之后30分钟测量Treg的pSTAT5。然后，与来自健康对照的Treg的pSTAT5相比，在来自三名具有食物过敏的患者的人类Teff和人类Treg中测量了STAT5磷酸化的相对百分比(pSTAT5百分比)。从食物过敏的参与者收集培养物，且在低剂量IL-2(1ng/ml)之后，在30分钟、2小时和3小时后，从培养物测量相对pSTAT5百分比。图9中描绘了细胞培养中的时程，使用双因素方差分析将p<0.05图示为*。
发现在具有严重食物过敏的患者中，通过相比于由低剂量IL-2在体外活化的正常受试者的Treg，所述过敏患者的Treg中的pSTAT5损失更快来表明Treg IL-2R脱敏的缺陷性抑制(图9)。
生物实例6：使用低剂量IL-2或组合IL-2/MLN来治疗小鼠模型的1型糖尿病
将8周龄的雌性非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠(The Jackson Laboratory)用于低剂量IL-2、MLN4929(途径抑制剂)或IL-2和MLN4928的组合(在本文中称为IL-2/MLN)的研究。已知NOD小鼠在14周龄左右会自发地发生高血糖，到25周龄时其发病率达到约80％。血糖量正常的小鼠在12周大时进入研究，这是血糖量正常的小鼠患有症状明显的胰岛炎并且是抗体阳性的时期。
从12周龄开始，对四组7-9只NOD雌性小鼠进行21天的治疗，与胰腺中的腺岛的严重发炎相吻合，作为胰岛炎的指标。施用的治疗为盐水、低剂量IL-2、途径抑制剂MLN4924或IL-2/MLN组合。通过血糖监测小鼠，且使用血糖仪和尾静脉血每周分析一次高血糖症，直至20周龄，且当两次单独的出血为>250mg/dl时则视为高血糖。已经表明，IL-2/MLN组合可帮助预防在NOD小鼠中进展至高血糖症(图10)。
生物实例7：使用低剂量IL-2或组合IL-2/MLN来治疗人类的1型糖尿病
对于健康患者和自身免疫1型糖尿病患者在体外测试IL-2/MLN组合。在使用IL-2和IL-2/MLN组合的健康患者和自身免疫患者中，在30分钟、1小时和4小时测量了pSTAT5水平(在图11中表示为表达的“D”的百分比)。已经表明低剂量IL-2和NAE抑制剂MLN4924的组合在体外施用时能够使患有自身免疫1型糖尿病的人类恢复调节T细胞的pSTAT5表达。(图11)。
生物实例8：使用IL-2/MLN组合药物疗法来治疗小鼠模型的哮喘
哮喘模型
在第1、2、15、18和21天，各自通过在PBS中用5微克(mcg)蟑螂抗原(CRA)/0.03mL进行鼻内(i.n.)刺激5次，而在10周龄的雌性C57BL/6J小鼠中引发哮喘模型。在第1天和第2天对五组的四只小鼠进行抗原致敏。
治疗
在第15、18和21天，在用CRA进行鼻内刺激之后的30分钟内对哮喘模型小鼠进行腹膜内注射(总共3次治疗)：
(1)0.1mL PBS(对照)；
(2)盐水/DMSO，50μl PBS+含有40％DMSO的50μl PBS(对照)；
(3)50μl MLN[400μg于40％DMSO中]+50μl PBS；
(4)50μl IL-2[100ng于PBS中]+含有40％DMSO的50μl PBS；或
(5)50μl MLN[400μg于40％DMSO中]+50μl IL-2[100ng于PBS中]。
尸体剖检
在第22天，在最后一次抗原攻击和治疗之后24小时将小鼠处死。收集支气管肺泡灌洗液(BALF)以评估白细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞向肺气隙的募集，且固定肺组织以评估肺组织白细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润。在小鼠哮喘模型中通过支气管肺泡灌洗术评估的治疗效果的结果展示在图12中。
生物实例9：用MLN4924-IL2蛋白质药物结合物、低剂量IL-2或盐水治疗的CRA致敏小鼠的BAL分析
哮喘模型
为了进一步评估NAE抑制剂(MLN4924)蛋白质药物结合物(MLN4924-IL2)在治疗小鼠哮喘模型中的治疗效果，根据生物实例7中所述的方法来使用小鼠。所使用的蛋白质药物结合物是如本文所述的IL2-双-VC-MLN-4924结合物。还将MLN4924-IL2结合物的效果与同时施用的类似剂量的低剂量IL-2进行了比较。用蟑螂抗原(CRA)使五只雌性C57BL/6J小鼠的组致敏，持续两天。两周后，将其相隔三天用CRA鼻内刺激三次。
治疗
在第15、18和21天，在用CRA进行鼻内刺激之后的30分钟内对来自五组中的每一组的哮喘模型小鼠进行腹膜内(i.p.)注射(总共3次治疗)：
(1)0.1mL盐水(对照)；
(2)1μg IL-2/0.1mL盐水(作为低剂量IL-2治疗)；或
(3)2μg改良IL-2/0.1mL盐水(作为蛋白质药物结合物治疗)。
尸体剖检
在第22天，在最后一次抗原攻击和治疗之后24小时将小鼠处死。收集支气管肺泡灌洗液(BALF)以评估单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞向肺气隙的募集，且固定肺组织以评估肺组织白细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润。疗法的结果展示于图13中。
生物实例10：使用MLN4924-IL2蛋白质药物结合物来治疗小鼠模型的狼疮肾炎
NZB/W F1杂交小鼠由雄性NZW/LacJ和雌性NZB/BINJ(The Jackson Laboratory)繁殖。保留雌性后代并使其衰老，以自发地患上模拟全身性人类狼疮肾炎的疾病。在24周龄时，F1后代开始每周进行尿液测试，以测量尿蛋白的总量，以确定疾病的发作和严重度。已知这些小鼠大约在29周龄时开始患上所述疾病。
根据制造商说明书使用PierceTMCoomassie(Bradford)蛋白质分析剂盒测量尿蛋白，且使用ProteinMax Pro软件读取和计算吸光度(595nm)。一旦动物连续两周达到总尿蛋白浓度超过300mg/dL，便将动物分组。
连续5天向蛋白尿评分大于500mg/dl的超过24周龄的(NZB x NZW)F1小鼠组给予2μg MLN4924 PDC腹膜内注射液、1μg无MLN4924的野生型IL-2或PBS媒剂对照。用MLN4924-IL2结合物治疗八只小鼠，且用低剂量IL-2治疗五只小鼠。五只未治疗的对照小鼠的蛋白尿迅速增加。
所使用的蛋白质药物结合物是如本文所述的IL2-双-VC-MLN-4924结合物。将所有MLN4924-IL2结合物和对照治疗剂在1×PBS中稀释至规定剂量，且使用.22μM针筒过滤器进行无菌过滤以使损失最小化，且在-20℃下以每日等分试样冷冻。
在治疗时段的持续时间内以及治疗时段之后的一周，每隔一天测量一次尿液样品和动物体重。当动物连续两周达到总尿蛋白浓度超过4500mg/dL时，根据小动物安乐死的IACUC标准操作程序经由CO2吸入人道地处死动物。经显示，在狼疮性肾炎的治疗中，MLN4924-IL2结合物的治疗效果比低剂量IL-2(不附有药物)的治疗效果更有效(图14)。
生物实例11：使用MLN4924蛋白质药物结合物的肺功能测试
使用如本文所述的IL2-双-VC-MLN-4924蛋白药物结合物，以与生物实例7-9中所述相同的方式致敏、攻击和治疗单独的一组小鼠(具有与生物实例7-9中所述相同的品系、性别和年龄)，且评估其肺功能。
在最后一次抗原攻击或PBS攻击后24小时，对麻醉、气管切开、机械通气的小鼠进行气管反应性的侵入性测量。雾化的乙酰甲胆碱以增加的浓度(0、1.25、2.5、5和10mg/ml)施用，单个剂量相隔2分钟。通过将流量、体积和压力与每个气溶胶刺激期的运动方程式拟合来连续计算作为呼吸频率函数的量度的肺阻力(RL)和动态顺应性(Cdyn)，所述气溶胶刺激期由0.5分钟的气溶胶暴露和暴露后的1.5分钟时期组成。
本文中的实施例、替代实施例和特定实例的描述是以说明方式给出的，并且不应视为限制性的。此外，在不脱离本发明的精神的情况下，可在本发明实施例的范围内进行许多改变和修改，并且本公开包括此类改变和修改。
以全文引用的方式且出于所有目的包括本文中所引用的每个专利和非专利公开案。
等效物
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[28]欧洲专利第EP2478912B1号。
序列表
<110> IL-2RX公司
<120> 治疗癌症和免疫病症的化合物、组合物、方法和用途
<130> IL2R-003/02WO 332299-2007
<150> US 62/770,651
<151> 2018-11-21
<150> US 62/697,978
<151> 2018-07-13
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 133
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 2
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TXN / GSAM连接子 / IL-2 C125S突变体
<400> 2
Met Val Lys Gln Ile Glu Ser Lys Thr Ala Phe Gln Glu Ala Leu Asp
1 5 10 15
Ala Ala Gly Asp Lys Leu Val Val Val Asp Phe Ser Ala Thr Trp Cys
20 25 30
Gly Pro Cys Lys Met Ile Lys Pro Phe Phe His Ser Leu Ser Glu Lys
35 40 45
Tyr Ser Asn Val Ile Phe Leu Glu Val Asp Val Asp Asp Cys Gln Asp
50 55 60
Val Ala Ser Glu Cys Glu Val Lys Cys Met Pro Thr Phe Gln Phe Phe
65 70 75 80
Lys Lys Gly Gln Lys Val Gly Glu Phe Ser Gly Ala Asn Lys Glu Lys
85 90 95
Leu Glu Ala Thr Ile Asn Glu Leu Val Gly Ser Ala Met Ala Pro Thr
100 105 110
Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu
115 120 125
Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys
130 135 140
Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr
145 150 155 160
Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu
165 170 175
Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg
180 185 190
Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser
195 200 205
Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val
210 215 220
Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr
225 230 235 240
Leu Thr
<210> 3
<211> 133
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 4
<211> 134
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IL-2 WT Cys-N-位置
<400> 4
Cys Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu
1 5 10 15
His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro
35 40 45
Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu
50 55 60
Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His
65 70 75 80
Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu
85 90 95
Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr
100 105 110
Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser
115 120 125
Ile Ile Ser Thr Leu Thr
130

Claims (105)

1.一种化合物，其具有式(I)的结构：
X2a—(X3)m (I)，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
X2a为连接子；且
X3为治疗化合物。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为1。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为2、3、4、5、6、7或8。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为1、2或3。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为2、3、4或5。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2a为可裂解连接子。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2a为不可裂解连接子。
8.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2a选自由以下组成的组：
Figure FDA0002973230690000011
Figure FDA0002973230690000021
Figure FDA0002973230690000031
Figure FDA0002973230690000041
Figure FDA0002973230690000051
其中R为H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或二醇连接子。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2a选自由L-1和L-19组成的组。
10.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2a选自由以下组成的组：
Figure FDA0002973230690000052
Figure FDA0002973230690000061
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为免疫调节剂。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：免疫抑制药物、抗贫血药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗关节炎药、平喘药、白三烯拮抗剂、抗细菌剂、抗生素、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗糖尿病药、止吐剂、糖皮质激素、抗TNF剂、细胞毒性剂、类泛素化修饰抑制剂、泛素-活化酶抑制剂、泛素-活化酶E1抑制剂和蛋白酶体抑制剂。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：
Figure FDA0002973230690000062
Figure FDA0002973230690000071
Figure FDA0002973230690000081
Figure FDA0002973230690000091
Figure FDA0002973230690000101
其中R1为烷基、芳基、芳烷基、芳基炔烃、芳基烯烃、杂环基或杂芳基，且R2为H、烷基或芳基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：培沃尼司他；TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)；TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)和TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为癌症化学治疗剂。
16.根据权利要求1至10或15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：溶瘤药物、遗传毒性剂、烷基化剂、微管蛋白抑制剂、微管装配抑制剂、抗肿瘤药物、激酶抑制剂、长春花属生物碱、抗生素、蒽环霉素、抗代谢物、芳香酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、mTor抑制剂、类视黄醇、抗有丝分裂剂、蛋白酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、微管去稳定剂和蛋白酶体抑制剂。
17.根据权利要求1至10或15至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：长春新碱、长春瑞宾、长春氟宁、念珠藻素52、软海绵素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧雌二醇、甲氧基苯磺酰胺、埃坡霉素和迪斯德莫来。
18.根据权利要求1至10或15至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：
Figure FDA0002973230690000111
Figure FDA0002973230690000121
Figure FDA0002973230690000131
Figure FDA0002973230690000141
Figure FDA0002973230690000151
19.根据权利要求1至10、15至16或18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为单甲基奥瑞他汀E。
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002973230690000152
Figure FDA0002973230690000161
Figure FDA0002973230690000171
Figure FDA0002973230690000181
Figure FDA0002973230690000191
Figure FDA0002973230690000201
Figure FDA0002973230690000211
Figure FDA0002973230690000221
Figure FDA0002973230690000231
Figure FDA0002973230690000241
Figure FDA0002973230690000251
Figure FDA0002973230690000261
Figure FDA0002973230690000271
Figure FDA0002973230690000281
Figure FDA0002973230690000291
Figure FDA0002973230690000301
Figure FDA0002973230690000311
其中R为H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或二醇连接子，且p为1、2、3、4、5或6。
21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-30、A-31和A-51。
22.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中所述式(I)化合物选自由A-1、A-30、A-31和A-51组成的组。
23.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中所述式(I)化合物为A-32。
24.一种化合物，其具有式(II)的结构：
X1—[X2—(X3)m]n (II)，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
X1为生物活性多肽或激素；
X2为连接子；且
X3为治疗化合物。
25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X1选自由以下组成的组：酰化刺激蛋白质多肽、脂肪细胞激素多肽、Albinterferon多肽、Cerberus多肽、集落刺激因子多肽、红细胞生成素多肽、FMS样酪氨酸激酶3配体多肽、球蛋白组分多肽、巨噬细胞活化因子多肽、粒细胞集落刺激因子多肽、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子多肽、肝细胞生长因子多肽、IL-17多肽、IL-10多肽、炎性体多肽、Interferome多肽、干扰素多肽、干扰素β-1a多肽、干扰素β1b多肽、干扰素γ多肽、干扰素I型多肽、干扰素II型多肽、干扰素III型多肽、白介素多肽、白介素1受体拮抗剂多肽、白介素8多肽、白血病抑制因子多肽、白细胞促进因子多肽、淋巴激素多肽、淋巴毒素多肽、淋巴毒素α多肽、淋巴毒素β多肽、巨噬细胞集落刺激因子多肽、巨噬细胞炎症蛋白多肽、巨噬细胞活化因子多肽、单核因子多肽、肌因子多肽、肌联素多肽、烟酰胺磷酸核糖转移酶多肽、抑瘤素M多肽、奥普瑞白介素多肽、血小板因子4多肽、促炎性细胞因子多肽、Promegapoietin多肽、核因子κ-Β配体多肽的受体活化因子、基质细胞源性因子1多肽、肾上腺髓质素多肽、血管生成素多肽、自分泌运动因子多肽、骨形态生成蛋白多肽、睫状神经营养因子多肽、白细胞介素-6多肽、表皮生长因子多肽、肝配蛋白A1多肽、肝配蛋白A2多肽、肝配蛋白A3多肽、肝配蛋白A4多肽、肝配蛋白A5多肽、肝配蛋白B1多肽、肝配蛋白B2多肽、肝配蛋白B3多肽、成纤维细胞生长因子多肽、成纤维细胞生长因子1多肽、成纤维细胞生长因子2多肽、成纤维细胞生长因子3多肽、成纤维细胞生长因子4多肽、成纤维细胞生长因子5多肽、成纤维细胞生长因子6多肽、成纤维细胞生长因子7多肽、成纤维细胞生长因子8多肽、成纤维细胞生长因子9多肽、成纤维细胞生长因子10多肽、成纤维细胞生长因子11多肽、成纤维细胞生长因子12多肽、成纤维细胞生长因子13多肽、成纤维细胞生长因子14多肽、成纤维细胞生长因子15多肽、成纤维细胞生长因子16多肽、成纤维细胞生长因子17多肽、成纤维细胞生长因子18多肽、成纤维细胞生长因子19多肽、成纤维细胞生长因子20多肽、成纤维细胞生长因子21多肽、成纤维细胞生长因子22多肽、成纤维细胞生长因子23多肽、胎牛生长激素多肽、神经胶质细胞系源性神经营养因子多肽、神经营养因子多肽、Persephin多肽、Artemin多肽、生长分化因子-9多肽、肝癌源性生长因子多肽、胰岛素多肽、类胰岛素生长因子多肽、类胰岛素生长因子-1多肽、类胰岛素生长因子-2多肽、IL-1多肽、IL-2多肽或其生物活性同源物、IL-3多肽、IL-4多肽、IL-5多肽、IL-6多肽、IL-7多肽、角质细胞生长因子多肽、迁移刺激因子多肽、巨噬细胞刺激蛋白质多肽、肌肉抑制素多肽、神经调节蛋白1多肽、神经调节蛋白2多肽、神经调节蛋白3多肽、神经调节蛋白4多肽、脑源性神经营养因子多肽、神经生长因子多肽、神经营养素-3多肽、神经营养素-4多肽、胎盘生长因子多肽、血小板源性生长因子多肽、肾酶(Renalase)多肽、抗凋亡生存因子多肽、T细胞生长因子多肽、血小板生成素多肽、转型生长因子α多肽、转型生长因子β多肽、肿瘤坏死因子-α多肽、血管内皮生长因子多肽和Wnt信号传导路径多肽。
26.一种化合物，其具有式(III)的结构：
X1—[X2—(X3)m]n (III)，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
X1为IL-2多肽或其生物活性同源物多肽；
X2为连接子；且
X3为治疗化合物。
27.根据权利要求25或26所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含表4中所阐述的氨基酸序列。
28.根据权利要求25或26所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:1或SEQ IDNO:2中所阐述的氨基酸序列。
29.根据权利要求24至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为可裂解连接子。
30.根据权利要求24至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为不可裂解连接子。
31.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2选自由以下组成的组：
Figure FDA0002973230690000341
Figure FDA0002973230690000351
Figure FDA0002973230690000361
Figure FDA0002973230690000371
Figure FDA0002973230690000381
其中如所绘示的X2的左侧结合至X1，且如所绘示的X2的右侧结合至X3，且其中R为H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或二醇连接子。
32.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2选自由K-1和K-19组成的组。
33.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2选自由以下组成的组：
Figure FDA0002973230690000382
其中如所绘示的X2的左侧结合至X1，且如所绘示的X2的右侧结合至X3。
34.根据权利要求24至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2在Cys残基处结合至X1。
35.根据权利要求24至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2在Lys残基处结合至X1。
36.根据权利要求24至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为1。
37.根据权利要求24至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为2、3、4、5、6、7或8。
38.根据权利要求24至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为1、2或3。
39.根据权利要求24至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中m为2、3、4或5。
40.根据权利要求24至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为免疫调节剂。
41.根据权利要求24至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：免疫抑制药物、抗贫血药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗关节炎药、平喘药、白三烯拮抗剂、抗细菌剂、抗生素、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗糖尿病药、止吐剂、糖皮质激素、抗TNF剂、细胞毒性剂、类泛素化修饰抑制剂、泛素-活化酶抑制剂、泛素-活化酶E1抑制剂和蛋白酶体抑制剂。
42.根据权利要求24至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：培沃尼司他；TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)；TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)；TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)；哌拉西林；M22(1-苯甲基-N-(2,4-二氯苯乙基)哌啶-4-胺)；6,6'-Biapigenin；噻吩并吡啶；咪唑并嘧啶；拉格唑拉；Pyr-41(4[4-(5-硝基-呋喃-2-基亚甲基)-3,5-二氧代-吡唑烷-1-基]-苯甲酸乙酯)；佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯；2,3-二氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-9(1H)-酮；氧氟沙星；Panepophenanthin；Himeic Acid A；Hyrtioreticulins A；植醇；ABPA3([(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(3-乙炔基苯胺基)嘌呤-9-基]-3,4-二羟基氧戊环-2-基]氨基磺酸甲酯)；苯并噻唑；去氧鸭嘴花碱酮衍生物；香豆素A；香豆素B；咪唑鎓-喹喔啉，和TAS4464(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，7-[5-[(氨基磺酰基)氨基]-5-去氧-β-D-呋喃核糖基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟苯基)乙炔基]-)，其中R1为烷基、芳基、芳烷基、芳基炔烃、芳基烯烃、杂环基或杂芳基，且R2为H、烷基或芳基。
43.根据权利要求24至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：培沃尼司他；TAS1(((2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)氨基磺酸甲酯)；TAS2(((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-5-((4,7-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯)和TAK7243(((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)氨基)环戊基)氨基磺酸甲酯)。
44.根据权利要求24至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为癌症化学治疗剂。
45.根据权利要求24至39或44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：溶瘤药物、遗传毒性剂、烷基化剂、微管蛋白抑制剂、微管装配抑制剂、抗肿瘤药物、激酶抑制剂、长春花属生物碱、抗生素、蒽环霉素、抗代谢物、芳香酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、mTor抑制剂、类视黄醇、抗有丝分裂剂、蛋白酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、微管去稳定剂和蛋白酶体抑制剂。
46.根据权利要求24至39或44至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：长春新碱、长春瑞宾、长春氟宁、念珠藻素52、软海绵素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧雌二醇、甲氧基苯磺酰胺、埃坡霉素和迪斯德莫来。
47.根据权利要求24至39或44至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3选自由以下组成的组：单甲基奥瑞他汀E；多烯紫杉醇；依托泊苷；吉西他滨；长春碱；太平洋紫杉醇；伊立替康；氟尿嘧啶；甲氨蝶呤；卡铂；奥沙利铂；顺铂；盐酸多柔比星；氟维司群；异维甲酸；布舍瑞林；依维莫司；卡非唑米；利福布汀；克林达霉素；微管溶素A；吲地布林；吉非替尼；和达沙替尼。
48.根据权利要求24至39、44至45或47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为单甲基奥瑞他汀E。
49.根据权利要求24至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中所述式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002973230690000411
Figure FDA0002973230690000421
Figure FDA0002973230690000431
Figure FDA0002973230690000441
Figure FDA0002973230690000451
Figure FDA0002973230690000461
Figure FDA0002973230690000471
Figure FDA0002973230690000481
Figure FDA0002973230690000491
Figure FDA0002973230690000501
Figure FDA0002973230690000511
其中R为H、烷基、芳基、芳烷基、二醇醚或二醇连接子；q为1、2、3或4；n1为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且n2为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，其中n1与n2的组合的总和为2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。
50.根据权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中所述式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49。
51.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49。
52.根据权利要求24至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(II)或式(III)化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002973230690000521
Figure FDA0002973230690000531
Figure FDA0002973230690000541
Figure FDA0002973230690000551
Figure FDA0002973230690000561
Figure FDA0002973230690000571
53.根据权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中式(II)或式(III)化合物为B-32。
54.根据权利要求24至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n为2、3、4、5、6、7、8或9。
55.根据权利要求24至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n为3、4、5、6、7或8。
56.根据权利要求24至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n为4、5、6或7。
57.根据权利要求24至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n为5或6。
58.一种药物组合物，其包含根据权利要求24至57或87至105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体，和药学上可接受的载剂。
59.一种治疗受试者的病症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求24至57或87至105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体，其中所述病症为免疫病症或癌症。
60.一种治疗受试者的病症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求58所述的药物组合物，其中所述病症为免疫病症或癌症。
61.根据权利要求59或60所述的方法，其中所述病症为免疫病症。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述免疫病症为多发性硬化症、1型糖尿病、发炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣或全身性红斑性狼疮症。
63.根据权利要求59或60所述的方法，其中所述病症为癌症。
64.根据权利要求61所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌或低紧密连接蛋白型乳腺癌。
65.一种根据权利要求24至57或87至105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中所述病症为免疫病症或癌症。
66.一种根据权利要求58所述的药物组合物的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中所述病症为免疫病症或癌症。
67.一种根据权利要求24至57或87至105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的用途，其用于治疗有需要的受试者的病症。
68.一种根据权利要求58所述的药物组合物的用途，其用于治疗有需要的受试者的病症。
69.一种根据权利要求24至57或87至105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中所述病症为免疫病症或癌症。
70.一种根据权利要求58所述的药物组合物的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的病症用的药剂，其中所述病症为免疫病症或癌症。
71.根据权利要求65至70中任一项所述的用途，其中所述病症为免疫病症。
72.根据权利要求71所述的用途，其中所述免疫病症为多发性硬化症、1型糖尿病、发炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣或全身性红斑性狼疮症。
73.根据权利要求65至70中任一项所述的用途，其中所述病症为癌症。
74.根据权利要求73所述的用途，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌或低紧密连接蛋白型乳腺癌。
75.根据权利要求24至57或87至105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或互变异构体，其用于治疗有需要的受试者的病症的方法中，其中所述病症为免疫病症或癌症。
76.根据权利要求75所使用的化合物，其中所述病症为免疫病症。
77.根据权利要求76所使用的化合物，其中所述免疫病症为多发性硬化症、1型糖尿病、发炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣或全身性红斑性狼疮症。
78.根据权利要求75所使用的化合物，其中所述病症为癌症。
79.根据权利要求78所使用的化合物，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌或低紧密连接蛋白型乳腺癌。
80.根据权利要求58所述的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的病症的方法中，其中所述病症为免疫病症或癌症。
81.根据权利要求80所使用的药物组合物，其中所述病症为免疫病症。
82.根据权利要求81所使用的药物组合物，其中所述免疫病症为多发性硬化症、1型糖尿病、发炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣或全身性红斑性狼疮症。
83.根据权利要求80所使用的药物组合物，其中所述病症为癌症。
84.根据权利要求83所使用的药物组合物，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌或低紧密连接蛋白型乳腺癌。
85.一种IL-2多肽或其生物活性同源物多肽，其包含表4中所阐述的氨基酸序列。
86.一种IL-2多肽或其生物活性同源物多肽，其包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。
87.根据权利要求24至48或54至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2在X1上的两个不同位点处结合至X1。
88.根据权利要求24至34、36至48或54至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2在X1上的两个不同Cys残基处结合至X1。
89.根据权利要求24至33、35至48或54至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2在X1上的两个不同Lys残基处结合至X1。
90.根据权利要求24至34或36至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为X2b和X2c的混合物，X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，n为n1和n2的组合，其中n1对应于结合至X1的X2b部分的数目且n2对应于结合至X1的X2c部分的数目，且n1与n2的组合的总和为2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。
91.根据权利要求90所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2b选自由以下组成的组：K-1、K-2、K-4、K-6、K-8、K-11、K-13、K-15、K-17和K-18，且X2c为K-19。
92.根据权利要求90或91所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2b为K-1且X2c为K-19。
93.根据权利要求90至92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n1为2或3且n2为1。
94.根据权利要求90至92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n1为2且n2为1。
95.根据权利要求90至92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n1为3且n2为1。
96.根据权利要求90至92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中n1为1、2、3、4或5且n2为1、2或3。
97.根据权利要求24至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其选自由以下组成的组：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为1、2、3、4、5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。
98.根据权利要求24至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其选自由以下组成的组：B-1、B-30、B-31、B-48和B-49，其中n为1、2、3、4、5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。
99.根据权利要求24至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为X2b和X2c的混合物，X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，n为n1和n2的组合，其中n1和n2的组合的总和为2、3、4、5或6，且X1为包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽。
100.根据权利要求24至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中所述式(II)或式(III)化合物为B-49，X1为包含SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列的IL-2多肽或其生物活性同源物多肽，且n1为2或3且n2为1。
101.根据权利要求97至100所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中IL-2多肽或其生物活性同源物多肽包含SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。
102.根据权利要求24至34、36至48或54至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为X2b，其中X2b为结合至X1上的一个Cys残基的连接子，且n为n1，其中n1对应于结合至X1的X2b部分的数目。
103.根据权利要求24至34、36至48或54至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2为X2c，其中X2c为结合至X1上的两个不同Cys残基的连接子，其中n为n2，其中n2对应于结合至X1的X2c部分的数目。
104.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为培沃尼司他。
105.根据权利要求24至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X3为培沃尼司他。
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