CN113307779A - 杂环取代联苯类化合物、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了杂环取代联苯类化合物、制备方法及用途。本发明化合物可以阻断PD‑1/PD‑L1信号通路，并作为免疫检查点PD‑1/PD‑L1小分子抑制剂。本发明化合物在保持与PD‑L1蛋白高结合率的同时提高了代谢稳定性。在杂环上引入亲水性基团，PD‑1/PD‑L1抑制活性得到提高。
Description
技术领域
本发明涉及生物药物，特别涉及能够阻断PD-1/PD-L1信号通路的杂环取代联苯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
抗肿瘤药物已经从传统的化疗药物，发展为肿瘤靶向治疗和肿瘤免疫治疗药物。近年来肿瘤免疫疗法取得了里程碑式的成功，成为肿瘤治疗领域的焦点。肿瘤免疫疗法旨在对T细胞调节途径进行干预以增强抗肿瘤免疫应答，免疫检查点抑制剂是最成熟的免疫疗法，其中，针对免疫检查点PD-1/PD-L1信号通路的抑制剂是目前研究和应用最广泛的肿瘤免疫治疗药物。
程序性死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1，PD-1)是一种经诱导表达的蛋白，即T细胞只有在被激活之后，PD-1才会被诱导表达。活化的T细胞会释放的γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素-4(IL-4)等细胞因子，这些细胞因子会上调PD-L1、PD-L2的表达，PD-L1或PD-L2通过与PD-1结合抑制T细胞抗原受体(TCR)信号通路，配体的结合会导致PD-1胞质域信号转导基序ITIM和ITSM的酪氨酸磷酸化并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，从而降低TCR信号分子的磷酸化，减弱TCR下游的信号刺激，并降低T细胞活化和细胞因子产生(Immunity.2016，44(5)：955-972)。PD-1/PD-L1检查点抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用，解除其相互作用对T细胞受体信号传导的抑制作用，并促进分化为效应T细胞和记忆T细胞，增强特异性抗肿瘤T细胞反应，导致肿瘤的抑制和消除(N Engl J Med.2015，372(4)：320-330)。
自2014年以来，已有多款针对PD-1/PD-L1信号通路的单克隆抗体药物上市，包括7款PD-1单抗(包括百时美施贵宝的Nivolumab、默沙东的Pembrolizumab、赛诺菲/再生元的Cemiplimab、信达的信迪利单抗、君实的特瑞普利单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗和百济神州的替雷利珠单抗)和3款PD-L1单抗(包括罗氏的Atezolizumab、阿斯利康的Durvalumab和辉瑞/默克的Avelumab)。PD-1/PD-L1单克隆抗体药物在多种肿瘤的临床治疗中纷纷取得了突破性进展，尤其是黑色素瘤、前列腺癌和非小细胞肺癌等实体肿瘤，可显著延长患者的生存期，部分患者得到完全缓解。
虽然靶向PD-1/PD-L1信号通路的单克隆抗体不断取得突破性成果，但也存在对实体瘤响应率低、稳定性较差无法口服、免疫相关不良反应和开发成本高等问题，而小分子具有可口服给药、开发成本较低和更好的组织分布等优势，受到了研究者的青睐，成为了新药开发的热点。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供对PD-1/PD-L1相互作用有抑制活性的新型杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物，制备方法和用途。该化合物可作为免疫检查点抑制剂应用于肿瘤免疫治疗。
技术方案：本发明提供式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物，结构如下：
其中：
A环为取代的五元芳杂环；
R1为氢原子或甲基；
R2为氢原子或
R3和R4选自以下任意一种：
进一步地，A环选自
X、Y和z各自独立地选自C、N或O；
R5为
其中R6选自羟基、含N或O的饱和杂环，所述的饱和杂环可被
取代；
n为0或1；
R1为氢原子或甲基；
R2为氢原子或
R3和R4选自以下任意一种：
进一步地，A环选自
R5选自
R1为氢原子或甲基；
R2为氢原子或
R3和R4选自以下任意一种：
进一步地，式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物，为如下任一种：
进一步地，一种药物组合物，包含治疗有效量的式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
所述的式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物在制备用于治疗PD-1/PD-L1介导的免疫抑制的相关疾病中的用途。
相关疾病包括实体瘤、晚期实体瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、转移性头颈癌、膀胱癌、转移性膀胱癌、霍奇金病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、极性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、食管癌、转移性食管癌、皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、转移性/局部晚期皮肤鳞状细胞癌、急性髓性白血病、血管瘤、结肠肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤。
式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物的制备方法，包括如下步骤：
在钯催化剂作用下，化合物(III)分别与化合物(Ia)或(IIa)发生偶联反应，制备得到式(Ib)或式(IIb)化合物；式(Ib)或式(IIb)化合物与
进行还原胺化反应，制备得式(I)或式(II)化合物；
其中，Ra和Rb独立地为氢原子、C1-C6烷基或Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含一个或两个氮的六元杂环，所述的烷基或杂环可任选地被一个或多个选自氢原子、羧基、羟基、氨基或酰胺基取代；
A环、R1、R2、R3、R4的定义如权利要求1所述。
有益效果：本发明化合物可以阻断PD-1/PD-L1信号通路，并作为免疫检查点PD-1/PD-L1小分子抑制剂。本发明化合物在保持与PD-L1蛋白高结合率的同时提高了代谢稳定性。在杂环上引入亲水性基团，PD-1/PD-L1抑制活性得到提高。
具体实施方式
实施例1
(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(3-(羟甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸(I-1)
步骤1：(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(I-1B)的合成
将3-溴-2-甲基苯甲酸(I-1A)(10g，46.50mmol)溶于50mL无水四氢呋喃溶液，将反应置于氮气保护，冰浴下缓慢滴加70mL硼烷四氢呋喃溶液(1M)，常温下反应10小时。在冰浴下，滴入25mL甲醇淬灭硼烷，浓缩，滴入1M盐酸溶液30mL，析出大量白的固体，抽滤得9.5g白色固体，产率99％。
步骤2：1-溴-3-(氯甲基)-2-甲基苯(I-1C)的合成
冰浴下，将10mL POCl3滴入I-1B(9.50g，46.50mmol)的35mL N-甲基吡咯烷酮溶液(NMP)，常温搅拌两小时。加水淬灭多余的POCl3，使用1M碳酸钠溶液调节溶液PH至6-7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，石油醚直接冲出得透明液体10.25g，产率99％。
步骤3：5-氯-2，4-二羟基苯甲醛(I-1E)的合成
将2，4-二羟基苯甲醛(I-1D)(10g，72.40mmol)与N-氯代丁二酰亚胺(10.6g，79.64mmol)溶于10mL醋酸中。85℃反应12小时。冷却至常温，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，少量饱和碳酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1～25∶1)，收集得淡黄色固体5.50g，产率44％。
步骤4：4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛(I-1F)的合成
将I-1C(3.3g，16.06mmol)、I-1E(5.50g，2.12mmol)、碳酸氢钠(2.70g，32.12mmol)及碘化钾(266mg，1.61mmol)溶于30mL DMF，45℃反应5小时完全，加水析出白色固体3.78g，产率69％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，10.03(s，1H)，7.71(s，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.32(s，2H)，2.40(s，3H).
步骤5：3-((5-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)苄腈(I-1G)的合成
将I-1F(3.78g，10.63mmol)，3-氰基苄基溴(2.29g，11.69mmol)，碳酸钾(2.94g，21.26mmol)溶于20mL DMF中，70℃反应5小时，加水析出烘干得白色固体4.67g，产率93％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.03(s，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.72(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.50(d，1H)，7.20(d，2H)，5.42(d，4H)，2.42(s，3H).
步骤6：3-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-1H)的合成
将I-1G(4.67g，9.92mmol)，联硼酸频哪醇酯(3.78g，14.88mmol)，醋酸钾(1.95g，19.84mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(405mg，496μmol)溶于20mL二氧六环中，80℃回流反应12小时。浓缩溶液加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)，得淡黄色固体3.30g，产率64％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.02(s，1H)，7.84(s，2H)，7.62(t，J＝28.0Hz，4H)，7.21(s，2H)，5.38(d，J＝33.3Hz，4H)，2.35(s，1 H)，1.62-0.68(m，12H).
步骤7：4-(3-溴苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(I-1J)的合成
将乙醇钠(6.84g，100.48mmol)溶于无水乙醇中，冰浴下滴加3-溴苯乙酮(I-1I)(10g，50.24mmol)，搅拌30分钟后，加入与草酸二乙酯(14.68g，100.48mmol)，常温反应12小时。将反应液倒入冰水中，以1M盐酸溶液调节PH＜2，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1～30∶1)，得到淡黄色液体12.70g，产率85％。
步骤8：5-(3-溴苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯(I-1K)的合成
将I-1J(12.70g，42.46mmol)，盐酸羟胺(5.82g，84.92mmol)溶于20mL无水乙醇中，78℃回流反应12小时，冷却析出大量白色晶状固体，抽滤，得白色固体9.34g，产率74％。
步骤9：(5-(3-溴苯基)异噁唑-3-基)甲醇(I-1L)的合成
冰浴下将LiAlH4(2.12g，55.75mmol)缓慢加入I-1K(12.7g，42.89mmol)的THF溶液中，室温搅拌20min。在冰浴下，加入甲醇淬灭，用1M盐酸溶液调节PH至6～7，浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)，收集得白色固体8.49g，产率78％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(t，J＝1.7Hz，1H)，7.89(t，J＝6.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，7.15(s，1H)，5.58(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)，4.56(d，J＝5.9Hz，2H).
步骤10：3-((4-氯-2-甲酰基-5-((3′-(3-(羟甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基]甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-1M)的合成
将I-1H(1g，1.93mmol)，I-1L(327.12mg，1.29mmol)，碳酸钾(356mg，2.57mmol)，四三苯基膦钯(74.39mg，64.4μmo1)溶于10mL乙二醇二甲醚，85℃回流反应12小时。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)，收集得495mg淡黄色固体，产率68％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(d，J＝7.7Hz，2H)，7.88-7.81(m，3H)，7.74(s，1H)，7.68-7.63(m，2H)，7.58(d，J＝6.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.10(s，1H)，5.57(t，J＝5.8Hz，1H)，5.46(d，J＝11.2Hz，4H)，4.57(d，J＝5.8Hz，2H)，2.28(s，3H).
步骤11：(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(3-(羟甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸(I-1)的合成
将I-1M(200mg，354μmol)、D-丝氨酸(74.7mg，708μmmol)、三滴乙酸加入二氯甲烷中，常温搅拌0.5小时，加入CH3BNNa(66.73mg，1.06mmol)，搅拌24小时。浓缩，加入水及乙酸乙酯萃取，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，收集得白色固体32mg，产率14％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.90(d，J＝6.6Hz，2H)，7.85-7.81(m，2H)，7.65-7.60(m，2H)，7.52(s，2H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.10(d，J＝3.1Hz，1H)，5.59(s，1H)，5.31(d，J＝13.5Hz，4H)，4.56(d，J＝2.8Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.74-3.69(m，1H)，3.65(d，J＝6.1Hz，1H)，3.18(s，1H)，2.27(d，J＝2.8Hz，3H).MS：foundm/z[M-H]- 652.2，calcd.m/z[M]653.19.
实施例2
N-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(3-(羟甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺(I-2)的合成
参照实施例1中步骤11所述的方法，将D-丝氨酸替换成N-乙酰基乙二胺，制得白色固体，收率24％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85-7.81(m，3H)，7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.64(t，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝7.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.09(d，J＝3.6Hz，2H)，5.53(t，J＝5.9Hz，1H)，5.28(d，J＝10.1Hz，4H)，4.56(d，J＝5.5Hz，2H)，3.67(s，2H)，3.15-3.11(m，2H)，2.55(d，J＝6.4Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.78(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 651.3，calcd.m/z[M]650.23.
实施例3
3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(3-(羟甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-3)的合成
参照实施例1中步骤11所述的方法，将D-丝氨酸替换成三羟甲基氨基甲烷，制得白色固体，收率34％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(s，1H)，7.91-7.85(m，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.62(dd，J＝7.6，5.1Hz，2H)，7.51(d，J＝6.9Hz，1H)，7.44(d，J＝6.6Hz，2H)，7.30(d，J＝7.4Hz，2H)，7.08(s，2H)，5.55(s，1H)，5.28(d，J＝12.6Hz，4H)，4.55(d，J＝5.0Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.43(s，6H)，2.26(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 670.3，calcd.m/z[M]669.22.
实施例4
(R)-3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-4)的合成
步骤1：5-(3-溴苯基)-3-(氯甲基)异噁唑(I-4A)的合成
参照实施例1中步骤2所述的方法，将I-1B替换成I-1L，制得淡黄色液体，产率88％。
步骤2：(R)-1-(((5-(3-溴苯基)异噁唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(I-4B)的合成
将I-1L(2.00g，7.34mmol)、(R)-3-吡咯烷醇(767mg，8.81mmol)、碘化钾(122mg，734μmol)、碳酸钾(2.03g，14.68mmol)加入到15mL DMF中，40℃反应2小时，加适量水及乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)，得黄色液体1.020g，产率43％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(t，J＝1.7Hz，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.70(ddd，J＝8.0，2.0，0.9Hz，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.15(s，1H)，4.71(d，J＝4.5Hz，1H)，4.22(dt，J＝10.2，3.9Hz，1H)，3.68(d，J＝1.6Hz，2H)，2.80-2.75(m，1H)，2.72-2.62(m，2H)，2.40(dd，J＝9.6，3.7Hz，1H)，2.01(dd，J＝13.0，6.8Hz，1H)，1.60-1.54(m，1H).
步骤3：(S)-3-((4-氯-2-甲酰基-5-((3′-(3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-4C)的合成
参照实施例1中步骤10所述的方法，将I-1L替换成I-4B，制得淡黄色固体，产率71％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.07(s，1H)，7.86(dd，J＝15.9，8.0Hz，4H)，7.74(s，1H)，7.65(dd，J＝16.0，7.9Hz，2H)，7.55(dd，J＝15.6，7.3Hz，2H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝13.3，7.4Hz，2H)，7.13(s，1H)，5.45(d，J＝11.5Hz，4H)，4.80(s，1H)，4.23(s，1H)，3.75(s，2H)，2.77(dd，J＝34.8，6.3Hz，3H)，2.58(s，1H)，2.28(s，3H)，2.04-1.97(m，1H)，1.59(s，1H).
步骤4：(R)-3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-4)的合成
参照实施例1中步骤11所述的方法，将D-丝氨酸替换成三羟甲基氨基甲烷，将I-1M替换为I-4C，制得白色固体，产率33％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，2H)，7.82(dd，J＝11.0，4.7Hz，2H)，7.63(td，J＝7.7，1.6Hz，2H)，7.55-7.49(m，2H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.6，6.4Hz，2H)，7.13(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，5.76(s，1H)，5.32(d，J＝5.9Hz，4H)，4.74(d，J＝4.4Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.68(d，J＝3.3Hz，2H)，3.57(d，J＝8.4Hz，6H)，2.78(dd，J＝9.6，6.2Hz，1H)，2.66(dd，J＝15.6，7.7Hz，1H)，2.40(dd，J＝9.6，3.6Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.19(d，J＝7.2Hz，1H)，2.00(dd，J＝13.1，6.8Hz，1H)，1.56(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H).MS：found m/z[M+H]+ 739.3，calcd.m/z[M]738.28.
实施例5
(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸(I-5)的合成
参照实施例4中步骤4所述的方法，将三羟甲基氨基甲烷替换成D-丝氨酸，制得淡黄色固体，产率22％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98-7.86(m，2H)，7.81(s，2H)，7.62(t，J＝7.2Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.44(d，J＝7.4Hz，2H)，7.29(s，2H)，7.10(s，2H)，5.26(d，J＝8.0Hz，4H)，4.21(s，1H)，3.84(s，1H)，3.67(s，2H)，3.53(s，4H)，2.85(s，1H)，2.80-2.74(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.38(d，J＝9.5Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.00(d，J＝1.6Hz，1H)，1.56(s，1H).MS：found m/z[M+H]+ 723.3，calcd.m/z[M]722.25.
实施例6
(R)-N-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺(I-6)的合成
参照实施例4中步骤4所述的方法，将三羟甲基氨基甲烷替换成N-乙酰基乙二胺，制得淡黄色固体，产率28％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(s，1H)，7.93(d，J＝5.1Hz，1H)，7.92-7.86(m，2H)，7.83(d，J＝14.3Hz，2H)，7.64(d，J＝5.2Hz，2H)，7.52(d，J＝7.1Hz，1H)，7.47(s，2H)，7.31(d，J＝1.9Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.11(s，1H)，5.30(d，J＝11.9Hz，4H)，4.74(s，1H)，4.21(s，1H)，3.84(s，2H)，3.68(d，J＝1.6Hz，2H)，3.23-3.18(m，2H)，2.78(dd，J＝9.6，6.2Hz，1H)，2.72-2.66(m，2H)，2.39(dd，J＝9.6，3.6Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.21(dd，J＝12.1，4.5Hz，1H)，2.00(dd，J＝12.8，7.0Hz，1H)，1.92(s，1H)，1.79(d，J＝9.6Hz，3H)，1.56(d，J＝3.2Hz，1H).MS：found m/z[M+H]+ 720.3，calcd.m/z[M]719.29.
实施例7
3-((4-氯-2-(((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基]甲基)甲基)-5-((3′-(3-(4-羟基环己基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-7)
步骤1：1-((5-(3-溴苯基)异噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-醇(I-7A)的合成
参照实施例4中步骤2所述的方法，将(R)-3-吡咯烷醇替换为4-羟基哌啶，得米白色固体，产率49％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(t，J＝1.7Hz，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.70(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.9，5.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.60(d，J＝3.8Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.46(d，J＝4.0Hz，1H)，2.71(d，J＝10.8Hz，2H)，2.15(s，2H)，1.72(d，J＝9.5Hz，2H)，1.41(dd，J＝18.9，9.2Hz，2H).
步骤2：3-((4-氯-2-甲酰基-5-((3′-(3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-7B)的合成
参照实施例4中步骤3所述的方法，将I-4B替换为I-7A，得淡黄色固体，产率74％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.06(s，1H)，7.89(d，J＝6.9Hz，4H)，7.74(s，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，2H)，7.29(s，2H)，7.16(s，1H)，7.11(s，1H)，7.01(s，2H)，5.45(d，J＝11.3Hz，4H)，4.59(s，3H)，2.28(s，3H)，2.15(s，4H)，1.71(s，2H)，1.42(s，2H).
步骤3：3-((4-氯-2-(((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基]甲基)甲基)-5-((3′-(3-(4-羟基环己基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-7)的合成
参照实施例4中步骤4所述的方法，将I-4C替换为I-7B，制得白色固体，产率29％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.80(s，2H)，7.61(d，J＝6.3Hz，2H)，7.54-7.42(m，3H)，7.29(d，J＝6.9Hz，2H)，7.08(s，2H)，5.27(d，J＝13.0Hz，4H)，4.57(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(s，1H)，3.43(s，6H)，2.71(s，2H)，2.25(s，3H)，2.12(s，2H)，1.90(d，J＝4.1Hz，1H)，1.72(s，2H)，1.40(s，2H).MS：found m/z[M+H]+ 753.4，calcd.m/z[M]752.30.
实施例8
3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(3-(4-(羟甲基)环己基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-8)
步骤1：(1-((5-(3-溴苯基)异噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(I-8A)的合成
参照实施例4中步骤2所述的方法，将(R)-3-吡咯烷醇替换为4-羟甲基哌啶，得米白色固体，产率54％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(t，J＝1.7Hz，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.72(d，J＝8.0，1.9，0.9Hz，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.18(s，1H)，4.47(t，J＝5.3Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.26(t，J＝5.8Hz，2H)，2.86(d，J＝11.4Hz，2H)，2.01(t，J＝10.5Hz，2H)，1.66(d，J＝11.1Hz，2H)，1.33(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，1.21-1.08(m，2H).
步骤2：3-((4-氯-2-甲酰基-5-((3′-(3-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-8B)的合成
参照实施例4中步骤3所述的方法，将I-4B替换为I-8A，得褐黄色固体，产率59％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(d，J＝6.9Hz，4H)，7.84(s，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59(s，2H)，7.16(s，1H)，7.17(s，1H)，7.11(s，2H)，5.65(d，J＝11.3Hz，4H)，4.79(s，3H)，3.45(d，2H)，2.28(s，3H)，2.15(s，4H)，1.71(s，2H)，1.42(s，2H).
步骤3：3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(3-(4-(羟甲基)环己基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-8)的合成
参照实施例4中步骤4所述的方法，将I-4C替换为I-8B，制得白色固体，产率14％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.90(t，J＝7.3Hz，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(t，J＝7.6Hz，2H)，7.54-7.47(m，2H)，7.45(d，J＝7.4Hz，2H)，7.30(d，J＝1.7Hz，1H)，7.10(d，J＝6.6Hz，2H)，5.31(d，J＝9.7Hz，4H)，4.43(s，1H)，3.93(s，2H)，3.57(s，2H)，3.49(s，6H)，3.24(s，2H)，2.85(d，J＝11.2Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.00(t，J＝10.8Hz，2H)，1.92(s，1H)，1.64(d，J＝11.8Hz，2H)，1.14(d，J＝9.2Hz，2H).MS：found m/z[M+H]+ 767.3，calcd.m/z[M]766.31.
实施例9
2-((3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙醇(I-9)
步骤1：4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-3-氯苯甲醛(I-9A)的合成
将I-1C(7.2g，32.8mmol)、3-氯-4-羟基苯甲醛(4.28g，27.33mmol)和K2CO3(7.56g，54.67mmol)溶于40mLDMF中，70℃反应6小时。加水析出，抽滤，得9.60g白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，7.96(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(t，J＝7.7Hz，1H)，5.40(s，2H)，2.42(s，3H).
步骤2：3-氯-4-((2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(I-9B)的合成
参照实施例1中步骤6所述的方法，将I-1G替换为I-9A，制得白色固体，收率为59％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，7.98(d，J＝1.9Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.57(d，J＝6.9Hz，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，5.34(s，2H)，2.52(s，3H)，1.31(s，12H).
步骤3：3-溴-2-甲基苯并肼(I-9D)的合成
将2-甲基-3-溴苯甲酸甲酯(I-9C)(20g，93mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入水合肼溶液(20mL)，80℃回流反应12小时，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得白色固体18.78g，收率88％。
步骤4：3-溴-N′-(2-(叔丁氧基)乙酰基)-2-甲基苯并肼(I-9E)的合成
将I-9D(0.72g，3.14mmol)、2-(叔丁氧基)乙酸(0.415g，3.14mmol)、HATU(1.43g，3.77mmol)溶于DMF中，加入DIPEA(1.04mL，6.29mmol)，常温下反应5小时。乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)，得黄色固体0.937g，产率87％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.66(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，3.94(s，2H)，2.43(s，3H)，1.21(s，9H).
步骤5：2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(叔丁氧基甲基)-1，3，4-噁二唑(I-9F)的合成
将I-9E(1.49g，4.34mmol)、对甲苯磺酰氯(1.66g，8.68mmol)，DIPEA(1.68g，13.02mmol)溶于15mL二氯甲烷中，40℃加热回流反应8小时，加入适量二氯甲烷稀释反应液，分别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤除去部分对甲苯磺酰氯后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到淡黄色液体0.98g，产率69％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.40-7.32(m，1H)，4.71(s，2H)，2.67(s，3H)，1.23(s，9H).
步骤6：(5-(3-溴-2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇(I-9G)的合成
将I-9F(2.00g，6.15mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，常温下反应2小时。浓缩除去二氯甲烷和部分三氟乙酸，加适量水稀释后，用饱和的Na2CO3水溶液调节PH至7～8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝200：1)得白色固体1.42g，收率为86％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.37(td，J＝7.9，0.7Hz，1H)，5.99(t，J＝6.3Hz，1H)，4.73(d，J＝6.2Hz，2H)，2.68(s，3H).
步骤7：3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(I-9H)的合成
参照实施例1中步骤10所述的方法，将I-1H替换为I-9B，I-1L替换为I-9G，碳酸钾替换为无水磷酸钾，制得淡黄色固体，收率70％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，8.04-7.85(m，3H)，7.59(d，J＝21.8Hz，7H)，7.35(s，3H)，7.18(s，1H)，5.96(s，1H)，5.42(s，2H)，4.74(s，2H)，2.27(s，3H)，2.05(s，3H).
步骤8：2-((3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙醇(I-9)的合成
参照实施例1中步骤11所述的方法，将I-1M替换为I-9H，将D-丝氨酸替换为乙醇胺，溶剂体系改为甲醇和DMF(v/v＝4/1)，得淡黄色固体，收率29％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝17.6，9.7Hz，3H)，7.34(dd，J＝11.0，7.9Hz，4H)，7.15(d，J＝7.4Hz，1H)，5.98(s，1H)，5.27(s，2H)，4.74(s，3H)，3.83(s，2H)，3.54(s，2H)，2.70(t，J＝5.5Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.04(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 494.3，calcd.m/z[M]493.18.
实施例10
(3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸(I-10)的合成
参照实施例9中步骤8所述的方法，将乙醇胺替换为D-丝氨酸，制得白色固体，收率41％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61-7.45(m，3H)，7.34(dd，J＝12.3，7.8Hz，5H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.27(s，2H)，4.74(s，2H)，3.92(dd，J＝25.7，13.2Hz，2H)，3.66(dt，J＝17.1，8.9Hz，2H)，3.15(s，1H)，2.26(s，3H)，2.03(s，3H).MS：found m/z[M-H]- 536.2，calcd.m/z[M]537.17.
实施例11
(3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-丝氨酸(I-11)的合成
参照实施例9中步骤8所述的方法，将乙醇胺替换为L-丝氨酸，制得白色固体，收率39％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.0Hz，1H)，7.55(d，J＝7.4Hz，2H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，7.40-7.34(m，3H)，7.33-7.31(m，1H)，7.15(d，J＝7.3Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.27(s，2H)，4.74(s，2H)，3.93(q，J＝13.3Hz，2H)，3.70(dd，J＝11.2，4.6Hz，1H)，3.63(dd，J＝11.2，6.3Hz，1H)，3.15(t，J＝4.6Hz，1H)，2.28-2.24(m，3H)，2.03(s，3H).MS：found m/z[M+Na]+ 560.3，calcd.m/z[M]537.17.
实施例12
(S)-1-(3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(I-12)的合成
参照实施例9中步骤8所述的方法，将乙醇胺替换为L-2-哌啶酸，制得白色固体，收率为45％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝14.4，6.6Hz，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.33(s，2H)，7.16(d，J＝7.3Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.28(s，2H)，4.75(s，2H)，3.97(d，J＝5.3Hz，1H)，3.60(d，J＝12.2Hz，2H)，3.23(s，2H)，2.94(s，2H)，2.38(s，1H)，2.27(s，3H)，2.04(s，3H)，1.88(s，1H)，1.71(d，J＝9.9Hz，1H)，1.54(s，2H).MS：found m/z[M+H]+ 562.3，calcd.m/z[M]561.20.
实施例13
2-((3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-13)的合成
参照实施例9中步骤8所述的方法，将乙醇胺替换为三羟甲基氨基甲烷，制得白色固体，收率为27％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.4Hz，1H)，7.55(d，J＝7.4Hz，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.34(dd，J＝15.7，7.8Hz，2H)，7.28(s，2H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.25(s，2H)，4.74(d，J＝5.3Hz，2H)，4.44(s，3H)，3.74(s，2H)，3.42(s，6H)，2.27(s，3H)，2.04(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 554.3，calcd.m/z[M]553.30.
实施例14
3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-14)
步骤1：3-((4-氯-2-甲酰基-5-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-14A)的合成
参照实施例9中步骤7所述的方法，将I-9B替换为I-1H，得黄色固体，收率67％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93-7.82(m，3H)，7.73(s，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(dt，J＝20.0，7.7Hz，2H)，7.41-7.31(m，2H)，7.27(d，J＝5.0Hz，1H)，7.19(d，J＝7.3Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.45(s，4H)，4.74(s，2H)，2.27(s，3H)，2.06(s，3H).
步骤2：3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-14)的合成
参照实施例9中步骤8所述的方法，将I-9H替换为I-14A，将乙醇胺替换为三羟甲基氨基甲烷，制得白色固体，收率为66％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.91-7.80(m，3H)，7.66-7.59(m，1H)，7.50(s，2H)，7.42(d，J＝3.6Hz，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.15(s，1H)，7.07(d，J＝3.3Hz，1H)，5.97(d，J＝4.5Hz，1H)，5.27(d，J＝9.2Hz，4H)，4.80-4.69(m，2H)，4.27(s，3H)，3.71(s，2H)，3.39(s，6H)，2.26(d，J＝3.4Hz，3H)，2.05(d，J＝3.3Hz，3H).MS：found m/z[M+H]+ 685.3，calcd.m/z[M]684.24.
实施例15
(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(I-15)的合成
参照实施例14中步骤2所述的方法，将三羟甲基氨基甲烷替换为L-2-哌啶酸，得白色固体，收率42％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(d，J＝4.5Hz，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.64(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(dt，J＝14.7，4.7Hz，2H)，7.40-7.35(m，1H)，7.30(td，J＝9.8，4.5Hz，2H)，7.22-7.12(m，3H)，7.05(s，1H)，6.00(s，1H)，5.42-5.20(m，4H)，4.75(d，J＝4.6Hz，1H)，4.03-3.92(m，2H)，3.09(s，1H)，2.58(s，1H)，2.27(d，J＝4.6Hz，2H)，2.11-2.01(m，4H)，1.97(d，J＝11.6Hz，1H)，1.73(d，J＝11.3Hz，1H)，1.57(s，3H).MS：found m/z[M-H]-691.3，calcd.m/z[M]692.24.
实施例16
2-((3-氯-4-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-16)
步骤1：3-溴-N′-(2-氯乙酰基)-2-甲基苯并肼(I-16A)的合成
将I-9D(7.81g，34.09mmol)溶于二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(11.27mL，68.19mmol)，冰浴下滴加氯乙酰氯(5.43mL，68.19mmol)，室温下反应2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体5.513g，收率53％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55-10.25(m，2H)，7.72(dt，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.35(dt，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.24(q，J＝7.7，5.7Hz，1H)，4.20(s，2H)，2.41(s，3H).
步骤2：2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(氯甲基)-1，3，4-噁二唑(I-16B)的合成
参照实施例9中步骤5所述的方法，将I-9E替换为I-16A，同时二氯甲烷可替换为乙腈，得淡黄色固体，收率87％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(m，J＝18.8，2H)，7.38(m，J＝8.0，3.3Hz，1H)，5.29-5.03(m，2H)，2.68(t，J＝2.9Hz，3H).
步骤3：4-((5-(3-溴-2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)吗啉(I-16C)的合成
将I-16B(0.87g，3.03mmol)、吗啉(0.24g，2.75mmol)、K2CO3(0.76g，5.50mmol)、KI(0.046g，0.28mmol)溶于10mL DMF中，40℃反应2小时。用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1)得淡黄色固体0.82g，收率为88％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.82(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.19(td，J＝7.9，0.7Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.81-3.68(m，4H)，2.78(s，3H)，2.72-2.55(m，4H).
步骤4：3-氯-4-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(I-16D)的合成
参照实施例9中步骤7所述的方法，将I-9G替换为I-16C，得棕黄色固体，收率37％。
步骤5：2-((3-氯-4-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-16)的合成
参照实施例9中步骤8所述的方法将I-9H替换为I-16D，将乙醇胺替换为三羟甲基氨基甲烷，，得白色固体，收率17％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.26(s，2H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.34(s，3H)，3.91(s，2H)，3.69(s，2H)，3.60-3.58(m，4H)，3.39(s，6H)，2.54-2.52(m，4H)，2.26(s，3H)，2.03(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 623.4，calcd.m/z[M]622.26.
实施例17
(R)-2-((3-氯-4-((3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-17)
步骤1：(R)-1-(((5-(3-溴-2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇(I-17A)的合成
参照实施例16中步骤3所述的方法，将吗啉替换为(R)-3-吡咯烷醇，得棕黄色固体，收率90％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.79(m，2H)，7.39-7.33(m，1H)，4.78(d，J＝4.4Hz，1H)，4.21(dp，J＝10.7，3.6Hz，1H)，3.99(s，2H)，2.87(dd，J＝9.7，6.1Hz，1H)，2.77(q，J＝7.7Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.61(td，J＝8.3，5.5Hz，1H)，2.50(d，J＝1.9Hz，1H)，2.06-1.94(m，1H)，1.58(dd，J＝13.0，8.1，5.4，3.4Hz，1H).
步骤2：(R)-3-氯-4-((3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(I-17B)的合成
参照实施例16中步骤4所述的方法，用I-17A替换I-16C，得棕黄色固体，收率66％。
步骤3：(R)-2-((3-氯-4-((3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-17)的合成
参照实施例16中步骤8所述的方法，将I-16D替换为I-17B，得白色固体，收率42％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.89(d，J＝7.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.55(d，J＝7.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝15.2，7.7Hz，2H)，7.37(dd，J＝12.3，7.4Hz，2H)，7.15(d，J＝6.8Hz，1H)，5.39(s，3H)，5.31(s，2H)，4.82(s，1H)，4.22(s，1H)，4.17(s，2H)，4.03(s，2H)，3.68-3.60(m，6H)，3.32(s，1H)，2.90(s，1H)，2.80(s，1H)，2.65(s，1H)，2.27(s，3H)，2.04(s，3H)，1.99-1.91(m，1H)，1.60(s，1H).MS：found m/z[M+H]+623.4，calcd.m/z[M]622.26.
实施例18
N-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺(I-18)
步骤1：(1-((5-(3-溴-2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(I-18A)的合成
参照实施例16步骤3所述的方法，用羟甲基哌啶替换吗啉，得黄色固体，产率97％。
步骤2：3-((5-((3′-(5-(氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)苄腈(I-18B)的合成
参照实施例14中步骤1所述的方法，用I-18A替换I-9G，得淡黄色固体，产率49％。
步骤3：N-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺(I-18)的合成
参照实施例9中步骤8所述的方法，将I-9H替换为I-18B，乙醇胺替换为N-乙酰基乙二胺，得白色固体，收率20％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，3H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.40-7.29(m，3H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(s，1H)，5.27(d，J＝4.2Hz，4H)，4.42(s，1H)，3.88(s，2H)，3.68(s，2H)，3.23(d，J＝6.1Hz，2H)，3.13(q，J＝6.0Hz，2H)，2.89(d，J＝10.9Hz，2H)，2.55(t，J＝6.3Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.11(t，J＝10.9Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.77(s，3H)，1.64(d，J＝11.8Hz，2H)，1.16(dt，J＝12.1，6.3Hz，2H).MS：found m/z[M+H]+ 763.3，calcd.m/z[M]762.33.
实施例19
(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(I-19)的合成
参照实施例18中步骤3所述的方法，将N-乙酰基乙二胺替换为L-2-哌啶酸，得白色固体，收率11％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1 H)，7.84(s，2H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.52(s，3H)，7.41-7.31(m，2H)，7.18(d，J＝9.8Hz，2H)，5.33(s，4H)，4.54(s，1H)，4.22(s，2H)，3.93(s，1H)，3.40(m，4H)，3.27(dt，3H)，2.86(m，3H)，2.29(s，3H)，2.05(s，3H)，1.81(d，J＝13.0Hz，2H)，1.65(m，3H)，1.47(m，4H)，1.34(dt，2H).MS：found m/z[M-H]- 788.4，calcd.m/z[M]789.33.
实施例20
3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-20)的合成
参照实施例18中步骤3所述的方法，将N-乙酰基乙二胺替换为三羟甲基氨基甲烷，得白色固体，收率21％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(s，1H)，7.89(d，J＝7.1Hz，2H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝14.8，7.0Hz，3H)，7.37-7.28(m，2H)，7.16-7.07(m，2H)，5.29(d，J＝6.9Hz，4H)，4.55(s，1H)，4.42(t，J＝5.1Hz，2H)，3.87(d，J＝8.1Hz，4H)，3.45(s，6H)，3.23(t，J＝5.6Hz，2H)，2.89(d，J＝11.1Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.11(t，J＝10.7Hz，3H)，2.05(s，2H)，1.64(d，J＝11.2Hz，3H)，1.29(s，2H).MS：foundm/z[M+H]+ 782.3，calcd.m/z[M]781.32.
实施例21
(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸(I-21)的合成
参照实施例18中步骤3所述的方法，将N-乙酰基乙二胺替换为D-丝氨酸，得白色固体，收率16％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝7.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.47(m，3H)，7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07-7.01(m，1H)，5.42-5.27(m，6H)，4.43-4.27(m，2H)，4.18(t，J＝12.4Hz，2H)，4.11-3.96(m，6H)，3.90(dd，J＝9.9，4.8Hz，2H)，3.82(s，2H)，2.38-2.30(m，3H)，2.12(d，J＝5.9Hz，3H).MS：found m/z[M+Na]+788.5，calcd.m/z[M]765.29.
实施例22
3-((4-氯-2-(5-羟基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)-5-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈碘酸盐(I-22)的合成
将I-18B(0.250g，0.369mmol)和1，3-二氨基丙-2-醇(0.067g，0.738mmol)溶于N，N-二甲基苯胺(10mL)中，冰浴下加入碳酸钾(0.102g，0.738mmol)和碘(0.281g，1.11mmol)，常温反应过夜。加水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1))纯化，得米白色固体0.091g，收率33％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，2H)，7.99(s，1H)，7.87(d，J＝10.5Hz，3H)，7.64(s，2H)，7.54(d，J＝20.8Hz，2H)，7.34(d，J＝7.2Hz，3H)，7.17(s，2H)，5.66(s，1H)，5.42(d，J＝17.6Hz，4H)，4.46(s，1H)，4.23(s，1H)，3.90(s，2H)，3.51(d，J＝12.1Hz，3H)，3.23(s，2H)，2.92(s，2H)，2.27(s，3H)，2.06(s，3H)，1.93(s，1H)，1.65(s，2H)，1.34(s，2H).MS：found m/z[M+H]+ 747.4，calcd.m/z[M]746.30.
实施例23
(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑)-2-基)-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(I-23)
步骤1：3-((4-氯-5-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉甲基))-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苄腈(I-23A)
参照实施例16步骤4所述的方法，用I-1G替换I-1D，得黄色固体91mg，收率54％。
步骤2：(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑)-2-基)-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(I-23)的合成
参照实施例19所述的方法，将I-18B替换为I-23A，得白色固体，收率50％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝5.7Hz，2H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.45(m，2H)，7.42(s，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.15(d，J＝7.4Hz，1H)，7.10(s，1H)，5.27(d，J＝4.1Hz，4H)，3.91(s，4H)，3.76(d，J＝13.9Hz，1H)，3.59(s，4H)，3.15(s，1H)，2.88(s，1H)，2.53(s，4H)，2.26(s，3H)，2.05(s，3H)，1.87-1.65(m，2H)，1.48(s，3H)，1.35(d，J＝14.8Hz，1H).MS：found m/z[M+Na]+ 784.3，calcd.m/z[M]761.30.
实施例24
3-((4-氯-2-(((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-)((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-24)的合成
参照实施例23中步骤2所述的方法，将L-2-哌啶酸替换为三羟甲基氨基甲烷，得白色固体，收率59％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.92-7.78(m，3H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.2Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，5.27(d，J＝10.1Hz，4H)，4.28(s，3H)，3.91(s，2H)，3.72(s，2H)，3.59(s，4H)，3.39(s，6H)，2.53(s，4H)，2.26(s，3H)，2.05(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 754.3，calcd.m/z[M]753.29.
实施例25
(S)-3-((4-氯-2-((((2，3-二羟丙基)氨基)甲基)-5-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-25)的合成
参照实施例23中步骤2所述的方法，将L-2-哌啶酸替换为(S)-3-氨基-1，2-丙二醇，得白色固体，收率36％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(s，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84(t，J＝7.3Hz，2H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.44(s，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.17-7.09(m，2H)，5.29(d，J＝3.5Hz，4H)，4.29-4.24(d，1H)，3.91(s，2H)，3.82(s，2H)，3.64-3.55(m，7H)，2.72(d，1H)，2.56(s，1H)，2.54-2.51(m，4H)，2.26(s，3H)，2.05(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 724.3，calcd.m/z[M]723.28.
实施例26
3-((4-氯-5-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉甲基))-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(5-羟基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)苄腈碘酸盐(I-26)的合成
参照实施例22所述的方法，得白色固体，收率73％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，2H)，7.99(s，1H)，7.95-7.80(m，3H)，7.65(d，J＝13.7Hz，2H)，7.60-7.47(m，2H)，7.46-7.24(m，4H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，5.66(s，1H)，5.42(d，J＝18.0Hz，4H)，4.22(s，1H)，3.92(s，2H)，3.60(s，4H)，3.52(d，J＝12.8Hz，2H)，2.54(s，4H)，2.27(s，3H)，2.07(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 719.4，calcd.m/z[M]718.27.
实施例27
(S)-1-(3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(I-27)
步骤1：3-溴-N′-羟基-2-甲基苯甲酰胺(I-27B)的合成
将3-溴-2-甲基苯甲腈(I-27A)(5.60g，28.56mmol)和碳酸钾(11.84g，85.69mmol)溶于50mL乙醇中，将盐酸羟胺(3.97g，57.13mmol)溶于15mL水中并将滴加至反应液中，升温至80℃反应12小时。经TCL检测反应完全，将反应液冷却至室温，浓缩，加入30mL水析出大量白色固体，抽滤，得白色固体6.42g，收率为98％。
步骤2：3-溴-N′-(2-(叔丁氧基)乙酰氧基)-2-甲基苯甲酰胺(I-27C)的合成
将叔丁氧基乙酸(5.73g，43.39mmol)、二环己基碳二亚胺(DCC)(13.43g，65.09mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBT)(8.79g，65.09mmol)溶于30mL DMF中，反应15分钟后加入I-27B(9.94g，43.39mmol)，常温下搅拌12小时。水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得15g黄色固体粗品。
步骤3：3-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(叔丁氧基甲基)-1，2，4-噁二唑(I-27D)的合成
将I-27C(14.89g，43.38mmol)溶于50mL乙腈中，加入15mL乙酸，70℃反应8小时，浓缩除去大部分溶剂，水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1～30∶1)收集得10.76g橘黄色油状液体，收率为76％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.33(td，J＝7.9，0.6Hz，1H)，4.81(s，2H)，2.57(s，3H)，1.24(s，9H).
步骤4：(3-(3-溴-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲醇(I-27E)的合成
将I-27D(10.76g，33.09mmol)溶于80mL二氯甲烷中，加入20mL三氟乙酸，在常温下反应5小时。浓缩除去二氯甲烷和部分三氟乙酸，用饱和的Na2CO3水溶液调节PH至7～8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1～8∶1)收集得6.17g白色固体粉末，收率为69％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.82(t，J＝8.8Hz，2H)，7.32(t，J＝7.4Hz，1H)，6.15-6.02(m，1H)，4.87-4.78(m，2H)，2.58(s，3H).
步骤5：3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(I-27F)的合成
参照实施例9步骤7所述的方法，用I-27E替换I-9G，得黄色固体，收率为59％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.17(d，J＝6.6Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.42(s，2H)，4.82(s，2H)，2.18(s，3H)，2.05(s，3H).
步骤6：(S)-1-(3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(I-27)的合成
参照实施例12所述的方法，将I-9H替换为I-27F，得白色固体，收率37％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝15.1，7.4Hz，2H)，7.37-7.25(m，4H)，7.15(d，J＝7.4Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.27(s，2H)，4.82(s，2H)，4.04(d，J＝13.4Hz，2H)，3.71(d，J＝12.7Hz，1H)，3.34(s，1H)，3.00(s，1H)，2.18(s，3H)，2.04(s，3H)，1.92(s，1H)，1.71(d，J＝9.9Hz，1H)，1.56(s，3H)，1.40(d，J＝7.8Hz，1H).MS：found m/z[M-H]- 560.2，calcd.m/z[M]561.20.
实施例28
(3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸(I-28)的合成
参照实施例27中步骤6所述的方法，将L-2-哌啶酸替换为D-丝氨酸，得白色固体，收率36％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝7.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(t，J＝7.3Hz，1H)，7.41-7.25(m，4H)，7.14(d，J＝6.9Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.26(s，2H)，4.82(s，2H)，3.91(q，J＝13.1Hz，2H)，3.72-3.58(m，2H)，3.13(s，1H)，2.18(s，3H)，2.03(s，3H).MS：found m/z[M-H]- 536.2，calcd.m/z[M]537.17.
实施例29
2-((3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙醇(I-29)的合成
参照实施例27中步骤6所述的方法，将L-2-哌啶酸替换为乙醇胺，得白色固体，收率32％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.37-7.23(m，4H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.24(s，2H)，4.82(s，2H)，4.49(s，1H)，3.67(s，2H)，3.47(d，J＝5.2Hz，2H)，2.56(t，J＝5.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.04(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 494.3，calcd.m/z[M]493.2.
实施例30
2-((3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙烷-1，3-二醇(I-30)的合成
参照实施例27中步骤6所述的方法，将L-2-哌啶酸替换为丝氨醇，得白色固体，收率56％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.39-7.22(m，4H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.24(s，2H)，4.82(s，2H)，4.43(s，2H)，3.71(s，2H)，3.37(dd，J＝14.7，5.3Hz，4H)，2.53(s，1H)，2.18(s，3H)，2.04(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 524.3，calcd.m/z[M]523.2.
实施例31
2-((3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-31)的合成
参照实施例27中步骤6所述的方法，将L-2-哌啶酸替换为三羟甲基氨基甲烷，得白色固体，收率29％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.81(m，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.31(dd，4H)，7.14(d，J＝6.5Hz，1H)，6.09(t，J＝6.1Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.82(d，J＝6.2Hz，2H)，4.36(s，3H)，3.71(s，2H)，3.40(s，6H)，2.18(d，J＝3.7Hz，3H)，2.03(d，J＝3.6Hz，3H).MS：found m/z[M+H]+ 554.4，calcd.m/z[M]553.2.
实施例32
2-((3-氯-4-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-32)
步骤1：2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(氯甲基)-1，3，4-噁二唑(I-32A)的合成
参照实施例1中步骤2所述的方法，用I-27E替换I-1B，得白色粉末，收率为99％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(dd，J＝15.6，7.9Hz，2H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，5.22(d，J＝12.6Hz，2H)，2.58(s，3H).
步骤2：4-((5-(3-溴-2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)吗啉(I-32B)的合成
参照实施例16中步骤3所述的方法，用I-32A替换I-16B，得黄色液体，收率为83％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.79(m，2H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.67-3.57(m，4H)，2.59(s，4H)，2.58-2.54(m，3H).
步骤3：3-氯-4-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(I-32C)的合成
参照实施例16步骤4所述的方法，用I-32B替换I-16C，得黄色固体，收率56％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96-9.83(m，1H)，7.99(s，1H)，7.91(dd，J＝16.8，7.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51-7.41(m，1H)，7.33(d，J＝4.2Hz，2H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.00(s，2H)，3.67-3.55(m，4H)，2.57(s，4H)，2.18(s，3H)，2.04(s，3H).
步骤4：2-((3-氯-4-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-32)的合成
参照实施例31所述的方法，将I-27F替换为I-32C，制得白色固体，收率为45％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.4Hz，1H)，7.49-7.39(m，2H)，7.37-7.19(m，4H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.34(s，3H)，4.00(s，2H)，3.70(s，2H)，3.64-3.53(m，4H)，3.40(s，6H)，2.57(s，4H)，2.18(s，3H)，2.04(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 623.5，calcd.m/z[M]622.3.
实施例33
2-((3-氯-4-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基))-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-33)
步骤1：(1-((3-(3-溴-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(I-33A)的合成
参照实施例32步骤2所述的方法，用羟甲基哌啶替换吗啉，得黄色固体，收率82％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，J＝9.2Hz，2H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，4.48-4.38(m，1H)，3.95(s，2H)，3.23(t，J＝5.9Hz，2H)，2.90(d，J＝11.2Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.15(t，2H)，1.64(d，J＝12.9Hz，2H)，1.37-1.27(m，1H)，1.16(d，J＝3.4Hz，2H).
步骤2：3-氯-4-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(I-33B)的合成
参照实施例32中步骤3所述的方法，将1-32B替换为1-33A，制得无色透明油状液体，收率为52％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，7.99(s，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝7.3Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.39(s，1H)，3.95(s，2H)，3.23(s，2H)，2.92(s，2H)，2.58(s，2H)，2.04(s，3H)，1.66(s，2H)，1.33(s，1H)，1.25(d，J＝3.8Hz，2H).
步骤3：2-((3-氯-4-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基))-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-33)的合成
参照实施例32中步骤4所述的方法，将I-32C替换为I-33B，制得白色固体，收率为18％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝7.6Hz，1 H)，7.53(d，J＝6.8Hz，2H)，7.48-7.40(m，1H)，7.38-7.23(m，4H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.70(s，3H)，4.44(s，1H)，3.95(s，2H)，3.87(s，2H)，3.48(s，6H)，3.24(s，2H)，2.91(d，J＝8.9Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.15(s，1H)，2.12(s，1H)，2.03(s，3H)，1.65(d，J＝11.6Hz，2H)，1.29(s，1H)，1.22(s，2H).MS：found m/z[M+H]+ 651.4，calcd.m/z[M]650.3.
实施例34
2-((3-氯-4-((3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-34)
步骤1：1-((3-(3-溴-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-4-醇(I-34A)的合成
参照实施例32中步骤2所述的方法，将吗啉替换为羟基哌啶，制得白色固体，收率为94％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(t，J＝8.3Hz，2H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，4.58(s，1H)，3.95(s，2H)，3.45(s，1H)，2.79(s，2H)，2.58(s，3H)，2.28(t，J＝10.1Hz，2H)，1.72(d，J＝10.8Hz，2H)，1.41(d，J＝10.0Hz，2H).
步骤2：3-氯-4-((3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯甲醛(I-34B)的合成
参照实施例32中步骤3所述的方法，将I-32B替换为I-34A，制得淡黄色固体，收率为43％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(t，1H)，7.99(q，1H)，7.91(dd，J＝16.6，7.8Hz，2H)，7.64-7.51(m，2H)，7.45(d，J＝9.1Hz，1H)，7.33(d，J＝5.8Hz，2H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，5.42(d，J＝4.1Hz，2H)，4.58(s，1H)，3.96(s，2H)，3.46(s，1H)，2.79(s，2H)，2.28(d，J＝12.7Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.05(d，J＝4.4Hz，3H)，1.72(s，2H)，1.41(s，2H).
步骤3：2-((3-氯-4-((3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-34)的合成
参照实施例32中步骤4所述的方法，将I-32C替换为I-34B，制得白色固体，收率为44％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.30(dd，J＝17.1，9.6Hz，4H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.58(d，J＝3.7Hz，1H)，4.38(s，3H)，3.95(s，2H)，3.71(s，2H)，3.49-3.44(m，1H)，3.41(s，6H)，2.84-2.73(m，2H)，2.29(t，J＝9.7Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.04(s，3H)，1.72(d，J＝10.0Hz，2H)，1.42(d，J＝9.4Hz，2H).MS：found m/z[M+H]+ 637.4，calcd.m/z[M]636.3.
实施例35
(R)-2-((3-氯-4-((3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-35)
步骤1：(R)-1-(((3-(3-溴-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(I-35A)的合成
参照实施例32中步骤2所述的方法，将吗啉替换为(R)-3-吡咯烷醇，制得浅黄色固体，收率为81％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.79(m，2H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，4.74(d，J＝4.4Hz，1H)，4.23(dd，J＝6.6，3.4Hz，1H)，4.04(s，2H)，2.88(dd，J＝9.5，6.1Hz，1H)，2.78(q，J＝8.1，7.7Hz，1H)，2.63(d，J＝7.8Hz，1H)，2.61(d，J＝3.1Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.00(dq，J＝15.0，7.4Hz，1H)，1.59(ddt，J＝12.8，7.6，3.3Hz，1H).
步骤2：(R)-3-氯-4-((3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(I-35B)
参照实施例32中步骤3所述的方法，将I-32B替换为I-35A，制得淡黄色固体，收率为61％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，7.93-7.90(m，2H)，7.85(s，1H)，7.83(s，2H)，7.56(s，1H)，7.47(d，J＝6.2Hz，1H)，7.33(s，2H)，5.42(s，1H)，4.87(s，2H)，4.25(s，1H)，4.16(s，2H)，2.95(s，1H)，2.87(s，1H)，2.74(s，1H)，2.63(s，1H)，2.19(s，3H)，2.05(s，3H)，2.01(s，1H)，1.63(s，1H).
步骤3：(R)-2-((3-氯-4-((3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-35)的合成
参照实施例32中步骤4所述的方法，将I-32C替换为I-35B，制得白色固体，收率14％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62-7.37(m，3H)，7.31(d，J＝6.9Hz，4H)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H)，5.41(s，1H)，5.26(s，2H)，4.95-4.44(m，3H)，4.22(s，1H)，4.05(s，2H)，3.83(s，2H)，3.47(s，6H)，2.96-2.84(m，1H)，2.83-2.72(m，1H)，2.62(dd，J＝13.8，8.1Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.04(s，3H)，1.98(s，1H)，1.58(d，J＝3.5Hz，1H).MS：found m/z[M+H]+ 623.4，calcd.m/z[M]622.3.
实施例36
3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-36)
步骤1：3-((4-氯-2-甲酰基-5-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-36A)的合成
参照实施例27中步骤5所述的方法，将I-9B替换为I-1H，制得淡黄色固体，收率为53％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.05(s，1H)，7.88(s，3H)，7.72(s，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.34(s，2H)，7.19(s，1H)，6.09(s，1H)，5.44(s，4H)，4.82(s，2H)，2.18(s，3H)，2.05(s，3H).
步骤2：3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-36)的合成
参照实施例32中步骤4所述的方法，将I-32C替换为I-36A，制得白色固体，收率为28％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.94-7.75(m，3H)，7.63(d，J＝7.0Hz，1H)，7.57-7.38(m，3H)，7.31(d，J＝6.7Hz，2H)，7.23-7.01(m，2H)，6.09(s，1H)，5.27(d，J＝8.5Hz，4H)，4.82(d，J＝5.1Hz，2H)，4.30(s，3H)，3.75(s，2H)，3.41(s，6H)，2.18(s，3H)，2.05(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 685.3，calcd.m/z[M]684.2.
实施例37
(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(I-37)的合成
参照实施例36中步骤2所述的方法，将三羟甲基氨基甲烷替换为L-2-哌啶酸，制得白色固体，收率为63％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.85(dt，J＝12.4，7.1Hz，3H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58-7.40(m，3H)，7.39-7.27(m，2H)，7.23-7.06(m，2H)，6.14(s，1H)，5.29(d，J＝5.7Hz，4H)，4.82(s，2H)，3.79(s，2H)，2.99(s，1H)，2.44(s，1H)，2.18(s，3H)，2.05(s，3H)，1.87(s，1H)，1.73(s，1H)，1.53(s，3H)，1.40(s，1H).MS：found m/z[M+H]+ 693.4，calcd.m/z[M]692.2.
实施例38
(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸(I-38)
参照实施例36中步骤2所述的方法，将三羟甲基氨基甲烷替换为L-2丝氨酸，制得白色固体，收率为45％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.97-7.75(m，3H)，7.63(d，J＝7.0Hz，1H)，7.58-7.39(m，3H)，7.39-7.23(m，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，6.16(s，1H)，5.30(s，4H)，4.82(s，2H)，3.98(s，2H)，3.68(d，J＝22.1Hz，2H)，3.18(s，1H)，2.15(d，J＝19.4Hz，3H)，2.05(s，3H).MS：found m/z[M-H]- 667.4，calcd.m/z[M]668.2.
实施例39
3-((4-氯-2-(((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)甲基)-5-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-39)
步骤1：3-((4-氯-5-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苄腈(I-39A)的合成
参照实施例36中步骤所述的方法，将I-27E替换为I-32B，制得淡黄色固体，收率为26％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.06(s，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.72(s，1H)，7.63(s，2H)，7.56(t，J＝3.4Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.34(s，2H)，7.19(s，1H)，5.44(d，J＝4.5Hz，4H)，4.00(d，J＝3.9Hz，2H)，3.75-3.50(m，4H)，2.57(s，4H)，2.18(s，3H)，2.06(s，3H).
步骤2：3-((4-氯-2-(((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)甲基)-5-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-39)的合成
参照实施例36中步骤2所述的方法，将I-36A替换为I-39A，制得白色固体，收率为38％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.93-7.75(m，3H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝19.0，9.8Hz，3H)，7.35-7.22(m，2H)，7.19-6.99(m，2H)，5.27(d，J＝9.1Hz，4H)，4.33(s，3H)，4.00(s，2H)，3.76(s，2H)，3.65-3.54(m，4H)，3.41(s，6H)，2.57(s，4H)，2.16(d，J＝19.0Hz，3H)，2.05(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 754.3，calcd.m/z[M]753.3.
实施例40
2-(((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)乙醇(II-1)
步骤1：3-溴-2-甲基苯甲醛(II-1A)的合成
将I-1B(0.53g，2.64mmol)溶于10mL二氯甲烷中，缓慢加入戴斯-马丁试剂(1.17g，2.77mmol)，常温下反应20分钟。用饱和NaHCO3水溶液调节PH至6-7，用饱和硫代硫酸钠淬灭戴斯-马丁试剂，用二氯甲烷和水萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)收集得0.46g淡黄色液体，收率为88％。
步骤2：3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(II-1C)的合成
将3-氨基-4-羟基苯甲酸(II-1B)(10.00g，65.30mmol)溶于80mL甲醇中，加入浓硫酸(19.21g，195.90mmol)，升温至65℃回流反应6小时。待反应液冷却至室温后，冰浴条件下，加入少量水稀释，用饱和NaHCO3水溶液调节PH至7-8，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)收集得8.81淡黄色固体，收率为81％。
步骤3：2-(3-溴-2-甲基苯基)苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯(II-1D)的合成
将II-1A(2.05g，10.30mmol)、II-1C(1.72g，10，30mmol)和三氟甲磺酸锌(0.38g，1.03mmol)溶于20mL乙醇中在80℃下回流反应4小时，浓缩除去乙醇，将浓缩物溶于20mL二氯甲烷中，缓慢加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(4.68g，20.60mmol)，常温下反应1小时。调节PH至6-7，饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭DDQ，用乙酸乙酯萃取，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100：1)得2.68g白色固体，收率为75％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，8.09(d，J＝9.3Hz，2H)，8.00-7.80(m，2H)，7.39(s，1H)，3.91(s，3H)，2.82(s，3H).
步骤4：(2-(3-溴-2-甲基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(II-1E)的合成
在冰浴条件下，向II-1D(0.20g，0.58mmol)的四氢呋喃溶液中加入四氢铝锂(0.044g，1.16mmol)，待无气泡产生后撤去冰浴，常温下反应15分钟，冰浴条件下缓慢滴加甲醇淬灭四氢铝锂，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得0.16g白色固体，收率84％。
步骤5：2-(3-溴-2-甲基苯基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-1F)的合成
参照实施例40中步骤1所述方法，将I-1B替换为II-1E，制得白色固体，收率为90％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.40(s，1H)，8.10(d，J＝7.5Hz，1H)，8.02(s，2H)，7.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，2.81(s，3H).
步骤6：2-(2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-1G)的合成
参照实施例9中步骤1所述方法，将I-9A替换为II-1F，制得白色固体，收率为72％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.40(s，1H)，8.16(d，J＝7.7Hz，1H)，8.01(s，2H)，7.86(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46(s，1H)，2.88(s，3H)，1.34(s，12H).
步骤7：2-(3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-1H)的合成
参照实施例27中步骤5所述方法，将I-9B替换为II-1G，制得淡黄色固体，收率为47％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.40(s，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(s，2H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.4Hz，1H)，7.38(d，J＝7.4Hz，1H)，6.10(t，J＝6.4Hz，1H)，4.83(d，J＝6.4Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.23(s，3H).
步骤8：2-(((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)乙醇(II-1)的合成
参照实施例29所述方法，将I-27F替换为II-1H，制得淡黄色固体，收率为30％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.98(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40(ddd，J＝9.4，7.7，1.5Hz，2H)，6.13(s，1H)，5.01(s，1H)，4.83(s，2H)，4.15(s，2H)，3.62(t，J＝5.6Hz，2H)，2.83(t，J＝5.6Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.23(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 471.2，calcd.m/z[M]470.2.
实施例41
2-(((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-2)的合成
参照实施例40中步骤8所述方法，将乙醇胺替换为丝氨醇，制得白色固体，收率为18％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.42(m，3H)，7.38(t，J＝7.3Hz，2H)，6.11(t，J＝6.5Hz，1H)，4.83(d，J＝4.5Hz，2H)，4.52(s，2H)，3.94(s，2H)，3.42(dd，J＝12.5，5.5Hz，4H)，2.61(t，J＝5.6Hz，1H)，2.23(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 501.2，calcd.m/z[M]500.2.
实施例42
2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-3)
参照实施例40中步骤8所述方法，将乙醇胺替换为三羟甲基氨基甲烷，制得白色固体，收率为27％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57-7.41(m，3H)，7.43-7.34(m，2H)，6.11(t，J＝6.4Hz，1H)，4.83(d，J＝6.0Hz，2H)，4.64(t，J＝6.1Hz，3H)，3.91(s，2H)，3.45(s，6H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 531.3，calcd.m/z[M]530.2.
实施例43
(S)-1-((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(II-4)的合成
参照实施例40中步骤8所述方法，将乙醇胺替换为L-2-哌啶酸，制得白色固体，收率为16％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝13.6，6.8Hz，2H)，7.45(d，J＝9.9Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，2H)，6.27(s，1H)，4.82(s，2H)，4.03(d，J＝13.1Hz，2H)，3.15(s，1H)，2.83(dd，J＝29.5，9.3Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.22(s，3H)，2.10-1.90(m，2H)，1.73(s，1H)，1.58-1.51(m，1H)，1.48-1.39(m，2H).MS：found m/z[M+H]+ 539.3，calcd.m/z[M]538.2.
实施例44
((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-D-丝氨酸(II-5)
参照实施例40中步骤8所述方法，将乙醇胺替换为D-丝氨酸，制得白色固体，收率为30％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83-7.68(m，2H)，7.51(dt，J＝14.1，7.7Hz，2H)，7.40(q，J＝7.7Hz，3H)，6.10(t，J＝6.4Hz，1H)，4.88(t，J＝5.7Hz，1H)，4.83(d，J＝6.2Hz，2H)，3.93(d，J＝13.6Hz，1H)，3.76(d，J＝13.6Hz，1H)，3.60(d，J＝5.7Hz，2H)，3.31(s，1H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 515.2，calcd.m/z[M]514.2.
实施例45
2-((((2-(2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)乙醇(II-6)
步骤1：2-(2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-6A)的合成
参照实施例40中步骤7所述方法，将I-27E替换为I-32B，制得淡黄色固体，收率为75％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.41(s，1H)，8.19(d，J＝7.0Hz，1H)，8.03(s，2H)，7.94(d，J＝6.8Hz，1H)，7.62(d，J＝4.4Hz，1H)，7.56(t，J＝2.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝6.8Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.65-3.56(m，4H)，2.61-2.54(m，4H)，2.44(s，3H)，2.23(s，3H).
步骤2：2-((((2-(2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)乙醇(II-6)的合成
参照实施例40中步骤8所述方法，将II-1H替换为II-6A，制得黄色固体，收率为38％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(dt，J＝14.5，7.8Hz，3H)，7.43-7.35(m，2H)，4.74(s，1H)，4.01(s，2H)，3.98(s，2H)，3.61(d，J＝9.3Hz，4H)，3.54(t，J＝5.7Hz，2H)，2.69(t，J＝5.7Hz，2H)，2.57(t，J＝4.7Hz，4H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H).MS：found m/z[M+H]+540.3，calcd.m/z[M]539.3.
实施例46
2-((((2-(2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-7)的合成
参照实施例46中步骤2所述方法，将乙醇胺替换为丝氨醇，制得黄色固体，收率为38％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.45(m，3H)，7.39(ddd，J＝7.3，5.1，1.4Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.01(d，J＝3.6Hz，2H)，3.60(t，J＝4.6Hz，4H)，3.47(dd，J＝9.5，5.4Hz，4H)，2.67(t，J＝5.4Hz，1H)，2.57(t，J＝4.7Hz，4H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 570.3，calcd.m/z[M]569.3.
实施例47
2-((((2-(2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(II-8)的合成参照实施例46中步骤2所述方法，将乙醇胺替换为三羟甲基氨基甲烷，制得黄色固体，收率为16％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.43-7.35(m，2H)，4.30(d，J＝57.5Hz，3H)，4.01(s，2H)，3.90(s，2H)，3.61(t，J＝4.6Hz，4H)，2.57(t，J＝4.6Hz，4H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H).MS：found m/z[M+H]+ 600.3，calcd.m/z[M]599.3.
实施例48
2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-9)
步骤1：2-(3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-9A)的合成
参照实施例45中步骤1所述方法，将I-32B替换为I-33A，制得淡黄色固体，收率为27％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.40(d，J＝1.1Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.03(d，J＝1.2Hz，2H)，7.93(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.43(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，4.43(t，J＝5.3Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.23(s，2H)，2.92-2.89(m，2H)，2.44(s，3H)，2.23(s，3H)，2.18-2.14(m，2H)，1.64(d，J＝12.7Hz，2H)，1.35-1.31(m，1H)，1.17-1.13(m，2H).
步骤2：2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-9)的合成
参照实施例47所述方法，将II-6A替换为II-9A，制得淡黄色固体，收率为37％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57-7.43(m，3H)，7.38(ddd，J＝7.3，5.4，1.5Hz，2H)，4.44(t，J＝5.3Hz，3H)，3.96(s，2H)，3.93(s，2H)，3.45(s，6H)，3.23(t，J＝5.0Hz，2H)，2.91(dt，J＝11.7，3.3Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H)，2.15(td，J＝11.6，10.3，3.0Hz，2H)，1.65(dd，J＝13.1，3.4Hz，2H)，1.34(q，J＝5.2，4.6Hz，1H)，1.30(s，2H).MS：found m/z[M+H]+ 628.3，calcd.m/z[M]627.3.
实施例49
2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1-2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-10)
步骤1：2-(3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-10A)的合成
参照实施例45中步骤1所述方法，将I-32B替换为I-34A，制得白色固体，收率为29％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.41(d，J＝1.1Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.04(d，J＝1.1Hz，2H)，7.93(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.55(dt，J＝10.6，7.7Hz，2H)，7.43(ddd，J＝7.7，3.1，1.4Hz，2H)，4.65-4.51(m，1H)，3.89(s，2H)，3.46(s，1H)，2.78(s，2H)，2.44(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27(s，2H)，1.78-1.66(m，2H)，1.41(d，J＝10.3Hz，2H).
步骤2：2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1-2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-10)的合成
参照实施例47所述方法，将II-6A替换为II-10A，制得淡黄色固体，收率为15％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.99(s，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝9.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝13.2，8.0Hz，2H)，5.22(s，3H)，4.60(s，1H)，4.30-4.20(m，2H)，3.96(s，2H)，3.62(s，6H)，3.45(s，6H)，2.87-2.72(m，2H)，2.42(s，3H)，2.29(t，J＝10.9Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.73(d，J＝13.2Hz，2H)，1.44(d，J＝13.6Hz，2H).MS：found m/z[M+H]+ 614.3，calcd.m/z[M]613.3.
实施例50
(R)-2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-11)
步骤1：2-(3′-(5-((((3R)-3-羟基环戊基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-11A)的合成
参照实施例45中步骤1所述方法，将I-32B替换为I-35A，制得淡黄色固体，收率为26％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝2.4Hz，1H)，8.41(d，J＝2.2Hz，1H)，8.19(d，J＝7.9Hz，1H)，8.04(d，J＝2.3Hz，2H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(td，J＝7.8，2.4Hz，1H)，7.50(dt，J＝7.7，3.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，4.79(d，J＝4.2Hz，1H)，4.28-4.17(m，1H)，4.12-4.04(m，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.80(d，J＝8.3Hz，1H)，2.68-2.59(m，2H)，2.53(s，1H)，2.44(d，J＝2.4Hz，3H)，2.23(d，J＝2.4Hz，3H)，2.03-1.97(m，1H)，1.60(d，J＝10.9Hz，1H).
步骤2：(R)-2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-11)的合成
参照实施例47所述方法，将II-6A替换为II-11A，制得淡黄色固体，收率为15％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dt，J＝20.9，7.5Hz，3H)，7.39(t，J＝7.2Hz，2H)，4.79(d，J＝4.5Hz，1H)，4.51(s，3H)，4.22(q，J＝5.4Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.95(s，2H)，3.46(s，6H)，2.88(dd，J＝9.6，6.1Hz，1H)，2.78(q，J＝7.8Hz，1H)，2.62(q，J＝7.7，7.2Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.23(s，3H)，2.00(dp，J＝16.3，7.9Hz，2H)，1.71-1.48(m，1H).MS：found m/z[M+H]+600.3，calcd.m/z[M]599.3.
实施例51
(S)-1-((2-(3′-(5-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(II-12)的合成
参照实施例50中步骤2所述方法，将三羟甲基氨基甲烷替换为L-2-哌啶酸，制得白色固体，收率为26％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝7.4Hz，1H)，8.03-7.84(m，1H)，7.90-7.65(m，2H)，7.64-7.35(m，3H)，7.38(m，2H)，4.84(s，1H)，4.22(s，1H)，4.05(s，2H)，3.67(d，J＝13.4Hz，2H)，3.21-3.06(m，1H)，3.08-2.76(m，3H)，2.77(s，1H)，2.62(s，2H)，2.40(s，3H)，2.22(s，3H)，2.15-1.88(m，2H)，1.83(s，1H)，1.72(s，1H)，1.64-1.35(m，4H).MS：found m/z[M-H]- 606.3，calcd.m/z[M]607.3.
实施例52
2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-13)
步骤1：2-(3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-13A)的合成
参照实施例40中步骤7所述方法，将I-27E替换为I-9G，制得淡黄色固体，收率为62％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.40(s，1H)，8.19(td，J＝7.2，6.4，2.3Hz，1H)，8.07-7.99(m，2H)，7.93(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.62(t，J＝3.4Hz，1H)，7.54(d，J＝1.9Hz，1H)，7.43(ddd，J＝7.5，5.7，1.4Hz，2H)，5.99(t，J＝6.3Hz，1H)，4.75(d，J＝6.2Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.31(s，3H).
步骤2：2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-13)的合成
参照实施例42所述方法，将II-1H替换为II-13A，制得淡黄色固体，收率为45％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.85(d，J＝1.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.41(ddd，J＝9.5，7.6，1.5Hz，2H)，5.98(d，J＝6.7Hz，1H)，4.75(d，J＝4.0Hz，2H)，4.48(s，3H)，3.94(s，2H)，3.46(s，6H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H).MS：found m/z[M+H]+531.2，calcd.m/z[M]530.2.
实施例53
(S)-1-((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(II-14)的合成
参照实施例52中步骤2所述方法，将三羟甲基氨基甲烷替换为L-2-哌啶酸，制得白色固体，收率为12％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.25-8.06(m，1H)，8.03-7.86(m，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝21.7Hz，2H)，7.55-7.31(m，3H)，6.06(s，1H)，4.74(s，2H)，4.28-3.76(m，2H)，3.70(d，J＝13.3Hz，1H)，3.11(s，1H)，2.94(s，1H)，2.40(s，3H)，2.31(s，3H)，2.08(s，2H)，1.83(s，1H)，1.79-1.60(m，1H)，1.51(s，2H).MS：found m/z[M-H]- 537.3，calcd.m/z[M]538.2.
实施例54
((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-D-丝氨酸(II-15)的合成
参照实施例52中步骤2所述方法，将三羟甲基氨基甲烷替换为D-丝氨酸，制得白色固体，收率为45％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.28-8.06(m，1H)，7.94(s，2H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(d，J＝43.0Hz，3H)，7.34(s，2H)，6.24-5.91(m，1H)，4.86(t，J＝5.8Hz，1H)，4.75(d，J＝5.5Hz，2H)，3.92(d，J＝13.6Hz，1H)，3.74(d，J＝13.7Hz，1H)，3.59(d，J＝5.1Hz，2H)，3.29(t，J＝5.2Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H).MS：found m/z[M-H]- 513.2，calcd.m/z[M]514.2.
实施例55
2-((((2-(2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(II-16)
步骤1：2-(2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-16A)的合成
参照实施例52中步骤1所述方法，将I-9G替换为I-16C，制得淡黄色固体，收率为55％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.39(d，J＝1.1Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝1.5Hz，2H)，7.93(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.54(dt，J＝9.5，7.8Hz，2H)，7.42(dt，J＝7.6，1.8Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.59(t，J＝4.7Hz，4H)，2.57-2.51(m，4H)，2.43(s，3H)，2.31(s，3H).
步骤2：2-((((2-(2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(II-16)的合成
参照实施例52中步骤2所述方法，将II-13A替换为II-16A，制得黄色固体，收率为41％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(t，J＝6.6Hz，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，2H)，7.78(t，J＝6.8Hz，1H)，7.66-7.44(m，3H)，7.41(q，J＝8.8，7.0Hz，2H)，5.39-4.38(m，3H)，4.09(s，2H)，3.92(d，J＝4.9Hz，2H)，3.61(d，J＝5.4Hz，4H)，3.59-3.48(m，6H)，2.52(s，4H)，2.41(d，J＝5.3Hz，3H)，2.31(d，J＝5.5Hz，3H).MS：found m/z[M+H]+ 600.3，calcd.m/z[M]599.3.
实施例56
2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-17)
步骤1：1-((5-(3-溴-2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-4-醇(II-17A)的合成
参照实施例16中步骤3所述方法，将吗啉替换为4-羟基哌啶，制得淡黄色固体，收率为89％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(ddd，J＝15.3，7.9，1.3Hz，2H)，7.36(t，J＝7.9Hz，1H)，4.57(d，J＝4.2Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.45(tt，J＝8.9，3.7Hz，1H)，2.76(dt，J＝10.2，4.3Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.24(td，J＝11.0，10.2，2.8Hz，2H)，1.71(dq，J＝7.7，3.9，3.4Hz，2H)，1.40(dtd，J＝12.9，9.4，3.7Hz，2H).
步骤2：2-(3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-17B)的合成
参照实施例52中步骤1所述方法，将I-9G替换为II-17A，制得白色固体，收率为83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.41(d，J＝1.1Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.04(d，J＝1.1Hz，2H)，7.93(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.55(dt，J＝10.6，7.7Hz，2H)，7.43(ddd，J＝7.7，3.1，1.4Hz，2H)，4.65-4.51(m，1H)，3.89(s，2H)，3.46(s，1H)，2.78(s，2H)，2.44(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27(s，2H)，1.78-1.66(m，2H)，1.41(d，J＝10.3Hz，2H).
步骤3：2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-17)的合成
参照实施例52中步骤2所述方法，将II-13A替换为II-17B，制得白色固体，收率为42％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.84(d，J＝1.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，2H)，7.49-7.33(m，3H)，4.58(d，J＝4.1Hz，1H)，4.29(d，J＝72.8Hz，3H)，3.90(s，2H)，3.88(s，2H)，3.44(s，7H)，2.77(dt，J＝10.2，4.3Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H)，2.29-2.21(m，2H)，1.71(dq，J＝11.6，3.9Hz，2H)，1.46-1.37(m，2H).MS：found m/z[M+H]+ 614.3，calcd.m/z[M]613.3.
实施例57
(R)-2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-18)
步骤1：(R)-2-(3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-18A)的合成
参照实施例52中步骤1所述方法，将I-9G替换为I-17A，制得浅黄色胶状固体，收率为82％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.40(d，J＝1.3Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.03(d，J＝1.1Hz，2H)，7.93(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.43(ddq，J＝8.8，4.1，2.6Hz，2H)，4.77(dd，J＝4.5，2.4Hz，1H)，4.21(tq，J＝7.4，3.5Hz，1H)，3.97(d，J＝9.7Hz，2H)，2.86(dt，J＝9.6，5.9Hz，1H)，2.75(p，J＝6.9，6.1Hz，1H)，2.61(s，1H)，2.48(d，J＝3.8Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.31(s，3H)，2.00(dq，J＝12.4，7.4Hz，1H)，1.57(dddt，J＝13.8，8.2，6.1，3.2Hz，1H).
步骤2：(R)-2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-18)的合成
参照实施例52中步骤2所述方法，将II-13A替换为II-18A，制得淡黄色固体，收率为23％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.99-7.86(m，2H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(tt，J＝7.3，3.5Hz，3H)，7.41(td，J＝7.7，1.4Hz，2H)，4.76(d，J＝4.4Hz，3H)，4.27-4.17(m，1H)，4.07(s，2H)，3.98(s，2H)，3.53(s，6H)，2.86(dd，J＝9.6，6.1Hz，1H)，2.76(q，J＝7.7Hz，1H)，2.60(td，J＝8.2，5.3Hz，1H)，2.48(d，J＝7.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.99(dq，J＝14.4，7.3，6.5Hz，1H)，1.58(dddd，J＝13.1，8.1，5.3，3.3Hz，1H).MS：found m/z[M+H]+ 600.3，calcd.m/z[M]599.3.
实施例58
(S)-1-((2-(3′-(5-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(II-19)的合成
参照实施例57中步骤2所述方法，将三羟甲基氨基甲烷替换为L-2-哌啶酸，制得淡黄色固体，收率为14％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22-8.14(m，1H)，8.05-7.95(m，2H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(t，J＝8.1Hz，3H)，7.49-7.38(m，2H)，4.89(s，2H)，4.61(d，J＝13.0Hz，1H)，4.46(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.84(m，2H)，3.64-3.44(m，3H)，3.40-3.36(m，1H)，3.00(d，J＝14.5Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.34(s，3H)，2.25-2.11(m，2H)，2.04-1.81(m，2H)，1.73(s，4H)，1.53(s，2H).MS：found m/z[M+H]+ 608.3，calcd.m/z[M]607.3.
实施例59
((2-(3′-(5-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-D-丝氨酸(II-20)的合成
参照实施例57中步骤2所述方法，将三羟甲基氨基甲烷替换为D-丝氨酸，制得淡黄色固体，收率为33％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，2H)，7.51-7.31(m，3H)，4.88(t，J＝5.8Hz，1H)，4.77(d，J＝4.4Hz，1H)，4.21(dh，J＝7.4，3.6Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.93(d，J＝13.6Hz，1H)，3.75(d，J＝13.6Hz，1H)，3.60(d，J＝5.2Hz，2H)，3.30(t，J＝5.2Hz，1H)，2.86(dd，J＝9.6，6.1Hz，1H)，2.76(q，J＝7.7Hz，1H)，2.60(td，J＝8.3，5.4Hz，1H)，2.48(d，J＝3.7Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.28(d，J＝18.6Hz，3H)，1.98(dt，J＝14.6，7.3Hz，1H)，1.62-1.51(m，1H).MS：found m/z[M-H]-582.2，calcd.m/z[M]583.2.
实施例60
利用时间分辨荧光共振能量转移(time-resolved fuorescence resonanceenergy transfer，TR-FRET)技术，检测本发明化合物对PD-1/PD-L1相互作用的抑制活性。本发明化合物显示在下列范围内的IC50值：A＝0.1nM≤IC50＜20nM；B＝20nM≤IC50＜50nM；C＝50nM≤IC50＜200nM；本发明化合物对PD-1/PD-L1相互作用的抑制活性如表2所示。结果表明，本发明化合物能显著抑制PD-1/PD-L1的相互作用。
表2本发明化合物对PD-1/PD-L1相互作用的抑制活性
Claims (8)
1.式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物，结构如下：
其中：
A环为取代的五元芳杂环；
R1为氢原子或甲基；
R2为氢原子或
R3和R4选自以下任意一种：
2.根据权利要求1式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物，其特征在于：
A环选自
X、Y和Z各自独立地选自C、N或O；
R5为
其中R6选自羟基、含N或O的饱和杂环，所述的饱和杂环可被
取代；
n为0或1；
R1为氢原子或甲基；
R2为氢原子或
R3和R4选自以下任意一种：
3.根据权利要求1式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物，其特征在于：
A环选自
R2选自
R1为氢原子或甲基；
R2为氢原子或
R3和R4选自以下任意一种：
4.根据权利要求1式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物，为如下任一种：
5.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
6.权利要求1所述的式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物在制备用于治疗PD-1/PD-L1介导的免疫抑制的相关疾病中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，相关疾病包括实体瘤、晚期实体瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、转移性头颈癌、膀胱癌、转移性膀胱癌、霍奇金病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、极性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、食管癌、转移性食管癌、皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、转移性/局部晚期皮肤鳞状细胞癌、急性髓性白血病、血管瘤、结肠肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤。
8.权利要求1所述的式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
在钯催化剂作用下，化合物(III)分别与化合物(Ia)或(IIa)发生偶联反应，制备得到式(Ib)或式(IIb)化合物；式(Ib)或式(IIb)化合物与
进行还原胺化反应，制备得式(I)或式(II)化合物；
其中，Ra和Rb独立地为氢原子、C1-C6烷基或Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含一个或两个氮的六元杂环，所述的烷基或杂环可任选地被一个或多个选自氢原子、羧基、羟基、氨基或酰胺基取代；
A环、R1、R2、R3、R4的定义如权利要求1所述。
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