[go: up one dir, main page]

CN113272315B - 一类类固醇化合物及其用途 - Google Patents

一类类固醇化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN113272315B
CN113272315B CN201980085667.7A CN201980085667A CN113272315B CN 113272315 B CN113272315 B CN 113272315B CN 201980085667 A CN201980085667 A CN 201980085667A CN 113272315 B CN113272315 B CN 113272315B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
added
reaction
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201980085667.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113272315A (zh
Inventor
吴振
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhangjiakou Huajian Zhiyuan Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Zhangjiakou Huajian Zhiyuan Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhangjiakou Huajian Zhiyuan Biotechnology Co ltd filed Critical Zhangjiakou Huajian Zhiyuan Biotechnology Co ltd
Publication of CN113272315A publication Critical patent/CN113272315A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113272315B publication Critical patent/CN113272315B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供式(I)，(II)，(III)和(IV)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，本发明公开了该类化合物的制备方法和所述化合物在治疗疾病中的用途，如各种神经系统疾病，

Description

一类类固醇化合物及其用途
技术领域
本发明涉及新颖的结构式(I)和(II)化合物或其可药用盐，互变异构体或体内可水解的前体，它们的组合物和它们的使用方法，及这些新颖的化合物及其在医学上的用途。
背景技术
γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中一种重要的抑制性氨基酸类神经介质，其传递作用由GABA受体介导。根据受体对兴奋剂和拮抗剂敏感性的不同，可将GABA受体分为3个药理学亚型——GABAA，GABAB和GABAC。GABAA受体是三类受体中最重要的一种，它的功能障碍与神经和精神紊乱疾病如抑郁症，失眠，癫痫，焦虑，精神分裂症等密切相关。
GABAA受体是由5个不同亚基组成的五边形异质性多肽类寡聚体，其中心部位形成一个直径为0.5nm的GABA门控Cl-通道。GABAA受体中六个α，三个β，三个γ，一个δ，一个ε，一个θ，一个π和三个ρ亚基的存在及其在脑中的不同区域和细胞分布，产生具有不同亚基的多种GABAA受体亚型组成和不同的药理特性。在哺乳动物大脑中的天然GABAA受体主要是由α，β和γ亚基组成，2个α1，2个β2和1个γ2亚基是最常见的组合形式。GABAA受体的结合位点包括GABA位点，苯并二氮杂卓位点，巴比妥盐位点，类固醇位点，印防己苦毒素位点和金属离子位点。
当GABAA受体与GABA结合时，GABAA受体开启氯离子通道，增加细胞膜对氯离子的通透性，氯离子内流，从而使神经元发生超极化，神经元兴奋性相应下降。
分子研究，动物研究和临床研究表明，GABAA受体调节剂具有多种药理活性，包括抗焦虑，镇静，抗惊厥，抗抑郁，治疗癫痫等作用。
抑郁症又称抑郁障碍，是心境障碍的主要类型，主要临床特征是显著而持久的心境低落为，全球累计患病人数超过3.5亿。目前上市的治疗药物主要包括单胺氧化酶抑制剂，三环类抗抑郁药和5-HT再摄取抑制药。但传统药物存在起效慢，需要比较长的时间才能够使得症状逐渐消除；不能覆盖所有抑郁症症状或特征，效果不突出，如产后抑郁目前还没有上市药物；而且，有些药物治疗过程中会出现不良反应，很多患者甚至会出现性功能障碍的问题，影响到今后的生活质量。需要开发新型安全有效的的抗抑郁药物。
抗焦虑和辅助睡眠领域也迫切需要新型有效的治疗药物。
发明内容
本发明提供一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，R1选自-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基或-C3-6碳环基，其中烷基，烯基，炔基或碳环基可被任意取代；包括氟，氯，溴，碘，氰基，羟基，氨基，氘原子取代；
环A为可被任意取代的含氮杂芳杂环。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(II)化合物，
其中，R1选自-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基或-C3-6碳环基，其中烷基，烯基，炔基或碳环基可被选自卤素，-C1-6烷氧基，-C1-6烷基的取代基取代；包括氟，氯，溴，碘，氰基，羟基，氨基，氘原子取代；
R2，R3和R4独立地选自氢，卤素，-NO2，-CN，-OR5，-N(R5)2，-OH，-(CH2)0-6COOR5，-NR5R6，-C(O)NR5R6，-OR5，-O(CH2)1-4COOR5，-Si(R5)3，-OC(O)R5，-OC(O)OR5，-OC(O)NR5R6，-OS(O)nR5，-OS(O)nNR5R6，-S(O)mR5，-OS(O)nNH(C＝O)NR5R6，-NHS(O)nR5，炔基，烷基，杂烷基，烯基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环基，其中，炔基，烷基，杂烷基，烯基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环基可被任意取代；
X为氮原子或者碳原子；
R5和R6独立地选自氢，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8环烷基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环基，其中，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环基可被任意取代；
或者，R5和R6连同与它们相连的氮原子一起形成可被至少一个R7取代的饱和或不饱和的杂环；
每个R7分别独立地选自-H，卤素，-C1-6烷基或氧代；
m选自0，1或2；
n选自1，2或3。
本发明所述的式(II)化合物，其中R1选自-C1-6烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3。
本发明所述的式(II)化合物，其中，R2，R3和R4独立地选自氢，卤素，-NO2，-CN，-OR5，-N(R5)2，-OH，-(CH2)0-6COOR5，-NR5R6，-C(O)NR5R6，-OR5，-O(CH2)1-4COOR5，-Si(R5)3，-OC(O)R5，-OC(O)OR5，-OC(O)NR5R6，-OS(O)nR5，-OS(O)nNR5R6，-S(O)mR5，-OS(O)nNH(C＝O)NR5R6，-NHS(O)nR5，-C2-6炔基，-C1-6烷基，杂烷基，-C2-6烯基，-C3-8环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或3至8元杂环基，其中炔基，烷基，杂烷基，烯基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环基可被选自-C1-6烷基，卤素，-OH，氧代，-C1-6烷氧基的取代基取代；
R5和R6独立地选自氢，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8环烷基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或3至8元杂环基，其中，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环基可被选自-C1-6烷基，卤素，-OH，氧代，-C1-6烷氧基的取代基取代；
或者，R5和R6连同与它们相连的氮原子一起形成可被至少一个R7取代的饱和或不饱和的杂环；
每个R7分别独立地选自-H，卤素，-C1-6烷基或氧代；
m选自0，1或2；
n选自1，2或3。
本发明所述的式(II)化合物，其中选自以下结构，
本发明提供一种式(III)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，R1选自-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基或-C3-6碳环基，其中烷基，烯基，炔基或碳环基可被任意取代，包括氟，氯，溴，碘，氰基，羟基，氨基，氘原子取代；
环B为可被任意取代的含氮杂环。
本发明所述的式(I)，(II)和(III)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其选自下述化合物，
本发明提供所述式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
其中，R1，环A的定义如上所述，
步骤1，在合适的溶剂中，在合适的温度下，化合物SM与多聚甲醛偶联成为化合物M1；
步骤2，在合适的溶剂和合适的碱存在下，在合适的温度下，化合物M1与化合物M2反应得到式(I)化合物。
本发明提供一种式(IV)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，R1选自-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基或-C3-6碳环基，其中烷基，烯基，炔基或碳环基可被任意取代；包括氟，氯，溴，碘，氰基，羟基，氨基，氘原子取代；
Ra，Rb选自氢，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8环烷基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或3至8元杂环基，其中，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环基可被选自-C1-6烷基，卤素，-OH，氧代，-C1-6烷氧基的取代基取代。
本发明包括下述化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供一种药物组合物及其在制备用于预防和/或治疗与GABA功能有关的疾病的药物中的用途。
式(I)和式(II)化合物及其药学上可接受的盐在本文统称为“本发明化合物”。
本发明提供一种治疗和/或预防与GABA功能有关的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物及包含本发明化合物的药物组合物，其中所述与GABA功能有关的疾病为各种神经系统疾病。
本发明提供一种治疗和/或预防各种神经系统疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物及包含本发明化合物的药物组合物，其中所述的神经系统疾病选自抑郁，睡眠障碍，精神分裂症，自闭症，人格障碍，情感障碍，焦虑，癫痫。
发明详述
如上文和本文其它地方所用，下列术语和缩写具有下面所定义的含义。如未定义，则本说明书所使用的所有技术和科学术语均具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。
缩写 含义
GABA γ-氨基丁酸
THF 四氢呋喃
DMF N，N-二甲基甲酰胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
DMSO 二甲亚砜
DMA 己二酸二甲酯
DMP Dess-Martin高价碘化合物
K2CO3 碳酸钾
Na2CO3 碳酸钠
NaH 氢化钠
CsCO3 碳酸铯
DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
TMS 三甲基硅
TLC 薄层色谱
Rf 比移值
CDI 羰基二咪唑
MAD 甲铝双(2，6-二叔丁基-4-苯甲醚)
DCM 二氯甲烷
NaHCO3 碳酸氢钠
MTBE 甲基叔丁基醚
EA 乙酸乙酯
MS 质谱
术语“氢”在本文中是指-H。
术语“卤素”在本文中是指-F，-Cl，-Br和-I。
术语“氟”在本文中是指-F。
术语“氯”在本文中是指-Cl。
术语“溴”在本文中是指-Br。
术语“碘”在本文中是指-I。
术语“氰基”在本文中是指-CN。
术语“氨基”在本文中是指-NH2。
术语“羟基”在本文中是指-OH。
术语“硝基”在本文中是指-NO2。
术语“羧基”在本文中是指-COOH。
术语“芳基”在本文中是指6至10元全碳单环或稠合多环(即共享相邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即带有相邻碳原子对的环)基团。芳基可以在产生稳定结构的任意碳原子上与所定义的化学结构共价连接。本文所述芳基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，羧基，氨基，烷基，烷氧基，酰基，酰胺基，酯基，胺基，磺酰基，亚磺酰基，环烷基，环烯基，杂环烷基，烯基，炔基和环烷氧基。
术语“杂芳基”在本文中是指由5至10个原子所组成的并且含有至少一个选自N，O或S等杂原子的芳香族基团。该术语可以具有单个环(非限制性实例包括呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，恶唑，噻唑等)或多个稠环(非限制性实例包括苯并噻吩，苯并呋喃，吲哚，异吲哚等)，其中稠环可以是或者可以不是包含杂原子的芳香族基团，假定连接点是通过芳族杂芳基基团的原子。本文所述杂芳基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，氨基，烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，酰胺基，酯基，胺基，磺酰基，亚磺酰基，环烷基，环烯基，杂环烷基，烯基，炔基和环烷氧基。
术语“环烷基”在本文中是指具有3至10个碳原子，具有单环或多环(包括稠环，桥环及螺环系统)的环状烷基。环烷基的非限制性实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。本文所述环烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，羧基，氨基，烷基，氧代，烷氧基，酰基，酰氧基，酰胺基，酯基，胺基，环烷基，环烯基，杂环烷基，烯基，烯氧基，炔基，环烷氧基，芳基或杂芳基。
术语“杂环基”是指取代的或未取代的饱和或者不饱和且至少含有1至5个选自N，O或S杂原子的芳香环，非芳香环，芳香环，非芳香环可以是3至10元的单环，4至20元的螺环，并环或桥环，杂环基环中选择性取代的N，S可被氧化成各种氧化态。优选3至12元杂环。非限制性实施例包括氧杂环丙烷基，氧杂环丁基，氧杂环戊基，氧杂环己基，氧杂环己基，氧杂环辛基，氮杂环丙烷基，氮杂环丁基，氮杂环戊基，氮杂环己基，氮杂环丙烯基，1，3-二氧环戊基，1，4-二氧环戊基，1，3-二氧环戊基，1，3-二氧环己基，1，3-二硫环己基，氮杂环庚烯基，吗啉基，哌嗪基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡喃基，N-烷基吡咯基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，咪唑基，哌啶基，硫代吗啉基，二氢吡喃，噻二唑基，噁唑基，噁二唑基，吡唑基，1，4-二氧杂环己二烯基等。
术语“杂环烷基”在本文中是指至少含有一个选自O，N和S等杂原子且任选含有一条或多条双键或三键的非芳族环烷基。杂环烷基作为整体可以具有3至10个环原子。杂环烷基可以在产生稳定结构的任意杂原子或碳原子上与所定义的化学结构共价连接。杂环烷基的非限制性实例包括：吡咯啉基，哌啶基，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，吡喃基等。杂环烷基上的一个或多个N或S原子可以被氧化(例如吗啉N-氧化物，硫吗啉S-氧化物，硫吗啉S，S-二氧化物)。杂环烷基还可以含有一个或多个氧代基团，如邻苯二酰亚氨基，哌啶酮基，恶唑烷酮基，2，4(1H，3H)-二氧代-嘧啶基，吡啶-2(1H)-酮基等。本文所述杂环烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，羧基，氨基，烷基，烷氧基，氧代，酰基，酰氧基，酰胺基，酯基，胺基，环烷基，环烯基，杂环烷基，烯基，烯氧基，炔基，环烷氧基，芳基或杂芳基。
术语“烯基”在本文中是指具有2至8个碳原子并且具有至少一个烯基不饱和位点的烯基基团。烯基的非限制性实例包括乙烯基，丙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基等。本文所述烯基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，羧基，氨基，烷基，烷氧基，氧代，酰基，酰氧基，酰胺基，酯基，胺基，环烷基，环烯基，杂环烷基，烯基，烯氧基，炔基，炔氧基，环烷氧基，芳基或杂芳基。
术语“烷基”在本文中是指具有1至10个碳原子的饱和脂肪族烃基基团，该术语包括直链和支链烃基。烷基的非限制性实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基等。本文所述烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，羧基，氨基，烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，氧代，酰胺基，酯基，胺基，环烷基，环烯基，杂环烷基，烯基，烯氧基，炔基，环烷氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳基或杂芳基。上述烷基也包括一个或者多个氘原子取代的烷基。
术语“杂烷基”在本文中是指包括至少一个杂原子的烷基。
术语“烷氧基”在本文中是指烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连(-O-烷基)，其中所述烷基如本文中所定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基等。
术语“酰胺基”在本文中是指-NR8-C(O)-烷基，-NR8-C(O)-环烷基，-NR8-C(O)-环烯基，-NR8-C(O)-芳基，-NR8-C(O)-杂芳基和-NR8-C(O)-杂环烷基，其中R8为氢，环烷基，环烯基，芳基，杂芳基，杂环烷基和烷基。其中所述氢，环烷基，环烯基，芳基，杂芳基，杂环烷基和烷基等基团如本文中所定义。
术语“酰基”在本文中是指H-C(O)-，R9R10N-C(O)-，烷基-C(O)-，环烷基-C(O)-，环烯基-C(O)-，杂环烷基-C(O)-，芳基-C(O)-和杂芳基-C(O)-，其中所述R9和R10分别独立地选自氢，羟基，烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，磺酰基，亚磺酰基，环烯基，酰基或环烷基。其中所述氢，羟基，烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，磺酰基，亚磺酰基，环烯基，酰基和环烷基等基团如本文中所定义。
术语“磺酰基”在本文中是指R11R12N-S(O)2-，环烷基-S(O)2-，环烯基-S(O)2-，芳基-S(O)2-，杂芳基-S(O)2-，杂环烷基-S(O)2-和烷基-S(O)2-，其中所述R11和R12分别独立地选自氢，羟基，烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，磺酰基，亚磺酰基，环烯基，酰基或环烷基。其中所述氢，羟基，烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，磺酰基，亚磺酰基，环烯基，酰基和环烷基等基团如本文中所定义。
术语“亚磺酰基”在本文中是指R13R14N-S(O)-，环烷基-S(O)-，环烯基-S(O)-，芳基-S(O)-，杂芳基-S(O)-，杂环烷基-S(O)-或烷基-S(O)-，其中所述R13和R14分别独立地选自氢，羟基，烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，磺酰基，亚磺酰基，环烯基，酰基或环烷基。其中所述氢，羟基，烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，磺酰基，亚磺酰基，环烯基，酰基和环烷基等基团如本文中所定义。
术语“酰氧基”在本文中是指-O-C(O)-烷基，-O-C(O)-环烷基，-O-C(O)-环烯基，-O-C(O)-芳基，-O-C(O)-杂芳基和-O-C(O)-杂环烷基，其中所述烷基，环烷基，环烯基，芳基，杂芳基和杂环烷基等基团如本文中所定义。
术语“酯基”在本文中是指烷基-O-C(O)-，环烷基-O-C(O)-，环烯基-O-C(O)-，杂环烷基-O-C(O)-，芳基-O-C(O)-和杂芳基-O-C(O)-，其中所述烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基等基团如本文中所定义。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。
术语“任选被......所取代”是指所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。术语“取代”在本文中是指任何基团由指定取代基单取代或多取代至这种单取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化学上允许的程度，每个取代基可以位于该基团上任何可利用的位置，且可以通过所述取代基上任何可利用的原子连接。“任何可利用的位置”是指通过本领域已知的方法或本文教导的方法可化学得到，并且不产生过度不稳定的分子的所述基团上的任何位置。当在任何基团上有两个或多个取代基时，每个取代基独立于任何其它取代基而定义，因此可以是相同或不同的。
在本说明书的各个位置，本发明化合物的取代基以基团或范围的形式进行公开。这具体意味着本发明包括这样的基团和范围的每个成员或成员中的每个个体的亚组合。如术语“C1-6烷基”具体意味着单独公开了甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，C5烷基和C6烷基。
术语“本发明化合物”(除非另有具体指明)在本文中是指式(I)和式(II)化合物及其所有纯的和混合的立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂合物，前药及同位素标记的化合物和任何药学上可接受的盐。本发明化合物的溶剂合物是指与化学计量和非化学计量的溶剂结合的化合物或其盐，如水合物，乙醇合物，甲醇合物，丙酮合物等。化合物也可以一种或多种结晶状态存在，即作为共晶体，多晶型物，或其可以无定形固体存在。所有此种形式均被权利要求所涵盖。
术语“药学上可接受”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学上必须与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
术语“立体异构体”在本文中是指具有一个或多个立体中心的手性不同的化合物，包括对应异构体和非对映异构体。
术语“互变异构体”在本文中是指具有不同能量的结构同分异构提可以越过低能垒，从而互相转化。诸如质子互变异构体包括通过质子迁移进行互变，如烯醇-酮互变异构体和亚胺-烯胺互变异构体，或者含有连接到环-NH-部分和环＝N-部分的环原子的杂芳基基团的互变异构形式，如吡唑，咪唑，苯并咪唑，三唑和四唑。化合价互变异构体包括一些成键电子重组而进行互变。
术语“前药”在本文中是指在对受试者给药时，能够直接或间接地提供本发明的化合物，其活性代谢物或残基的本发明化合物的任何衍生物。尤其优选的是那些能增加本发明化合物生物利用度，提高代谢稳定性及组织靶向性的衍生物或前药。
本发明化合物可以以盐的形式被使用，如从无机酸或有机酸衍生得到的“医药上可接受的盐”。这些包括但并不限于下列所述：乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，乙磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡萄糖酸盐，环戊烷丙酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，葡糖庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，延胡索酸盐，氢氯化物，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，盐酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，果胶酯酸盐，硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，三甲基乙酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐和癸酸盐。另外，碱性含氮基团可以与以下试剂发生季铵化反应生成季铵盐：如低碳烷基卤化物，包括甲基，乙基，丙基和丁基的氯化物，溴化物和碘化物；如二烷基硫酸盐，包括二甲基，二乙基，二丁基和二戊基的硫酸盐；如长链卤化物，包括癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基的氯化物，溴化物和碘化物；如芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基的溴化物等。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，即与上述所公开的结构相同，但该结构中一个或多个原子被与其具有相同质子数但不同中子数的原子所替代。结合本发明化合物的同位素实施例包括氢，碳，氮，氧，硫，氟，氯，碘的同位素，分别如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，35S，18F，36Cl和131I等。本发明的化合物，其立体异构体，互变异构体或医药上可接受的盐，以及含有上述同位素和/或其他原子同位素的所述以上形式的化合物，均在本发明范围内。某些同位素标记的本发明化合物，如被3H或14C所标记的那些化合物可以用于药物组织分布试验中，因此，这些3H或14C同位素由于其容易制备和检测是特别优选的。此外，被较重的同位素如2H所替代的某些本发明化合物由于具有更好的代谢稳定性而具有某些治疗优势，如可以增加体内半衰期和较少剂量等，因此，2H在某些情况下也是优选的。
具体实施方式：
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。贯穿本申请，本文提及本发明的化合物和方法的多个实施例。所述的多个实施例旨在提供多个说明性实例，不应将其解释为替代物的描述。同时应注意，本文中所论述的实施例(包括各种方法和参数)仅为了说明本发明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。为描述本发明，以下列出了具体实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，以下实施例只是提供实践本发明的方法，并不以任何方式限制本发明的范畴。
本发明式(I)化合物可以按照以下流程1加以制备。在合适的溶剂如THF，DMF，乙腈，二氧六环，NMP，DMSO和DMA等中，化合物SM在酸如三氟乙酸，磷酸，甲磺酸等，和碱如二异丙基胺，二乙胺，二甲胺，哌啶，四氢吡咯等的作用下，与多聚甲醛在合适的温度下反应，生成中间体M1。M1和M2在合适的溶剂中，如THF，乙腈，乙醇，甲醇，二氧六环，DMF等中，在碱，如K2CO3，Na2CO3，NaH，CsCO3，DBU，叔丁醇钾，三乙胺等作用下，生成式(I)化合物。其中，R1和环A的定义如本发明所述的定义。
流程1
本发明提供的化合物可以通过本领域公知的标准合成方法来制备，本说明书提供了制备本发明化合物的一般方法。起始原料通常可通过商业化获得，例如通过Alfa等公司购买得到，或者通过本领域技术人员所熟知的方法进行制备。
下文通过实施例与制备进一步解释并列举本发明化合物及相应的制备方法。应了解，尽管具体实施例中给出了典型或优选的反应条件(如反应温度，时间，反应物的摩尔比，反应溶剂以及压力等)，但是本领域技术人员也可以使用其它反应条件。最佳反应条件可随所用的特定反应底物或溶剂而发生改变，但所述条件可由所属领域的技术人员通过常规优化而确定。
下述实施例化合物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来表征。使用NMR波谱仪，将化合物溶于适当的氘代试剂中，环境温度下以TMS为内标进行1H-NMR分析。NMR化学位移(δ)以ppm为单位，并使用以下简称：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽单峰。MS通过质谱仪(ESI)测定。
反应起始原料，中间体以及实施例化合物可以通过沉淀，过滤，结晶，蒸发，蒸馏以及色谱法(如柱层析法，TLC分离纯化等)等常规技术进行分离与纯化。
参考其它实施例或合成方法时，反应条件(反应温度，反应溶剂，反应物摩尔比或/和反应持续时间)可能不同。一般而言，可通过TLC监测反应进程，据此选择合适的时间终止反应并进行后处理。化合物的纯化条件也可能发生变化，一般而言，依据TLC的Rf值选择合适柱层析洗脱剂，或通过制备TLC分离纯化相应化合物。
实施例1：制备化合物1
步骤1：制备SA-B
向反应瓶中依次加入SA-A(200.0克，736mmol)，钯碳(20.0克)，四氢呋喃(1000ml)，浓氢溴酸(0.4ml)，氢气置换后，于1-3atm氢气压25℃搅拌过夜。向体系中加入适量NaHCO3，搅拌5min，将反应液垫硅藻土过滤，滤饼用适量DCM洗涤，滤液浓缩得到约200g类白色粗品。将粗品于乙醇和水(1600ml/1600ml)的混合溶剂中结晶得白色粉末固体166g，收率83％。
步骤2：制备SA-C
于50L反应釜中依次加入甲铝双(2，6-二叔丁基-4-苯甲醚)(666.0克，3022mmol)，甲苯(3000ml)，降温至0℃，加入2.0M三甲基铝/甲苯溶液(760ml，1520mmol)，加毕后20℃搅拌1小时，然后降温至-80℃。缓慢加入SA-B(166.0g，606mmol)的2000ml甲苯溶液，加完后继续搅拌1小时。将1.0M MeMgBr/THF(1220ml，1220mmol)于-80℃缓慢加至反应瓶中，-80℃下搅拌4小时。加入饱和氯化铵水溶液1000ml淬灭反应(加入时无块状，小颗粒)，升温到0℃以上，加入6L水搅拌分液，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯∶二氯甲烷＝5∶1∶1)得白色固体SA-C 155克，收率88％。
步骤3：制备SA-D
于5L反应瓶中依次加入PPh3EtBr(500.0克，1346.8mmol)，叔丁醇钾(150.0克，1336.8mmol)，1500ml甲苯，60℃下搅拌2小时，然后加入SA-C(155.0克，534.5mmol)的400ml甲苯溶液，90℃反应2小时。将反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液500ml淬灭反应，补加1L水分液。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，所得油状物用柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得白色粉末状固体SA-D151.5克，收率94％。
步骤4：制备SA-E
向5L反应瓶中依次加入SA-D(151.5克，501.7mmol)，1515ml四氢呋喃，搅拌下充分溶解，氮气置换。0℃下缓慢加入1.0M BH3/THF(1515ml，1515mmol)，加毕后20℃搅拌3小时。将反应液降温至0℃，缓慢加入3M的氢氧化钠溶液517ml，有大量气泡产生，无气泡后继续加入210ml 30％H2O2水溶液，加毕后20℃下搅拌2小时。向体系中加入200g的硫代硫酸钠溶液2000ml，减压浓缩除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯2000ml搅拌10min分液，有机相用1M氢氧化钠溶液搅拌洗涤3次(每次1000ml)，饱和食盐水1000ml洗涤，将有机相干燥浓缩得到白色粉末状固体SA-E粗品165.0克，直接作为下一步原料使用。
步骤5：制备SA-F
于1000ml反应瓶中依次加入SA-E粗品(165.0克)，2000ml二氯甲烷，室温搅拌溶解，加入250.0克硅胶。冰浴降温至0℃，分批加入氯铬酸吡啶盐(165.0克，765.7mmol)，加毕后20℃搅拌2小时。反应液浓缩至干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，洗脱液依次用饱和硫代硫酸钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得类白色粉末状固体SA-F粗品160.0克。将粗品(160.0克)于2000ml正己烷中加热至70℃回流打浆3小时，冷却至25℃，过滤，干燥得白色粉末状固体SA-F(112.0克，步骤4和步骤5两步收率70％)。
步骤6：制备SA-G
于2000ml反应瓶中依次加入SA-F(112.0克，352.2mmol)，三氟乙酸的二异丙胺盐(1∶1；80.0克，372.1mmol)，三氟乙酸(10.0克，87.72mmol)，多聚甲醛(32克，1066.7mmol)，DMA 1120ml，90℃下搅拌15h。将反应液溶于MTBE 1.5L和乙酸乙酯1.5L，搅拌中加入5L水，搅拌10min分液，水相用MTBE和EA各1.5L萃取分液。合并有机相，用5L水洗2次，柱层析(MTBE∶EA＝1∶1)，洗脱液加入10克活性炭搅拌1h过滤。滤液浓缩得到白色固体SA-G粗品110.0克。将粗品(110.0克)于550ml乙腈和550ml水中析晶，得到白色固体SA-G(79.3克，收率68％)。
步骤7：制备化合物1
于2000ml的反应瓶中依次加入SA-G(79.3克，240.3mmol)，碳酸钾(49.8克，360.9mmol)，4-甲腈吡唑(31.5克，338.7mmol)，乙腈760ml，50℃搅拌反应2h。加入1200ml水，冷却至室温搅拌1h，过滤，滤饼依次用200ml乙腈∶水＝1∶1，1000ml水洗涤。45℃鼓风干燥，得到化合物1(白色固体，90.5克，收率89％)。1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ＝7.92(s，1H)，7.76(s，1H)，4.52-4.45(m，1H)，4.40-4.33(m，1H)，3.10-3.03(m，1H)，2.93-2.85(m，1H)，2.50-2.46(t，J＝8.8Hz，1H)，2.16-2.09(m，1H)，1.85-1.79(m，4H)，1.71-1.58(m，5H)，1.48-0.95(m，17H)，0.40(s，3H).13C NMR(CDCl3，100MHz，ppm)：δ＝13.4，22.8，24.2，25.4，25.6，26.0，26.5，31.3，34.5，34.7，37.6，39.0，40.2，41.1，41.6，43.3，44.9，47.0，55.8，63.2，72.0，91.8，113.4，135.8，142.4，208.4.MS：m/z 424.5[M+H]+。
实施例2：制备化合物2
参考实施例1的制备方案，得到化合物2，MS：m/z 424.5[M+H]+。
于反应瓶中依次加入SA-G(2.0g，6.1mmol)，碳酸钾(1.25g，9.0mmol)，3-氰基吡唑(0.73g，7.8mmol)，乙腈(30ml)，加完后升温至50℃搅拌2小时至原料反应完全。向反应瓶中加入水，析出固体，过滤，烘干后再经乙酸乙酯重结晶得白色固体1.9g，收率74％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，4.55-4.48(m，1H)，4.42-4.35(m，1H)，3.14-3.06(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.50(t，J＝8.8Hz，1H)，2.16-2.05(m，1H)，1.90-1.79(m，4H)，1.74-1.58(m，4H)，1.48-1.34(m，6H)，1.30-1.14(m，8H)，1.08-0.97(m，3H)，0.41(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ208.5，132.1，124.6，114.1，111.1，72.0，63.2，55.8，47.3，44.9，43.5，41.6，41.1，40.2，39.0，37.6，34.7，34.5，31.3，26.5，26.0，25.6，25.4，24.2，22.8，13.4。
实施例3：制备化合物3
参照实施例1的制备方案，得到化合物3，ESI-MS：400.2[M+H]+。
实施例4：制备化合物4
参照实施例1的制备方案，得到化合物4，MS：m/z 427.2[M+H]+。具体实施如下：
步骤1：制备SAD-C
于2L反应瓶中依次加入甲苯(300m1)，甲铝双(2，6-二叔丁基-4-苯甲醚)(66克)，降温至0℃，加入2.0M三甲基铝/甲苯溶液(76ml)，加毕后20℃搅拌1小时，然后降温至-80℃。缓慢加入SA-B(16g)的200ml甲苯溶液，加完后继续搅拌1小时。将1.0M CD3-MgBr/THF(120ml)于-80℃缓慢加至反应瓶中，-80℃下搅拌4小时。加入饱和氯化铵水溶液100ml淬灭反应，升温到0℃以上，缓慢加入600m水搅拌分液，有机层用饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱层析纯化得白色固体SAD-C共计15克。
步骤2：制备SAD-D
于500mL反应瓶中依次加入叔丁醇钾(15克)，PPh3EtBr(50克)，150ml甲苯，60℃下搅拌2小时，然后加入SAD-C(15克)的400ml甲苯溶液，90℃反应2小时。将反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液50ml淬灭反应。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，所得油状物，柱层析纯化，得白色粉末状固体SAD-D共计15克。
步骤3：制备SAD-E
向1L反应瓶中依次加入SAD-D(15克)，150ml四氢呋喃，搅拌下充分溶解，氮气置换。0℃下缓慢加入1.0M BH3/THF(150ml)，加毕后20℃搅拌3小时。将反应液降温至0℃，缓慢加入3M的氢氧化钠溶液50ml，有大量气泡产生，无气泡后继续加入20ml 30％H2O2水溶液，加毕后20℃下搅拌2小时。向体系中加入20g的硫代硫酸钠溶液200ml，减压浓缩除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯200ml搅拌10min分液，有机相用1M氢氧化钠溶液搅拌洗涤3次(每次100ml)，饱和食盐水100ml洗涤，将有机相干燥浓缩得到白色粉末状固体SAD-E粗品16克，直接作为下一步原料使用。
步骤4：制备SAD-F
于500ml反应瓶中依次加入SAD-E粗品(16克)，200ml二氯甲烷，室温搅拌溶解，加入25克硅胶。冰浴降温至0℃，分批加入氯铬酸吡啶盐(16克)，加毕后20℃搅拌2小时。反应液浓缩至干，柱层析，洗脱液依次用饱和硫代硫酸钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得类白色粉末状固体SAD-F粗品16克。柱层析得到白色粉末状固体SAD-F(11克)。
步骤5：制备SAD-G
于200ml反应瓶中依次加入SAD-F(11克)，三氟乙酸的二异丙胺盐(1∶1；8克)，三氟乙酸(1克)，多聚甲醛(3.2克)，DMA 110ml，90℃下搅拌15h。将反应液溶于叔丁基甲醚150mL和乙酸乙酯150mL，搅拌中加入500mL水，搅拌10min分液，水相用叔丁基甲醚和乙酸乙酯各150mL萃取分液。合并有机相，用500mL水洗2次，柱层析，洗脱液加入1克活性炭搅拌1h过滤。滤液浓缩得到白色固体SAD-G粗品11克。将粗品重结晶(乙腈∶水＝1∶1)，得到白色固体SAD-G(7.5克)。
步骤6：制备化合物4
于200ml的反应瓶中依次加入SAD-G(7.5克)，碳酸钾(5克)，4-甲腈吡唑(3.1克)，乙腈70ml，50℃搅拌反应2h。加入120ml水，冷却至室温搅拌1h，过滤，滤饼依次用20ml乙腈∶水＝1∶1，100ml水洗涤。45℃鼓风干燥，得到化合物4(白色固体，3克)。
另，化合物4也可以按照以下的方案进行制备：
步骤1：制备SAD-C
于5L干燥反应瓶中依次加入2，6-二叔丁基-4-甲基酚(321g)，甲苯(1L)，降温至0℃，加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(360mL)，加毕后20～25℃搅拌1小时，然后降温至-80℃。缓慢加入SA-B(80g)的甲苯溶液(800mL)，加完后继续搅拌1小时。将1.0M氘代甲基碘化镁的乙醚溶液(580mL)于-80～-70℃缓慢加至反应瓶中，加完后于-80～-70℃下搅拌4小时。加入1.6L饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加完后搅拌30分钟，将反应液转入配制有1L 1M氢氧化钠溶液的10L双层玻璃反应釜中，控温20℃左右搅拌15～30分钟，静置分液，水层于5L双层玻璃反应釜中用甲苯萃取三次(800mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤两次(2L×2)，有机相用400g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于60℃减压浓缩至干。柱层析纯化，得白色固体SAD-C 53克。
步骤2：制备SAD-D
于2L反应瓶中依次加入甲苯(260g)，乙基三苯基溴化膦(96g)，叔丁醇钾(29g)，升温至60℃搅拌2小时。加入SAD-C(30g)的甲苯溶液(100g)，升温至90℃反应2小时。将反应液冷却至室温，加入390g饱和氯化铵溶液淬灭反应并搅拌15～30分钟，静置后分液，水层用100g乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，400g饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化，得浅黄色油状物28g。
步骤3：制备SAD-E
向1L反应瓶中依次加入SAD-D(28g)，四氢呋喃(250g)，搅拌下充分溶解，氮气置换。降温至0℃，缓慢加入1.0M硼烷四氢呋喃溶液(250g)，加毕后室温搅拌3小时。将反应液降温至0℃，缓慢加入3M的氢氧化钠溶液(100g)，有大量气泡产生，加毕于0～10℃搅拌30分钟，继续加入30％过氧化氢水溶液(43g)，加毕后室温搅拌2小时。向体系中加入硫代硫酸钠(40g)的水溶液(400g)，搅拌30分钟，减压浓缩除去大量四氢呋喃，浓缩物用乙酸乙酯萃取2次(125g×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤2次(300g×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得33g浅黄色粗品，直接用于下一步反应。
步骤4：制备SAD-F
于1L反应瓶中依次加入SAD-E粗品(33g)，二氯甲烷(600g)，室温搅拌溶解，冰浴降温至0℃，分批加入戴斯-马丁氧化剂(79g)，加毕后室温搅拌24小时。降温至0～10℃，缓慢加入含有亚硫酸钠(47g)和碳酸钠(39g)的水溶液(600g)，加完后搅拌30分钟，静置分液，水相用200g二氯甲烷萃取一次，合并有机相，350g饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得褐色油状物SAD-F，柱层析纯化，得黄色固体SAD-F 18g。
步骤5：制备SAD-G
于500mL反应瓶中依次加入N，N-二甲基乙酰胺(28g)，二异丙胺(6g)，降温至10℃以下，加入三氟乙酸(10g)的N，N二甲基乙酰胺溶液(28g)，加完后停止降温，搅拌30分钟。加入SAD-F(15g)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(80g)，再加入多聚甲醛(6g)，加完后升温至90℃反应20小时。将反应液降至室温，加入200g乙酸乙酯和400g水，搅拌10分钟，静置分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化得浅黄色固体10g。
步骤6：制备化合物4
于2L的反应瓶中依次加入SAD-G(9g)，碳酸钾(6g)，4-氰基吡唑(3g)，乙腈(88g)，加完后升温至50℃搅拌2小时。向反应体系中加入200g水，析出固体，加完后搅拌1小时，过滤，滤饼用200ml乙腈∶水＝1∶1的混合溶剂洗涤，再用500ml水洗涤，50℃鼓风干燥，得到浅黄色固体8g。
实施例5：制备化合物5
于反应瓶中依次加入SA-G(1.0g，3.0mmol)，碳酸钾(0.62g，4.5mmol)，吗啉(0.39ml，4.5mmol)，乙腈(10ml)，加完后升温至50℃搅拌2小时。向反应瓶中加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得化合物5(0.58g，收率46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.65(t，J＝4.6Hz，4H)，2.64-2.58(m，2H)，2.54-2.48(m，3H)，2.41-2.39(m，4H)，2.16-2.08(m，1H)，1.94(dt，J＝3.1，12.2Hz，1H)，1.81-1.75(m，3H)，1.69-1.55(m，4H)，1.43-1.14(m，14H)，1.08-0.96(m，3H)，0.56(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ210.2，71.7，66.8，63.5，55.8，53.6，53.1，44.7，41.6，41.4，41.1，40.3，39.2，37.6，34.6，34.4，31.4，26.5，26.0，25.6，25.4，24.3，22.9，13.6.MS：m/z418.3，[M+H]+。
实施例6：制备化合物6
于反应瓶中依次加入SA-G(1.0g，3.0mmol)，碳酸钾(0.62g，4.5mmol)，5-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(0.84g，4.5mmol)，乙腈(10ml)，水(1ml)，加完后升温至50℃反应过夜。向反应瓶中加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得化合物6(0.79g，收率54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.93(t，J＝7.8Hz，1H)，6.56(d，J＝7.6Hz，1H)，6.52(d，J＝7.9Hz，1H)，3.63(s，2H)，2.84(t，J＝7.3Hz，2H)，2.81-2.64(m，6H)，2.56(t，J＝8.7Hz，1H)，2.19-2.13(m，1H)，1.97-1.94(m，1H)，1.87-1.81(m，3H)，1.69-1.61(m，4H)，1.49-1.35(m，6H)，1.34-1.20(m，8H)，1.14-1.02(m，3H)，0.60(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ210.7，154.1，135.4，126.4，121.2，118.2，112.7，72.3，63.6，55.9，55.8，52.2，50.7，44.8，41.8，41.7，41.1，40.3，39.1，37.6，34.7，34.5，31.4，26.5，26.1，25.7，25.4，24.3，23.1，22.9，13.6.MS：m/z 480.3，[M+H]+。
实施例7：制备化合物7
于反应瓶中依次加入SA-G(1.0g，3.0mmol)，碳酸钾(0.62g，4.5mmol)，哌啶(0.41ml，4.5mmol)，乙腈(10ml)，加完后升温至50℃搅拌2小时。向反应瓶中加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得化合物7(0.56g，收率45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.67-2.50(m，4H)，2.48-2.26(brs，4H)，2.21-2.13(m，1H)，2.00(dt，J＝3.3，12.3Hz，1H)，1.88-1.81(m，3H)，1.77-1.55(m，9H)，1.46-1.41(m，8H)，1.34-1.18(m，8H)，1.13-1.01(m，3H)，0.61(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ210.8，72.0，63.6，55.8，54.6，53.5，44.7，41.9，41.7，41.2，40.3，39.2，37.7，34.7，34.5，31.4，26.5，26.1，26.0，25.7，25.4，24.3，22.9，13.6.MS：m/z 416.3，[M+H]+。
实施例8：制备化合物8
参照实施例1的制备方案，将氘代氢气作为相应的试剂，得到化合物8，MS：m/z426.5[M+H]+。
实施例9：制备化合物9
于反应瓶中依次加入SA-G(1.0g，3.0mmol)，碳酸钾(0.62g，4.5mmol)，N-甲基炔丙基胺(0.31g，4.5mmol)，乙腈(10ml)，加完后升温至50℃搅拌2小时。向反应瓶中加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得化合物9(0.75g，收率62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.34(d，J＝2.4Hz，2H)，2.75-2.72(m，2H)，2.58-2.53(m，3H)，2.32(s，3H)，2.24(t，J＝2.4Hz，1H)，2.20-2.15(m，1H)，2.00(dt，J＝3.3，12.2Hz，1H)，1.88-1.78(m，3H)，1.75-1.61(m，4H)，1.52-1.38(m，7H)，1.35-1.20(m，8H)，1.14-1.02(m，3H)，0.62(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ210.2，78.4，73.2，72.0，63.5，55.8，50.2，45.7，44.7，42.5，41.8，41.7，41.2，40.3，39.2，37.6，34.7，34.5，31.4，26.5，26.1，25.7，25.4，24.3，22.9，13.6.MS：m/z 400.3，[M+H]+。
实施例10：制备化合物10
于反应瓶中依次加入SA-G(1.0g，3.0mmol)，碳酸钾(0.62g，4.5mmol)，二甲胺水溶液(0.75ml，4.5mmol)，乙腈(10ml)，加完后升温至50℃搅拌2小时。向反应瓶中加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得化合物10(0.71g，收率63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.59-2.51(m，4H)，2.23(s，6H)，1.99(dt，J＝3.2，12.2Hz，1H)，1.87-1.59(m，8H)，1.49-1.15(m，15H)，1.12-1.01(m，3H)，0.60(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ210.4，71.9，63.5，55.8，53.9，45.5，44.7，42.5，41.7，41.1，40.3，39.2，37.6，34.7，34.5，31.4，26.5，26.1，25.7，25.4，24.3，22.9，13.6.MS：m/z 376.3，[M+H]+。
实施例11：制备化合物11
于反应瓶中依次加入SA-G(1.0g，3.0mmol)，碳酸钾(0.62g，4.5mmol)，苄胺(0.50ml，4.5mmol)，乙腈(10ml)，加完后升温至50℃搅拌2小时。向反应瓶中加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)，得化合物11(0.68g，收率52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.33(m，4H)，7.28-7.24(m，1H)，3.80(d，J＝1.4Hz，2H)，2.86(t，J＝6.2Hz，2H)，2.63(t，J＝6.2Hz，2H)，2.53(t，J＝8.9Hz，1H)，2.23-2.13(m，1H)，2.00(dt，J＝3.3，12.2Hz，1H)，1.89-1.81(m，3H)，1.74-1.61(m，6H)，1.50-1.38(m，6H)，1.33-1.19(m，8H)，1.13-1.02(m，3H)，0.62(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ211.4，140.2，128.4，128.1，126.9，72.0，63.4，55.8，54.2，44.7，44.4，44.0，41.7，41.2，40.3，39.1，37.6，34.7，34.5，31.4，26.5，26.1，25.7，25.4，24.3，22.9，13.6.MS：m/z 438.3，[M+H]+。
实施例12：制备化合物12
参照实施例4和实施例11的制备方案，得到化合物12，MS：m/z 441.6[M+H]+。
生物测试
1，对重组人GABAA4(α4β3δ)通道的作用
采用全细胞膜片钳技术测定化合物对GABAA4(α4β3δ)通道的作用。用α4β3δ亚基瞬时转染HEK293细胞，转染后24小时换成完全培养基，孵育细胞48小时后进行电生理检测。用细胞外液将测试的化合储液以及激动剂GABA储液稀释至工作液浓度，加于灌流系统中。将细胞从培养箱中取出，放置于盛有外液的记录小室中，在显微镜下寻找状态良好的细胞进行封接。将内液注入拉制好的玻璃电极中，在显微镜下操作使电极轻轻接触细胞，给予负压，形成高阻封接，持续给予负压，将封接好的细胞破膜，补偿。实验采用电压钳记录模式，将细胞膜电位钳制于-60mV，待稳定后，瞬间给予GABA第一轮刺激；然后在相同的电压模式下给与GABA以及化合物混合的第二轮刺激。
首先测量出由5μM GABA作用于细胞诱导出的电流值，然后测量5μM GABA与10μM待测化合物共同作用于细胞诱导的电流值，由此计算出5μM GABA与10μM共同作用的效应。
将化合物对GABAA4(α4β3δ)通道的作用结果列于表1中。
化合物编号 α4β3δ通道(Emax)
1 C
4 C
SAGE-547 A
表1中，A表示0≤Emax≤200，B表示200＜Emax≤500，C表示Emax＞500。
试验结果表明，化合物1和化合物4对GABAA4(α4β3δ)通道的调节作用显著强于SAGE-547。SAGE-547是GABAA受体的变构调节剂，已在治疗产后抑郁的临床3期试验中显示了显著的治疗效果。
2，大鼠试验1
雄性SD大鼠8只，灌胃给予化合物1(20mg/kg)，观察至24h，没有出现动物死亡。
采用同样的试验方案，灌胃给予化合物4(20mg/kg)，观察至24h，没有出现动物死亡。
3，大鼠试验2
雄性SD大鼠24只，随机分为两组，每组12只。通过静脉注射给药，给予化合物1或SAGE-217 5mg/kg。化合物SAGE-217组有5只动物在给药后5-15min内死亡。化合物1组，观察至24小时，没有出现动物死亡。表明化合物1的安全性优于SAGE-217。
雄性SD大鼠36只，随机分为三组，每组12只。通过静脉注射给药，给予化合物2、4或SAGE-217 5mg/kg，观察至24小时，化合物2和4给药组均没有出现动物死亡；SAGE-217组有4只动物在20min内死亡。表明化合物2和4的安全性优于SAGE-217。SAGE-217是正在进行临床试验的类固醇类药物。
4、SD大鼠强迫游泳试验
96只SD大鼠，随机分为6组，每组16只，雌雄各半。6个组分别给予溶媒、化合物1(2mg/kg)、化合物2(2mg/kg)、化合物4(1.5mg/kg)、化合物11(2mg/kg)、帕罗西汀(20mg/kg)。除帕罗西汀组在试验前23.5h、5h和1h分别给药3次外，其余组每天给药一次，连续给药3天。
在正式游泳试验的前一天，进行预游泳试验。将大鼠放入游泳缸内，开始计时，15min后，将大鼠从水中取出并擦干，放回原笼内。
除帕罗西汀外，其余组在第三天给药后0.5h，将动物放入强迫游泳装置(水深30厘米，水温23-25℃)中，游泳6分钟，分析最后4分钟的大鼠动和不动时间。
化合物编号 不动时间(s)
Vehicle 44.2
1 24.2
2 27.9
4 18.1
11 30.2
帕罗西汀 35.3
本发明实施例化合物在大鼠强迫游泳试验中显示了显著的减少不动时间的效果。
5、行为学观察
行为学观察表明，化合物9和10在SD大鼠中，在一定给药剂量下，相对于溶媒组，均出现那了药物作用于中枢神经系统的相关行为学现象，且安全性良好，提示此类化合物在睡眠障碍、焦虑等中枢神经系统疾病中具有治疗潜力。

Claims (5)

1.一种化合物，其互变异构体或药学上可接受的盐，
或/>。
2.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，及可药用的载体。
3.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐、或根据权利要求2所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与GABA功能有关的疾病的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述与GABA功能有关的疾病为各种神经系统疾病，选自睡眠障碍，精神分裂症，抑郁，自闭症，人格障碍，情感障碍，癫痫，焦虑或经前综合症。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述抑郁为产后抑郁。
CN201980085667.7A 2018-12-26 2019-12-24 一类类固醇化合物及其用途 Active CN113272315B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018115946743 2018-12-26
CN201811594674 2018-12-26
CN201910947023 2019-10-07
CN2019109470236 2019-10-07
PCT/CN2019/128092 WO2020135454A1 (zh) 2018-12-26 2019-12-24 一类类固醇化合物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113272315A CN113272315A (zh) 2021-08-17
CN113272315B true CN113272315B (zh) 2023-08-08

Family

ID=71128666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980085667.7A Active CN113272315B (zh) 2018-12-26 2019-12-24 一类类固醇化合物及其用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN113272315B (zh)
WO (1) WO2020135454A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7538040B2 (ja) 2018-01-12 2024-08-21 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド ＣＮＳ障害の処置における使用のためのアザ、オキサ、およびチア－プレグナン－２０－オン－３α－オール化合物
JP2023518411A (ja) * 2020-03-18 2023-05-01 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経刺激性ステロイド及びその使用方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018013615A1 (en) * 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
WO2018195186A1 (en) * 2017-04-18 2018-10-25 Marinus Pharmaceuticals, Inc Sustained release injectable neurosteroid formulations
CN109503694A (zh) * 2018-11-21 2019-03-22 苏州闻天医药科技有限公司 一种新型gabaa受体调节剂及其用途
WO2019154247A1 (zh) * 2018-02-11 2019-08-15 江苏豪森药业集团有限公司 甾族类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018364659A1 (en) * 2017-11-10 2020-05-28 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disoders
JP7438956B2 (ja) * 2018-02-11 2024-02-27 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司 ステロイド系誘導体モジュレーター、その製造方法及び応用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018013615A1 (en) * 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
WO2018195186A1 (en) * 2017-04-18 2018-10-25 Marinus Pharmaceuticals, Inc Sustained release injectable neurosteroid formulations
WO2019154247A1 (zh) * 2018-02-11 2019-08-15 江苏豪森药业集团有限公司 甾族类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN109503694A (zh) * 2018-11-21 2019-03-22 苏州闻天医药科技有限公司 一种新型gabaa受体调节剂及其用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Mannich Bases of 4-Phenyl-3-buten-2-one: A New Class of Antiherpes Agent";Edwards et al;《Journal of Medicinal Chemistry》;19831231;第26卷(第3期);第431-436页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113272315A (zh) 2021-08-17
WO2020135454A1 (zh) 2020-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2964223B1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2021047622A1 (zh) 吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途
EP4129996A1 (en) Novel aminopyrimidine egfr inhibitor
CN110372693B (zh) 一种靶向降解bet蛋白的化合物及其应用
EP3490994B1 (en) Spiro-lactam and bis-spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
EP4339189A1 (en) Nmda receptor antagonist and use thereof
TWI828712B (zh) 作為ｔｒｋ抑制劑的雜環化合物
EP3068389B1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
EP3828174A1 (en) Pyridazinone derivative
US20160009681A1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
EP4332102A1 (en) Isoquinolone compound and use thereof
EP4574827A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method therefor, and the use thereof
EP1301516B1 (en) Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
EP2794607B1 (en) Derivatives of aza adamantane and uses thereof
CN113272315B (zh) 一类类固醇化合物及其用途
WO2019241751A1 (en) Ssao inhibitors and uses thereof
CN111801318A (zh) 受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
EP3672950A1 (en) Novel heterocyclic compounds as modulators of mglur7
WO2022135390A1 (zh) 己酮糖激酶抑制剂及其用途
US9598434B2 (en) Benzazepine compound
EP1768985B1 (fr) Derives de pyrimido-benzimidazole et leur utilisation comme agonistes ou antgonistes des récepteurs des mélanocortines
US6613903B2 (en) Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
CN115286626A (zh) 作为外周nmda受体拮抗剂的新型地佐环平衍生物
EP4538263A1 (en) Novel tetrahydroisoquinoline compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition containing said compound, and use thereof
RU2833027C1 (ru) Модификатор производного четырехчленного кольца, способ его получения и его применение

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant