[go: up one dir, main page]

CN113289062B - 一种溶剂沉淀型原位凝胶注射植入剂及应用 - Google Patents

一种溶剂沉淀型原位凝胶注射植入剂及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113289062B
CN113289062B CN202110533983.5A CN202110533983A CN113289062B CN 113289062 B CN113289062 B CN 113289062B CN 202110533983 A CN202110533983 A CN 202110533983A CN 113289062 B CN113289062 B CN 113289062B
Authority
CN
China
Prior art keywords
polylactic acid
chain segment
implant
acid chain
situ gel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110533983.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113289062A (zh
Inventor
张晓伟
易东旭
金瑛
孟胜男
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LIAONING RESEARCH INSTITUTE OF FAMILY PLANNING
Original Assignee
LIAONING RESEARCH INSTITUTE OF FAMILY PLANNING
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LIAONING RESEARCH INSTITUTE OF FAMILY PLANNING filed Critical LIAONING RESEARCH INSTITUTE OF FAMILY PLANNING
Priority to CN202110533983.5A priority Critical patent/CN113289062B/zh
Publication of CN113289062A publication Critical patent/CN113289062A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113289062B publication Critical patent/CN113289062B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明主要提供了一种具有立构复合型聚乳酸晶体自组装特性的溶剂沉淀型原位凝胶植入剂。该植入剂主要由含有左旋聚乳酸链段和右旋聚乳酸链段的聚合物或聚合物混合物，可与水互溶的有机溶剂组成。此原位凝胶植入剂遇水或注射进入人体内后，在溶剂交换引发的聚合物沉淀作用下，自发形成含有立构复合型聚乳酸结晶的固体植入剂。本发明涉及的原位凝胶植入剂与其他植入剂相比，具备了立构复合型聚乳酸材料的优点，其药物缓释性能、力学性能等均明显改善，可用于药物缓控释领域和组织工程领域等。

Description

一种溶剂沉淀型原位凝胶注射植入剂及应用
技术领域
本发明属于缓控释医药制剂和组织工程领域，具体的说是一种具有立构复合型聚乳酸结晶自组装特性的溶剂沉淀型原位凝胶植入剂的制备方法，是一种由含有左旋聚乳酸链段和右旋聚乳酸链段的聚合物，以及可与水互溶的有机溶剂组成，在相转变阶段能自发形成立构复合型聚乳酸结晶的溶剂沉淀型原位凝胶植入剂。
背景技术
溶剂沉淀型原位凝胶植入剂(Solvent-removal precipitation based in situforming implant，SRP-ISFI)是将高分子聚合物溶解或溶胀于可与水互溶的适宜的有机溶剂中得到的可注射制剂。局部注射后，SRP-ISFI中有机溶剂与生理环境中的水相互交换，聚合物失去溶解介质沉淀，在注射部位原位凝固，形成半固体或固体植入剂。SRP-ISFI中使用的载体材料均为物理、化学稳定性和生物相容性较好的水不溶性生物可降解聚合物。所选高分子聚合物的水不溶性使其能够在注射的部位形成沉淀型的聚合物三维网状支架结构。目前最常用于制备SRP-ISFI的高分子聚合物包括左旋聚乳酸(l-PLA)、消旋聚乳酸(dl-PLA)、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)等。已获准用于制备注射型原位凝胶植入剂的溶剂包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、甘油糖醛以及甘油缩甲醛。
SRP-ISFI是近年来缓控型药物注射剂领域的研究热点，与传统的植入剂相比，SRP-ISFI具有可用于病变部位的局部给药、延长释药周期、降低给药剂量和药物不良反应、避免植入剂开刀植入时的痛苦、患者顺应性好、制备工艺相对简单等优点。目前，SRP-ISFI已经有多种制剂被美国FDA批准上市，包括
Figure BDA0003069035270000011
(多西环素原位凝胶植入剂，用于牙周病治疗)，
Figure BDA0003069035270000012
(醋酸亮丙瑞林原位凝胶植入剂，主要用于前列腺癌)等。此外，近年来，溶剂沉淀型原位凝胶植入剂在组织工程领域也多有应用。由于其拥有适宜的凝胶特性和可注射性，还具有良好的生物相容性和组织相容性，使得原位凝胶植入剂可用于制备组织工程支架和细胞支架。但是，现有的SRP-ISFI也存在不足之处，比如药物突释问题，大部分的SRP-ISFI药物突释问题严重，极易引发不良反应，已经成为制约其发展和应用的瓶颈问题。此外，药物缓释效果不理想，作为组织支架时力学性能不足等方面也使其应用受到了限制。
不同于传统的固体植入剂，SRP-ISFI由于液态-固态的相转变过程的存在，药物释放机制更加复杂，并且相转变过程中聚合物的沉淀结晶过程对其中所含药物的整个释放过程意义重大。聚合物本身的性能，特别是结晶度和渗透性能对SRP-ISFI相转变、药物释放、植入剂的力学性能和材料的降解在内的各个方面都有影响。一般来说，药物通过聚合物载体的释放都是经过扩散机制，聚合物结晶率越低，结构越松散，药物释放扩散越容易。因此，提高聚合物的结晶率和结晶的规整度，有助于开发缓释效果更优良的SRP-ISFI。专利发明人曾采用不同的高分子聚合物和有机溶剂对不同处方的SRP-ISFI的相转变过程进行了对比，证实了聚合物本身的性能，特别是结晶性能和渗透性能对SRP-ISFI相转变、药物释放、植入剂降解在内的各个阶段都有影响。聚合物结晶度越低，渗透性能越强，有机溶剂交换速度、相转变速度、药物突释程度及后期药物稳态释放速度越大。
聚乳酸(poly lactic acid,PLA)是一种具有良好应用前景的生物可降解高分子聚合物。聚乳酸由于手性碳的存在，存在有多种晶型结构。左旋聚乳酸(PLLA)是一种多晶型物质，具有α，β，γ，α’四种晶型，右旋聚乳酸(PDLA)和外消旋聚乳酸(PDLLA)难以结晶，呈现无定形状态。在PLLA的各种晶型中，α晶体是最常见也是最稳定的晶体，一般在溶剂沉淀过程中生成的聚乳酸晶型多为α晶型。当PLLA与PDLA处于共混状态时，由于分子链之间以氢键配对的形式存在强烈的相互作用，在特定条件下能形成一种独特的晶型：立构复合型聚乳酸晶体(Stereocomplex-PLA,Sc-PLA)。Sc-PLA具有独特的β型三斜晶系与10/3螺旋结构，左旋和右旋的分子链间隔形成互补的紧密结构。这种晶体的存在使得聚乳酸的熔点提高了约50℃，从α晶体的180℃熔点升到到了220～230℃，提升了聚乳酸材料的耐热性。此外，有多项研究证实，由于与普通同质结晶相比，sc-PLA结晶具有较强的分子间相互作用力和紧密的分子链堆积，含有Sc-PLA晶体的聚乳酸立构复合材料的缓释性能、力学性能、加工性能、结晶性能、耐水解性等都得到了提升。并且多项研究已经证实了Sc-PLA晶体相比于PLA的同型晶体有更强的药物缓释作用。含有Sc-PLA晶体的立构复合型聚乳酸材料现有的制备方法主要包括溶液浇注结晶、低温熔融共混、异相诱导成核、逐层自组装等，制备条件要求较高。在生物医药领域，由于Sc-PLA晶体的独特的晶体结构和物化性能，部分学者已经开始逐渐尝试将制备含有Sc-PLA的胶束、微球和纳米粒等药物控制释放体系。但是，受其严格的制备条件制约，立构复合型聚乳酸在药物缓控释领域始终未能得到大范围应用。目前，在溶剂扩散型原位凝胶植入剂领域内，尚未有立构复合型聚乳酸或Sc-PLA晶体的相关应用或研究。
发明内容
为提高原位凝胶植入剂中药物的缓释性能和植入剂的力学性能，本发明开发了一种具有立构复合型聚乳酸结晶自组装特性的溶剂沉淀型原位凝胶植入剂。
为实现立构复合型聚乳酸晶体在SRP-ISFI的溶剂沉淀和相转变过程中的自发形成，本发明采用了含有左旋聚乳酸链段和右旋聚乳酸链段的聚合物或聚合物混合物，实现了立构复合型聚乳酸晶体(Sc-PLA晶体)在SRP-ISFI相转变过程中的自组装。本发明中的溶剂扩散型原位凝胶植入剂包括含有左旋聚乳酸链段和右旋聚乳酸链段的聚合物、可与水互溶的有机溶剂，根据需要还可以加入药物或添加剂。
本发明采用的技术方案为：
本发明介绍了一种具有立构复合型聚乳酸结晶自组装特性的溶剂沉淀型原位凝胶植入剂，将含有左旋聚乳酸链段和右旋聚乳酸链段的高分子聚合物或聚合物混合物溶解在可与水互溶的有机溶剂内形成溶剂沉淀型原位凝胶注射植入剂，遇水或注射进入人体后，聚合物沉淀后所形成的固体植入剂中包含有立构复合型聚乳酸结晶。即，所形成的固体植入剂采用差示扫描量热仪进行测定时，在200℃以上存在熔融峰，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12°±0.2°、21°±0.2°和24°±0.2°处有聚乳酸立构复合型结晶的特征衍射峰，其晶胞结构为三斜或三方晶系，其晶胞参数为a＝0.916nm，b＝0.916nm，c＝0.870nm，α＝109.2°，β＝109.2°，γ＝109.8°(三斜晶系，聚乳酸链段为3/1螺旋构象)，或其晶胞参数为a＝b＝1.498nm，c＝0.87nm，α＝β＝90°，γ＝120°(三方晶系，聚乳酸链段为3/2和3/1螺旋构象)。所述高分子聚合物中同时含有左旋聚乳酸链段和右旋聚乳酸链段，或所述聚合物混合物是含左旋聚乳酸链段的聚合物和含右旋聚乳酸链段的聚合物的混合物，所述聚合物或聚合物混合物中左旋聚乳酸链段与右旋聚乳酸链段的比例为20:80～80:20。
本发明采用的高分子聚合物可以是由乳酸或丙交酯单体合成的聚乳酸均聚物，也可以是乳酸或丙交酯单体与己内酯、三亚甲基碳酸酯、羟基乙酸和乙二醇等其他单体形成的嵌段共聚物、星型共聚物、接枝共聚物或梳状共聚物，共聚物中，乳酸或丙交酯单体与其他单体聚合的摩尔比为20：80～99：1。
所述高分子聚合物中的聚乳酸链段中重复结构单元为-OCH(CH3)-CO-，其重复结构单元的数量为50～10000，所述高分子聚合物的重均分子量为5000～1000000，所述高分子聚合物在处方中的重量百分比为5～50％。
所述的原位凝胶注射植入剂，使用的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、三醋酸甘油酯、苯甲酸卞酯、苯甲酸乙酯、苯甲醇、乙醇、PEG500-二甲醚、三缩四乙二醇、甘油糖醛和甘油缩甲醛等可与水互溶的有机溶剂，可以是其中的一种或几种混合后使用，所述高分子聚合物在所述有机溶剂中的重量百分比为5～50％。
所述的原位凝胶注射植入剂，在处方还可加入药物和添加剂，所述添加剂包括致孔剂、释放速率调节剂和性能改善剂，致孔剂为葡萄糖、钾盐、钠盐、甘露醇、透明质酸、甘油、聚乙二醇等水溶性物质中的一种或几种，用于改变成型的固体植入剂中孔径的密度和直径；所述释放速率调节剂包括单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、白蛋白、明胶等，可调节药物的释放速率或调节植入剂的降解速率；所述性能改善剂包括羟基磷灰石、纳米碳、泊洛萨姆、甲壳素和羟丙甲纤维素等，主要用于改善成型植入剂的力学性能；所述药物和添加剂的总重量占处方总量的0～50％。
所述的原位凝胶注射植入剂可用于缓控释药物传递和用作组织工程支架。
本发明的具体制备过程为：将高分子聚合物与有机溶剂以所需比例混合，在20～65℃环境下搅拌约2～6小时，直到得到透明均一的溶液。将溶液在60～70℃下静置加热1～3小时除去其中的气泡。
将药物和添加剂进行粉碎过筛后的粉末加入溶解或分散，搅拌均匀。制备过程中无菌操作或制备完成后消毒。在低温干燥条件下保存。
本发明所具有的优点：本发明所述的具有立构复合型聚乳酸自组装特性的原位凝胶植入剂在液-固相转变阶段具有独特的结晶行为和微观结晶状态，所形成的固体植入剂中聚乳酸结晶类型以立构复合型结晶为主，因而，与其他聚乳酸基质的原位凝胶植入剂相比，具备了良好的药物缓控释能力和优良的力学性能，更适合用于药物缓控释制剂或组织工程支架的制备。这种原位凝胶植入剂具备了立构复合型聚乳酸材料的优点，其药物缓释性能、力学性能等均明显改善，可用于药物缓控释领域和组织工程领域等。
附图说明
图1实施例1中紫杉醇在拥有不同聚乳酸晶型的原位凝胶植入剂中的缓释曲线；
图2实施例1中不同SRP-ISFI相转变后固体植入剂的X射线衍射图谱；
图3实施例1中不同SRP-ISFI相转变后固体植入剂的DSC谱图；
图4实施例2中不同聚乳酸比例对醋酸亮丙瑞林释放的影响；
图5实施例3十一酸睾酮在立构复合型聚乳酸和消旋聚乳酸两种原位凝胶植入剂中的体外释放曲线；
图6实施例3中立构复合型聚乳酸和消旋聚乳酸两种原位凝胶植入剂中聚乳酸的体外降解情况；
图7实施例4中采用含Sc-PLA结晶的SRP-ISFI制成的组织支架切面SEM扫描图。
具体实施方式
以下通过具体实施例来对本发明进行更详细的说明，但是本发明的范围并不限于以下实施例。
以下实施例中的高分子聚合物均为自行合成，合成所需的聚合物单体如丙交酯(LA)、三亚甲基碳酸酯(TMC)、已内酯(CL)等采购自济南岱罡生物科技有限公司。紫杉醇购自沈阳天峰生物制药有限公司，十一酸睾酮购自武汉远城制药股份有限公司，羟基磷灰石购自南京埃普瑞能源科技有限公司。
实施例1
含Sc-PLA结晶的紫杉醇缓释原位凝胶植入剂的制备
处方：
每g紫杉醇缓释原位凝胶注射植入剂含：
PLLA-PTMC-PLLA 75mg
PDLA-PTMC-PDLA 75mg
紫杉醇 10mg
三乙酸甘油酯 840mg
其中，聚乳酸-聚三亚甲基碳酸酯-聚乳酸(PLLA-PTMC-PLLA和PDLA-PTMC-PDLA)是采用三亚甲基碳酸酯和丙交酯为单体合成的ABA型三嵌段共聚物，合成方法为：将干燥至恒重的三亚甲基碳酸酯(TMC)单体放入干燥三颈瓶中，按引发物与三亚甲基碳酸酯单体摩尔比为2/1000的摩尔比例加入1,6-己二醇作为引发物，使用每摩尔单体为2×10-4mol的辛酸亚锡作为催化剂，在130摄氏度，真空环境下搅拌反应24小时后合成羟基封端的PTMC二元醇预聚物。随后向PTMC预聚物内继续加入丙交酯(LA)单体，并按丙交酯单体的加入量继续投入每摩尔单体为2×10-4mol的辛酸亚锡作为催化剂，在110℃氮气保护下继续进行反应24小时。反应结束后，加入产物重量10～20倍(在此为15倍)的氯仿将合成的聚合物溶解，终止反应，然后滴入反应体系十倍体积的甲醇内沉淀纯化，进行清涤并室温真空干燥至恒重，得产物。根据采用的丙交酯旋光性不同，分为左旋丙交酯制备而成的PLLA-PTMC-PLLA和右旋丙交酯制备而成的PDLA-PTMC-PDLA，两种聚合物的规格均为TMC:LA＝80:20(摩尔比)，分子量为56000～58000。
制备方法：PLLA-PTMC-PLLA和PDLA-PTMC-PDLA两种聚合物剪碎后，按上述处方分别称取两种聚合物各75mg加入三乙酸甘油酯840mg混合均匀，37℃搅拌，直到得到透明均一的溶液。将得到的溶液在65℃下加热一小时除去其中的气泡。取上述处方量的紫杉醇粉末10mg加入溶解到上述溶液中，搅拌得到透明均一的溶液，无菌操作或γ射线辐照消毒(剂量5kGy，时长2小时)后得到具有立构复合型sc-PLA结晶自组装性能的紫杉醇原位凝胶注射植入剂(缩写为ScPLA-PTMC-ScPLA原位凝胶植入剂)。
性能考察和比较：
为比较本实施例中的ScPLA-PTMC-ScPLA原位凝胶植入剂与普通原位凝胶植入剂的性能差异，根据本实施例上述方法同法制备了分别仅含有PLLA-PTMC-PLLA和PDLA-PTMC-PDLA的溶剂沉淀型原位凝胶植入剂(即仅在处方中分别单独使用150mg PLLA-PTMC-PLLA和PDLA-PTMC-PDLA)(制备过程和条件相同，区别仅在于PLLA-PTMC-PLLA 75mg和PDLA-PTMC-PDLA75mg分别用150mg PLLA-PTMC-PLLA或PDLA-PTMC-PDLA)替代)，并进行了比较。结果如下：
(1)对相转变后得到的聚合物沉淀固体植入剂进行了聚合物晶态分析。PLLA-PTMC-PLLA和PDLA-PTMC-PDLA组的DSC图谱均出现了两个玻璃化温度，符合嵌段共聚物特征，受到PTMC无定形链段的影响，两组植入剂的熔融峰位于120-160摄氏度之间，与聚乳酸均聚物相比略有降低。而ScPLA-PTMC-ScPLA组的DSC图谱中，熔融峰温度明显升高至200摄氏度，符合立构复合型聚乳酸的特征，见附图2。此外，ScPLA-PTMC-ScPLA组的XRD图谱中在12゜、21゜和24゜形成了属于立构复合晶体的特征峰，而PLLA-PTMC-PLLA和PDLA-PTMC-PDLA组在16゜、18゜和21゜检测到了属于聚乳酸均质晶体的特征峰，见附图3。聚合物晶态分析证实了ScPLA-PTMC-ScPLA原位凝胶植入剂中自发形成了立构复合型聚乳酸结晶。
(2)对紫杉醇的释放情况进行了考察，实验方法为：取1g上述紫杉醇原位凝胶植入剂加入20ml含有质量浓度为1％十二烷基硫酸钠的PBS缓冲液内，(37±1)℃下恒温振摇，振幅为65次/分，在预定时间更换新鲜的释放液，并测定释放液内的紫杉醇含量。以释放时长为纵坐标，紫杉醇释放量为横坐标绘制紫杉醇体外释放曲线，见附图1，结果表明，相同条件下，仅由于其中所含聚乳酸的晶型不同，紫杉醇的释药速度出现了明显差别。PDLA-PTMC-PDLA组由于结晶性能最差，多为无定形态，其中所含紫杉醇的释放也最快，30天内释放量达到48.5％。PLLA-PTMC-PLLA组的聚乳酸部分多为α结晶，释放相对平稳，30天内释放了37.7％。而ScPLA-PTMC-ScPLA组由于立构复合型聚乳酸结晶的规整度最高，其中紫杉醇的释放速度最慢，接近匀速释放，在30天内仅释放了30.2％。从表1释放曲线的拟合结果上来看，ScPLA-PTMC-ScPLA组虽然还是更符合一级释放方程(y＝-0.0223x+4.4849，R2＝0.9955)，但是已经达到了接近零级释放的缓释效果(y＝1.0445x+1.3692，R2＝0.9882)。与其他组相比，ScPLA-PTMC-ScPLA组的药物缓释更慢，缓释效果更优良，缓释曲线更平稳，更接近零级释放，能够提供更稳定的药物释放浓度，对于一些给药量小、或者治疗窗狭窄的药物来说，这也就意味着更长的给药周期、更稳定的血药浓度和更安全的治疗方式，能够降低更多的药物不良反应。综上，药物释放结果证实了聚合物结晶与原位凝胶植入剂缓释性能的相关性，证明了具有立构复合型结晶自组装特性的原位凝胶植入剂能够提供更优秀的药物缓释效果。
表1实施例1中紫杉醇原位凝胶植入剂的释放方程拟合结果
Figure BDA0003069035270000071
实施例2醋酸亮丙瑞林原位凝胶植入剂的制备及Sc-PLA结晶含量对药物缓释性能的影响为考察Sc-PLA结晶的含量对药物缓释性能的影响，分别合成了一系列分子量为3万的乳酸单体摩尔比为70％、50％、40％和30％的含左旋聚乳酸链段和含右旋聚乳酸链段的高分子聚合物：聚乳酸聚乙二醇二嵌段共聚物PLLA-PEG和PDLA-PEG。
PLLA-PEG和PDLA-PEG的合成方法为：将聚乙二醇单甲醚与单体丙交酯装入封管，混合均匀，加入每摩尔丙交酯单体为4×10-3mol的辛酸亚锡作为催化剂，抽真空后封管，140摄氏度反应24小时。用产物重量10～20倍(在此为15倍)的氯仿将合成的聚合物溶解，终止反应，然后滴入反应体系十倍体积的冰乙醚内沉淀纯化，进行洗涤并室温真空干燥至恒重，得产物，所得产物规格及聚乳酸链段中重复结构单元为-OCH(CH3)-CO-的数量见表2。
表2实施例2中聚合物PLLA-PEG和PDLA-PEG的规格
Figure BDA0003069035270000072
a：产物中乳酸单体实际摩尔比例依据所得聚合物的核磁图谱计算得出；b：聚乳酸链段中重复结构单元数＝(分子量*乳酸单体实际摩尔比)/重复结构单元分子量
醋酸亮丙瑞林原位凝胶植入剂处方：
PLLA-PEG 120mg
PDLA-PEG 120mg
醋酸亮丙瑞林 30mg
N-甲基吡咯烷酮 700mg
制备方法：将同组的两种聚乳酸材料，比如70％乳酸单体比例组1组中的PLLA-b-PEG(1)和PDLA-PEG(1)分别剪碎后，按上述处方量称取并加入N-甲基吡咯烷酮混合均匀，37℃搅拌，直到得到透明均一的溶液。将得到的溶液在65℃下加热一小时除去其中的气泡。称取上述处方量醋酸亮丙瑞林加入溶解到上述溶液中，搅拌得到透明均一的溶液，得到组别分别为1～4的乳酸单体比例分别为70％、50％、40％和30％的具备立构复合型聚乳酸sc-PLA结晶自组装能力的醋酸亮丙瑞林原位凝胶注射植入剂，上述步骤采用无菌操作。
性能考察和比较：
分别取1g按上述方法制备所得的组别1～4的醋酸亮丙瑞林原位凝胶植入剂加入20ml含有质量浓度为1％吐温80的PBS缓冲液内，(37±1)℃下恒温振摇，振幅为65次/分，在预定时间更换新鲜的释放液，并测定释放液内的醋酸亮丙瑞林含量。释放结果见图4，在30～50％的比例范围内，醋酸亮丙瑞林的释放速度随聚乳酸单体比例的上升，明显变缓。不同的聚乳酸单体比例导致了所得植入剂具有不同的Sc-PLA结晶含量。Sc-PLA含量的上升会增加植入剂体系内的药物扩散难度，对以药物扩散为主要释放机制的体系来说，药物释放速度也会明显变慢。但是，对共聚物来说，由于聚乳酸链段为刚性链段，Sc-PLA晶体的形成会受到其他聚合物链段的柔韧度和位阻影响，因而，共聚物中的乳酸链段的长度及乳酸或丙交酯所占的单体比例需要综合考虑，并非聚乳酸链段越长越好，乳酸或丙交酯所占比例越高越好。在与其他柔性链段组合形成的聚乳酸嵌段共聚物中，乳酸或丙交酯所占比例优选为25％～50％。
实施例3
含Sc-PLA结晶的十一酸睾酮缓释原位凝胶植入剂的制备
处方：
每g十一酸睾酮缓释原位凝胶注射植入剂含：
PLLA 100mg
PDLA 100mg
十一酸睾酮 50mg
N-甲基吡咯烷酮(NMP) 750mg
其中，PLLA和PDLA是采用丙交酯为单体合成的乳酸均聚物，合成方法为：将丙交酯单体加入烧瓶内，加入每摩尔单体为1×10-4mol的辛酸亚锡作为催化剂，110摄氏度，真空环境下反应24小时。反应结束后，加入产物重量10～20倍(在此为15倍)的氯仿将合成的聚合物溶解，终止反应，然后滴入十倍体积的甲醇内沉淀纯化，进行清涤并室温真空干燥至恒重，得产物。根据所加入的丙交酯旋光性不同，得到左旋聚乳酸(PLLA)、右旋聚乳酸(PDLA)和消旋聚乳酸(dl-PLA)，其重均分子量(Mw)为32000～33000。制备方法：左旋聚乳酸(PLLA)和右旋聚乳酸(PDLA)两种聚乳酸材料分别剪碎后，按上述处方量分别称取100mg并加入NMP750mg混合均匀，37℃搅拌1小时，直到得到透明均一的溶液。将得到的溶液在65℃下加热一小时除去其中的气泡。十一酸睾酮粉碎过100目筛后，称取上述处方量50mg加入溶解到上述溶液中，搅拌得到透明均一的溶液，γ射线辐照消毒后得到具备立构复合型聚乳酸自组装能力的含sc-PLA结晶的十一酸睾酮缓释原位凝胶注射植入剂。
将消旋聚乳酸(dl-PLA)剪碎后，称取200mg并按上述处方加入NMP 750mg混合均匀，37℃搅拌1小时，直到得到透明均一的溶液。将得到的溶液在65℃下加热1小时除去其中的气泡。十一酸睾酮粉碎过100目筛后，称取上述处方量50mg加入溶解到上述溶液中，搅拌得到透明均一的溶液，γ射线辐照消毒后得到无结晶能力的dl-PLA制备的十一酸睾酮缓释原位凝胶注射植入剂。
性能考察和比较：
采用消旋聚乳酸(dl-PLA)同法制备十一酸睾酮原位凝胶植入剂，并与含Sc-PLA结晶的十一酸睾酮缓释原位凝胶植入剂进行了体外释放曲线和植入剂降解情况的比较。体外释放条件为：分别取上述两种十一酸睾酮原位凝胶植入剂各0.5g加入20ml含有3％聚氧乙烯氢化蓖麻油35的PBS缓冲液内，(37±1)℃下恒温振摇，振幅为65次/分，在预定时间更换新鲜的释放液，并测定释放液内的十一酸睾酮含量。体外降解条件为：分别取0.5g两种十一酸睾酮原位凝胶植入剂加入20ml含有3％聚氧乙烯氢化蓖麻油35的PBS缓冲液内，(37±1)℃下恒温振摇，振幅为65次/分，每天更换新鲜释放液，在预定时间内取出植入剂，蒸馏水洗涤洗净，干燥后，采用凝胶色谱法测定植入剂内聚合物的分子量。实验结果见图5和图6。结果表明，dl-PLA制备的十一酸睾酮原位凝胶植入剂由于消旋聚乳酸降解较快，一个月后聚乳酸的分子量就开始快速下降，因而仅能够持续释放2个月。而能够自发形成Sc-PLA结晶的原位凝胶植入剂由于立构复合结晶的耐水解性能，所以能够提供更加长时间的缓释，其释放时长达3个月以上。含有立构复合型聚乳酸的原位凝胶植入剂具有立构复合晶体的耐水解性，可持续释放时长更长，更适合用于长期植入或药物的长期缓控释给药。
实施例4
含Sc-PLA结晶和羟基磷灰石的多孔组织工程支架的制备
处方：
每g用于搭建支架的原位凝胶植入剂含：
s-PCL-PLLA 120mg
s-PCL-PDLA 120mg
纳米羟基磷灰石 50mg
N-甲基吡咯烷酮 710mg
其中，星型聚已内酯-聚乳酸共聚物(s-PCL-PLA)是采用已内酯和丙交酯为单体合成的星型多臂嵌段聚合物，合成方法为：将减压蒸馏过的新鲜己内酯单体加入干燥的三颈瓶内，在氮气保护下，按1/100的摩尔比例加入季戊四醇作为多元醇引发剂，并按每摩尔单体为2×10-4mol加入辛酸亚锡作为催化剂，120℃下反应24小时，得到4臂PCL预聚物。随后向PCL预聚物内继续加入丙交酯单体，并按丙交酯单体的加入量继续投入每摩尔单体为2×10-4mol的辛酸亚锡作为催化剂，在110℃氮气保护下继续进行反应24小时。反应结束后，加入产物重量10～20倍(在此为15倍)的氯仿将合成的聚合物溶解，终止反应，然后滴入十倍体积的甲醇内沉淀纯化，进行清涤并室温真空干燥至恒重，得产物。
根据采用的丙交酯旋光性不同，分为s-PCL-PLLA和s-PCL-PDLA，规格为CL:LA＝90:10，分子量为150000～153000。
所用纳米羟基磷灰石的规格为40nm。
制备方法：PCL-PLLA和PCL-PDLA两种聚合物材料分别剪碎后，称取上述处方量各120mg加入NMP 710mg混合均匀，37℃搅拌过夜，直到得到透明均一的溶液。将得到的溶液在65℃下加热除去其中的气泡。称取上述处方量纳米羟基磷灰石50mg，分散至上述溶液内，搅拌均匀得到所需复合凝胶支架。扫描电镜和X射线扫描等分析发现，其结构内同时存在Sc-PLA结晶和羟基磷灰石结晶，所形成的固体支架具有微孔结构，孔隙分布均匀，且力学性能优良，其横切面的扫描电镜图见附图7。
实施例5
左旋聚乳酸链段和右旋聚乳酸链段比例对原位凝胶植入剂性能的影响处方为：
PLLA-PTMC-PLLA与PDLA-PTMC-PDLA混合物 150mg
紫杉醇 10mg
三乙酸甘油酯 840mg
按实施例1同法制备聚乳酸-聚三亚甲基碳酸酯-聚乳酸，与其不同之处在于，所得PLLA-PTMC-PLLA和PDLA-PTMC-PDLA的规格为TMC:LA＝65:35(摩尔比)，分子量为76248和74453。。
分别按80:20、60:40、50:50、40:60、20:80的重量比例混合上述制备所得PLLA-PTMC-PLLA和PDLA-PTMC-PDLA制成混合物。分别并按上述处方用量，称取PLLA-PTMC-PLLA与PDLA-PTMC-PDLA混合物150mg，加入三乙酸甘油酯840mg，混合均匀，37℃搅拌，直到得到透明均一的溶液。将得到的溶液在65℃下加热一小时除去其中的气泡，取上述处方量的紫杉醇粉末10mg加入溶解到上述溶液中，搅拌得到透明均一的溶液。分别制备得到左旋聚乳酸链段和右旋聚乳酸链段摩尔比例为80:20、60:40、50:50、40:60、20:80的紫杉醇原位凝胶植入剂。
经比较，左旋聚乳酸链段和右旋聚乳酸链段摩尔比例为50:50时，所得固体植入剂中Sc-PLA结晶含量最高，对应的紫杉醇原位凝胶植入剂释放性能最优良。
实施例6
聚乳酸分子量对Sc-PLA结晶形成的影响
按实施例3同法合成了分子量分别为1万、2万、3万、6万、10万、30万、50万、100万的左旋聚乳酸和右旋聚乳酸。将相同分子量的左旋聚乳酸和右旋聚乳酸混合成为等摩尔混合物，采用N-甲基吡咯烷酮溶解成为质量分数为15％的原位凝胶植入剂。对其形成的固体植入剂中聚乳酸结晶类型进行考察，发现当聚乳酸分子量为50万和100万时，其在原位凝胶植入剂相变过程中形成α结晶，而非Sc-PLA立构复合结晶。因此，为防止高分子聚合物链段过长，所带有的空间位阻作用妨碍Sc-PLA结晶的形成，本专利所使用的高分子聚合物分子量优选为3万-10万，如果高分子聚合物为特殊设计，分子量范围可适当放宽。
实施例7
原位凝胶植入剂中聚合物浓度对通针性的影响
采用实施例1中合成的PLLA-PTMC-PLLA和PDLA-PTMC-PDLA，规格为TMC:LA＝80:20(摩尔比)，分子量为56000～58000。等摩尔混合后，分别采用N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，三乙酸甘油酯和苯甲酸卞酯配置成为质量浓度为5％、10％、15％、20％和25％的原位凝胶植入剂溶液，采用5ml注射器加上8号(国际规格为21G)的注射器针头，检测原位凝胶植入剂的通针性。结果表明，采用三乙酸甘油酯和苯甲酸卞酯为溶剂时，浓度需低于20％以便保证良好的通针性；采用N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜为溶剂时，由于N-甲基吡咯烷酮黏度相对较低，高分子聚合物的浓度可放宽至25％。除高分子聚合物的浓度和有机溶剂本身的黏度以外，原位凝胶植入剂的流动性和通针性还与聚合物的分子量相关。但是，较高的聚合物浓度也是保证原位凝胶植入剂成型的必要条件。根据实施例7的结果，N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜为溶剂时，聚合物浓度为15～25％时，原位凝胶植入剂通针性和成型性良好，三乙酸甘油酯和苯甲酸卞酯为溶剂时，聚合物浓度为10～20％时，原位凝胶植入剂通针性和成型性良好，综合考虑各方面因素，本专利将优选的聚合物浓度定为15％～20％，当采用其他黏度较小的溶剂或聚合物分子量较低时，该浓度范围可放宽。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明。

Claims (10)

1.一种溶剂沉淀型原位凝胶注射植入剂，其特征在于：
其由高分子聚合物溶解在可与水互溶的有机溶剂内形成的具有立构复合型聚乳酸晶体自组装特性的溶剂沉淀型原位凝胶注射植入剂；
所述原位凝胶植入剂遇水或注射进入人体后，聚合物沉淀后所形成的固体植入剂中包含有立构复合型聚乳酸结晶；
所述高分子聚合物为下述中的一种；
1）同时含有左旋聚乳酸链段和右旋聚乳酸链段的高分子聚合物；聚合物中左旋聚乳酸链段与右旋聚乳酸链段的摩尔比例为45:55~55:45；
或2）含左旋聚乳酸链段的高分子聚合物和含右旋聚乳酸链段的高分子聚合物的混合物；混合物中左旋聚乳酸链段与右旋聚乳酸链段的摩尔比例45:55~55:45；
或3）含左旋聚乳酸链段的高分子聚合物和含右旋聚乳酸链段的高分子聚合物中的一种或二种，与同时含有左旋聚乳酸链段和右旋聚乳酸链段的高分子聚合物组成的混合物；混合物中左旋聚乳酸链段与右旋聚乳酸链段的摩尔比例为45:55~55:45；所述高分子聚合物为乳酸或丙交酯单体中的一种或二种形成的聚乳酸均聚物，或乳酸或丙交酯单体中的一种或二种与其他单体形成的共聚物，
所述其他共聚单体选自己内酯、三亚甲基碳酸酯、羟基乙酸和乙二醇中的一种或二种以上；
所述高分子聚合物的重均分子量为30000~100000。
2.根据权利要求1所述的原位凝胶注射植入剂，其特征在于，
所述高分子聚合物为下述中的一种；
1）同时含有左旋聚乳酸链段和右旋聚乳酸链段的高分子聚合物；聚合物中左旋聚乳酸链段与右旋聚乳酸链段的摩尔比例为50:50；
或2）含左旋聚乳酸链段的高分子聚合物和含右旋聚乳酸链段的高分子聚合物的混合物；混合物中左旋聚乳酸链段与右旋聚乳酸链段的摩尔比例50:50；
或3）含左旋聚乳酸链段的高分子聚合物和含右旋聚乳酸链段的高分子聚合物中的一种或二种，与同时含有左旋聚乳酸链段和右旋聚乳酸链段的高分子聚合物组成的混合物；混合物中左旋聚乳酸链段与右旋聚乳酸链段的摩尔比例为50:50。
3.根据权利要求1所述的原位凝胶注射植入剂，其特征在于，
乳酸或丙交酯单体中的一种或二种所占摩尔百分比为10%~100%；
所述共聚物为嵌段共聚物、星型共聚物、接枝共聚物或梳状共聚物中的一种或二种以上。
4.根据权利要求1所述的原位凝胶注射植入剂，其特征在于，
乳酸或丙交酯单体中的一种或二种所占摩尔百分比为20%~90%。
5.根据权利要求1 所述的原位凝胶注射植入剂，其特征在于，
所述高分子聚合物中的聚乳酸链段中重复结构单元为-OCH(CH3)-CO-，其重复结构单元-OCH(CH3)-CO-的数量为50~10000个，所述高分子聚合物的重均分子量为30000~100000。
6.根据权利要求1所述的原位凝胶注射植入剂，其特征在于，其中，所采用的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、三醋酸甘油酯、苯甲酸卞酯中的一种或二种以上，所述高分子聚合物在所述有机溶剂中的浓度为5~50%。
7.根据权利要求1所述的原位凝胶注射植入剂，其特征在于，
其中所述植入剂中还可加入药物和/或添加剂中的一种或二种以上，
其中，所述添加剂包括致孔剂、释放速率调节剂和性能改善剂中的一种或二种以上，所述药物和添加剂的总重量占植入剂总重量的0~50%。
8.根据权利要求7所述的原位凝胶注射植入剂，其特征在于，所述药物和添加剂的总重量占植入剂总重量的1%~10%。
9.根据权利要求7所述的原位凝胶注射植入剂，其特征在于，
所述添加剂选自葡萄糖、低聚糖、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、木糖醇、透明质酸、甘油、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、软骨素、白蛋白、胶原蛋白、明胶、羟基磷灰石、纳米碳、泊洛萨姆、甲壳素和羟丙甲纤维素中的一种或二种以上；
所述药物选自雌二醇、炔雌醇、左炔诺孕酮、孕二烯酮、睾酮、十一酸睾酮、他莫昔芬、托瑞米芬、戈舍瑞林、曲谱瑞林、亮丙瑞林、紫杉醇、阿霉素、纳曲酮中的一种或二种以上。
10.根据权利要求1所述的原位凝胶注射植入剂，其特征在于，植入剂遇水或注射进入人体或动物体内后，所形成的固体植入剂，用差示扫描量热仪进行测定时，在200 °C以上存在熔融峰，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12°±0.2°、21°±0.2°和24°±0.2°处有聚乳酸立构复合型结晶的特征衍射峰，其晶胞结构为三斜或三方晶系，其晶胞参数为a=0.916 nm，b=0.916 nm，c=0.870 nm，α=109.2°，β=109.2°，γ=109.8°三斜晶系，聚乳酸链段为3/1螺旋构象，或其晶胞参数为a=b=1.498 nm，c=0.87 nm，α=β=90°，γ=120°，三方晶系，聚乳酸链段为3/2和3/1螺旋构象。
CN202110533983.5A 2021-05-17 2021-05-17 一种溶剂沉淀型原位凝胶注射植入剂及应用 Active CN113289062B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110533983.5A CN113289062B (zh) 2021-05-17 2021-05-17 一种溶剂沉淀型原位凝胶注射植入剂及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110533983.5A CN113289062B (zh) 2021-05-17 2021-05-17 一种溶剂沉淀型原位凝胶注射植入剂及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113289062A CN113289062A (zh) 2021-08-24
CN113289062B true CN113289062B (zh) 2022-08-30

Family

ID=77322369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110533983.5A Active CN113289062B (zh) 2021-05-17 2021-05-17 一种溶剂沉淀型原位凝胶注射植入剂及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113289062B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116617457A (zh) * 2023-07-21 2023-08-22 华清智美(深圳)生物科技有限公司 胶原蛋白复合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6365173B1 (en) * 1999-01-14 2002-04-02 Efrat Biopolymers Ltd. Stereocomplex polymeric carriers for drug delivery
CN101283966A (zh) * 2008-06-05 2008-10-15 复旦大学 一种生物降解性水凝胶控释制剂及其制备方法和应用
CN102274164B (zh) * 2011-08-22 2014-07-02 长春健欣生物医药科技开发有限公司 帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂
CN103446043B (zh) * 2012-05-29 2015-06-17 辽宁省计划生育科学研究院 一种原位凝胶注射植入剂
CN107773528A (zh) * 2016-08-24 2018-03-09 南京星银药业集团有限公司 一种醋酸地加瑞克注射型缓释植入剂
MX2021006557A (es) * 2018-12-04 2021-09-08 Der Yang Tien Estereocomplejos para la administración de agentes anticancerígenos.

Also Published As

Publication number Publication date
CN113289062A (zh) 2021-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2433010T3 (es) Composición líquida de colorímetro de bloque biodegradable para sistema de administración fármaco y proceso para la preparación de la misma
AU2006271727B2 (en) Resorbable polyether esters for producing medical implants
Yu et al. Injectable hydrogels as unique biomedical materials
JP4521067B2 (ja) トリブロック共重合体を基材とする新規なヒドロゲル、その製造及びその用途
AU782265B2 (en) Biodegradable polymer composition
US20040018238A1 (en) Biodegradable vehicles and delivery systems of biolgically active substances
NZ523385A (en) Biodegradable vehicles and BAS-loaded delivery systems for use as biodegradable fillers and/or spacers, e.g. artificial skin
JPH11513985A (ja) ポリ（エーテル−エステル）ブロックコポリマーを基剤とする感熱生分解性ポリマー
Douglas et al. Effect of poly ethylene glycol on the mechanical and thermal properties of bioactive poly (ε-caprolactone) melt extrudates for pharmaceutical applications
PT1781264E (pt) Métodos para o fabrico de dispositivis de administração e dispositivos para a mesma
US20060233857A1 (en) Degradable elastomeric network
CN101495149A (zh) Peg-聚缩醛二嵌段和三嵌段共聚物以及药物组合物
Jain et al. Biodegradable polymers in drug delivery
CN101283966A (zh) 一种生物降解性水凝胶控释制剂及其制备方法和应用
CN115554237B (zh) 一种卢美哌隆原位凝胶长效注射剂及其制备方法和用途
CN113289062B (zh) 一种溶剂沉淀型原位凝胶注射植入剂及应用
WO2020100142A1 (en) Lactide containing polyester-polyethylene glycol triblock thermoresponsive copolymers
JP6176998B2 (ja) 温度応答性生分解性高分子組成物及びその製造方法
CN1332016A (zh) 生物可降解载体和生物可降解传输系统
CN113730339B (zh) 一种黄体酮缓释组合物及其应用
Marques et al. PKPD of PLGA-PEG-PLGA Copolymeric Micelles
Guo et al. Polyanhydride modified unsaturated polyesters as injectable drug carriers: Synthesis and antitumor efficacy in sarcoma-180 mice bearing tumor
CN113730340A (zh) 一种注射用脂肪酸缓释组合物及其制备方法和应用
CN116262099A (zh) 一种缓释温敏凝胶及其制备方法和其应用
Hosayni et al. Effects of reaction condition and feed composition on thermo-gelling behavior of PLGA-PEG-PLGA

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant