CN113372290A - 一种药物Tafamidis的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种药物Tafamidis的合成方法，所述合成方法以3‑羟基‑4‑胺基苯甲酸为原料，经酯化、酰胺化、环合以及水解反应制备药物Tafamidis。该方法利用浓硫酸和甲醇替代较昂贵和较危险的三甲基硅重氮甲烷进行羧基的甲基化反应；在环合反应中，显著降低了对甲苯磺酸的用量；简化了反应后处理，每步反应均不需要柱层析纯化产物且显著提升了反应的总产率，更适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成和制药领域，具体地涉及一种药物Tafamidis的合成方法。
背景技术
罕见病又称“孤儿病”，是指发病率极低的疾病。世界各国根据本国的具体情况，对罕见病的认定标准存在一定的差异，中国尚无罕见病的官方标准，有专家认为，将新生儿发病率为万分之一（0.1‰）或患病率为50万分之一（0.002‰）的疾病认定为罕见病,并将其划分为四大类43种，估计有1000万-2000万病例。转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样变多发性神经病（TTR-FAP）是一种恶性进展的致死性染色体显性遗传性罕见病，于1952年由葡萄牙医师Andrade 首次发现。该病的发病原因是由于TTR 基因突变导致转甲状腺素蛋白型淀粉样物质在组织中异常沉积，临床上以进行性的周围神经、自主神经病变及不同程度的内脏器官淀粉样蛋白质沉积为特征，常伴有其他脏器功能障碍，如淀粉样心肌病（TTR-CM）和（或）肾脏病变，病人一般于发病后7-12年死亡，预后极差。药物Tafamidis 是目前唯一上市的用于治疗TTR-FAP/CM的药物，能够有效延缓患者神经系统症状发展，从而控制病情，提高生存质量。药物Tafamidis的结构式如下图所示：
目前报道的合成药物Tafamidis的方法主要有（1）该药物的原研路线（KellyJ.W.; et alAngew. Chem. Int. Edit.2003, 42, 2758；Kelly J.W.; et al WO2004056315等）如下图所示，但该方法存在着以下不足：① 反应中需要使用三甲基硅重氮甲烷（TMSCHN2）,该试剂较为昂贵且存在安全隐患；② 反应的总产率仅为10%，产率较低；③在制备中间体5时，需要通过柱层析进行产物纯化，限制其在工业化上的应用。
（2）Itami等人报道的利用镍催化的芳基偶联反应作为关键步骤来合成药物Tafamidis（Itami, K.; et alChem. Eur. J. 2011, 17, 10113）如下图所示，但该方法存在着以下不足：① 需要应用具有潜在危险的氟化氢吡啶溶液；② 使用金属镍作为催化剂，可能导致重金属残留；③ 该路线中多步反应需要通过柱层析对产物进行纯化，限制其在工业化上的应用。
（3）Su等人报道的利用钯催化的C-C偶联反应作为关键步骤来制备药物Tafamidis的前体（Su, W.; et al Chem. Commun.2012, 48, 8964）如下图所示，但该方法存在着以下不足：① 需要应用贵金属钯；② 使用金属钯和铜作为催化剂，可能导致金属残留且产率仅有43%；③ 存在区域选择性问题，且副产物12较难与Tafamidis前体5分离；④ 反应需要通过柱层析进行分离纯化，限制其在工业化上的应用。
（4）Kumar等人报道的利用铜催化的直接C-H键芳基化反应作为关键步骤来合成Tafamidis的前体（Kumar, D.; et al Org Biomol Chem.2014, 12, 6340）如下图所示，但该方法存在着以下不足：① 二芳基碘化合物的价格昂贵；② 使用铜作为催化剂，可能导致金属残留；③ 反应需要通过柱层析进行分离纯化，限制其在工业化上的应用。
（5）Ji等人报道的在碘促进下偕胺肟来合成苯并噁唑环作为关键步骤来合成Tafamidis的前体（Ji, M.; et al Eur. J. Org. Chem.2019, 7506.）如下图所示，但该方法存在着以下不足：① 偕胺肟16的合成和Tafamidis前体17的合成产率分别只有51%和46%，产率较低；② 反应需要通过柱层析进行分离纯化，限制其在工业化上的应用。
（5）Karumanchi等人报道了以3-羟基-4-硝基苯甲酸为原料通过酯化、还原和环合反应来合成Tafamidis（Karumanchi, K.; et al J. Chem. Sci. 2021,133, 48）如下图所示，但该方法存在着以下不足：① 使用金属锌作为还原剂，可能导致金属残留；② 反应总产率为44%，产率较低；③ 需要7倍当量的金属锌作为还原剂，经济性较差；④ 金属锌与甲磺酸作为还原剂，反应结束后会生成大量泥状锌盐将导致较严重环境污染，同时对仪器和管道的清洗带来困难，限制其在工业化上的应用。
（6）谭美容等人公开的一种合成苯并噁唑类化合物的方法来合成Tafamidis（谭美容等人，2018，CN:108484517）如下图所示，但该方法存在着以下不足：① 原料化合物20价格较昂贵；② 虽然本专利并未公开应用该方法合成Tafamidis的产率，但从其公开的其他类似物的产率为48% - 52%，可以推测该方法合成Tafamidis的产率较低；③ 从其公开的其他类似物实施例可以知道该方法需要通过柱层析对产物进行分离纯化，因而限制其在工业化上的应用。
因此，需要发展一种原料廉价易得、不使用金属催化、环境污染小、产物的分离纯化简单且适用于工业化生产的合成药物Tafamidis的新方法。
发明内容
本发明所要解决的是如何提供一种药物Tafamidis的合成新方法，这种方法的合成路线简单、原料廉价易得、所有反应步骤的产物均不需柱层析分离纯化且总产率得到了显著提高、易于工业化生产，另外在合成反应中不需要加入钯、铜等金属催化剂避免了可能的金属残留的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种药物Tafamidis的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：
步骤一：化合物1通过现有技术中已知的方法将结构中的羧基转化为酯基得到式I化合物，其方法包括但不限于下列反应：在DCC和DMAP的催化下与醇反应、在硫酸或二氯亚砜等催化下与醇反应或在酸酐和碱的催化下与醇反应；该反应是在溶剂中进行的，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和水中的一种或两种及以上的混合溶剂；反应温度为-40 ℃至150 ℃；反应时间为5分钟-120小时；化学式如下：
步骤二：式I化合物与式II化合物通过酰胺化反应得到式III化合物，其中式II化合物为3,5-二氯苯甲酸、3,5-二氯苯甲酰氯、3,5-二氯苯甲酰溴、3,5-二氯苯甲酸酐、活性的3,5-二氯苯甲酸酯或活性的3,5-二氯苯甲酰胺；式II化合物的用量为0.5-5倍当量；该反应是在溶剂中进行的，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和水中的一种或两种及以上的混合溶剂；该反应需要在碱的作用下进行，该碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、甲醇锂、甲醇钠、乙醇锂、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、，三乙烯二胺（DABCO），1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU），1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯（DBN），四甲基乙二胺、4-二甲氨基吡啶或吡啶，N-甲基吗啉；碱的用量为1倍-20倍当量；反应温度为-40 ℃至150 ℃；反应时间为5分钟-120小时；化学式如下：
步骤三：式III化合物在质子酸或路易斯酸的催化下反应生成式IV化合物，质子酸包括但不限于下列化合物：对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸、磷酸等，路易斯酸包括但不限于下列化合物：三氟化硼、氯化锌、氯化铁、氯化铝等；质子酸或路易斯酸的用量为0.1-5.0倍当量；该反应是在反应溶剂中进行的，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和水中的一种或两种及以上的混合溶剂；反应温度为-40 ℃至150 ℃，反应时间为5分钟-120小时；化学式如下：
步骤四：式IV化合物在碱性或酸性条件下水解生成药物Tafamidis，碱为无机碱或有机碱，包括但不限于下列化合物：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、甲醇锂、甲醇钠、乙醇锂、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、，三乙烯二胺（DABCO），1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU），1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯（DBN），四甲基乙二胺、4-二甲氨基吡啶，吡啶，N-甲基吗啉；酸为无机酸或有机酸，包括但不限于下列化合物：对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸、磷酸、三氟化硼；碱或酸的用量为1-10倍当量；该反应是在反应溶剂中进行的，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和水中的一种或两种及以上的混合溶剂；反应温度为-40 ℃至100 ℃；反应时间为5分钟-120小时；化学式如下：
式(I)、式(III)和式(IV)化合物中R1为取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、芳基或杂芳基；
式(II)化合物中R2为羟基、卤素、OR3、NR4R5，其中R3、R4、R5分别独立为取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、芳基或杂芳基。
所述步骤一为羧基转化为酯基的官能团转化反应，优选在硫酸或二氯亚砜的催化下与醇反应。
所述步骤一的反应溶剂优选甲醇；反应温度优选50 ℃至90 ℃；反应时间优选2小时-8小时。
所述步骤二的式II化合物优选为3,5-二氯苯甲酰氯，即R2为氯原子；式II化合物的用量优选1-1.5当量。
所述步骤二的反应溶剂优选四氢呋喃；反应所需要的碱优选吡啶或三乙胺；碱的用量优选2-5倍当量；反应温度优选50 ℃至90 ℃；反应时间优选2小时-8小时。
所述步骤三的反应所需的质子酸或路易斯酸优选对甲苯磺酸；质子酸或路易斯酸的用量优选0.1-3倍当量。
所述步骤三的反应溶剂优选甲苯或二甲苯；反应温度优选80 ℃至120 ℃，反应时间优选2小时-8小时。
所述步骤四的反应所需的碱或酸优选氢氧化锂；碱或酸的用量优选2-5倍当量。
所述步骤四的反应溶剂优选四氢呋喃：甲醇：水=3：1：1的混合溶剂；反应温度优选10 ℃至50 ℃；反应时间优选2小时-8小时。
本发明的方法中所使用的原料可以通过商业途径购买，也可以根据本领域的常规化学合成方法制备。
与现有技术相比，本发明具有以下优点 ：（1）将3-羟基-4-胺基苯甲酸先进行酯化，这样使合成路线中每一步的产率都几乎提升至定量，同时简化了反应后处理，均不需要柱层析分离纯化产物；（2）在3-羟基-4-胺基苯甲酸进行酯化反应中，本发明一种优选的技术方案是在浓硫酸的催化下，在甲醇溶剂进行，相较于原研路线应用三甲基硅重氮甲烷进行酯化反应更经济、更安全且更适于工业化生产；（3）在反应步骤三中，本发明一种优选的技术方案仅需使用0.2当量的对甲苯磺酸进行催化，便可以几乎定量的产率得到产物，而原研路线需使用2当量的对甲苯磺酸；（4）在反应步骤4中，本发明一种优选的技术方案仅需使用2当量的氢氧化锂进行催化，便可以几乎定量的产率得到产物，而原研路线需使用4当量的氢氧化锂进行催化；（5）本发明一种优选的技术方案，以3-羟基-4-胺基苯甲酸为原料，通过四步反应以94%的总产率合成得到Tafamidis，而原研路线四步反应的总产率仅为10%。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的式Ia化合物的1H-NMR图谱。
图2为本发明实施例2制备的式IIIa化合物的1H-NMR图谱。
图3为本发明实施例3制备的式IVa化合物的1H-NMR图谱。
图4为本发明实施例4制备的式药物Tafamidis的1H-NMR图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述反应物如无特别说明均能从公开商业途径而得。在本发明的实施例中，1H-NMR检测仪器为Agilent 400 MHz核磁共振波谱仪。
实施例1、制备式Ia结构所示的化合物
该反应式如下：
向洁净的反应瓶中依次加入磁子、化合物1（1.531 g, 10 mmol）和甲醇（31 mL），然后在室温搅拌下缓慢滴入浓硫酸（3.1 mL），滴毕后升温至回流下反应。TLC显示原料反应完毕后（约4小时），让其降温至室温后向其中加入饱和碳酸氢钠溶液至pH达到碱性，硅藻土过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯转移至分液漏斗中，分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩并真空干燥后得褐色固体1.572 g，收率94%，1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 7.29 – 7.22 (m, 2H), 6.61 – 6.56 (m, 1H),5.41 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。
实施例2、制备式IIIa结构所示的化合物
该反应式如下：
向洁净的反应瓶中依次加入磁子、式Ia化合物（0.836 g, 5 mmol）、吡啶（1.187g, 15 mmol）和四氢呋喃（74 mL），然后在室温搅拌下加入式IIa化合物（1.047 g, 5mmol），加毕后让其在室温下反应。TLC显示原料反应完毕后（约6小时），直接将反应液浓缩然后用乙酸乙酯溶解后转移至分液漏斗中，分别用饱和碳酸氢钠、10%盐酸和饱和氯化钠洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩并真空干燥后得棕色固体1.680 g，收率99%，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (brs, 1H), 9.88 (brs, 1H), 7.97 (d, J = 1.8Hz, 2H), 7.89 – 7.83 (m, 2H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3,1.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)。
实施例3、制备式IVa结构所示的化合物
该反应式如下：
向洁净的反应瓶中依次加入磁子、式IIIa化合物（0.340 g, 1 mmol）、对甲苯磺酸一水化合物（0.038 g, 0.2 mmol）和甲苯（8 mL），加毕后升温至回流下反应。TLC显示原料反应完毕后（约12小时），让其降温至室温后向其中加入1 mol/L的氢氧化钠溶液至pH达到碱性，然后向上述溶液中加入适量的水和乙酸乙酯，再将其转移至分液漏斗中，分出有机相后再用饱和氯化钠洗涤有机相，有机相无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩并真空干燥后得浅粉红色固体0.320 g，收率99%，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.14 (s,2H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.98(s, 3H)。
实施例4、制备Tafamidis
该反应式如下：
向洁净的反应瓶中依次加入磁子、式IVa化合物（0.141 g, 0.44mmol）、氢氧化锂（0.021 g, 0.88 mmol）、四氢呋喃（3.9 mL）、甲醇（1.3 mL）和水（1.3 mL），加毕后在室温下反应。TLC显示原料反应完毕后（约12小时），向反应液中加入1 mol/L的盐酸溶液至pH达到酸性，然后浓缩溶剂，再向残余物中加入水和乙酸乙酯，再将其转移至分液漏斗中，分出有机相后再用饱和氯化钠洗涤有机相，有机相无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩并真空干燥后得白色固体0.134 g，收率99%，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (brs, 1H), 8.30– 8.23 (m, 1H), 8.19 – 8.08 (m, 2H), 8.07 – 7.99 (m, 1H), 7.98 – 7.87 (m,2H)。
Claims (9)
1.一种药物Tafamidis的合成方法，其特征在于：所述的合成方法包括如下步骤：
步骤一：化合物1通过现有技术中已知的方法将结构中的羧基转化为酯基得到式I化合物，其方法包括但不限于下列反应：在DCC和DMAP的催化下与醇反应、在硫酸或二氯亚砜等催化下与醇反应或在酸酐和碱的催化下与醇反应；该反应是在溶剂中进行的，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和水中的一种或两种及以上的混合溶剂；反应温度为-40 ℃至150 ℃；反应时间为5分钟-120小时；化学式如下：
步骤二：式I化合物与式II化合物通过酰胺化反应得到式III化合物，其中式II化合物为3,5-二氯苯甲酸、3,5-二氯苯甲酰氯、3,5-二氯苯甲酰溴、3,5-二氯苯甲酸酐、活性的3,5-二氯苯甲酸酯或活性的3,5-二氯苯甲酰胺；式II化合物的用量为0.5-5倍当量；该反应是在溶剂中进行的，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和水中的一种或两种及以上的混合溶剂；该反应需要在碱的作用下进行，该碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、甲醇锂、甲醇钠、乙醇锂、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、，三乙烯二胺（DABCO），1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU），1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯（DBN），四甲基乙二胺、4-二甲氨基吡啶或吡啶，N-甲基吗啉；碱的用量为1倍-20倍当量；反应温度为-40 ℃至150 ℃；反应时间为5分钟-120小时；化学式如下：
步骤三：式III化合物在质子酸或路易斯酸的催化下反应生成式IV化合物，质子酸包括但不限于下列化合物：对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸、磷酸等，路易斯酸包括但不限于下列化合物：三氟化硼、氯化锌、氯化铁、氯化铝等；质子酸或路易斯酸的用量为0.1-5.0倍当量；该反应是在反应溶剂中进行的，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和水中的一种或两种及以上的混合溶剂；反应温度为-40 ℃至150 ℃，反应时间为5分钟-120小时；化学式如下：
步骤四：式IV化合物在碱性或酸性条件下水解生成药物Tafamidis，碱为无机碱或有机碱，包括但不限于下列化合物：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、甲醇锂、甲醇钠、乙醇锂、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、，三乙烯二胺（DABCO），1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU），1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯（DBN），四甲基乙二胺、4-二甲氨基吡啶，吡啶，N-甲基吗啉；酸为无机酸或有机酸，包括但不限于下列化合物：对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸、磷酸、三氟化硼；碱或酸的用量为1-10倍当量；该反应是在反应溶剂中进行的，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和水中的一种或两种及以上的混合溶剂；反应温度为-40 ℃至100 ℃；反应时间为5分钟-120小时；化学式如下：
式(I)、式(III)和式(IV)化合物中R1为取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、芳基或杂芳基；
式(II)化合物中R2为羟基、卤素、OR3、NR4R5，其中R3、R4、R5分别独立为取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、芳基或杂芳基。
2.根据权利要求1所述药物Tafamidis的合成方法，其特征在于：所述步骤一为羧基转化为酯基的官能团转化反应，优选在硫酸或二氯亚砜的催化下与醇反应。
3.根据权利要求1所述药物Tafamidis的合成方法，其特征在于：所述步骤一的反应溶剂优选甲醇；反应温度优选50 ℃至90 ℃；反应时间优选2小时-8小时。
4.根据权利要求1所述药物Tafamidis的合成方法，其特征在于：所述步骤二的式II化合物优选为3,5-二氯苯甲酰氯，即R2为氯原子；式II化合物的用量优选1-1.5当量。
5.根据权利要求1所述药物Tafamidis的合成方法，其特征在于：所述步骤二的反应溶剂优选四氢呋喃；反应所需要的碱优选吡啶或三乙胺；碱的用量优选2-5倍当量；反应温度优选50 ℃至90 ℃；反应时间优选2小时-8小时。
6.根据权利要求1所述药物Tafamidis的合成方法，其特征在于：所述步骤三的反应所需的质子酸或路易斯酸优选对甲苯磺酸；质子酸或路易斯酸的用量优选0.1-3倍当量。
7.根据权利要求1所述药物Tafamidis的合成方法，其特征在于：所述步骤三的反应溶剂优选甲苯或二甲苯；反应温度优选80 ℃至120 ℃，反应时间优选2小时-8小时。
8.根据权利要求1所述药物Tafamidis的合成方法，其特征在于：所述步骤四的反应所需的碱或酸优选氢氧化锂；碱或酸的用量优选2-5倍当量。
9.根据权利要求1所述药物Tafamidis的合成方法，其特征在于：所述步骤四的反应溶剂优选四氢呋喃：甲醇：水=3：1：1的混合溶剂；反应温度优选10 ℃至50 ℃；反应时间优选2小时-8小时。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113735792A (zh) * | 2021-09-22 | 2021-12-03 | 上海新礼泰药业有限公司 | 氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1747965A (zh) * | 2002-12-19 | 2006-03-15 | 斯克里普斯研究学院 | 稳定甲状腺素运载蛋白和抑制甲状腺素运载蛋白错折叠的组合物和方法 |
| US20070155738A1 (en) * | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
| WO2020207753A1 (en) * | 2019-04-11 | 2020-10-15 | Inke, S.A. | Process for preparing 1-deoxy-1-methylamino-d-glucitol 2-(3,5-dichlorophenyl)-6-benzoxazolecarboxylate |
-
2021
- 2021-07-13 CN CN202110788042.6A patent/CN113372290A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1747965A (zh) * | 2002-12-19 | 2006-03-15 | 斯克里普斯研究学院 | 稳定甲状腺素运载蛋白和抑制甲状腺素运载蛋白错折叠的组合物和方法 |
| CN101413143A (zh) * | 2002-12-19 | 2009-04-22 | 斯克里普斯研究学院 | 稳定甲状腺素运载蛋白和抑制甲状腺素运载蛋白错折叠的组合物和方法 |
| US20070155738A1 (en) * | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
| WO2020207753A1 (en) * | 2019-04-11 | 2020-10-15 | Inke, S.A. | Process for preparing 1-deoxy-1-methylamino-d-glucitol 2-(3,5-dichlorophenyl)-6-benzoxazolecarboxylate |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BULAWA CHRISTINE E 等: "Tafamidis, a potent and selective transthyretin kinetic stabilizer that inhibits the amyloid cascad", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 109, no. 24 * |
| PATTAPORN JAIKHAN 等: "Identification of ortho-hydroxy anilide as a novel scaffold for lysine demethylase 5 inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 29, no. 10 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113735792A (zh) * | 2021-09-22 | 2021-12-03 | 上海新礼泰药业有限公司 | 氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法 |
| CN113735792B (zh) * | 2021-09-22 | 2024-10-18 | 上海新礼泰药业有限公司 | 氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法 |
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