CN113332278A - 一种靛红和二氢大麻酚复合物及其医疗用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于本发明属于医药技术领域，涉及一种靛红和二氢大麻酚复合物及其医疗用途，该复合物中靛红与二氢大麻酚的重量比为0.5～2：4～10；应用于制备治疗妇科阴道炎外用制剂；本发明首次将天然品靛红和二氢大麻酚联合应用于治疗妇科阴道炎，并确定了靛红和二氢大麻酚的最佳配比；靛红和二氢大麻酚为中药的天然纯品药对，其药对组和配比均是独一无二的，是新型制剂的制备原料；其毒性低，副作用小，且无阴道刺激性，对改善阴道炎产生了意想不到的极好疗效，在制备治疗妇科阴道炎外用制剂方面有良好的应用前景。

Description

一种靛红和二氢大麻酚复合物及其医疗用途

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种含靛红和二氢大麻酚的复合物及其医疗用途，具体为靛红(indole-2,3-dione，ISA)与二氢大麻酚(cannabidiol，CBD)的组合物在制备治疗妇科阴道炎的外用制剂中的应用。

背景技术：

阴道炎为女性阴道及其周围的结缔组织发生炎症的一类疾病，是老年女性最常见的疾病。阴道炎主要表现为外阴瘙痒，阴道分泌物增多，发病率高且复发率高，给病人的生活和工作带来极大不便。阴道炎的常规治疗是抗生素药物。虽然抗生素药物在治疗阴道炎方面有疗效，但由于抗生素药物打破了阴道生态平衡，并不能恢复阴道微环境的平衡，使阴道炎的治疗效果不佳，出现了一系列的复发等耐药问题，成为临床治疗阴道炎的难点。长期使用抗菌消炎药等西药，还可能造成损害卵细胞和生殖健康等副作用，亟待天然低毒的新型制剂。

靛红是存在于海洋生物、中药板蓝根和人体内的天然活性物质。大麻Cannabissativa L.为桑科一年生草本植物，是一种古老的栽培植物，系古代五谷之首。其中非成隐成分二氢大麻酚是大麻中主要活性物质之一，无神经毒性。目前国内外未见靛红和二氢大麻酚复合物制剂及应用于阴道炎治疗的报道。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺点，提供一种靛红和二氢大麻酚复合物，该复合物用于制备治疗妇科阴道炎外用制剂。

为了实现上述目的，本发明提供一种靛红和二氢大麻酚复合物，该复合物为脂溶性物质，靛红与二氢大麻酚的重量比为0.5～2：4～10。

二氢大麻酚包括二氢大麻酚或其药学上能接受的盐或酯。

优选的，靛红与二氢大麻酚的重量比为1：4。

本发明还提供上述靛红和二氢大麻酚复合物在制备治疗妇科阴道炎外用制剂中的应用，所述外用制剂为栓剂。

所述栓剂中靛红和二氢大麻酚的重量含量分别为0.5％和2.0％。

本发明所述的靛红和二氢大麻酚复合物，以下简称靛麻复合物。

本发明与现有技术相比，发明人首次将天然品靛红和二氢大麻酚联合应用于治疗妇科阴道炎，并确定了靛红和二氢大麻酚的最佳配比。靛红和二氢大麻酚为中药的天然纯品药对，其药对组和配比均是独一无二的，是新型制剂的制备原料；其毒性低，副作用小，且无阴道刺激性，对改善阴道炎产生了意想不到的极好疗效，在制备治疗妇科阴道炎外用制剂方面有良好的应用前景。

具体实施方式：

下面通过具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：

本实施例涉及靛麻复合物，该复合物中靛红与二氢大麻酚的重量比为1：4，制备方法为：将经纯化的靛红和二氢大麻酚按1：4重量比例混合，研磨呈粉末，过100目筛，制得靛麻复合物。

所述靛红的纯化方法为：选用市售的天然产物或人工合成的靛红，用超纯水和无水乙醇按质量比1：1-8比例混合，然后加入需纯化的靛红，在磁性搅拌器缓慢加热至溶解，加热温度为50-80℃，然后逐渐冷却至室温，靛红呈针形橘红色结晶，滤去上清液，按上述方法重复纯化1-3次，以减少重金属离子。

所述二氢大麻酚包括市售产品和从工业大麻中提取纯化。

实施例2：

本实施例涉及靛麻复合物外用制剂的制备，所述外用制剂包括栓剂和软胶囊。

本实施例涉及的复合物栓剂的制备方法包括以下步骤：

(1)栓剂原料配比：按重量百分比计，栓剂原料包括靛红0.5％、二氢大麻酚2.0％、吐温-80 2.0％、冰片醑5.0％、基质90.5％；

(2)冰片醑的配制：称取冰片，溶于95％乙醇，冰片与95％乙醇的重量体积比是1：50(g/ml)；

(3)基质制备：称取处方量明胶，加入蒸馏水中浸泡，使明胶溶胀变软，倒去多余水分，于80℃水浴加热溶解，充分熔融得明胶溶液，再加入甘油，轻搅使之混匀，继续加热搅拌，使水份蒸发至处方量为止，得到甘油明胶溶液；甘油：明胶：水的比例是70:20:10，必要时可调整。

(4)栓剂制备：将靛红与二氢大麻酚混合并研磨成粉末过100目筛，与吐温-80和冰片醑混合搅拌，将其加入上述甘油明胶溶液中，搅匀，趁热灌入已涂有液体石蜡的栓模中，冷却，削去溢出部分，脱模，即得靛红和二氢大麻酚复合物栓剂，即靛麻复合物栓剂。

实施例3：

本实施例涉及靛麻复合物外用制剂对实验性阴道炎的治疗实验。

本实施例以靛麻复合物栓剂为例来说明靛麻复合物外用制剂对实验性阴道炎的治疗作用，具体实验方法如下：

选用160-180g/只，雌性SD大鼠100只，未交配；将大鼠分为两组，每组50只，分别制造真菌性阴道炎模型；具体为：将50只大鼠从阴道口注入浓度为5.6×10⁷/mL的白色念珠菌0.1mL，每天一次，连续2天，10d后取大鼠阴道分泌物做菌培养，培养出现阳性结果即表明真菌性阴道炎造模成功。

将50只感染白色念珠菌大鼠随机分成5组，每组10只，分别为模型组(不给予任何药物)、阳性药物组(给予双唑泰栓剂，每天阴道塞入含50mg/kg的栓剂，连续7d)和靛麻高、中、低剂量组(给药量分别为50mg/kg、25mg/kg和10mg/kg，每天阴道塞入受试靛麻复合物栓剂一次，连续7d)，各组动物分别在给药前、给药后4d和8d取阴道分泌物，然后置沙氏培养基上培养，进行菌落计数。

根据菌落数和阴道分泌物的多少进行量化评分，再根据评分进行治疗效果的评价。菌落数(CFU/ml)小于5，计为0分；菌落数在5-10之间，计为1分；菌落数在10-100之间，计为2分；菌落数在100-1000之间，计为3分；菌落数大于1000，计为4分。阴道分泌物极少、正常，计为0分；阴道分泌物明显减少、基质样粘稠，计为1分；阴道分泌物脓样、粘稠，计为2分；阴道分泌物较多，采脓样分泌物，计为3分。各试验组给药结束以后取阴道组织置10％甲醛中固定，石蜡切片，HE染色，光镜下观察。实验结果如下：

表1靛麻复合物栓剂对白色念珠菌阴道炎菌落的影响

注：同模型组比较，△表示P<0.01。

表2靛麻复合物栓剂对白色念珠菌阴道炎分泌物的影响

注：同模型组比较，*表示P<0.05，△表示P<0.01。

由表1、表2可见，高、中、低剂量组靛麻复合物栓剂对白色念珠菌的菌落计数疗效均优于模型组，给药后4d显效，8d菌落数继续下降(P<0.01或P<0.05)；高、中、低剂量组复合物栓剂对白色念珠菌的阴道分泌物计数疗效均优于模型组，给药后4d显效，8d分泌物继续减少(P<0.01或P<0.05)。此结果表明双唑泰栓阳性药与靛麻复合物治疗实验性阴道炎后，感染炎症显著好转，与给药前相比病变明显减轻；靛麻复合物栓剂对大鼠白色念珠菌造成的实验性阴道炎具有良好的治疗作用。

实施例4：

本实施例涉及靛麻复合物外用制剂治疗妇科阴道炎的临床观察。

以实施例2制备得到的靛麻复合物栓剂来说明靛麻复合物外用制剂治疗妇科阴道炎的临床观察。选择24例患真菌性阴道炎，病程2个月以上且复发至少1次以上的患者，1月内未口服抗菌药物、2周内未外用抗菌制剂，无全身器质性疾病，非妊娠期及哺乳期，血尿常规、肝肾功能、血糖均正常者。随机分为治疗组和对照组各12例。治疗组年龄20-48岁，平均35岁，对照组年龄18-50岁，平均37岁。

诊断依据：小阴唇及阴道黏膜覆盖大量黄色或白色豆腐渣样分泌物，擦除后露出红肿的黏膜面，部分溃疡面糜烂甚至溃疡。分泌物用悬滴法在显微镜下找到芽生胞子或假丝菌丝。

治疗方法：治疗组每日睡前置入阴道穹窿部靛麻复合物栓剂1枚(含药量为50mg)，1次/d，连用7d。阴性对照组每日睡前置入阴道穹窿部双唑泰栓1枚，1次/d，连用7d。治疗后2，4，8周复诊，并根据疗效判定标准进行评定。

观察结果如下：

表3治疗组与阳性对照组阴道炎疗效比较

经过治疗后，两组患者绝大部分临床症状好转，真菌镜检为阴性。治疗后4周、8周随访时，两组均有少数患者再次出现临床症状，真菌镜检阳性，且随着时间的推移，两组复发率均有上升趋势。表3可见，经治疗，两组的疗效差异均无显著性(P>0.05)；治疗后4周、8周，两组的复发率亦无显著差异(P>0.05)。

以上的临床观察表明，靛麻复合物栓剂对真菌性阴道炎具有良好的治疗效果，与阳性对照药双唑泰栓无显著差异。

实施例5：

本实施例涉及靛红和二氢大麻酚的复合物外用制剂对阴道刺激性试验。

选用230-250g成年雌性大鼠6只，随机分为2组，每组3只，分别为给药组和对照组。给药组每次每只给予靛麻复合物栓剂1枚，给药量100mg/kg；对照组每次每只给予相同栓模中制出的未加入靛红和二氢大麻酚复合物的空白栓剂1枚。

给药组将靛麻复合物栓剂与大鼠阴道接触至少4小时(如有漏出则在4小时内平均分次给药)，观测给予靛麻复合物栓剂后24、48、72小时大鼠全身状况及阴道刺激反应。对照组以同样方式给予空白栓剂。处死大鼠后，取阴道，观察黏膜有无充血、水肿、组织变性或坏死等明显刺激性变化，并做病理组织学检查，以阴道刺激性试验判断标准(表4)判断阴道刺激反应。

表4阴道刺激性试验判断标准

表5靛麻复合物栓剂对大鼠阴道刺激性试验结果

上述结果表明，大鼠阴道给予靛麻复合物栓剂后，无明显刺激性反应，反应级数均为0，说明靛麻复合物栓剂对阴道无明显刺激性。

本发明提供的靛红和二氢大麻酚复合物，可制成阴道栓剂，但不限于栓剂剂型，也包括用于阴道炎治疗的其他剂型包括软胶囊、泡腾片等。本发明的上述实施方式，仅为了说明本发明的靛麻核心成分，任何以该两种成分为主药所作其他成分或辅料的增减调整、等同替换等，均在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种靛红和二氢大麻酚复合物，其特征在于，该复合物中靛红与二氢大麻酚的重量比为0.5～2：4～10。

2.根据权利要求1所述的靛红和二氢大麻酚复合物，其特征在于，靛红与二氢大麻酚的重量比为1：4。

3.如权利要求1所述的靛红和二氢大麻酚复合物在制备治疗妇科阴道炎外用制剂中的应用。

4.根据权利要求3所述的靛红和二氢大麻酚复合物在制备治疗妇科阴道炎外用制剂中的应用，其特征在于，所述外用制剂为栓剂。

5.根据权利要求4所述的靛红和二氢大麻酚复合物在制备治疗妇科阴道炎外用制剂中的应用，其特征在于，所述栓剂中靛红和二氢大麻酚的重量含量分别为0.5％和2％。