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CN113354551B - 一种酰胺化合物的制备方法 - Google Patents

一种酰胺化合物的制备方法 Download PDF

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CN113354551B
CN113354551B CN202010143533.0A CN202010143533A CN113354551B CN 113354551 B CN113354551 B CN 113354551B CN 202010143533 A CN202010143533 A CN 202010143533A CN 113354551 B CN113354551 B CN 113354551B
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Dongguan Dongguan Sunshine Animal Health Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种酰胺化合物的制备方法，属于化工技术领域。本发明的方法，采用易于获得的原料，通过酰胺化反应，制备得到目标化合物，所述方法易于实施控制，有利于环保，生产周期短，原料经济，成本低，适于大规模生产。

Description

一种酰胺化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种酰胺化合物的制备方法，属于化工技术领域。
背景技术
如下式IV所示的化合物IV，一种酰胺化合物，是制备一种用于治疗动物疾病的药物的重要中间体
现有技术中，其制备是采用式I所示的化合物I与式V所示的化合物V反应制备得到，如路线1所示：路线1：
然而，使用路线1的方法，其中的化合物V难以从市场上获得，其价格较为昂贵，生产周期也较长。根据现有技术的方法，如专利WO2015132592A1、CN107353222A和专利JP5652628等文献公开的化合物V的制备方法，如下述的路线2-路线4所示，这些路线，或者需要使用多个步骤，生产周期长，或者原料利用率不高，工艺过程中，易产生大量的废水或废酸不利于环保，或者反应条件苛刻，对设备要求高，或者易产生刺激性废气，不利于操作者安全；因这些缺陷，这些路线的工艺成本高，不利于控制和实施，也造成化合物V难以获得和价格高昂，从而带来化合物IV的生产难度提高和成本提高；因此，在现有技术条件下，难以低成本和大规模生产和获得化合物IV。
路线2：
路线3：
路线4：
鉴于在现有条件下获得化合物V较为困难，又为了制备得到化合物IV，我们需要避免使用化合物V，即避免使用路线1的方法；因此，开发一种新的不需要使用化合物V的操作简便，易于实施控制，有利于环保，生产周期短，原料经济，成本低，易于大规模生产制备化合物IV的方法，是非常必要的。
发明内容
有鉴于此，发明人经过研究，开发了一种新的制备化合物IV的方法，其无需使用难以获得的化合物V，使用的中间体能够便利获得，所述方法易于实施控制，有利于环保，生产周期短，原料经济，成本低，可大规模生产。
本发明提供的一种制备化合物IV的方法，包括：任选的第二反应溶剂中，在加入第二碱试剂和任选加入第二缩合助剂条件下，化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐经过酰胺化反应，经过后处理，得到化合物IV，
其中，R1为羟基或C1-C4(1个碳-4个碳)的烷氧基。
制备化合物IV的方法中，可以加入第二反应溶剂，也可以不加第二反应溶剂。所述第二反应溶剂可选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲醇、乙腈、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲苯和二氯甲烷。
在一些实施方式中，不加入第二反应溶剂。
在一些实施方式中，所述第二反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲醇、乙腈、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷中的至少一种。在一些实施方式中，所述第二反应溶剂为四氢呋喃或者N,N-二甲基甲酰胺，有利于反应进行和获得目标产物。
所述第二碱试剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，4-二甲氨基吡啶，氢化钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钾、乙酸钠中的至少一种。在一些实施方式中，所述第二碱试剂为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，或者其组合，有利于反应进行。在一些实施方式中，所述第二碱试剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，更有利于反应进行和目标产物的获得。在一些实施方式中，所述第二碱试剂为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺或者其组合，更有利于反应进行和目标产物的获得。
在一些实施方式中，不加入第二缩合助剂。在一些实施方式中，加入第二缩合助剂，有利于目标产物的生成和获得。
所述第二缩合助剂可选自2-肟氰乙酸乙酯，1-羟基苯并三唑，4-二甲氨基吡啶，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，N,N'-羰基二咪唑，二环己基碳二亚胺，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐。在一些实施方式中，所述第二缩合助剂为2-肟氰乙酸乙酯和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其盐酸盐组合，有利于反应进行和目标产物的生成。
化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐的投料摩尔比可为1:1-1:12。
在一些实施方式中，化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐的投料摩尔比1:1-1:2。在一些实施方式中，化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐的投料摩尔比1:1-1:1.5。在一些实施方式中，化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐的投料摩尔比1:1.2。
在一些实施方式中，化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐的投料摩尔比1:8-1:12。在一些实施方式中，化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐的投料摩尔比1:9-1:11。在一些实施方式中，化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐的投料摩尔比1:10。
化合物III与第二碱试剂的投料摩尔比可为1:1-1:12。
在一些实施方式中，化合物III与第二碱试剂的投料摩尔比为1:1-1:3。在一些实施方式中，化合物III与第二碱试剂的投料摩尔比为1:1.05-1:2。在一些实施方式中，化合物III与第二碱试剂的投料摩尔比为1:1.05-1:1.8。在一些实施方式中，化合物III与第二碱试剂的投料摩尔比为1:1.5，有利于反应进行、控制和目标产物的生成。
在一些实施方式中，化合物III与第二碱试剂的投料摩尔比为1:8-1:12。在一些实施方式中，化合物III与第二碱试剂的投料摩尔比为1:9-1:11。在一些实施方式中，化合物III与第二碱试剂的投料摩尔比为1:10。
化合物III与第二缩合助剂的投料摩尔比可以为1:1-1:3。
在一些实施方式中，化合物III与第二缩合助剂的投料摩尔比为1:1-1:2。在一些实施方式中，化合物III与第二缩合助剂的投料摩尔比为1:1.1-1:1.5，有利于反应进行和目标产物生成。在一些实施方式中，化合物III与第二缩合助剂的投料摩尔比为1:1.3，更有利于反应进行和目标产物生成。
每一克化合物III，所述第二反应溶剂的用量可以为0ml-15ml。
在一些实施方式中，每一克化合物III，所述第二反应溶剂的用量为3ml-15ml。在一些实施方式中，每一克化合物III，所述第二反应溶剂的用量为3ml-10ml。在一些实施方式中，每一克化合物III，所述第二反应溶剂的用量为3ml-8ml。在一些实施方式中，每一克化合物III，所述第二反应溶剂的用量为5ml。
上述酰胺化反应的反应温度可以控制在-20℃-60℃。
在一些实施方式中，上述酰胺化反应的温度为-20℃-50℃。在一些实施方式中，上述酰胺化反应的温度为-5℃-50℃。在一些实施方式中，上述酰胺化反应的温度为-5℃-30℃。在一些实施方式中，上述酰胺化反应的温度为-5℃-20℃。在一些实施方式中，上述酰胺化反应的温度为20℃-60℃。在一些实施方式中，上述酰胺化反应的温度为20℃-50℃。在一些实施方式中，上述酰胺化反应的温度为40℃-60℃。在一些实施方式中，上述酰胺化反应的温度为30℃-50℃。在一些实施方式中，上述酰胺化反应的温度为20℃-40℃。在一些实施方式中，上述酰胺化反应的温度为25℃。在一些实施方式中，上述酰胺化反应的温度为40℃。
在一些实施方式中，R1为羟基时，上述酰胺化反应的反应温度范围为-20℃～60℃，或者-5℃-50℃，或者-5℃-30℃，或者25℃。在一些实施方式中，R1为烷氧基时，上述酰胺化反应的反应温度范围为-20℃～60℃，或者-5℃-50℃，或者20℃-60℃，或者20℃-50℃，或者30℃-50℃，或者40℃。
上述方法中，反应完毕后，可以经过后处理，然后获得化合物IV，所述后处理包括：反应体系与水混合，使体系中析出固体，过滤，干燥，得到化合物IV。
在一些实施方式中，上述方法中，反应完毕后，可以经过后处理，然后获得化合物IV，所述后处理包括：反应体系与水混合或反应体系与水和碱混合，使体系中析出固体，过滤，干燥，得到化合物IV；或者反应体系与水和萃取溶剂混合，分液，有机相浓缩至干，所得残余物与水混合，析出固体，过滤，干燥，得到化合物IV。
一些实施方式中，上述方法中，所述R1为羟基，所述后处理包括：反应完毕后，将反应体系与水、碱如碳酸钠等混合，析出固体，搅拌，过滤，干燥，得到化合物IV。在一些实施方式中，上述方法中，所述R1为羟基，所述后处理包括：反应完毕后，将反应体系降温至20℃以下，加入5％碳酸钠水溶液(质量分数)，析出固体，搅拌，过滤，用水洗涤，干燥，得到化合物IV。
在一些实施方式中，上述方法中，所述R1为烷氧基，所述后处理包括：反应完毕后，将反应体系与水和萃取溶剂混合，分液，有机相浓缩至干，所得残余物与水混合，析出固体，过滤，干燥，得到化合物IV。所述萃取溶剂可以为二氯甲烷，甲苯等与水不溶可分离的适宜溶剂。在一些实施方式中，所述萃取溶剂为二氯甲烷或者甲苯。
在一些实施方式中，所述R1为羟基。
在一些实施方式中，所述R1为甲氧基或乙氧基。
在一些实施方式中，所述R1为羟基，一种制备化合物IV的方法包括：第二反应溶剂中，在加入第二碱试剂和加入第二缩合助剂条件下，化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐进行酰胺化反应，经过后处理，得到化合物IV；其中，所述第二反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲醇、乙腈、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷中的至少一种，第二碱试剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，4-二甲氨基吡啶，氢化钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钾、乙酸钠中的至少一种；第二缩合助剂为2-肟氰乙酸乙酯，1-羟基苯并三唑，4-二甲氨基吡啶，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，N,N'-羰基二咪唑，二环己基碳二亚胺，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐中的至少一种；化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐的投料摩尔比1:1-1:2；化合物III与第二碱试剂的投料摩尔比为1:1-1:3；化合物III与第二缩合助剂的投料摩尔比可以为1:1-1:3；每一克化合物III，所述第二反应溶剂的用量为3ml-15ml；酰胺化反应的反应温度控制在-20℃-60℃；所述后处理包括：反应完毕后，将反应体系与碱如碳酸钠、水混合，析出固体，搅拌，过滤，用水洗涤，干燥，得到化合物IV。
在一些实施方式中，前述的制备化合物IV的方法中，R1为羟基，加入第二缩合助剂；所述第二反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述的第二碱试剂为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺或其组合，所述第二缩合助剂为2-肟氰乙酸乙酯和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐组合，化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐的投料摩尔比为1:1-1:1.5，化合物III与第二碱试剂的投料摩尔比可以为1:1-1:2，化合物III与第二缩合助剂的投料摩尔比为1:1-1:1.5，每一克化合物III，所述第二反应溶剂为3ml-10ml，所述酰胺化反应的反应温度控制为20℃-40℃；所述后处理包括：反应完毕后，将反应体系降至20℃以下，与5％的碳酸钠水溶液混合(质量分数)，析出固体，保温搅拌0.1-8.0h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥至恒重，得到化合物IV。
在一些实施方式中，所述R1为C1-C4的烷氧基，一种制备化合物IV的方法包括：任选的第二反应溶剂中，在加入第二碱试剂条件下，化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐进行酰胺化反应，经过后处理，得到化合物IV；其中，第二碱试剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，4-二甲氨基吡啶，氢化钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钾、乙酸钠中的至少一种；所述第二反应溶剂可选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲醇、乙腈、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷，或者不加入第二反应溶剂；所述化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐的投料摩尔比可以为1:8-1:12；化合物III与第二碱试剂的投料摩尔比可以为1:8-1:12；每一克化合物III，所述第二反应溶剂可以为0-15ml；所述酰胺化反应的反应温度为0℃-60℃；所述后处理包括：反应完毕后，加入水和萃取溶剂，分液，有机相浓缩，所得残余物与水混合，使之析出固体，过滤，干燥，得到化合物IV。
在一些实施方式中，前述的制备化合物IV的方法中，R1为甲氧基，不加入第二缩合助剂；所述第二反应溶剂为四氢呋喃，所述第二碱试剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐的投料摩尔比为1:9-1:11，化合物III与第二碱试剂的投料摩尔比为1:9-1:11，每一克化合物III，所述第二反应溶剂为0-10ml，所述酰胺化反应的反应温度为30℃-50℃；所述后处理包括：反应完毕后，加入水和萃取溶剂，分液，有机相浓缩，所得残余物与水混合，析出固体，过滤，水洗涤，干燥，得到化合物IV；所述萃取溶剂可以为二氯甲烷或者甲苯。
另外一方面，本发明还提供了一种制备化合物III的方法，其包括：第一反应溶剂中，在加入第一碱试剂和第一缩合助剂条件下，化合物I与化合物II或其盐经过反应，反应完毕后经过后处理，制备得到化合物III，
其中，R1为羟基或C1-C4(1个碳-4个碳)的烷氧基。
所述第一反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，甲苯，N,N-二甲基乙酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，丙酮，二甲基亚砜，1,4-二氧六环中的至少一种。在一些实施方式中，所述第一反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，有利于反应进行和目标产物的获得。
所述第一碱试剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，4-二甲氨基吡啶，氢化钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钾、乙酸钠中的至少一种。在一些实施方式中，所述第一碱试剂为三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺，有利于目标产物的生成。
所述第一缩合助剂为2-肟氰乙酸乙酯，1-羟基苯并三唑，4-二甲氨基吡啶，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，N,N'-羰基二咪唑，二环己基碳二亚胺，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐中的至少一种。在一些实施方式中，所述第一缩合助剂为2-肟氰乙酸乙酯和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其盐酸盐组合，有利于反应进行和目标产物的生成。
所述化合物I与化合物II或其盐的投料的摩尔比可以为1:1-1:3。
在一些实施方式中，所述化合物I与化合物II或其盐的投料的摩尔比为1:1.05-1:1.5，有利于目标产物的获得。在一些实施方式中，所述化合物I与化合物II或其盐的投料的摩尔比为1:1.1-1:1.3，更有利于目标产物的获得和降低杂质的生成。在一些实施方式中，所述化合物I与化合物II或其盐的投料的摩尔比为1:1.2，更有利于目标产物的获得和降低杂质的生成。
所述化合物I与第一碱试剂的投料摩尔比可以为1:1-1:3。
在一些实施方式中，所述化合物I与第一碱的投料的摩尔比为1:1.1-1:1.7，有利于目标产物的获得。在一些实施方式中，有利于目标产物的获得。在一些实施方式中，所述化合物I与第一碱的投料的摩尔比为1:1.5，有利于目标产物的获得。
所述化合物I与第一缩合助剂的投料摩尔比可以为1:1-1:3。
在一些实施方式中，所述化合物I与第一缩合助剂的投料摩尔比为1:1.05-1:2，有利于反应进行和处理。在一些实施方式中，所述化合物I与第一缩合助剂的投料摩尔比为1:1.1-1:1.5，有利于反应进行和处理及降低杂质的生成。在一些实施方式中，所述化合物I与第一缩合助剂的投料摩尔比为1:1.3，更有利于反应进行和处理及降低杂质的生成。
每一克化合物I，所述第一反应溶剂的用量可以为1ml-20ml。在一些实施方式中，每一克化合物I，所述第一反应溶剂的用量可以为3ml-15ml。在一些实施方式中，每一克化合物I，所述第一反应溶剂的用量可以为3ml-10ml。在一些实施方式中，每一克化合物I，所述第一反应溶剂的用量可以为3ml-8ml，有利于反应进行和处理。
在一些实施方式中，使用化合物II的盐与化合物I经过反应，制备得到化合物III，化合物II的盐可以为盐酸盐，或其他可以参与反应制备得到化合物III的盐。
化合物I与化合物II或其盐经过反应，制备得到化合物III，反应温度可以控制为-20℃-60℃。
在一些实施方式中，化合物I与化合物II或其盐经过反应，制备得到化合物III，反应温度可以控制为-5℃-50℃。在一些实施方式中，化合物I与化合物II或其盐经过反应，制备得到化合物III，反应温度可以控制为-5℃-40℃。在一些实施方式中，化合物I与化合物II或其盐经过反应，制备得到化合物III，反应温度可以控制为10℃-40℃。在一些实施方式中，化合物I与化合物II或其盐经过反应，制备得到化合物III，反应温度可以控制为20℃-40℃。在一些实施方式中，化合物I与化合物II或其盐经过反应，制备得到化合物III，反应温度可以控制为20℃-30℃。在一些实施方式中，化合物I与化合物II或其盐经过反应，制备得到化合物III，反应温度可以控制为0℃-30℃。在一些实施方式中，化合物I与化合物II或其盐经过反应，制备得到化合物III，反应温度可以控制为0℃-30℃，更有利于目标产物的生成。在一些实施方式中，化合物I与化合物II或其盐经过反应，制备得到化合物III，反应温度可以控制为20℃-40℃，更有利于目标产物的生成。
在一些实施方式中，R1为羟基，化合物I与化合物II或其盐经过反应，制备得到化合物III，反应温度可以控制为-20℃-60℃，或者-5℃-40℃，或者0℃-30℃。在一些实施方式中，R1为羟基，化合物I与化合物II或其盐经过反应，制备得到化合物III，反应温度控制为0℃-30℃，有利于目标产物的生成。
在一些实施方式中，R1为烷氧基，化合物I与化合物II或其盐经过反应，制备得到化合物III，反应温度可以控制为-20℃-60℃，或者-5℃-40℃，或者20℃-40℃。在一些实施方式中，R1为烷氧基，化合物I与化合物II或其盐经过反应，制备得到化合物III，反应温度控制为20℃-40℃，有利于目标产物的生产。
化合物I与化合物II或其盐经过反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物III，所述后处理包括：用酸或碱将反应液pH控制在PH≤4或者pH≥8，使析出固体搅拌，过滤，水洗涤，干燥，得到化合物III。
在一些实施方式中，化合物I与化合物II或其盐经过反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物III，所述后处理包括：将反应液用酸调节pH至4或4以下，析出固体，搅拌，过滤，水洗涤，干燥，得到化合物III；或者将反应液，与碳酸钠和水混合，控制pH≥8，析出固体，搅拌，过滤，水洗涤，干燥，得到化合物III。
在一些实施方式中，R1为羟基，化合物I与化合物II或其盐经过反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物III，所述后处理包括：将反应液用酸调节pH至4或4以下，析出固体，搅拌，过滤，水洗涤，干燥，得到化合物III。
在一些实施方式中，R1为烷氧基，化合物I与化合物II或其盐经过反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物III，所述后处理包括：将反应液与碱，如碳酸钠水溶液混合，控制pH≥8，析出固体，搅拌，过滤，水洗涤，干燥，得到化合物III。
在一些实施方式中，R1为羟基，甲氧基或乙氧基。
在一些实施方式中，前述制备化合物III的方法中，R1为羟基或甲氧基，所述第一反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述第一碱试剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺，所述缩合助剂为2-肟氰乙酸乙酯和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；化合物I与化合物II或其盐的投料的摩尔比为1:1.1-1:1.3，化合物I与第一碱的投料的摩尔比为1:1.2-1:1.7，化合物I与第一缩合助剂的投料摩尔比为1:1.1-1:1.5，每一克化合物I，所述第一反应溶剂的用量可以为3ml-10ml，化合物I与化合物II或其盐经过反应，制备得到化合物III，反应温度可以控制为-5℃-40℃；所述后处理包括：反应完毕后，将反应液降温至20℃以下，用酸或碱使反应液pH控制在PH≤4或者pH≥8，析出固体，保温搅拌，过滤，水洗涤，干燥，得到化合物III。
按照本发明提供的方法，可以制备获得符合要求的化合物III，所制备得到的化合物III，可以用于制备前述的化合物IV，也可以用于前述的制备化合物IV的方法中。
本发明所述的方法，无需使用难以获得的化合物V，易于实施控制，有利于环保，生产周期短，原料经济，成本低，适于工业化大规模生产。
本发明中，“任选”表示可以有也可以没有，比如，任选的第二反应溶剂表示有使用第二反应溶剂，也包括没有使用第二反应溶剂。
本发明中，“第一”和“第二”或其类似表述是为了描述的方便和区分，没有重要程度的差异。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g指克，ml指毫升，mol指摩尔，min指分钟，h指小时；
本发明中，反应完全、反应完毕或停止反应是指反应原料的剩余量不超过投料量或理论产量的2％或者不超过投料量或理论产量的1％或者不超过投料量或理论产量的0.5％。
本发明中，室温指环境温度，温度范围为15℃-35℃或者所述温度我20℃-30℃或22℃-28℃。
实施例1：制备2-(4-乙酰基-2-甲基苯甲酰胺)乙酸
室温下反应瓶中加入50.0g化合物I，250ml N,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，然后加入4.0g 2-肟氰乙酸乙酯，69.9g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，保温反应30min后，加入42.6g三乙胺，25.3g甘氨酸，继续0℃保温30min后，移至25℃反应至原料反应完全(2h-3h)，停止反应；降至10℃，滴加2mol/L的盐酸调节pH＝1～2析出固体，保温搅拌2.0h，抽滤，滤饼加10mL水洗涤后80℃真空干燥至恒重，得到化合物III-1：固体60.9g，收率92.3％，检测：液质M+1＝236.1，核磁1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(t,J＝5.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),3.92(d,J＝6.0Hz,2H),2.59(s,3H),2.42(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ198.25,171.57,169.33,141.17,137.75,136.40,130.56,127.84,125.93,41.37,27.33,19.66。
实施例2制备2-(4-乙酰基-2-甲基苯甲酰胺)乙酸甲酯
室温下反应瓶中加入50.0g化合物I，250ml N,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，然后加入4.0g 2-肟氰乙酸乙酯，69.9g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，保温反应30min后，加入42.6g三乙胺，42.3g甘氨酸甲酯盐酸盐，继续0℃保温30min后，移至25℃反应至原料反应完全(2h-3h)，停止反应，降至10℃，滴加750ml 5％碳酸钠水溶液析出固体，保温搅拌2.0h，抽滤，滤饼加10mL水洗涤后80℃真空干燥至恒重，得到化合物III-2：固体66.2g，收率94.6％，检测：液质M+1＝250.1，核磁1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78–7.73(m,2H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),4.21(d,J＝5.3Hz,2H),3.79(s,3H),2.58(s,3H),2.49(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ197.63,170.16,169.23,139.69,138.13,136.87,130.73,127.19,125.75,52.47,41.44,26.70,19.71。
实施例3：制备4-乙酰基-2-甲基-N-(2-氧代-2-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺
室温下反应瓶中加入50.0g化合物III-1，250ml N,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，然后加入3.0g 2-肟氰乙酸乙酯，48.9g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，保温反应30min后，加入32.3g三乙胺，34.6g 2,2,2-三氟乙胺盐酸盐，继续0℃保温30min后，移至25℃反应至原料反应完全(2h-3h)，停止反应，降至10℃，滴加750ml 5％碳酸钠水溶液析出固体，保温搅拌2.0h，抽滤，滤饼加100mL水洗涤后80℃真空干燥至恒重，得到化合物IV：固体61.8g，收率92.0％，检测：核磁1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(dd,J＝14.8,6.2Hz,2H),7.81(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),4.00–3.91(m,4H),2.59(s,3H),2.42(s,3H)。
实施例4：制备4-乙酰基-2-甲基-N-(2-氧代-2-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺
在反应瓶内加入60.0g化合物III-2，326.2g 2,2,2-三氟乙胺盐酸盐，120ml四氢呋喃，366.5g 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，加完40℃保温反应12.0h，结束反应；加入300ml水，300ml二氯甲烷，分液，有机相35℃减压浓缩干，得油状物，然后滴加300ml水析出固体，抽滤，得到化合物IV：固体70.4g，收率92.5％，检测：核磁1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(dd,J＝14.8,6.2Hz,2H),7.81(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),4.00–3.91(m,4H),2.59(s,3H),2.42(s,3H)。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。本发明中，如“第一反应溶剂”，“第二反应溶剂”及其类似的含有“第一”或“第二”等表述，其是为了描述的便利和区分不同反应或工艺步骤及其参数，不指示重要程度等的倾向或差异。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (11)

1.一种制备化合物IV的方法，包括：第二反应溶剂中，在加入第二碱试剂和任选加入第二缩合助剂条件下，化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐经过酰胺化反应，经过后处理，得到化合物IV，
其中，R1为羟基或C1-C4的烷氧基；
所述第二反应溶剂选择四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；
第二碱试剂选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和三乙胺；
第二缩合助剂为2-肟氰乙酸乙酯和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其盐酸盐的组合。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括：第一反应溶剂中，在加入第一碱试剂和第一缩合助剂条件下，化合物I与化合物II或其盐经过反应，反应完毕后经过后处理，制备得到化合物III，
其中，R1为羟基或C1-C4的烷氧基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，
第一反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；或者
第一碱试剂选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；或者
第一缩合助剂为2-肟氰乙酸乙酯和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其盐酸盐的组合。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，制备化合物IV和化合物III的反应的反应温度分别独立地为-20℃-60℃。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，R1为羟基，甲氧基或乙氧基。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐的投料摩尔比为1:1-1:12；和/或化合物III与第二碱试剂的投料摩尔比为1:1-1:12；和/或化合物III与第二缩合助剂的投料摩尔比为1:1-1:3。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述后处理包括：反应完毕后，反应体系与水和萃取溶剂混合，分液，有机相浓缩至干，所得残余物与水混合，析出固体，过滤，干燥，得到化合物IV；或者反应完毕后，反应体系与水混合，析出固体，搅拌，过滤，干燥，得到化合物IV。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，
所述R1为羟基，第二反应溶剂中，在加入第二碱试剂和加入第二缩合助剂条件下，化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐进行酰胺化反应，经过后处理，得到化合物IV；其中，所述第二反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，第二碱试剂为三乙胺；第二缩合助剂为2-肟氰乙酸乙酯和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐的投料摩尔比1:1-1:2；化合物III与第二碱试剂的投料摩尔比为1:1-1:3；化合物III与第二缩合助剂的投料摩尔比为1:1-1:3；每一克化合物III，所述第二反应溶剂的用量为3ml-15ml；酰胺化反应的反应温度控制在-20℃-50℃；所述后处理包括：反应完毕后，反应体系与碱、水混合，析出固体，搅拌，过滤，用水洗涤，干燥，得到化合物IV；或者
所述R1为C1-C4的烷氧基，第二反应溶剂中，在加入第二碱试剂条件下，化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐进行酰胺化反应，经过后处理，得到化合物IV；其中，第二碱试剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；所述第二反应溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述化合物III与2,2,2-三氟乙胺或其盐的投料摩尔比为1:8-1:12；化合物III与第二碱试剂的投料摩尔比为1:8-1:12；每一克化合物III，所述第二反应溶剂为0-15ml；所述酰胺化反应的反应温度为0℃-60℃；所述后处理包括：反应完毕后，反应体系与水和萃取溶剂混合，分液，有机相浓缩，所得残余物与水混合，析出固体，过滤，得到化合物IV。
9.根据权利要求2所述的方法，其中，化合物I与化合物II或其盐的投料的摩尔比为1:1-1:3；和/或化合物I与第一碱试剂的投料摩尔比为1:1-1:3；和/或化合物I与第一缩合助剂的投料摩尔比为1:1-1:3。
10.根据权利要求2所述的方法，其中，化合物I与化合物II或其盐经过反应，反应完毕后经过后处理，制备得到化合物III，所述后处理包括：用酸或碱将反应液pH控制在PH≤4或者pH≥8，析出固体，搅拌，过滤，水洗涤，干燥，得到化合物III。
11.根据权利要求2所述的方法，其中，R1为羟基或甲氧基，所述第一反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述第一碱试剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺，所述缩合助剂为2-肟氰乙酸乙酯和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；化合物I与化合物II或其盐的投料的摩尔比为1:1.1-1:1.3，化合物I与第一碱的投料的摩尔比为1:1.2-1:1.7，化合物I与第一缩合助剂的投料摩尔比为1:1.1-1:1.5，每一克化合物I，所述第一反应溶剂的用量为3ml-10ml，化合物I与化合物II或其盐经过反应，制备得到化合物III，反应温度控制为-5℃-40℃；所述后处理包括：反应完毕后，将反应液降温至20℃以下，使用酸或碱使反应液pH控制在PH≤4或者pH≥8，析出固体，搅拌，过滤，水洗涤，干燥，得到化合物III。
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