CN113368065A - 一种吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的制剂配方及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的制剂配方，其特征在于包括如下成分：氯化乙酰甲胆碱0.5～40％wt，余量为溶剂；所述溶剂中水的占比（水的体积/混合溶剂总体积）为：0%～30％（v/v），余量为有机溶剂。本发明提供的吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末通过冻干工艺，采用过滤除菌，保证产品无菌水平，使产品质量符合中国药典对吸入溶液的要求，较国外已上市的非无菌产品，在微生物方面的风险显著降低；同时产品灌注时为溶液状态，有利于产品装量的准确控制；此外，由于产品生产过程中处于低温状态，稳定性可得到充分保证。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的制剂配方及其制备方法。
背景技术
氯化乙酰甲胆碱(Methacholine Chloride)是支气管收缩剂，应仅用于气道超敏反应测试。商品名为
是由Methapharm Inc开发，1986年经FDA批准上市。经调研，现有已上市产品吸入用氯化乙酰甲胆碱粉末采用原料药粉末分装工艺制备，由于氯化乙酰甲胆碱极易吸湿，在粉末分装过程中容易结块变硬、粘附设备，因此存在复溶时间延长、装量不准确等质量缺陷，且对生产环境的湿度控制非常苛刻(通常控制环境相对湿度小于30％)，常规生产车间较难达到。此外，本品在临床使用中需复溶为溶液使用，按照现行中国药典对吸入溶液的要求，应为无菌制剂。若采用粉末分装工艺生产，原料药应为无菌原料，制剂采用无菌粉末分装生产线，对原料药和制剂生产车间的无菌保证水平要求亦非常苛刻，具备该生产条件的药品生产企业较少。国外已上市产品因上市时间较早，为非无菌产品，在临床使用过程中，通过复溶、滤膜除菌过滤后再使用，临床使用不方便且存在微生物水平较高的风险。
中国专利CN110950767A提供了一种氯化乙酰甲胆碱原料药的新晶型，该晶型不易吸湿结块、颗粒度均匀、稳定性提高，有利于制剂生产，但仍采用粉末分装生产，没有解决无菌保证、复溶时间较长等问题。
中国专利CN111635327A提供了一种氯化乙酰甲胆碱原料药的无定型晶型，同样为了提高原料药的对湿稳定性，并未解决制剂生产和无菌保证问题。经系统文献调研，未见采用冻干工艺生产氯化乙酰甲胆碱制剂的相关研究公开。
本发明提供了一种吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末及其制备方法。选择注射用水-有机溶剂作为溶剂体系，经过配液、过滤除菌、灌装、冻干等步骤制备产品，解决了产品的无菌保证、复溶和装量等问题，具有显著技术优势。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的制剂配方。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的制剂配方，包括如下成分：
氯化乙酰甲胆碱 0.5～40％wt
溶剂 余量
其中，所述溶剂中水的占比(水的体积/混合溶剂总体积)为：0％～30％(v/v)，余量为有机溶剂。
优选的，所述的有机溶剂为叔丁醇、乙醇、丙二醇、乙腈和二甲基亚砜中的一种或多种。
优选的，所述吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的制剂配方中氯化乙酰甲胆碱的质量百分含量为0.8～27％。
进一步的，所述吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的制剂配方中氯化乙酰甲胆碱的质量百分含量为6～11％。
优选的，所述溶剂中注射用水的体积占比为2％～30％
进一步的，所述溶剂中注射用水的体积占比为2％～10％。
本发明的第二方面提供了一种制备吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的方法，包含如下步骤：
a.取计量份的氯化乙酰甲胆碱、注射用水和有机溶剂，搅拌直至全部溶解得到药液；
b.步骤a得到的药液经0.1μm～0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中，半加胶塞，得到待冻干的药液制品；
c.将步骤b得到的药液制品放入冻干机中冻干，迅速降温至-40～-45℃保温120～360分钟，冷阱降温至-40～-45℃后开始抽真空，缓慢提升温度制得产品。
优选的，所述步骤c中抽真空的真空度为20～30Pa。
优选的，所述步骤c中缓慢提升温度分为三阶段提升，具体的提升温度方式如下：缓慢提高搁板温度至-20～-30℃，保温9～20小时，再次缓慢提高搁板温度至-10～10℃，保温3～8小时，最后提高搁板温度至25～50℃，保温4～10小时，制得产品。
本发明提供的吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末通过冻干工艺，采用过滤除菌，保证产品无菌水平，使产品质量符合中国药典对吸入溶液的要求，较国外已上市的非无菌产品，在微生物方面的风险显著降低；同时产品灌注时为溶液状态，有利于产品装量的准确控制；此外，由于产品生产过程中处于低温状态，稳定性可得到充分保证。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1、吸入用氯化乙酰甲胆碱粉末
称取1g自制的氯化乙酰甲胆碱原料药，加150mL乙醇，搅拌直至全部溶解(氯化乙酰甲胆碱质量百分含量约为0.8％)。药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于20mL西林瓶中，每瓶灌装量为15mL，半加胶塞，放入冻干机中冻干。药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中，半加胶塞，放入冻干机中冻干。冻干机迅速降温至-40～-45℃保温120分钟，冷阱降温至-40～-45℃后开始抽真空，缓慢提高搁板温度至-20～-30℃，保温9小时，缓慢提高搁板温度至-10～10℃，保温4小时，再次提高搁板温度至25～30℃，保温4小时，真空度维持在20～30Pa，制得吸入用氯化乙酰甲胆碱产品；水分和有机溶剂残留测定合格后冻干箱回填氮气至常压，全压塞出箱，轧盖、包装。
实施例2、吸入用氯化乙酰甲胆碱粉末
称取1g自制的氯化乙酰甲胆碱原料药，加1mL注射用水，搅拌均匀，加丙二醇至50ml，搅拌直至全部溶解(氯化乙酰甲胆碱质量百分含量约为2％)。药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于20mL西林瓶中，每瓶灌装量为5mL，半加胶塞，放入冻干机中冻干。冻干机迅速降温至-40～-45℃保温240分钟，冷阱降温至-40～-45℃后开始抽真空，缓慢提高搁板温度至-20～-30℃，保温9小时，缓慢提高搁板温度至-10～10℃，保温3小时，再次提高搁板温度至25～30℃，保温4小时，真空度维持在20～30Pa，制得吸入用氯化乙酰甲胆碱产品；水分和有机溶剂残留测定合格后冻干箱回填氮气至常压，全压塞出箱，轧盖、包装。
实施例3、吸入用氯化乙酰甲胆碱粉末
称取1g自制的氯化乙酰甲胆碱原料药，加0.2mL注射用水，搅拌均匀，加叔丁醇至10ml，搅拌直至全部溶解(氯化乙酰甲胆碱质量百分含量约为11.2％)。药液经0.1μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于20mL西林瓶中，每瓶灌装量为1mL，半加胶塞，放入冻干机中冻干。冻干机迅速降温至-45℃保温4小时，冷阱降温至-40～-45℃后开始抽真空，缓慢(1小时)提高搁板温度至-25℃，保温9小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至-10℃，保温1小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至0℃，保温1小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至10℃，保温1小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至30℃，保温4小时；快速升温至50℃，保温半小时，真空度维持在20Pa左右，制得吸入用氯化乙酰甲胆碱产品；水分和有机溶剂残留测定合格后冻干箱回填氮气至常压，全压塞出箱，轧盖、包装。
实施例4、吸入用氯化乙酰甲胆碱粉末
称取0.5g自制的氯化乙酰甲胆碱原料药，加0.2mL注射用水，搅拌均匀，加叔丁醇至10ml，搅拌直至全部溶解(氯化乙酰甲胆碱质量百分含量约为6％)。药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于20mL西林瓶中，每瓶灌装量为2mL，半加胶塞，放入冻干机中冻干。冻干机迅速降温至-45℃保温3小时，冷阱降温至-40～-45℃后开始抽真空，缓慢(1小时)提高搁板温度至-25℃，保温9小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至-10℃，保温1小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至0℃，保温1小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至10℃，保温3小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至30℃，保温4小时；快速升温至50℃，保温半小时。真空度维持在20Pa左右，制得吸入用氯化乙酰甲胆碱产品；水分和有机溶剂残留测定合格后冻干箱回填氮气至常压，全压塞出箱，轧盖、包装。
实施例5、吸入用氯化乙酰甲胆碱粉末
称取1g自制的氯化乙酰甲胆碱原料药，加0.5mL注射用水，搅拌均匀，加叔丁醇至10ml，搅拌直至全部溶解(氯化乙酰甲胆碱质量百分含量约为11.2％)。药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于20mL西林瓶中，每瓶灌装量为1mL，半加胶塞，放入冻干机中冻干。冻干机迅速降温至-45℃保温240分钟，冷阱降温至-40～-45℃后开始抽真空，缓慢(1小时)提高搁板温度至-25℃，保温9小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至-10℃，保温1小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至0℃，保温1小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至10℃，保温1小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至30℃，保温4小时；快速升温至50℃，保温半小时。真空度维持在20Pa左右，制得吸入用氯化乙酰甲胆碱产品；水分和有机溶剂残留测定合格后冻干箱回填氮气至常压，全压塞出箱，轧盖、包装。
实施例6、吸入用氯化乙酰甲胆碱粉末
称取1g自制的氯化乙酰甲胆碱原料药，加0.8mL注射用水，搅拌均匀，加叔丁醇至10ml，搅拌直至全部溶解(氯化乙酰甲胆碱质量百分含量约为11％)。药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于20mL西林瓶中，每瓶灌装量为1mL，半加胶塞，放入冻干机中冻干。冻干机迅速降温至-45℃保温240分钟，冷阱降温至-40～-45℃后开始抽真空，缓慢(1小时)提高搁板温度至-25℃，保温9小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至-10℃，保温1小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至0℃，保温1小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至10℃，保温1小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至30℃，保温4小时；快速升温至50℃，保温半小时。真空度维持在20Pa左右，制得吸入用氯化乙酰甲胆碱产品；水分和有机溶剂残留测定合格后冻干箱回填氮气至常压，全压塞出箱，轧盖、包装。
实施例7、吸入用氯化乙酰甲胆碱粉末
称取1g自制的氯化乙酰甲胆碱原料药，加0.5mL注射用水，搅拌均匀，加乙腈至5ml，搅拌直至全部溶解(氯化乙酰甲胆碱质量百分含量约为20％)。药液经0.1μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于20mL西林瓶中，每瓶灌装量为0.5mL，半加胶塞，放入冻干机中冻干。冻干机迅速降温至-45℃保温360分钟，冷阱降温至-40～-45℃后开始抽真空，缓慢(1小时)提高搁板温度至-30℃，保温20小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至-10℃，保温3小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至0℃，保温3小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至10℃，保温2小时；缓慢(半小时)提高搁板温度至25～30℃，保温10小时。真空度维持在20～30Pa，制得吸入用氯化乙酰甲胆碱产品；水分和有机溶剂残留测定合格后冻干箱回填氮气至常压，全压塞出箱，轧盖、包装。
实施例8、吸入用氯化乙酰甲胆碱粉末
称取1g自制的氯化乙酰甲胆碱原料药，加0.75mL注射用水，搅拌均匀，加二甲亚砜至2.5ml，搅拌直至全部溶解(氯化乙酰甲胆碱质量百分含量约为27％)。药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于20mL西林瓶中，每瓶灌装量为0.25mL，半加胶塞，放入冻干机中冻干。冻干机迅速降温至-40～-45℃保温360分钟，冷阱降温至-40～-45℃后开始抽真空，缓慢提高搁板温度至-20～-30℃，保温20小时，缓慢提高搁板温度至-10～10℃，保温8小时，再次提高搁板温度至25～30℃，保温10小时，真空度维持在20～30Pa，制得吸入用氯化乙酰甲胆碱产品；水分和有机溶剂残留测定合格后冻干箱回填氮气至常压，全压塞出箱，轧盖、包装。
实施例9、制备的吸入用氯化乙酰甲胆碱粉末的产品检测
对本发明所提供实施例1-8制备的产品进行质量检测，主要指标包括：产品性状、杂质、复溶时间(均以6.25mL氯化钠注射液溶解)、水分、有机溶剂残留、无菌检查，检测结果见表1。由结果可见：本发明所制备产品复溶时间短、杂质水平低、水分和残留溶剂符合药典要求，产品经过滤除菌后为无菌产品，微生物风险低。其中，实施例3至6采用叔丁醇作为有机溶剂，较其余实施例在复溶时间、水分、残留溶剂等方面更具有优势，最优选为实施例4。
表1.本发明产品质量检测结果
实施例10、与市售的氯化乙酰甲胆碱粉末进行质量比较
采用本品优选处方制备的产品(实施例4)与市售的氯化乙酰甲胆碱粉末制剂产品(商品名：Provocholine)进行质量对比，结果见表2，自制产品在无菌保证、复溶时间、杂质含量等方面具有优势。
表2自制产品与市售产品质量对比
注：杂质1～3的结构式如下
杂质1：
杂质2：
杂质3：
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的制剂配方，其特征在于包括如下成分：
氯化乙酰甲胆碱 0.5～40％wt
溶剂 余量
其中，所述溶剂中水的占比(水的体积/混合溶剂总体积)为：0％～30％(v/v)，余量为有机溶剂。
2.如权利要求1所述的吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的制剂配方，其特征在于，所述的有机溶剂为叔丁醇、乙醇、丙二醇、乙腈和二甲基亚砜中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的制剂配方，其特征在于，所述吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的制剂配方中氯化乙酰甲胆碱的质量百分含量为0.8～27％。
4.如权利要求3所述的吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的制剂配方，其特征在于，所述吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的制剂配方中氯化乙酰甲胆碱的质量百分含量为6～11％。
5.如权利要求1所述的吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的制剂配方，其特征在于，所述溶剂中注射用水的体积占比为2％～30％。
6.如权利要求5所述的吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的制剂配方，其特征在于，所述溶剂中注射用水的体积占比为2％～10％。
7.一种制备吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的方法，其特征在于，所述吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的配方如权利要求1～6任一项所述，其包含如下步骤：
a.取计量份的氯化乙酰甲胆碱、注射用水和有机溶剂，搅拌直至全部溶解得到药液；
b.步骤a得到的药液经0.1μm～0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中，半加胶塞，得到待冻干的药液制品；
c.将步骤b得到的药液制品放入冻干机中冻干，迅速降温至-40～-45℃保温120～360分钟，冷阱降温至-40～-45℃后开始抽真空，缓慢提升温度制得产品。
8.如权利要求7所述的制备吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的方法，其特征在于，所述步骤c中抽真空的真空度为20～30Pa。
9.如权利要求7所述的制备吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的方法，其特征在于，所述步骤c中缓慢提升温度分为三阶段提升。
10.如权利要求9所述的制备吸入用氯化乙酰甲胆碱冻干粉末的方法，其特征在于，所述三阶段提升具体的提升温度方式如下：缓慢提高搁板温度至-20～-30℃，保温9～20小时，再次缓慢提高搁板温度至-10～10℃，保温3～8小时，最后提高搁板温度至25～50℃，保温4～10小时，制得产品。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005094901A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-13 | Methapharm Inc. | Formulations and methods to prepare inhalable buffered methacholine chloride solutions. |
| CN1771914A (zh) * | 2005-10-25 | 2006-05-17 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 一种注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂及其制备方法 |
| US20060193824A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Rubin Bruce K | Methods for the treatment of infectious and inflammatory airway diseases |
| CN101322722A (zh) * | 2008-07-18 | 2008-12-17 | 天津生机集团股份有限公司 | 兽用复方氯化铵甲酰甲胆碱注射液及制备方法 |
| CN107519136A (zh) * | 2017-08-15 | 2017-12-29 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种氯化琥珀胆碱冻干制剂及其制备方法 |
| CN110950767A (zh) * | 2018-09-26 | 2020-04-03 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种氯化乙酰甲胆碱新晶型及其制备方法 |
| CN111635327A (zh) * | 2020-06-19 | 2020-09-08 | 北京磐谷英汇科技有限公司 | 一种氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型及其制备方法 |
-
2021
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005094901A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-13 | Methapharm Inc. | Formulations and methods to prepare inhalable buffered methacholine chloride solutions. |
| US20060193824A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Rubin Bruce K | Methods for the treatment of infectious and inflammatory airway diseases |
| CN1771914A (zh) * | 2005-10-25 | 2006-05-17 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 一种注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂及其制备方法 |
| CN101322722A (zh) * | 2008-07-18 | 2008-12-17 | 天津生机集团股份有限公司 | 兽用复方氯化铵甲酰甲胆碱注射液及制备方法 |
| CN107519136A (zh) * | 2017-08-15 | 2017-12-29 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种氯化琥珀胆碱冻干制剂及其制备方法 |
| CN110950767A (zh) * | 2018-09-26 | 2020-04-03 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种氯化乙酰甲胆碱新晶型及其制备方法 |
| CN111635327A (zh) * | 2020-06-19 | 2020-09-08 | 北京磐谷英汇科技有限公司 | 一种氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型及其制备方法 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| MIQUEL, B等: "Nonpharmaceutical raw materials and hospital formulations: the example of methacholine chloride", 《JOURNAL DE PHARMACIE CLINIQUE》 * |
| 姚静等: "《药物冻干制剂技术的设计及应用》", 30 June 2007 * |
| 孟胜男等: "《药剂学 在线学习版》", 31 January 2006 * |
| 康连娣: "《生物电子显微技术》", 31 March 2003 * |
| 张幸生: "《药剂学》", 30 April 2004 * |
| 曾令可等: "《纳米陶瓷技术》", 31 August 2006 * |
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